JPH10505081A - モルホリン誘導体及び治療剤としてのその使用 - Google Patents
モルホリン誘導体及び治療剤としてのその使用Info
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- JPH10505081A JPH10505081A JP8509276A JP50927696A JPH10505081A JP H10505081 A JPH10505081 A JP H10505081A JP 8509276 A JP8509276 A JP 8509276A JP 50927696 A JP50927696 A JP 50927696A JP H10505081 A JPH10505081 A JP H10505081A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は多様な適当な芳香族置換基から選択され;R6は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、フェニル又はC1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたC2-4アルキルであり;R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、フェニル、C1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたC2-4アルキル、又は基C(=NRc)NRaRbであるか;あるいは、R6とR7は、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若しくは硫黄原子1個、又はNR8、S(O)若しくはS(O)2から選択される基を任意に含み得、4〜7個の環原子からなる任意に置換された飽和複素環を形成するか;あるいは、R6とR7は、それぞれ非置換又は置換され得るスピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペリジノ環を形成し;R8は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル又はC1-4アルコキシC1-4アルキルであり;R9a及びR9bはそれぞれ独立に、水素若しくはC1-4アルキルであるか、又はR9aとR9bは、結合している炭素原子と一緒になってC5-7環を形成し;Xは、−CH2CH2−、−COCH2−又は−CH2CO−から選択され;Yは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキルである〕の化合物に関する。該化合物は、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐及び疱疹後神経痛の治療又は予防に特に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
モルホリン誘導体及び治療剤としてのその使用
本発明は、タキキニン拮抗剤として有用なある種のモルホリン誘導体に関する
。
タキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経
系及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。
タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列:
Phe−X−Gly−Leu−Met−NH2
を特徴とする。
現在、サブスタンスP、ニューロキニンA〔NKA、サブスタンスK、ニュー
ロメジン(neuromedin)L〕及びニューロキニンB(NKB、ニュー
ロメジンK)〔概説については、J.E.Maggio,Peptides(1
985)6(付録3),237−242参照〕と称される3種の公知哺乳動物タ
キキニンが存在する。現在の命名法では、サブスタンスP、NKA及びNKBの
生物学的作用を媒介する3種のタキキニン受容体は、それぞれ、NK1、NK2及
びNK3受容体と称されている。
タキキニン受容体拮抗剤が、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多
発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変性、熱損傷による浮腫のような
浮腫、慢性関節リューマチのような慢性炎症性疾患、喘息/気管支反応性亢進症
及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含
む腸の炎症性疾患、眼球損傷及び眼の炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性
腸症候群並びに膀胱炎及び膀胱排尿反射亢進を含む膀胱機能障害に有用であるこ
とについては、“Tachykinin Receptors and Tac
hykinin Reseptor Antagonists”,C.A.Ma
ggi,R.Patacchini,P.Rovero及びA.Giachet
ti、J.Auton.Pharmacol.(1993)13,23−93に
概説されている。
例えば、サブスタンスPは、とりわけ、疼痛感覚の神経伝達〔1982 Su
bstance P in the Nervous System,Ciba
Foundation Symposium 91,13−34(Pitma
nにより出版),Otsukaら,“Role of Sub
stance P as a Sensory Transmitter in
Spinal Cord and Sympathetic Ganglia
”,Otsuka及びYanagisawa,“Does Substance
P Act as a Pain Transmitter?”TIPS(1
987)8,506−510〕、特に片頭痛における疼痛の伝達〔Sandbe
rgら,J.Med.Chem.,(1982)25,1009〕、並びに関節
炎〔Levinら,Science(1984)226,547−549〕に関
与すると考えられている。タキキニンは、胃腸(GI)疾患や炎症性腸疾患のよ
うなGI管の疾患〔Mantyhら,Neuroscience(1988)2
5(3),817−837及びD.Regoli,“Trends in Cl
uster Headache”Sicuteriら編,Elsevier S
cientific Publishers,Amsterdam(1987)
85−95ページ〕及び嘔吐〔F.D.Tattersallら,Eur.J.
Pharmacol.,(1993)250,R5−R6〕にも関与している。
さらに、サ
ブスタンスPが関与し得る関節炎〔Kiddら,“A Neurogenic
Mechanism for Symmetrical Arthritis”
,The Lance
europeptides in Synovium of Patiens
with Rheumatoid Arthritis and Osteoa
rthritis”,J.Rheumacol.(1988)15(12),1
807−1810〕について神経原性機序が存在するとも考えられている。従っ
て、サブスタンスPは、関節リューマチ及び変形性関節症のような疾患並びに結
合組織炎〔O’Byrneら,Arthritis and Rheumati
sm(1990)33,1023−1028〕における炎症性応答に関与すると
考えられている。サブスタンスP拮抗剤は、単独でも、ブラジキニン受容体拮抗
剤と組み合わせても、下部尿路における炎症性症状、特に膀胱炎〔Giulia
niら,J.Urology(1993)150,1014−1017〕の予防
及び治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗剤が有用であると考えられる他の
疾患領域は、アレルギー症状(Hameletら,Can.J.Pharmac
ol.Physiol.(1988)66,1361−1367)、免疫調節〔
Lotsら,Science(1988)241,1218−1221;Kim
ballら,J.Immunol.(1988)141(10),3564−3
569及びPerianinら,Biochem.Biophys.Res.C
ommun.(1989)161,520)、術後疼痛及び悪心〔Bountr
aら,Eur.J.Pharmacol.(1993)249,R3−R4及び
Tattersallら,Neuropharmacology(1994)3
3,259−260〕、血管拡張、気管支痙攣、内蔵の反射又は神経調節〔Ma
ntyhら,PNAS(1988)85,3235−3239〕並びに、恐らく
アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群におけるアミロ
イド媒介神経変性変化〔Yanknerら,Science(1990)250
,279−282〕の停止又は遅延によるものである。
タキキニン拮抗剤は、小型細胞ガン、特に小型細胞肺ガ
ン(SCLC)〔Langdonら,Cancer Research(199
2)52,4554−7〕の治療にも有用であり得る。
サブスタンスPは、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症〔Luber−Na
rodら,1992年6月28日〜7月2日のC.I.N.P.第18回会議の
ポスター〕のような脱髄疾患、並びに膀胱排尿反射亢進(The Lancet
,1992年5月16日、1239)を含む膀胱機能障害にも有用であり得る。
NK−1及び/又はNK−2受容体に対して選択性の拮抗剤は、喘息性疾患〔F
rossardら,Life Sci.(1991)49,1941−1953
;Advenierら,Biochem.Biophys.Res.Commu
n.(1992)184(3),1418−1424;及びBarnesら,T
IPS(1993)11,185−189〕の治療に有用であり得る。
さらに、タキキニンが下記の障害にも効能を有することが示唆されている:う
つ病、気分変調障害、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性疾患、狭心
症及びレノー
病のような血管痙攣障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維症及び膠原病
、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性システマトーデスの
ような免疫増強又は抑制に関連する障害(ヨーロッパ特許出願明細書第0 43
6 334号)、結膜炎、春季カタルのような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、蕁麻疹並びに他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患(ヨーロッパ特許出願明
細書第0 394 989号)。
サブスタンスP拮抗剤は、哺乳動物の気道における神経原性粘液の分泌の媒介
にも有用であり得、従って、粘液の分泌を特徴とする疾患、特に、嚢胞性線維症
〔Ramnarineら,Am.Rev.Resp.Dis.(1993年5月
)で公開された、1993年5月16−19日開催の1993年ALA/ATS
国際会議において提出されたアブストラクト参照〕を治癒し、該症状を軽減する
。
ヨーロッパ特許出願明細書第0 577 394号(1994年1月5日公開
)は、式:
〔式中、R1は多様な置換基であり;
R2及びR3は特に水素であり;
R4は、特に、
であり;
R5は任意に置換されたフェニルであり;
R6、R7及びR8は多様な置換基であり;
Xは、O、S、SO又はSO2であり;
YはOであり;
Zは水素又はC1-4アルキルである〕
のモルホリン及びチオモルホリンタキキニン受容体拮抗剤を開示している。
本出願人は、タキキニン、特にサブスタンスPの有効な
拮抗剤である別種の非ペプチドを見出した。
化合物は経口的に又は注射により投与し得るのが望ましい。有効な非ペプチド
タキキニン拮抗剤として作用し、その水溶性であるという利点により、例えば水
性媒体中で調剤し易い経口投与及び注射用の特定の化合物が見出された。
本発明は、式(I):
〔式中、R1は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CF3、N
O2、CN、CO2Ra、CONRaRb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又は
C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル(ここで、RaおよびRbはそれぞれ
独立に水素又はC1-4アルキルである)であり;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アル
コキシで置換されたC1-6アルコキシ又はCF3であり;
R3は、水素、ハロゲン又はCF3であり;
R4は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C
F3、NO2、CN、CO2Ra,CONRaRb,C2-6アルケニル、C2-6アルキニ
ル又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル(ここで、Ra及びRbは既に
定義の通りである)であり;
R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシで置換されたC1-6
アルコキシ又はCF3であり;
R6は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4
アルキル、フェニル又はC1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたC2-4
アルキルであり;
R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4
アルキル、フェニル、C1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたC2- 4
アルキル、又は基C(=NRc)NRaRb(ここで、Ra及びRbは既に定義の通
りであり、Rcは、水素、C1-6アルキル、CN又はCORaである)であり;
あるいは、R6とR7は、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若
しくは硫黄原子1個、又はNR8、S(O)若しくはS(O)2から選択される基
を任意に含み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4
アルコキシC1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、CORa又はCO2Ra(ここで
、Raは既に定義の通りである)から選択される1若しくは2個の基で任意に置
換され得る、4〜7個の環原子からなる飽和複素環を形成するか;
あるいは、R6とR7は、結合している窒素原子と一緒になって、スピロ縮合イ
ンデン又はインドリン基〔それぞれ、置換されていないか、又は任意の利用し得
る炭素上で、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ
、トリフルオロメチル、SO2C1-6アルキル、NRaRb、NRaCORb若しくは
CONRaRbから選択される基で置換されるか;又は、インドリン基の場合には
、窒素原子上で、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル
C1-4アルキル、フェニルC1-4アルキル、CO2Ra、CONRaRb、SORa若
しくは
SO2Ra(ここで、Ra及びRbは既に定義の通りである)から選択される基で置
換され得る〕で置換されたピペリジノ環を形成し;
R8は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ
C1-4アルキルであり;
R9a及びR9bはそれぞれ独立に、水素若しくはC1-4アルキルであるか、又は
R9aとR9bは、結合している炭素原子と一緒になって、C5-7環を形成し;
Xは、−CH2CH2−、−COCH2−又は−CH2CO−から選択され;
Yは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキルである〕
の化合物及びその医薬上許容し得る塩を提供する。
好ましい式(I)の化合物は、R1が、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、ハロゲン又はCF3の化合物である。
別の好ましい式(I)の化合物は、R2が、水素、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、ハロゲン又はCF3の化合物である。
R3が、水素、フッ素、塩素又はCF3である式(I)の化合物も好ましい。
特に好ましい式(I)の化合物は、R1が、水素、フッ素、塩素又はCF3の化
合物である。
別の特に好ましい式(I)の化合物は、R2が、フッ素、塩素又はCF3の化合
