JPH10503993A - 凍結乾燥用のベント式バイアルと凍結乾燥された生産品の汚染を最少限にする方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、凍結乾燥プロセス、バイアル用又は凍結乾燥条件に供される容器と併用を意図したキャップ(10)に関するものであり、キャップ(10)は、弾力的に適所に支えられ又はネジ締めされることができ、そのキャップの流体流路(23)の中で移動可能なプラグ部材(20)を備え、そのプラグ部材は、流体流路(23)の中に位置しながらも、第１の上方に伸びる通気用位置と第２の下方でかみ合うシール用位置の間を移動することができ、シール用位置では、バイアル又は容器からの流体は、キャップ(10)の流体流路(23)を通