物である。
R3が、水素、フッ素、塩素又はCF3である式(I)の化合物も特に好ましい
。
R1及びR2がフェニル環の3位及び5位にあるのが好ましい。
R1が、水素、3−フルオロ又は3−CF3であれば、なお好ましい。
R2が、5−フルオロ又は5−CF3であれば、なお好ましい。
R3が水素であればなお好ましい。
R1が、H、3−F又は3−CF3であり、R2が5−CF3であり且つR3が水
素であるのが最も好ましい。
他の好ましい式(I)の化合物は、R4が水素である化合物である。
別の好ましい式(I)の化合物は、R5が、水素、フッ素、塩素又はCF3の化
合物である。
R4が水素であり、R5が水素又は4−フルオロであるのが好ましい。
さらに別の好ましい式(I)の化合物は、R6が、水素又はC1-6アルキルを表
す化合物である。
さらに他の好ましい式(I)の化合物は、R7が、水素、C1-6アルキル又は基
C(=NRc)NRaRb(ここで、Ra、Rb及びRcはさきに定義の通りである)
を表す化合物である。
R6とR7が、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若しくは硫黄
原子1個又はNR8、S(O)若しくはS(O)2から選択される基を任意に含み
得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4
アルキル、ヒドロキシ、オキソ、CORa又はCO2Raで任意に置換され得る
、4〜7個の環原子からなる飽和複素環を形成するか;あるいは、R6とR7は、
結合している窒素原子と一緒になって、既に定義のように非置換若しくは置換さ
れ得るスピロ縮合インデン又はイ
ンドリン基で置換されたピペリジノ環を形成する式(I)の化合物も好ましい。
特に好ましい式(I)の化合物は、R6とR7が、結合している窒素原子と一緒
になって、環中に1個の酸素原子を任意に含み得、且つ、フェニル、ベンジル、
ヒドロキシC1-4アルキル、オキソ又はCO2Raで任意に置換され得る、5又は
6個の環原子からなる飽和複素環を形成するか;あるいは、R6とR7は、結合し
ている窒素原子と一緒になって、スピロ縮合インデン又はインドリン基(これら
は置換されないか、又はインドリン基の場合には、窒素原子上で基SO2Ra、S
O2C1-6アルキル、特にSO2CH3で置換され得る)で置換されたピペリジノ環
を形成する化合物である。
特に、基NR6R7は、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(=NCO2
Ra)NH2、モルホリノ又は任意に置換されたピロリジノ若しくはピペリジノを
表すのが好ましい。
基NR6R7がスピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペリジノ環
を表す場合、結合位置は、ピペリジ
ノ環の4位でインデン又はインドリン環の3位を介するのが好ましい。インデン
又はインドリン環は置換されないか、又はインドリン環の場合、窒素原子上で基
SO2Ra(ここで、Raは好ましくはC1-6アルキル、特にメチルである)で置換
されるのが好ましい。
R9a及びR9bがそれぞれ独立に、水素又はメチルである式(I)の化合物も好
ましい。R9aは水素であるのが好ましい。R9bは水素であるのが好ましい。R9a
とR9bが共に水素であるのが最も好ましい。
上記から、本発明の化合物の特に適切なサブグループは、式(Ia):
〔式中、A1は、水素、フッ素又はCF3であり;
A2は、フッ素又はCF3であり;
A3は、フッ素又は水素であり;
X、Y、R6及びR7は式(I)に定義の通りである〕の化合物及びその医薬上
許容し得る塩である。
式(I)又は(Ia)の化合物の好ましいX鎖は、−CH2CH2−基、又はカ
ルボニル部分が式(I)又は(Ia)に示されているモルホリン環に隣接する−
COCH2−基である。−CH2CH2−基が特に好ましい。
式(I)又は(Ia)の化合物の好ましいY基は、メチル又はCH2OH基で
ある。
基NR6R7が、環中に酸素若しくは硫黄原子1個、又はNR8、S(O)又は
S(O)2から選択される基を任意に含み得る、4〜7個の環原子からなる飽和
複素環を形成する場合に適当な複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ及
びチオモルホリノが含まれる。
基NR6R7が、スピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペリジノ
環を形成する場合に適当な基には、
が含まれる。
飽和複素環上の適当な置換基には、CH2OH、CH2OCH3、オキソ、CH
O、CO2H、CO2CH3及びCO2CH2CH3が含まれる。
本明細書に用いられている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及
びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素及び塩素であり、中でもフ
ッ素が好ましい。
本明細書に基又は基の一部として用いられている「アルキル」又は「アルコキ
シ」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適当なアルキ
ル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s
−ブチル及びt−ブチルが含まれる。
適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プ
ロポキシ、n−ブトキシ、s−ブト
キシ及びt−ブトキシが含まれる。
基又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖
であり、少なくとも1個の二重結合を含むことを意味する。適当なアルケニル基
の例には、ビニル及びアリルが含まれる。
基又は基の一部としての「アルキニル」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖
であり、少なくとも1個の三重結合を含むことを意味する。適当なアルキニル基
の例はプロパルギルである。
適当なシクロアルキル及びシクロアルキル−アルキル基には、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル及び
シクロブチルメチルが含まれる。
本発明の範囲に含まれる特定の化合物には、
4−(2−アミノエチル)−2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニ
ル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフル
オロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−
4−(2−ピロリジノエチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−モルホリノ
エチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−(2−(2′−(S)−カルボキシピロリジノ)エチル)−
3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−(2′−(
R)−ヒドロキシメチルピロリジノ)エチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−(2−(4′−カルボメトキシ−2′−オキソピロリジノ)
エチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−4−(2−(N′−カルボエトキシ)−グアニジノ)エチル)−
3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)
エチル)モルホリン;
3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エチル)−2
−(R)−(1−(R)−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)
モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−スピロ(インデン−3
′,4−ピペリジノ)エチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリ
ジノ)エチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)エトキシ)−4−(2−(1′−メチルスルホニルスピロ(インドリン
−3′,4−ピペリジノ))エチル)−3−(S)−フェニルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−ピペリジノ)エ
チル)モルホリン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチルオキシ
)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エチル)モ
ルホリン;
4−(2−(4−ベンジルピペリジノ)エチル)−2−(S)−(3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル)−メチルオキシ)−3−(S)−フェニル
モルホリン;及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。
薬剤に用いる場合、式(I)の化合物の塩は無毒性で医薬上許容し得る塩であ
る。しかし、本発明の化合物又はその無毒性で医薬上許容し得る塩の製造には他
の塩も有用で
あり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、塩酸、フマル酸、
p−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭
酸又はリン酸とで形成されたもののような酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は
、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分の
ような適当な有機基を保有する第4級アンモニウム塩をも含み得る。更に、本発
明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な医薬上許容し得る塩には、例
えばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウ
ム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩が含まれ得る。
本発明の医薬上許容し得る塩は、塩が不溶である溶媒若しくは媒体中、又は真
空下若しくは凍結乾燥して除去し得る水のような溶媒中、遊離塩基形態の生成物
を1当量以上の適切な酸と反応させるか、又は適当なイオン交感樹脂上で存在す
る塩のアニオンを別のアニオンに取り換えることによるような慣用手段で形成し
得る。
本発明はその範囲内に、上記式(I)の化合物のプロド
ラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、in vivoで必要
とされる式(I)の化合物に容易に変換され得る、式(I)の化合物の機能性誘
導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用的な選択及び製造手順は、例えば
、“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard編,E
lsevier,1985に記載されている。
プロドラッグは、活性薬剤を放出させるために体内での変換を必要とし、且つ
親薬剤分子より改良された送出特性を有する生物学的に活性な物質(「親薬剤」
又は「親分子」)の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。in vioでの変
換は、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素
的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化のようなある種の代謝プロセス
の結果として生じ得る。
本発明はその範囲内に、式(I)の化合物及びその塩の溶媒化合物、例えば水
和物を包含する。
本発明の化合物は、少なくとも3つの不斉中心を有し、従って、鏡像異性体と
してもジアステレオ異性体としても
存在し得る。そのような全ての異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含さ
れるものと理解されたい。
式(I)及び(Ia)の好ましい化合物は、2−及び3−置換基cisを有し
、2位での好ましい立体構造は、実施例1の化合物が有するもの〔即ち、2−(
R)−〕であり、3位での好ましい立体構造は実施例1の化合物が有するもの〔
即ち、3−(S)−〕であり、基Yが結合している炭素の好ましい立体構造は、
YがC1-4アルキル(例えば、メチル)の場合の(R)か、又はYがヒドロキシ
基で置換されたC1-4アルキル(例えば、ヒドロキシメチル)の場合の(S)で
ある。従って、例えば、式(Ib):
に示されている如くである。
本発明は更に、医薬上許容し得る担体と共に1種以上の式(I)の化合物を含
む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口、非経口若しくは直腸投与用、又は吸入若しくは通気
法による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤若しくは懸濁
剤又は坐剤のような単位剤形であるのが好ましい。
錠剤のような個体剤形を製造する場合、主要有効成分を医薬担体、例えば、コ
ーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム質のような慣用の錠剤
化成分、及び他の医薬希釈剤例えば水と混合して、本発明の化合物又はその無毒
性の医薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成す
る。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠剤、丸
剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、
有効成分が組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。次いで
この固体予備配合組成物を、本発明の有効成分0.1〜約500mgを含有する
上記タイプの単位剤形に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、剤皮をつけ
るか、さもなければ調剤して作用の持続という利点をもたらす剤形
を提供し得る。例えば、錠剤又は丸剤を内部薬剤成分と外部薬剤成分とから構成
し、外部薬剤成分を内部薬剤成分を覆う外被の形にすることができる。2つの成
分は、胃中で崩壊に抵抗する役を果たし、且つ内部成分をそのまま十二指腸まで
通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層により分離し得る。そのような腸溶
層又は腸溶剤皮には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアル
コール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む種々の物質を使用し得
る。
本発明の新規な組成物を経口的に又は注射により投与するために混和し得る液
体剤形には、水溶液、適当に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿
実油、胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香乳剤並びにエリキ
シル剤及び同様な医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸
濁化剤には、トラガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム質、アルギネー
ト、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース
、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
注射により投与するのに好ましい組成物には、有効成分として、表面活性剤(
又は湿潤剤若しくは界面活性剤)と組み台わせるか又はエマルション(油中水滴
型若しくは水中油滴型エマルション)の形態で式(I)の化合物を含有するもの
が含まれる。
適当な表面活性剤には、特に、ポリオキシエチレンソルビタン〔例えば、Tw
een(商標)20、40、60、80又は85〕及び他のソルビタン〔例えば
、Span(商標)20、40、60、80又は85〕のような非イオン剤が含
まれる。表面活性剤を含む組成物は、0.05〜5%、好ましくは0.1〜2.
5%の表面活性剤を含むのが便利である。必要なら、他の成分、例えば、マンニ
トール又は他の医薬上許容し得るビヒクルを添加し得ることが理解されよう。
適当なエマルションは、Intralipid(商標)、Liposyn(商
標)、Infonutrol(商標)、Lipofundin(商標)及びLi
piphysan(商標)のような市販の脂肪エマルションを用いて製造し得る
。有効成分は、予備混合したエマルション組成物
に溶解してもよいし、又は油(例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油
、コーン油又はアーモンド油)や、リン脂質(例えば、卵黄リン脂質、ダイズリ
ン脂質又はダイズレシチン)及び水と混合して形成したエマルションに溶解して
もよい。エマルションの張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロー
ル又はグルコースを添加してもよいことが理解されよう。適当なエマルションは
、典型的には、最大20%、例えば、5〜20%の油を含む。脂肪エマルション
は、0.1〜1.0μm、特に0.1〜0.5μmの脂肪液滴を含み、5.0〜
8.0の範囲のpHを有するのが好ましい。
特に好ましいエマルション組成物は、式(I)の化合物と、Intralip
id(商標)又はその成分(ダイズ油、卵黄リン脂質、グリセロール及び水)と
を混合して製造したものである。
吸入又は通気法用の組成物には、医薬上許容し得る水性若しくは有機溶剤中の
液剤および懸濁剤、又はその混合物、並びに散剤が含まれる。液体又は固体組成
物は上記に述べた適当な医薬上許容し得る賦形剤を含んでいてよい。局
所性又は全身性効果を得るために組成物を経口又は経鼻呼吸経路を介して投与す
るのが好ましい。好ましくは医薬上許容し得る滅菌溶媒中の組成物は、不活性ガ
スを用いて噴霧製剤化し得る。噴霧製剤化液剤は、噴霧器から直接吸い込んでも
よいし、噴霧器を顔マスク、テント又は間欠性陽圧呼吸器に取り付けてもよい。
液剤、懸濁剤又は散剤組成物は、適切な方法で製剤を供給する器具から、好まし
くは経口的に又は経鼻的に投与し得る。
本発明はさらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物の製造法を提供し、該方
法は、式(I)の化合物を、医薬上許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせるこ
とを含む。
式(I)の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスP活性の過剰を特徴とす
る多岐にわたる臨床状態の治療に有用なものである。これらの臨床状態には、不
安、うつ病、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系の障害;癲癇;アルツハ
イマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経
変性障害;多発性硬化症(MS)及び筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルーゲーリ
ック病)のような脱髄症患、並びに、例えば、AIDS関連神
経障害、糖尿病性及び化学療法誘発神経障害や、疱疹後及び他の神経痛を含む末
梢神経障害のような他の神経病理的障害;脳損傷及び脳血管障害における脳浮腫
のような神経損傷;小型細胞肺ガンのような小型細胞癌腫;呼吸器疾患、特に慢
性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、喘息及び気管支痙攣のような過
剰粘液分泌にかかわる疾患;神経原性炎症により変調をきたす気道疾患;嚢胞性
線維症のような神経原性粘液分泌を特徴とする疾患;ショーグレン症候群、高リ
ポタンパク血症IV及びV、血色素沈着症、サルコイドーシス及びアミロイドーシ
スのような流涙を含む腺分泌減少に関わる疾患;炎症性腸疾患、乾癬、線維症、
眼球炎症、変形性関節症及び慢性関節リューマチ、掻痒症並びに日焼けのような
炎症性疾患;湿疹及び鼻炎のようなアレルギー;ウルシかぶれのような過敏性疾
患;結膜炎、春季カタル、ドライアイ症候群等のような眼病;増殖性硝子体網膜
症のような細胞増殖に関わる眼症状;接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及
び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患;ベンゾジアゼピン、アヘン剤、コカイン
、アルコール及びニコチンのような薬剤での長期治療又は
該薬剤の乱用により生じる離脱応答を含む嗜癖障害;ストレス関連身体障害;肩
手症候群のような反射性交感神経性異栄養症;気分変調障害;移植組織の拒絶の
ような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関
わる障害;胃炎、十二指腸潰瘍、胃ガン、胃リンパ腫、内蔵の神経組織制御に関
わる障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群のようなGI管の炎症性
疾患及び病気を含む胃腸(GI)障害、並びに化学療法、放射線、毒物、ウイル
ス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、麻薬鎮痛薬及び頭
蓋内圧の変動により誘起される嘔吐のような、急性、遅発性、術後、後期又は先
行嘔吐を含む嘔吐、特に、例えば、薬剤若しくは放射線誘発嘔吐又は術後悪心及
び嘔吐;膀胱炎、膀胱排尿反射亢進及び失禁のような膀胱機能障害;強皮症及び
好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病;狭心症、片頭痛及びレノー病のよう
な血管拡張及び血管痙攣疾患による血流障害;並びに、疼痛又は侵害受容、例え
ば、歯痛、及び上記症状のいずれか、特に片頭痛における疼痛の伝達に基因又は
関連するものが含まれ得る。
従って、本発明の化合物は、タキキニン受容体、特にニューロキニン−1受容
体の過剰刺激に関連する生理的障害の治療に、またヒトを含む哺乳動物の上記臨
床症状のいずれかの抑制及び/又は治療用のニューロキニン−1拮抗剤として有
用であり得る。
式(I)の化合物は、上記症状の組合わせ、特に術後の疼痛、術後悪心及び嘔
吐の組合わせの治療にも有用である。
式(I)の化合物は、化学療法、放射線、代謝性若しくは細菌性毒物のような
毒物、ウイルス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害、運動、機械的刺激、胃腸閉
塞、胃腸運動性減弱、内蔵痛、精神的ストレス若しくは障害、高所、無重力状態
、麻薬鎮痛薬、例えば、アルコール消費に起因する中毒、手術、片頭痛及び頭蓋
内圧の変動により誘発される嘔吐及び悪心のような、急性、遅発性、術後、後期
又は先行嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。式(I)の化合物は、ガンの
化学療法に日常的に用いられているものを含む抗腫瘍(細胞障害性)剤により誘
発される嘔吐の治療に最も適している。
そのような化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマス
タード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル並びにニトロソウレア、シ
スプラチン及びダカルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物;代謝
拮抗剤、例えば、ヨウ酸、プリン又はピリミジン拮抗剤;有糸分裂抑制剤、例え
ば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体;並びに細胞障害性抗生
物質が含まれる。
化学療法剤の特定の例は、例えば、D.J.Stewart,“Nausea
and Vomiting:Recent Reearch and Cli
nical Advances”,J.Kuucharczykら編,CRCP
ress Inc.,Boca Raton,Florida,USA(199
1)177−203ページ、特に188ページに記載されている。一般に用いら
れている化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノ
マイシン、メクロレサミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、
シクロホスホアミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ド
クソ
ルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイ
シン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシル〔R.J
.Garallaら,Cancer Treatment Reports(1
984)68(1),163−172〕が含まれる。
式(I)の化合物は、ガンの治療におけるような放射線療法を含む放射線によ
り誘発される嘔吐又は放射線宿酔の治療並びに術後の悪心及び嘔吐の治療にも有
用である。
式(I)の化合物は、嘔吐を軽減するために、同時、別個又は順次使用するた
めの組合わせ製剤として別の治療剤と一緒に投与し得る。そのような組合わせ製
剤は、例えば、ツインパック(twin−pack)の形態であってよい。
本発明の他の態様は、オンダンセトロン(ondansetron)、グラニ
セトロン(granisetron)若しくはトロピセトロン(tropise
tron)のような5−HT3拮抗剤、又は他の抗嘔吐薬、例えば、メ
トクロプラミドのようなドーパミン拮抗剤若しくはバクロフェンのようなGAB
AB受容体作用薬と組み合わせた式(I)の化合物を含む。さらに、式(I)の
化合物は、デキサメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、
フルニソリド、ブデソニド(budesonido)のような抗炎症コルチコス
テロイド、又は米国特許第2,789,118号、同第2,990,401号、
同第3,048,581号、同第3,126,375号、同第3,929,76
8号、同第3,996,359号、同第3,928,326号及び同第3,74
9,712号に開示されているもののような他の薬剤と組み合わせて投与し得る
。デキサメサゾン〔Decadron(商標)〕が特に好ましい。さらに、式(
I)の化合物は、上記のようなアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂抑制剤又は
細胞障害性抗生物質のような化学療法剤と組み合わせて投与し得る。一般に、そ
のような組合わせに用いるには、現在入手し得る剤形の公知治療剤が適当である
。
F.D.Tattersallら,Eur.J.Pharmacol.,(1
993)250,R5−R6に記載
のシスプラチン誘発嘔吐について白イタチモデルでテストすると、本発明の化合
物は、シスプラチンによって誘発されるむかつき及び嘔吐を軽減することが知見
された。
式(I)の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び/又は炎症並びにそれらに関
連する障害、例えば、糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のような神経
障害、疱疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、と
りわけ片頭痛の治療にも特に有用である。
本発明はさらに、療法に用いるための式(I)の化合物を提供する。
本発明は、他の若しくは代替態様により、過剰なタキキニン、特にサブスタン
スPに関連する生理的障害を治療するための薬剤の製造に用いるための式(I)
の化合物を提供する。
本発明は更に、過剰なタキキニン、特にサブスタンスPに関連する生理的障害
を治療及び予防する方法を提供する。該方法は、かかる治療を要する患者に、タ
キキニン減少量の式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む組成物を投与す
ることを含む。
特定の症状の治療には、本発明の化合物を別の薬理上活性な薬剤と組み合わせ
て用いることが望ましい。例えば、喘息のような呼吸器疾患の治療には、式(I
)の化合物を、NK−2受容体で作用するβ2−アドレナリン受容体拮抗剤又は
タキキニン拮抗剤のような気管支拡張剤と組み合わせて用い得る。式(I)の化
合物と気管支拡張剤を、同時、順次又は組み合わせて患者に投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗剤、例えば、ヨーロッパ特許
出願明細書第0 480 717号及び同第0 604 114号並びに米国特許第
4,859,692号及び同第5,270,324号に開示されているものから
選択される化合物のようなロイコトリエンD4拮抗剤と共に用い得る。この組合
わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳のような呼吸器疾患の治療に特に有用である
。
従って、本発明は、喘息のような呼吸器疾患の治療法を提供し、該方法は、そ
のような治療を要する患者に有効量の式(I)の化合物と有効量の気管支拡張剤
とを投与することを含む。
本発明は更に、式(I)の化合物、気管支拡張剤及び医
薬上許容し得る担体を含む組成物を提供する。
片頭痛の治療又は予防には、本発明の化合物を、エルゴタミン又は5−HT1
作用剤、特にスマトリプタン(sumatriptan)のような他の抗片頭痛
薬と組み合わせて用い得ることが理解されよう。
さらに、行動性痛覚過敏の治療には、本発明の化合物を、ジゾシルピン(di
zocipline)のようなN−メチルD−アスパルテート(NMDA)の拮
抗剤と組み合わせて用い得る。
下部尿路の炎症性症状、特に膀胱炎の治療又は予防には、本発明の化合物を、
ブラジキニン受容体拮抗剤のような抗炎症剤と組み合わせて用い得る。
過剰なタキキニンに関わる症状の治療における適当な投薬量は、1日につき、
約0.001〜50mg/kg、特に、約0.01〜約25mg/kg、例えば
、約0.05〜約10mg/kgである。
例えば、疼痛感覚の神経伝達に関わる症状の治療において、適当な投薬量は、
1日につき、約0.001〜25mg/kg、好ましくは約0.005〜10m
g/kg、特
に約0.005〜5mg/kgである。式(I)の化合物は、1日につき、1回
〜4回、好ましくは1回又は2回の投薬計画で投与し得る。
嘔吐治療用の注射用製剤の適当な投薬量は、1日につき、約0.001〜10
mg/kg、好ましくは約0.005〜5mg/kg、特に0.01〜1mg/
kgである。該化合物は、1日につき、1回〜4回、好ましくは1回又は2回の
投薬計画で投与し得る。
治療に必要とされる式(I)の化合物の量は、選択される特定の化合物又は組
成物に応じて異なるだけでなく、投与経路、治療する症状の種類、並びに患者の
年齢及び症状に応じても異なり、最終的には担当医師の判断にまかされる。
1つの一般的な方法(A)では、基−X−NR6R7が−CH2CH2NH2を表
す式(I)の化合物は、式(II):
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9a、R9b及びYは式(I)に定義の通り
である〕
の化合物をヒドラジンと反応させて製造し得る。
この反応は、慣用的に、例えば、アルコール(例えば、メタノール)若しくは
ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)又はその混合物のような有機溶
媒中、便宜的には室温で実施し得る。
代替法(B)においては、Xが−CH2CH2−である式(I)の化合物は、慣
用の還元性アミン化条件下、水素化物(例えば、シアノホウ水素化ナトリウム)
ような適当な塩基の存在下に、式(III):
の化合物を、アミンNHR6R7と反応させて製造し得る。
該反応は、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)、アルコール(例
えば、メタノール)若しくはアミド(例えば、ジメチルホルムアミド)又はその
混合物のような適当な溶媒中で実施するのが便宜的である。
他の方法(C)においては、Xが−COCH2−である式(I)の化合物は、
慣用的に、例えば、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下に、ジメチルホルム
アミドのような有機溶媒中で、式(IV)
(式中、Halは、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である)
の中間体をアミンNHR6R7と反応させて製造し得る。
別の方法(D)においては、式(I)の化合物は、塩基の存在下に、飽和複素
環を形成するように設計された式R6−Hal及びR7−Halのハロゲン化アル
キル又は適当なジハロゲン化物(ここで、R6及びR7は既に定義の通りであり、
Halは、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を表す)を用い、式(V
):
の化合物を相互変換(interconversion)して製造し得る。
該反応に用いるのに適当な塩基には、例えば、重炭酸ナトリウムのような炭酸
アルカリ金属塩が含まれる。
該反応は、例えば、アセトニトリルのような適当な有機
溶媒中、便宜的には室温で実施するのが便利である。
飽和複素環の形成に適当なジハロゲン化物には、例えば、Hal−(CH2)4
−Hal(ピロリジノ環を形成)、Hal−(CH2)2O(CH2)2−Hal(
モルホリノ環を形成)又はHal−(CH2)2NR8(CH2)2−Hal(ピペ
ラジノ環を形成)が含まれる。
あるいは、式(I)〔式中、R7はC(=NRc)NRaRbである〕の化合物を
製造するための別の相互変換法においては、式(V)の化合物を、式(VI):
(式中、Bocは保護基t−ブトキシカルボニル又は類似のアミン保護基を表す
)
の化合物と反応させ、次いで脱保護し、必要なら、塩基の存在下に、ヨウ化メチ
ルのような適当なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し得る。
該反応は、基−NH−Bocを基−NHCO2CH2CH3に変換する作用を有
する還流エタノールの存在下に実施
するのが便宜的である。
脱保護は、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて慣用的に実
施し得る。
式(I)の化合物は、他の式(I)の化合物を還元して製造することもできる
。例えば、式(I)(ここで、XはC2アルキレンを表す)の化合物は、式(I
)(ここで、Xはオキソで置換されたC2アルキレンを表す)の化合物を、例え
ばボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより製造し得
る。他の適当な相互変換法は当業者には容易に明らかであろう。
式(II)の中間体は、炭酸水素ナトリウムのような酸受容体の存在下に、例え
ば、アセトニトリルのような有機溶媒中、慣用的に、式(VII)
の化合物を、式(VIII)
(式中、Halは既に定義の通りである)
のハロゲン化フタルイミド化合物と反応させて製造し得る。
式(III)の中間体は、炭酸セシウムのような塩基及びジメチルホルムアミド
のような適当な有機溶媒の存在下に、式(VII)の中間体を、例えばブロモ酢酸
メチルと反応させ、次いで、例えば、ジクロロメタン若しくはトルエン又はその
混合物のような適当な溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元す
ることにより製造し得る。
同様に、式(IV)の中間体は、適当な塩基の存在下に、式(VII)の中間体を
、例えば臭化ブロモアセチルと反応させて製造し得る。
式(VI)の化合物は、J.Org.Chem.,52,(1987),170
0に記載の方法で製造し得る。
式(VII)の化合物は、以下の図式(ここで、Ar1は、
R1、R2,R3置換されたフェニル基を表し、Ar2は、R4、R5置換されたフェ
ニル基を表し、Phはフェニルを表す)に示されている方法で製造し得る:
以下の参考文献は、当業者が本明細書の開示を読めば上記化学合成に適用し得
る方法を記載している:
(i)D.A.Evansら,J.Am.Chem.Soc.,112,401
1(1990);
(ii)Yanagisawa,I.ら,J.Med.Chem.,27,849
(1984);
(iii)Tebbe F.N.ら,J.Am.Chem.Soc.,100,3
611(1978);
(iv)Petasis,N.A.ら,J.Am.Chem.Soc.,112,
6532(1990);
(v)Takai,K.ら,J.Org.Chem.,52,4412(198
7)。
本明細書に開示されている実施例は、主として好ましい異性体を生成する。好
ましくない異性体も微量生成される。所望なら、好ましくない異性体を単離し、
該異性体を、慣用的に、例えば適切なキラルカラムを用いたクロマトグラフィー
により、種々の立体異性体の製造に用いてもよい。しかし、当業者には、該実施
例が好ましい異性体の生成に最適化されてはいるが、溶媒、試薬、クロマトグラ
フィ
ーなどを変えることにより、他の異性体の生成にも容易に用い得ることが理解さ
れよう。
L−Selectrideはリチウムトリ−sec−ブチルホウ水素化物であ
る。
上記中間体が市販されていない場合、該中間体は、添付実施例に記載の手順又
は当業者には容易に明らかな代替手順により製造し得る。
上記合成経路のいずれの段階においても、どの関連分子上の感受性若しくは保
護基をも保護することが必要且つ/又は望ましい。これは、Protectiv
e Groups in Organic Chemistry,J.F.W.
McOmie編,Plenum Press,1973;並びにT.W.Gre
ene及びp.G.M.Wuts,Protective Groups in
Organic Synthesis,John Wiley & Sons
,1991に記載のもののような慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、
当業界において公知の方法を用い適宜後続段階で除去し得る。
例示した本発明の化合物は、国際特許出願明細書番号W
093/01165の36〜39ページに記載の方法によりテストした。該化合
物は、NKI受容体でのIC50が100nM以下という活性を有することが知見
された。
本発明の化合物は、国際特許出願明細書番号WO93/01165の35〜3
6ページに特定的に示されているように配合し得る。
以下の実施例により本発明の化合物の製造を示す。
記述1 (S)−(4−フルオロフェニル)グリシン キラル経由合成 ステップA
:3−(4−フルオロフェニル)アセチル−4
−(S)−ベンジル−2−オキサゾリジノン
隔壁、窒素送込口、温度計及び磁気攪拌棒を備え、オーブン乾燥した1L容三
首フラスコを窒素でフラッシュし、無水エーテル(100ml)中の4−フルオ
ロフェニル酢酸(5.09g;33.0mmol)溶液を装入した。溶液を−1
0℃に冷却し、トリエチルアミン(5.60ml;40.0mmol)、次いで
、塩化トリメチルアセチル(4.30ml;35.0mmol)で処理した。直
ちに
白色沈降物が形成された。得られた混合物を−10℃で40分間攪拌し、次いで
、−78℃に冷却した。
隔壁及び磁気攪拌棒を備え、オーブン乾燥した250ml容丸底フラスコを窒
素でフラッシュし、無水THF(40ml)中の4−(S)−ベンジル−2−オ
キサゾリジノン(5.31g;30.0mmol)溶液を装入した。溶液をドラ
イアイス/アセトン浴中で10分間攪拌し、次いで、ヘキサン中のn−ブチルリ
チウム溶液(18.8ml;1.6M)をゆっくり加えた。10分後、三首フラ
スコ中の上記混合物に、カニューレを介してリチオ化(lithiated)オ
キサゾリジノン溶液を加えた。得られた混合物から冷却浴を除去し、温度を0℃
に上昇させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えて反応をクエ
ンチし、反応物を1L容フラスコに移し、真空下にエーテルとTHFを除去した
。濃縮混合物を塩化メチレン(300ml)と水(50ml)に分配し、層を分
離した。有機層を2N塩酸水溶液(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮した。溶離
剤として3:2v/v
のヘキサンヘキサン/エーテルを用いるシリカゲル(400g)上のフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて、油状物(8.95g)を得、静置してゆっくり固
化させた。10:1へキサン/エーテルから再結晶して、白色個体として標記化
合物(7.89g;83%)を得た(融点=64−66℃)。MS(FAB):
m/z314(M++H,100%),177(M−ArCH2CO+H,86%
)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.76(1H,dd,J=1
3.2,9.2Hz),3.26(dd,J=13.2,3.2Hz),4.1
6−4.34(4H,m),4.65(1H,m),7.02−7.33(9H
,m)。C18H16FNO3の元素分析:計算値:C,69.00;H,5.15
;N,4.47;F,6.06%;実測値:C,68.86;H,5.14;N
,4.48;F.6.08%。ステップB
:3−((S)−アジド−(4−フルオロフェ
ニル))アセチル−4−(S)−ベンジル−
2−オキサゾリジノン
隔壁、窒素送込口、温度計及び磁気攪拌棒を備え、オー
ブン乾燥した1L容三首フラスコを窒素でフラッシュし、トルエン及びTHF(
85ml)中の1Mカリウムビス(トリメチルシリル)−アミド溶液(58.0
ml)溶液を装入し、−78℃に冷却した。隔壁及び磁気攪拌棒を備え、オーブ
ン乾燥した250ml容丸底フラスコを窒素でフラッシュし、THF(40ml
)中の3−(4−フルオロフェニル)アセチル−4−(S)−ベンジル−2−オ
キサゾリジノン(7.20g;23.0mmol)(ステップA由来)溶液を装
入した。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス/アセトン浴中で10分間
攪拌し、次いで、カニューレを介し、混合物の内部温度を−70℃以下に維持す
るような速度で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液に移した。アシ
ルオキサゾリジノンフラスコをTHF(15ml)でリンスし、カニューレを介
して反応混合物にリンスした液を加え、得られた混合物を−78℃で30分間攪
拌した。隔壁及び磁気攪拌棒を備え、オーブン乾燥した250ml容丸底フラス
コを窒素でフラッシュし、THF(40ml)中の2,4,6−トリイソプロピ
ルフェニルスルホニルアジド(10.89g;35.0m
mol)溶液を装入した。アジド溶液をドライアイス/アセトン浴中で10分間
攪拌し、次いで、カニューレを介し、混合物の内部温度を−70℃以下に維持す
るような速度で、反応混合物に移した。2分後、6.0mlの氷酢酸を加えて反
応をクエンチし、冷却浴を除去、混合物を室温で18時間攪拌した。クエンチし
た反応混合物を酢酸エチル(300ml)と50%飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(300ml)に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空
下に濃縮した。溶離剤として2:1v/v、次いで1:1v/vのヘキサン/塩
化メチレンを用いるシリカゲル(500g)上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、油状物として標記化合物(5.45g;67%)を得た。IRスペク
トル(ニート,cm-1):2104,1781,1702。1H NMR(40
0MHz,CDCl3)δ2.86(1H,dd,J=13.2,9.6Hz)
,3.40(1H,dd,J=13.2,3.2Hz),4.09−4.19(
2H,m),4.62−4.68(1H,m),6.14(1H,s),7.0
7−7.47(9H,m)。C18H15FN4O3の元素分析
:計算値:C,61.01;H,4.27;N,15.81;F,5.36%;
実測値:C,60.99;H,4.19;N,15.80;F.5.34%。ステップC
:(S)−アジド−(4−フルオロフェニル)
酢酸
3:1/vのTHF/水(200ml)中の3−((S)−アジド−(4−フ
ルオロフェニル)−アセチル−4−(S)−ベンジル−2−オキサゾリジノン(
5.40g;15.2mmol)(ステップB由来)の溶液を氷浴中で10分間
攪拌した。水酸化リチウム一水和物(1.28g;30.4mmol)を一度に
滴下し、得られた混合物を30分間冷間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(
100ml)と25%飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)に分配して、
層を分離した。水性層を塩化メチレン(2×100ml)で洗浄し、2N 塩酸
水溶液を加えてpH2に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(2×100
ml)で抽出し、抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗
浄、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮して、油状物として標記化合物(
2.30
g;77%)を得、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。I
Rスペクトル(ニート,cm-1):2111,1724。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ5.06(1H,s),7.08−7.45(4H,m
),8.75(1H,広幅s)。ステップD
:(S)−4−フルオロフェニル)グリシン
(S)−アジド−(4−フルオロフェニル)酢酸(2.30g;11.8mm
ol)(ステップC由来)、10%パラジウム−炭触媒(2.50mg)及び3
:1v/vの水/酢酸(160ml)からなる混合物を水素雰囲気下に18時間
攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、フラスコとフィルターケーク
を〜1Lの3:1v/v水/酢酸で十分にリンスした。真空下に濾液を約50m
l容量に濃縮した。トルエン(300ml)を加え、混合物を濃縮して固体を得
た。固体を1:1v/vのメタノール/エーテルに懸濁し、濾過、乾燥して、標
記化合物(1.99g;100%)を得た。1H NMR(400MHz,D2O
+NaOD)δ3.97(1H,s),6.77(2H,見かけのt,J=8.
8Hz),7.01(2H,見
かけのt,J=5.6Hz)。分割経路: ステップA′
:(4−フルオロフェニル)アセチルクロリ
ド
40℃のトルエン(500ml)中の4−(フルオロフェニル)酢酸(150
g;0.974mol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の溶液を
塩化チオニル(20ml)で処理し、40℃に加熱した。追加の塩化チオニル(
61.2ml)を1.5時間かけて滴下した。添加後、溶液を1時間50℃で加
熱し、真空下に溶媒を除去し、残留油状物を減圧(1.5mmHg)下に蒸留し
て、標記化合物(150.4g;89.5%)(融点=68−70℃)を得た。ステップB′
:メチル2−ブロモ−3−(4−フルオロフ
ェニル)アセテート
4−(フルオロフェニル)アセチルクロリド(150.4g;0.872mo
l)(ステップA′由来)と臭素(174.5g;1.09mol)の混合物を
40−50℃で5時間石英灯で照射した。反応混合物を400mlのメ
タノールに滴下し、溶液を16時間攪拌した。真空下に溶媒を除去し、残留油状
物を減圧(1.5mmHg)下に蒸留して、標記化合物(198.5g;92%
)(融点=106−110℃)を得た。ステップC′
:メチル(±)−(4−フルオロフェニル)
グリシン
メタノール(25ml)中のメチル2−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル
)アセテート(24.7g;0.1mol)(ステップB′由来)及びベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド(2.28g;0.01mol)の溶液をアジ
化ナトリウム(6.8g;0.105mol)で処理し、得られた混合物を室温
で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を50mlのメタノールで希釈
し、0.5gの10%Pd/Cの存在下に50psiで1時間水素化した。溶液
を濾過し、真空下に溶媒を除去した。残渣を10%炭酸ナトリウム水溶液と酢酸
エチルに分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で脱水、真空下に濃縮して、油状物として標記化合物9.8gを得た
。ステップD′
:メチル(S)−(4−フルオロフェニル)
グリシネート
110mlの7:1v/vエタノール/水中の58.4gのメチル(±)4−
(フルオロフェニル)グリシネート(ステップC′由来)の溶液を、110ml
の7:1v/vエタノール:水中のO,O′−(+)−ジベンゾイル酒石酸((
+)−DBT)(28.6g,0.0799mol)の溶液と混合し、得られた
溶液を室温で熟成させた。結晶化が完了してから酢酸エチル(220ml)を加
え、得られた混合物を−20℃に冷却、濾過して、32.4gのメチル(S)−
(4−フルオロフェニル)グリシネート、(+)−DBT塩(ee=93.2%
)を得た。母液を真空下に濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配し
て、遊離塩基を遊離させた。そのようにして得られた遊離塩基の7:1v/vエ
タノール/水(110ml)溶液を、7:1v/vエタノール:水(110ml
)中のO,O′−(−)−ジベンゾイル酒石酸((−)−DBT)(28.6g
,0.0799mol)溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させた。結晶
化が完了してから酢酸
エチル(220ml)を加え、得られた混合物を−20℃に冷却、濾過して、4
7.0gのメチル(R)−(4−フルオロフェニル)グリシネート,(−)−D
BT塩(ee=75.8%)を得た。母液を再循環させ、(+)−DBTを加え
て、第2生成物として、7.4gの(S)−(4−フルオロフェニル)グリシネ
ート、(+)−DBT塩(ee=96.4%)を得た。200mlの7:1v/
vエタノール/水中で(S)−アミノエステル(39.8g)の2種の生成物を
合わせ、30分間加熱して室温に冷却した。酢酸エチルを加え、冷却、濾過して
、31.7gの(S)−(4−フルオロフェニル)グリシネート、(+)−DB
T塩(ee>98%)を得た。キラルHPLC〔Crownpak CR(+)
水性HClO4中5%MeOHpH2,1.5ml/分,40℃,200nm〕
によりエナンチオマー過剰率を決定した。
17.5gの(S)−(4−フルオロフェニル)グリシネート、(+)−DB
T塩と32mlの5.5N HCl(32ml)との混合物を1.5時間加熱還
流した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を40mlの水に溶解した。
水溶液を酢酸エチル(3×30ml)で洗浄し、層を分離した。水酸化アンモニ
ウムを用いて水性層のpHを7に調整し、沈殿した固体を濾過して、7.4gの
標記化合物(ee=98.8%)を得た。
記述2 4−ベンジル−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリノン ステップA
:N−ベンジル−(S)−(4−フルオロフェ
ニル)グリシン
1N 水酸化ナトリウム水溶液(11.1ml)及びメタノール(11ml)
中の(S)−(4−フルオロフェニル)−グリシン(1.87g;11.05m
mol)(記述1由来)及びベンズアルデヒド(1.12ml;11.1mmo
l)の溶液を0℃でホウ水素化ナトリウム(165mg;4.4mmol)で処
理した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合
物に第2のベンズアルデヒド(1.12ml;11.1mmol)及びホウ水素
化ナトリウム(165mg;4.4mmol)を加え、1.5時間攪拌を続けた
。反応混合物を10
0mlのエーテルと50mlの水に分配して、層を分離した。水性層を分離、濾
過して、少量の不溶物質を除去した。濾液を2N 塩酸水溶液でpH5に酸性化
し、沈殿した固体を濾過し、水、次いでエーテルで十分にリンス、乾燥して、1
.95gの標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,D2O+NaOD)
δ3.33(2H,AB q,J=8.4Hz),3.85(1H,s),6.
79−7.16(4H,m)。ステップB
:4−ベンジル−3−(S)−(4−フルオロ
フェニル)−2−モルホリノン
1.95g(7.5mmol)のN−ベンジル−(S)−(4−フルオロフェ
ニル)−グリシン、3.90ml(22.5mmol)のN,N−ジイソプロピ
ル−エチルアミン、6.50ml(75.0mmol)の1,2−ジブロモエタ
ン及び40mlのN,N−ジメチルホルムアミドからなる混合物を100℃で2
0時間攪拌した(全ての固体は温めると溶解した)。反応混合物を冷却し、真空
下に濃縮した。残渣を250mlのエーテルと100mlの0.5N 硫酸水素
カリウム溶液に分配して、層を分離した。
有機層を100mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、3×150mlの水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮した。溶離剤として3:1v/v
のヘキサン/エーテルを用いるシリカゲル(125g)上のフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、油状物として1.58g(74%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.65(1H,dt,J=3.2
,12.8Hz),3.00(1H,dt,J=12.8,2.8Hz),3.
16(1H,d,J=13.6Hz),3.76(1H,d,J=13.6Hz
),4.24(1H,s),4.37(1H,dt,J=13.2,3.2Hz
),4.54(1H,dt,J=2.8,13.2Hz),7.07−7.56
(9H,m)。
記述3 4−ベンジル−2−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル オキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン
40mlの無水THF中2.67g(10.0mmol)の4−ベンジル−3
−(S)−(4−フルオロフェニル
)−2−モルホリノン(記述2)の溶液を−78℃に冷却した。内部反応温度を
−70℃以下に維持しながら、冷溶液を、THF中12.5mlの1.0ML−
Select
攪拌し、反応物に3.60ml(20.0mmol)の3,5−ビス(トリフル
オロメチル)ベンゾイルクロリドを加えた。得られた黄色混合物を30分間冷間
攪拌し、50mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。
クエンチした混合物を300mlのエーテルと50mlの水に分配して、層を分
離した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水した。水性層を300mlのエーテ
ルで抽出し、抽出物を脱水し、もとの有機層と合わせた。合わせた有機物を真空
下に濃縮した。溶離剤として37:3v/vのヘキサン/エーテルを用いるシリ
カゲル(150g)上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固体として4.
06g(80%)の標記化合物を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3
)δ2.50(1H,dt,J=3.4,12.0Hz),2.97(1H,見
かけのd,J=12.0Hz),2.99(1H,d,J=13.
6Hz),3.72−3.79(1H,m),3.82(1H,d,J=2.6
Hz),4.00(1H,d,J=13.6HZ),4.20(dt,J=2,
4,11.6Hz),6.22(1H,d,J=2.6Hz),7.22−7.
37(7H,m),7.57(2H,見かけのd,J=6.8Hz),8.07
(1H,s),8.47(2H,s)。MS(FAB)m/z528(M+H,
25%),270(10%)。C26H20F7NO3の元素分析:計算値:C,59
.21;H,3.82;N,2.66;F,25.21%;実測値:C,59.
06;H,4.05;N,2.50;F,25.18%。
記述4 4−ベンジル−2−(R)−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ ニル)エテニルオキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン ステップA
:ジメチルチタノセン
暗所で内部温度を5℃以下に維持しながら、50mlのエーテル中2.49g
(10.0mmol)のチタノセンジクロリドの溶液を、0℃で、17.5ml
の1.4M メ
チルリチウム溶液で処理した。得られた黄色/オレンジ色の混合物を室温で30
分間攪拌し、25gの氷をゆっくり加えて反応をクエンチした。クエンチした反
応混合物を50mlのエーテル及び25mlの水で希釈して、層を分離した。有
機層を硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮して、感光性固体として2.0
3g(98%)の標記化合物を得た。ジメチルチタノセンは、トルエン中の溶液
として、明らかな化学的劣化なしに、0℃で少なくとも2週間貯蔵し得る。1H
NMR(200MHz,CDCl3)δ−0.15(6H,s),6.06(
10H,s)。ステップB
:4−ベンジル−2−(R)−(1−(3,5
−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エ
テニルオキシ)−3−(S)−(4−フルオ
ロフェニル)モルホリン
35mlの1:1v/vTHF/トルエン中の記述3の化合物(2.50g,
4.9mmol)及び2.50g(12.0mmol)のジメチルチタノセン(
ステップA由来)の溶液を油浴中80℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却
し、真空下に濃縮した。溶離剤として3:1v/
vのヘキサン/塩化メチレンを用いるシリカゲル(150g)上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、固体として1.71g(69%)の標記化合物を得た
。イソプロパノールから再結晶して分析試料を得た。1H NMR(400MH
z,CDCl3)δ2.42(1H,dt,J=3.6,12.0Hz),2.
90(1H,見かけのd,J=12.0Hz),2.91(1H,d,J=13
.6Hz),3.62−3.66(1H,m),3.72(1H,d,J=2.
6Hz),3.94(1H,d,J=13.6Hz),4.09(1H,dt,
J=2.4,12.0Hz),4.75(1H,d,J=3.2Hz),4.8
2(1H,d,J=3.2Hz),5.32(1H,d,J=2.6Hz),7
.09(2H,t,J=8.8Hz),7.24−7.33(5H,m),7.
58−7.62(2H,m),7.80(1H,s),7.90(2H,s);
MS(FAB)526(M+H,75%),270(100%)。C27H22F7
NO2の元素分析:計算値:C,61.72;H,4.22;N,2.67;F
,25.31%;実測値:C,61.79;H,4.10;
N,2.65;F,25.27%。
記述5 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン
記述4の化合物(4.0g)を酢酸エチル(50ml)及びイソプロパノール
(16ml)に溶解した。この溶液に、パラジウム−炭(1.5g)を加え、混
合物を40psiで36時間水素化した。セライトを通して濾過して触媒を除去
し、溶媒を真空下に除去した。100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中1−1
0%メタノールを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣
を精製し、透明な油状物として異性体A500mg(15%)及び異性体B2.
6g(80%)を得、異性体Bを静置して結晶化した。標記化合物につき:1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(3H,d,J=6.8MH
z),1.80(1H,広幅s),3.13(1H,dd,J=3.2,12.
4Hz),3.23(1H,dt,J=3.6,12.4Hz),3.63(1
H,dd,
J=2.4,11.2Hz),4.01(1H,d,J=2.4Hz),4.1
3(1H,dt,J=3.2,12.0Hz),4.42(1H,d,J=2.
4Hz),4.19(1H,q,J=6.8Hz),7.04−7.09(2H
,m),7.27−7.40(4H,m),7.73(1H,s);MS(FA
B)438(M+H,75%),180(100%)。
記述6 4−ベンジル−3−(S)−フェニル−2−モルホリノン ステップA
:N−ベンジル−(S)−フェニルグリシン
5mlの2N水酸化ナトリウム水溶液中1.51g(10.0mmol)の(
S)−フェニルグリシンの溶液を1.0ml(10.0mmol)のベンズアル
デヒドで処理し、室温で20分間攪拌した。溶液を5mlのメタノールで希釈し
、0℃に冷却、200mg(5.3mmol)のホウ水素化ナトリウムで慎重に
処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応物を
20mlの水で希釈し、2×25mlの塩化メチレンで抽出した。水性層を濃塩
酸でpH6に酸性化し、沈殿した固体を
濾過し、50mlの水、50mlの1:1v/vメタノール/エチルエーテル及
び50mlのエーテルで洗浄、乾燥して、1.83g(76%)の生成物(融点
=230−232℃)を得た。C15H15NO2の元素分析:計算値:C,74.
66;H,6.27;N,5.81%:実測値:C,74.17;H,6.19
;N,5.86%。ステップB
:4−ベンジル−3−(S)−フェニル−2−
モルホリノン
4.00g(16.6mmol)のN−ベンジル−(S)−フェニルグリシン
(ステップA由来)、5.00g(36.0mmol)の炭酸カリウム、10.
0mlの1,2−ジブロモエタン及び25mlのN,N−ジメチルホルムアミド
からなる混合物を100℃で20時間攪拌した。混合物を冷却し、200mlの
エチルエーテルと100mlの水に分配した。層を分離し、有機層を3×50m
lの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水、真空下に濃縮した。9:1v/v
、次いで4:1v/vのヘキサン/エチルエーテルで溶離するシリカゲル(12
5g)上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、固体とし
て2.41g(54%)の生成物を得た(融点=98−100℃)。1H NM
R(250MHz,CDCl3)δ2.54−2.68(1H,m),2.96
(1H,dt,J=12.8,2.8Hz),3.14(1H,d,J=13.
3Hz),3.75(1H,d,J=13.3Hz),4.23(1H,s),
4.29−4.37(1H,m),4.53(dt,J=3.2,11.0Hz
),7.20−7.56(10H,m)。MS(FAB):m/z268(M+
H;100%)。C17H17NO2の元素分析:計算値:C,76.38;H,6
.41;N,5.24%;実測値:C,76.06;H,6.40;N,5.7
8%。
記述7 2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3−( S)−フェニルモルホリン ステップA
:3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ルアルコール,トリフルオロメタン−スルホ
ネートエステル
無水四塩化炭素(45ml)中の3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンジルアルコール(1.00g)及び2,6−ジ−t−ブチル
−4−メチルピリジン(1.05g)の溶液を、窒素雰囲気下に室温でトリフル
オロメタンスルホン酸無水物(0.74ml)で処理した。該無水物の添加後直
ぐに白色沈降物が形成された。90分後、窒素下にシュレンクフィルターでスラ
リーを濾過し、濾液を真空下に濃縮した。窒素下に二相油状物である残渣を10
mlの無水トルエンに溶解した。得られた透明溶液をそのまま以下のステップB
に用いた。ステップB
:4−ベンジル−2−(S)−(3,5−ビス
(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−
3−(S)−フェニルモルホリン
無水THF(10ml)中の記述6の化合物(0.5g)の溶液を窒素下に−
75℃に冷却し、THF中2.06mlのリチウムトリ(sec−ブチル)−ホ
ウ水素化物(
した。溶液を−75℃で80分間攪拌した後、トルエン中の3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)ベンジルアルコール、トリフルオロメタンスルホン酸エステル
の溶液を、内
部温度を−60℃以下に維持しながらカニューレを介して加えた。得られた溶液
を−75℃で1時間、次いで、−38℃〜−50℃で2時間攪拌した。次いで、
溶液を、25mlの酢酸エチルと20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合
物に注ぎ、層を分離した。水性層を2×30mlの酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で脱水、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した
。2Lの100:5ヘキサン:酢酸エチルで溶離するシリカ(130g)上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、1Hによりcis−tra
nsモルホリンの20:1混合物であると判明した油状物0.68g(73%)
を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ主要(cis)異性体:2
.37(1H,td,J=12,3.6Hz),2.86(2H,見かけのt,
J=13Hz),3.57(1H,d,J=2.6Hz),3.63(1H,d
q,J=11.3,1.6Hz),3.89(1H,d,J=13.3Hz),
4.12(1H,td,J=11.6,2.4Hz),4.40(1H,d,J
=13.6Hz),4.69(1H,d,J=2.9Hz
),4.77(d,J=13.6Hz),7.2−7.4(8H,m),7.4
3(2H,s),7.55(2H,広幅d),7.69(1H,s)。ステップC
:2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンジルオキシ)−3−(S)−フ
ェニルモルホリン
36mlの97:3エタノール:水中0.68gの4−ベンジル−2−(S)
−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3−(S)−フェ
ニルモルホリン及び280mgの10%Pd/Cの混合物を水素雰囲気下に15
時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、フィルターケークをエタノー
ルで十分に洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。1Lの33:67ヘキサン:ジエ
チルエーテル、次いで、1Lの25:75ヘキサン:ジエチルエーテルで溶離す
るシリカ(68g)上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、1
H NMRにより純粋なcisモルホリンであると判明した油状物0.443
g(80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.8(1H
,広幅s),3.10(1H,d
d,J=12.5,2.9Hz),3.24(1H,td,J=12.2,3.
6Hz),3.62(1H,dd,J=11.3,2.5Hz),4.04(1
H,td,J=11.7,3Hz),4.11(1H,d,J=2.4Hz),
4.49(1H,d,J=13.5Hz),4.74(1H,d,J=2.5H
z),4.80(1H,d,J=13.3Hz),7.25−7.40(5H,
m),7.40(2H,s),7.68(1H,s)。C19H17F6NO2の元素
分析:計算値:C,56.30;H,4.23;N,3.46;F,28.12
%;実測値:C,56.20;H,4.29;N,3.34;F,27.94%
。
記述8 4−ベンジル−2−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル オキシ)−3−(S)−フェニルモルホリン
40mlの無水THF中2.67g(10.0mmol)の記述6の化合物の
溶液を−78℃に冷却した。内部反応温度を−70℃以下に維持しながら、冷溶
液を、THF
液で処理した。得られた溶液を45分間冷間攪拌し、反応物に、3.60ml(
20.0mmol)の3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
を加えた。得られた黄色混合物を30分間冷間攪拌し、50mlの飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。クエンチした混合物を300ml
のエーテルと50mlの水に分配して、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で脱水した。水性層を300mlのエーテルで抽出し、抽出物を乾燥して、
もとの有機層と台わせた。合わせた有機物を真空下に濃縮した。溶離剤として3
7:3v/vのへキサン/エーテルを用いるシリカゲル(150g)上のフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、固体として標記化合物4.06g(80%)を
得た。1H NMR(200MHz ppm,CDCl3)δ2.50(1H,d
t,J=3.4,12.0),2.97(1H,見かけのd,J=12.0),
2.99(1H,d,J=13.6),3.72−3.79(1H,m),3.
82(1H,d,J=2.6),4.00(1H,d,J=13.6),4.2
0
(dt,J=2.4,11.6),6.22(1H,d,J=2.6),7.2
2−7.37(7H,m),7.57(2H,見かけのd,J=6.8),8.
07(1H,s),8.47(2H,s)。C26H21F6NO3の元素分析:計算
値:C,61.29;H,4.16;N,2.75;F,22.38%;実測値
:C,61.18;H,4.14;N,2.70;F,22.13%。
記述9 4−ベンジル−2−(R)−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ ニル)エテニルオキシ)−3−(S)−フェニルモルホリン
35mlの1:1v/vTHF/トルエン中の2.50g(4.9mmol)
の記述8の化合物及び2.50g(12.0mmol)のジメチルチタノセン(
記述4a)の溶液を油浴中80℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真
空下に濃縮した。溶離剤として3:1v/vのヘキサン/塩化メチレンを用いる
シリカゲル(150g)上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固体として
1.71g(69%)の標記化合物を得た。1H NMR(40
0MHz,CDCl3)δ2.42(1H,dt,J=3.6,12.0),2
.89(見かけのd,J=11.6),2.92(1H,d,J=13.6),
3.61−3.66(1H,m),3.73(1H,d,J=2.8),4.0
0(1H,d,J=13.6),4.09(1H,dt,J=2.4,11.6
),4.75(1H,d,J=2.8),4.79(1H,d,J=2.8),
5.36(1H,d,J=2.4),7.23−7.41(7H,m),7.6
3(1H,見かけのd,J=7.2),7.79(1H,s),7.91(2H
,s)。MS(FAB)m/z508(M+1、25%)。C27H23F6NO2の
元素分析:計算値:C,63.90;H,4.57;N,2.76;F,22.
46%;実測値:C,63.71;H,4.53;N,2.68;F,22.6
6%。
記述10 2−(R)−(1−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−3−(S)−フェニルモルホリン
イソプロパノール/酢酸エチル混合物(25ml,3:
2v/v)中の記述9の化合物(1.5g)及び10%パラジウム−炭触媒(7
50mg)の混合物を水素雰囲気下に48時間攪拌した。セライトを通して濾過
して触媒を除去し、反応フラスコ及びフィルターパッドを酢酸エチル(500m
l)でリンスした。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにか
けて、透明な油状物としてエピマーA(106mg)及びエピマーB(899m
g)を得た。標記化合物であるエピマーBは以下の分析値を有していた:1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(3H,d,J=6.8H
z),1.92(1H,広幅s),3.13(1H,dd,J=3.0,12.
6Hz),3.24(1H,dt,J=3.6,12.6Hz),3.62(1
H,dd,J=3.6,11.2Hz),4.04(1H,d,J=2.4Hz
),4.14(1H,dt,J=3.0,11.2Hz),4.48(1H,d
,J=2.4Hz),4.90(1H,q,J=6.8Hz),7.21−7.
32(7H,m),7.64(1H,s)。MS(CI+)m/z420(M++
1,20%),1
78(100%)。C20H19F6NO2の元素分析:計算値:C,57.28;H
,4.57;N,3.34;F,27.18%;実測値:C,57.41;H,
4.61;N,3.29;F.27.23%。
記述11 3−(S)−フェニル−2−(R)−(1−(R)−(3−(トリフルオロメチ ル)フェニル)エトキシ)モルホリン
記述8〜10に類似の手順を用い、記述6の化合物から標記化合物を調製した
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(3H,d,J=6.6
Hz),1.93(1H,広幅s),3.10(1H,dd,J=12.7,3
.0Hz),3.20(1H,dt,J=12.4,3.6Hz),3.58(
1H,ddd,J=1.1,3.8,11.2Hz),4.00(1H,d,J
=2.4Hz),4.12(1H,dt,J=3.0,11.2Hz),4.4
4(1H,d,J=2.4Hz),4.79(1H,q,J=6.6Hz),6
.72(1H,d,J=7.7Hz),7.01(1H,s),7.09(
1H,t,J=7.7Hz),7.18−7.25(2H,m),7.25−7
.3(3H,m),7.34(1H,d,J=7.7Hz)。C19H19F3NO2
の元素分析:計算値:C,65.14;H,5.47;N,4.00;F,16
.27%;実測値:C,64.89;H,5.73;N,3.83;F.15.
95%。
記述12 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−フェニルモルホリン
記述8〜10に類似の手順に従って、記述6の化合物から収率44%で標記化
合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,
d,J=6.6Hz),1.90(1H,広幅s),3.17(1H,dd,J
=3.0,12.7Hz),3.18(1H,dt,J=12.7,3.6Hz
),3.58(1H,ddd,J=1.1,3.8,11.2Hz),4.02
(1H,d,J=2.3Hz),4.11(1H,dt,J=3.0,11.2
Hz),4.44(1H,d,J=2.
3Hz),4.78(1H,q,J=6.6Hz),6.29(1H,d,J=
9.2Hz),6.85(1H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz)
,7.18−7.26(2H,m),7.26−7.3(3H,m)。C19H18
F4NO2の元素分析:計算値:C,61.95;H,4.93;N,3.80;
F,20.63%;実測値:C,61.78;H,5.14;N,3.71;F
.20.35%。
実施例1 4−(2−アミノエチル)−2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリ フルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル )モルホリン
(a)2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−4−フルオロフェニル)−4−(フタルイミド エチル)モルホリン
無水アセトニトリル中の記述5の化合物(606mg)、N−(2−ブロモエ
チル)フタルイミド、炭酸水素ナトリウム(350mg)及びヨウ化ナトリウム
(50mg)
の溶液をアルゴン雰囲気下に加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水に
分散させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)、蒸発させた
。溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけて残渣を精製した。生成物を石油から再結晶してさらに精
製し、無色のプリズム(594mg)を得た(融点=140.5−141.5℃
)。
(b)4−(2−アミノエチル)−2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス (トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフ ェニル)モルホリン
上記(a)のフタルイミド(429mg)をメタノール(0.5ml)及びジ
クロロメタン(0.5ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(10ml)を加
え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。攪拌中に白色固体が沈殿した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、固体のフタルアジド副生成物を濾過して除去した
。濾液を塩酸(2N)中に抽出し、エマルションを分離してから、酸性層を除去
し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とした。該混合物を酢酸エ
チル(3×10ml)で抽出し、有機抽出物を脱水(K2CO3)、濾過、蒸発さ
せた。残渣をエーテル性塩化水素で処理して、ジヒドロクロリド塩として生成物
を得た。C22H23F7N2O2・2HClの元素分析:計算値:C,48.64;
H,3.93;N,6.13%;実測値:C,48.71;H,3.99;N,
6.27%。MS(CI+)m/z481(M++1,100%)。
実施例2 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−ピロリジノエ チル)モルホリン
(a)2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−4−カルボメトキシメチル)−3−(S)−(4−フルオロ フェニル)モルホリン
無水ジメチルホルムアミド(5ml)中の記述5の化合物(1.1g)に、炭
酸カエジウム(1.64g)、次いで、ブロモ酢酸メチル(404mg)を加え
た。混合物を
室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルと水に分散させた。有機抽出物をブラ
インで洗浄し、脱水(MgSO4)、蒸発させた。溶離剤として石油中の30%
エーテルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、無色の
油状物として標記化合物(1.16g,90%)を得た。これをさらに精製する
ことなく次のステップに用いた。
(b)2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(ホルミルメ チル)モルホリン
無水ジクロロメタン(2.5ml)中の上記(a)に記述のエステル(1.1
6g)に、−78℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(2.4ml,トル
エン中1.0M)の溶液を攪拌しながら2時間かけて滴下した。混合物を−78
℃で24時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてこの温度で反応をク
エンチした。混合物をジクロロメタンとクエン酸(10%水溶液)に分配した。
有機層を脱水(Na2SO4)、蒸発させて、薄黄色の油状物(
976mg,89%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用い
た。
(c)2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−(2− ピロリジノエチル)モルホリン
上記(b)に記載のアルデヒド(141mg)をジクロロメタン(2ml)に
溶解した。硫酸マグネシウム(500mg)、次いで、ピロリジン(200μl
)を攪拌しながら加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過、蒸発させ
た。残渣ホウ水素化物を加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで
希釈し、得られた溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を脱水(MgSO4
)、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の0.5%メタノールを用いる
シリカ上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製した。生成物をエーテル性塩
化水素で処理し、得られたジヒドロクロリド塩を酢酸エチルから再結晶して、白
色結晶性物質(40mg)を得た(融点=205−207℃)。C26H29F7N2
O2・2HClの元素分析:
計算値:C,51.41;H,5.14;N,4.61%;実測値:C,50,
90;H,5.12;N,4.16%。MS(CI+)m/z535(M++1、
50%)。
実施例3 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−モルホリノエ チル)モルホリン
無水アセトニトリル(2ml)中の実施例1の化合物(74mg)に、炭酸水
素ナトリウム(500mg)及び2−ブロモエチルエーテル(125ml)を加
えた。混合物を室温で24時間攪拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を脱
水(MgSO4)、蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを用いるアルミナ(
グレードIII)上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製した。遊離塩基をエ
ーテル性塩化水素で処理し、得られたジヒドロクロリド塩をジクロロメタン/酢
酸エチルから再結晶して、白色結晶を得た(融点=188−190℃)。C26H29
F7N2O3・2HCl・1/2H2Oの元素分析:C,49.38;H,
5.10;N,4.43%。MS(CI+)m/z551(M++1、100%)
。
実施例4 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−4(2−(2′−(S)−カルボキシピロリジノ)エチル)3−( S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン
無水ジメチルホルムアミド(1ml)中の実施例2(b)に記載のアルデヒド
(128mg)に、L−プロリンベンジルエステルヒドロクロリド、次いで、シ
アノホウ水素化ナトリウム(126mg)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し
、次いで、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を脱水
(MgSO4)、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノール
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて残渣を精製した。この中間体ベ
ンジルエステルを酢酸エチルに溶解し、触媒としてのパラジウム−炭の存在下に
周囲圧で2時間水素化した。触媒を濾過して除去し、残渣をエーテル性塩化水素
で処理した。得られたジヒドロクロリド塩を温酢酸エ
チル/ジエチルエーテルから再結晶して、結晶性固体を得た(融点=157−1
60℃)。MS(CI+)m/z579(M++1,70%)。
実施例5 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−(2′−(R )−ヒドロキシメチルピロリジノ)エチル)モルホリン
実施例2(c)に記載の条件に従って、実施例2(b)のアルデヒド(113
mg)を(R)−2−ピロリジンメタノールと反応させて、ジヒドロクロリド塩
として生成物を得た。1H NMR(360MHz,D2O)δ1.61(3H,
d,J=6.5Hz),1.8−1.91(1H,m),1.99−2.16(
2H,m×2),2.23−2.31(1H,m),3.00−3.06(2H
,m),3.21(1H,mc),3.30−3.36(1H,m),3.44
(1H,mc),3.53−3.56(1H,mc),3.62−3.72(2
H,m),3.77−3.90(2H,m),3.97(1H,dd,J=
12.5,3.0Hz),4.04(1H,d,J=10.0Hz),4.23
(1H,s),4.48(1H,t,J=12.0Hz),4.67(1H,s
),4.84(1H,d,J=4.0Hz),5.05(1H,q,J=6.0
Hz),7.23(2H,t,J=8.0Hz),7.52(4H,広幅s),
7.82(1H,s,ArH)。MS(CI+)m/z565(M++1,100
%)。
実施例6 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−4−(2−(4′−カルボメトキシ−2′−オキソピロリジノ)エ チル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン(異性体A及びB)
実施例1(c)に記載のアミン(98mg)に、イタコン酸ジメチル(90m
g)及びメタノールを加えた。得られた混合物を24時間加熱還流し、次いで蒸
発させた。溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いるシリカ上の
クロマトグラフィーにかけて残渣を精製し、無色
の油状物としてジアステレオ異性体混合物(1:1)を得た。これをエーテル性
塩化水素で処理し、得られたジヒドロクロリド塩を酢酸エチル/ジエチルエーテ
ルから再結晶して、結晶性固体として生成物を得た(融点=156−158℃)
。MS(ES)m/z607(M++1,100%)。
実施例7 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−4−(2−(N′−カルボエトキシ)グアニジノ)エチル)3−( S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン
実施例1の化合物(800mg)に、エタノール(10ml)中のN,N′−
ジ−t−ブトキシ−S−メチルイソチオ尿素(507mg)を加え、得られた混
合物を5時間加熱還流した。メチルメルカプタン副生成物を系中のブリーチトラ
ップを用いて捕捉した。溶媒を真空下に除去し、溶離剤として石油中の20%酢
酸エチル(340mg)を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけて
残渣を精製した。これをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸
で3時間処理し、混合物を真空下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルと1,1
,3,3−テトラメチルグアニジンを含む水とに分配した。有機抽出物を分離し
、脱水(MgSO4)、蒸発させて、遊離塩基を得、これを、溶離剤としてジク
ロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけて
精製した。これをエーテル性塩化水素で処理して、白色固体(220mg)とし
てジヒドロクロリド塩を得た。C26H29F7N4O4・2HCl・1.2H2Oの元
素分析:計算値:C,45.32;H,4.88;N,8.13%;実測値:C
,45.08;H,4.52;N,7.79%。MS(ES)m/z595(M+
+1、100%)。
実施例8 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル) エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エ チル)モルホリン
アセトニトリル(1ml)中の記述10の化合物(50mg)及び1−(2−
クロロエチル)−4−フェニルピペ
リジンヒドロクロリド(50mg)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0
.1ml)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(触媒性)を加えた。混合物を
50℃で4日間加熱し、次いで真空下に濃縮した。溶離剤として酢酸エチル/ヘ
キサン/トリエチルアミン(78:20:2)を用いてシリカゲル上で残渣を精
製し、標記化合物(42mg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.43(
3H,d,J=6.6Hz),1.65−1.80(4H,m),1.90−2
.05(2H,m),2.05−2.15(1H,m),2.40−2.60(
4H,m),2.75−2.85(1H,m),2.88(2H,広幅t,J=
12Hz),3.11(1H,d,J=12Hz),3.40(d,J=2.8
Hz),3.65(1H,広幅dd,J=2.0及び11Hz),4.28(1
H,dt,J=2.2及び11Hz),4.31(1H,d,J=2.9Hz)
,4.82(1H,q,J=6.6Hz),7.10−7.40(10H,m)
,7.34(2H,s),7.58(1H,s)。
実施例9 3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エチル)−2− (R)−(1−(R)−(3−トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)モル ホリン
記述11の化合物を実施例8に記載の手順に従って反応させ、無色の油状物と
して標記化合物を得た。NMR(CDCl3)δ1.39(3H,d,J=6.
6Hz),1.65−1.80(4H,m),1.90−2.05(2H,m)
,2.05−2.15(1H,m),2.40−2.60(4H,m),2.7
5−2.85(1H,m),2.88(2H,広幅t,J=12Hz),3.1
1(1H,d,J=12Hz),3.39(d,J=2.8Hz),3.65(
1H,広幅dd,J=2.0及び11Hz),4.30(1H,d,J=2.9
Hz),4.31(1H,dt,J=2.2及び11Hz),4.74(1H,
q,J=6.6Hz),6.56(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1
H,s),7.03(1H,t,J=7.8Hz),7.10−7.20(3H
,m),7.20−7.40(8H,m)。
実施例10 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(スピロ(インデン−3 ′,4−ピペリジノ)エチル)モルホリン
実施例8に記載の手順に従って、記述12の化合物を1−(2−クロロエチル
)スピロ(インデン−3′,4−ピペリジン)ヒドロクロリドと反応させ、無色
の油状物として標記化合物を得た。NMR(CDCl3)δ1.38(3H,d
,J=6.6Hz),2.10−2.20(2H,m),2.20−2.30(
3H,m),2.55(2H,広幅dt,J=3,5及び12Hz),2.55
−2.70(1H,m),2.80−2.95(3H,m),3.13(1H,
d,J=12Hz),3.43(d,J=2.9Hz),3.60−3.70(
1H,m),4.29(1H,dt,J=2.5及び12Hz),4.30(1
H,d,J=2.9Hz),4.74(1H,q,J=6.6Hz),6.16
(1H,d,J=9.2Hz),6.70(1H,d,J=5.6Hz),6.
77(1H,d,J=45.6Hz),6.80(1H,s),7
.00(1H,d,J=8.1Hz),7.10−7.40(9H,m)。
実施例11 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジ ノ)エチル)モルホリン
実施例8に記載の手順に従って、記述12の化合物を反応させて、油状物とし
て標記化合物を得た。NMR(CDCl3)δ1.38(3H,d,J=6.6
Hz),1.65−1.80(4H,m),1.90−2.05(2H,m),
2.05−2.15(1H,m),2.40−2.60(4H,m),2.75
−2.85(1H,m),2.88(2H)広幅t,J=12Hz),3.11
(1H,d,J=12Hz),3.41(d,J=2.9Hz),3.64(1
H,広幅dd,J=2.5及び11Hz),4.28(1H,dt,J=2.5
及び11Hz),4.30(1H,d,J=2.9Hz),4.73(1H,q
,J=6.6Hz),6.15(1H,d,J=10
.2Hz),6.80(1H,s),7.08(1H,d,J=10.2Hz)
,7.10−7.20(3H,m),7.24(2H,d,J=7.7Hz),
7.25−7.35(5H,m)。
実施例12 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−4−(2−(1′−メチルスルホニル−スピロ(インドリン −3′,4−ピペリジノ)エチル)−3−(S)−フェニルモルホリン
実施例8に記載の手順に従って、記述12の化合物を1−(2−クロロエチル
)−1′−メチルスルホニル−スピロ(インドリン−3′,4−ピペリジン)ヒ
ドロクロリドと反応させ、油状物として標記化合物を得た。NMR(CDCl3
)δ1.38(3H,d,J=6.6Hz),1.55−1.65(2H,m)
,1.90−2.05(4H,m),2.05−2.15(1H,m),2.4
0−2.60(4H,m),2.75−2.85(3H,m),2.86(3H
,s),3.10(1H,d,J=12Hz),3.40(d,J=2.9Hz
),3.65(1
H,広幅dd,J=2.5及び12Hz),3.73(2H,s),4.28(
1H,dt,J=2.5及び12Hz),4.30(1H,d,J=2.9Hz
),4.73(1H,q,J=6.6Hz),6.15(1H,d,J=9.4
Hz),6.80(1H,s),6.95−7.05(2H,m),7.15−
7.25(2H,m),7.25−7.40(6H,m)。
実施例13 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェ ニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−ピペリジノエチル)モル ホリン
実施例8に記載の手順に従って、記述12の化合物を1−(2−クロロエチル
)ピペリジンヒドロクロリドと反応させ、油状物として標記化合物を得た。NM
R(CDCl3)δ1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.45−1.6
0(4H,m),2.00−2.10(1H,m),2.10−2.40(7H
,m),2.40−2.55(2H,m),2.75−2.85(1H,m),
3.10(1H,d,J=12Hz),3.37(d,J=2
.9Hz),3.61(1H,広幅dd,J=2.5及び11Hz),4.26
(1H,dt,J=2.5及び11Hz),4.28(1H,d,J=2.9H
z),4.72(1H,q,J=6.6Hz),6.15(1H,d,J=9.
2Hz),6.79(1H,s),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7
.25−7.35(5H,m)。
実施例14 2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチルオキシ− 3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エチル)モルホ リン
実施例8に記載の手順に従って、記述7の化合物を反応させ、油状物として標
記化合物を得た。NMR(CDCl3)δ1.60−1.80(4H,m),1
.90−2.05(2H,m),2.05−2.20(1H,m),2.35−
4.10(1H,m),2.75−2.95(3H,m),3.13(1H,d
,J=11.6Hz),3.52(1H,d,J=2.6Hz),3.70(1
H,2m),4.19(dt,J=2.3及び11.6Hz)
,4.10(1H,d,J=13.6Hz),4.63(1H,d,J=2.6
Hz),4.77(1H,d,J=13.3Hz),7.16(2H,d,J=
7.3Hz),7.20−7.35(6H,m),7.35−7.45(4H,
m),7.67(1H,s)。
実施例15 4−(2−(4−ベンジルピペリジノ)エチル)−2−(S)−(3,5−ビス (トリフルオロメチル)フェニル)メチルオキシ−3−(S)−フェニルモルホ リン
実施例8に記載の手順に従って、記述6の化合物を1−(2−クロロエチル)
−4−ベンジルピペリジンヒドロクロリドと反応させ、油状物として標記化合物
を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.10−1.35(2H,m),1.3
5−1.60(4H,m),1.60−2.00(3H,m),2.05−2.
25(1H,m),2.35−2.65(3H,m),2.45(2H,d,J
=7Hz),2.65−2.95(2H,m),3.09(1H,d,J=1.
6Hz),3.50(1H,d,J=2.6Hz),3.66(1H,2広幅d
),4.15(d
t,J=2.3及び11.6Hz),4.38(1H,d,J=13.6Hz)
,4.61(1H,d,J=2.6Hz),4.75(1H,d,J=13.3
Hz),7.06(2H,d,J=7.5Hz),7.14(1H,t,J=7
.5Hz),7.20−7.35(5H,m),7.37(4H,広幅s),7
.67(1H,s)。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
C07D 413/06 207 C07D 413/06 207
// C07M 7:00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG),
AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C
H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB
,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR,
KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,M
N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU
,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TT,
UA,UG,US,UZ,VN
(72)発明者 ハリスン,テイモシー
イギリス国、エセツクス・シー・エム・
20・2・キユー・アール、ハーロウ、イー
ストウイツク・ロード、ターリングス・パ
ーク(番地なし)
(72)発明者 ルイス,リチヤード・トーマス
イギリス国、エセツクス・シー・エム・
20・2・キユー・アール、ハーロウ、イー
ストウイツク・ロード、ターリングス・パ
ーク(番地なし)
(72)発明者 マクレオド,アングス・ムーレイ
イギリス国、エセツクス・シー・エム・
20・2・キユー・アール、ハーロウ、イー
ストウイツク・ロード、ターリングス・パ
ーク(番地なし)
(72)発明者 オーエンズ,アンドリユー・ペイト
イギリス国、エセツクス・シー・エム・
20・2・キユー・アール、ハーロウ、イー
ストウイツク・ロード、ターリングス・パ
ーク(番地なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I): 〔式中、R1は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CF3、N O2、CN、CO2Ra、CONRaRb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又は C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル(ここで、RaおよびRbはそれぞれ 独立に水素又はC1-4アルキルである)であり; R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシで置換されたC1-6 アルコキシ又はCF3であり; R3は、水素、ハロゲン又はCF3であり; R4は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アル コキシ、ヒドロキシ、CF3、NO2、CN、CO2Ra,CONRaRb,C2-6ア ルケニル、C2-6アルキニル又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル( ここで、Ra及びRbは既に定義の通りである)であり; R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4アルコキシで置換されたC1-6 アルコキシ又はCF3であり; R6は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4 アルキル、フェニル又はC1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたC2-4 アルキルであり; R7は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-4 アルキル、フェニル、C1-4アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されたC2- 4 アルキル、又は基C(=NRc)NRaRb(ここで、Ra及びRbは既に定義の通 りであり、Rcは、水素、C1-6アルキル、CN又はCORaである)であり; あるいは、R6とR7は、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若 しくは硫黄原子1個、又はNR8、S(O)若しくはS(O)2から選択される基 を任意に含 み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシ C1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、CORa又はCO2Ra(ここで、Raは既 に定義の通りである)から選択される1若しくは2個の基で任意に置換され得る 、4〜7個の環原子からなる飽和複素環を形成するか; あるいは、R6とR7は、結合している窒素原子と一緒になって、スピロ縮合イ ンデン又はインドリン基〔これらはそれぞれ、置換されていないか、又は任意の 利用し得る炭素上で、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、シアノ、トリフルオロメチル、SO2C1-6アルキル、NRaRb、NRaCORb 若しくはCONRaRbから選択される基で置換されるか;又は、インドリン基の 場合には、窒素原子上で、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロ アルキルC1-4アルキル、フェニルC1-4アルキル、CO2Ra、CONRaRb、S ORa若しくはSO2Ra(ここで、Ra及びRbは既に定義の通りである)から選 択される基で置換され得る〕で置換されたピペリジノ環を形成し; R8は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル又はC1-4アルコキシ C1-4アルキルであり; R9a及びR9bはそれぞれ独立に、水素若しくはC1-4アルキルであるか、又は R9aとR9bは、結合している炭素原子と一緒になって、C5-7環を形成し; Xは、−CH2CH2−、−COCH2−又は−CH2CO−から選択され; Yは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキルである〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 2.R4が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CF3、NO2 、CN、CO2Ra、CONRaRb、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又はC1- 4 アルコキシで置換されたC1-4アルキル(ここで、Ra及びRbはそれぞれ独立に 、水素又はC1-4アルキルである)である、請求項1に記載の化合物。 3.式(Ia): 〔式中、A1は、水素、フッ素又はCF3であり; A2は、フッ素又はCF3であり; A3は、フッ素又は水素であり; X、Y、R6及びR7は請求項1に定義の通りである〕 の請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 4.式(Ib): II〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9a、R9b、X及びYは請求 項1に定義の通りである〕 の請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 5.R6が水素又はC1-6アルキルを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載 の化合物。 6.R7が、水素、C1-6アルキル又は基C(=NRc)NRaRb(ここで、Ra、 Rb及びRcは請求項1に定義の通りである)を表す、請求項1から5のいずれか 一項に記載の化合物。 7.R6とR7が、結合している窒素原子と一緒になって、環中に酸素若しくは硫 黄原子1個、又はNR8、S(O)若しくはS(O)2から選択される基を任意に 含み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキ シC1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、CORa若しくはCO2Raで任意に置換 され得る、4〜7個の環原子からなる飽和複素環を形成するか;あるいは、R6 とR7は、結合している窒素原子と一緒になって、請求項1に定義のように非置 換若しくは置換され得るスピロ縮合インデン又はインドリン基で置換されたピペ リジノ環を形成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 8.R6とR7が、結合している窒素原子と一緒になって、環中に1個の酸素原子 を任意に含み得、且つ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシC1-4アルキル、オキ ソ若しくはCO2Raで任意に置換され得る、5若しくは6個の環原子からなる飽 和複素環を形成するか;あるいは、R6とR7は、結合している窒素原子と一緒に なって、スピロ縮合インデン又はインドリン基(これは、置換されていないか、 又はインドリン基の場合には、窒素原子上で基SO2Raで置換され得る)で置換 されたピペリジノ環を形成する、請求項7に記載の化合物。 9.基NR6R7が、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(=NCO2Ra) NH2、モルホリノ又は任意に置換されたピロリジノ若しくはピペリジノを表す 、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 10.Xが、−CH2CH2−又は−COCH2−〔ここで、カルボニル部分は、 式(I)に示されているモルホリノ環に隣接している〕である、請求項1から9 のいずれか一項に記載の化合物。 11.Yがメチル又はCH2OH基である、請求項1から 10のいずれか一項に記載の化合物。 12.4−(2−アミノエチル)−2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス (トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフ ェニル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−ピロリジノ エチル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(2−モルホリノ エチル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−4−(2−(2′−(S)−カルボキシピロリジノ)エチル)− 3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−(4− フルオロフェニル)−4−(2−(2′−(R)−ヒドロキシメチルピロリジノ )エチル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−4−(2−(4′−カルボメトキシ−2′−オキソピロリジノ) エチル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−4−(2−(N′−カルボエトキシ)−グアニジノ)エチル)− 3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ) エチル)モルホリン; 3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エチル)−2 −(R)−(1−(R)−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ) モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ ェニル)エトキシ)−3−(S)− フェニル−4−(2−スピロ(インデン−3′,4−ピペリジノ)エチル)モル ホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ ェニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリ ジノ)エチル)モルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ ェニル)エトキシ)−4−(2−(1′−メチルスルホニル−スピロ(インドリ ン−3′,4−ピペリジノ))エチル)−3−(S)−フェニルモルホリン; 2−(R)−(1−(R)−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フ ェニル)エトキシ)−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−ピペリジノ)エ チル)モルホリン; 2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチルオキシ )−3−(S)−フェニル−4−(2−(4−フェニルピペリジノ)エチル)モ ルホリン; 4−(2−(4−ベンジルピペリジノ)エチル)−2− (S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−メチルオキシ)− 3−(S)−フェニルモルホリン; から選択される化合物又はその医薬上許容し得る塩。 13.治療法に用いるための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物 。 14.医薬上許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせた、請求項1から12のい ずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。 15.過剰なタキキニンに関わる生理的障害を治療又は予防する方法であって、 かかる治療を要するヒト以外の患者に、タキキニン減少量の請求項1に記載の化 合物若しくはその医薬上許容し得る塩又は請求項1に記載の化合物若しくはその 医薬上許容し得る塩を含む組成物を投与することを含む前記方法。 16.疼痛又は炎症を治療又は予防するための、請求項15に記載の方法。 17.片頭痛を治療又は予防するための、請求項15に記載の方法。 18.嘔吐を治療又は予防するための、請求項15に記載 の方法。 19.疱疹後神経痛を治療又は予防するための、請求項15に記載の方法。 20.過剰なタキキニンに関わる生理的障害の治療又は予防用の薬剤を製造する ための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。 21.疼痛又は炎症の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1から1 2のいずれか一項に記載の化合物の使用。 22.片頭痛の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1から12のい ずれか一項に記載の化合物の使用。 23.嘔吐の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1から12のいず れか一項に記載の化合物の使用。 24.疱疹後神経痛の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1から1 2のいずれか一項に記載の化合物の使用。 25.請求項1に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、 (A)基−X−NR6R7が−CH2CH2NH2を表す場合 、式(II): 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9a、R9b及びYは請求項1に定義の通り である〕 の化合物をヒドラジンと反応させるか;又は (B)Xが−CH2CH2−である場合、適当な塩基の存在下に慣用の還元性アミ ン化条件下で、式(III): の化合物をアミンNHR6R7と反応させるか;又は (C)Xが−COCH2−である場合、酸受容体の存在下に、式(IV) (式中、Halは、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である) の化合物をアミンNHR6R7と反応させるか;又は (D)塩基の存在下に、飽和複素環を形成するように設計された式R6−Hal 及びR7−Halのハロゲン化アルキル又は適当なジハロゲン化物(ここで、R6 及びR7は請求項1に定義の通りであり、Halはハロゲン原子を表す)を用い 、式(V): の化合物を相互変換するか;又は (E)R7がC(=NRc)NRaRbである場合、式(VI): (式中、Bocは保護基t−ブトキシカルボニル又は類似のアミン保護基を表す ) の化合物を用いて、式(V)の化合物を相互変換し、次いで脱保護し、必要なら 、塩基の存在下に、適当なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し; 必要なら、各プロセスの後で、存在する保護基を除去し; 且つ、式(I)の化合物が鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として 得られる場合には、該混合物を任意に分割して所望の鏡像異性体を得; 及び/又は、所望なら、得られた式(I)の化合物又はその塩をその医薬上許 容し得る塩に変換することを含む前記方法。
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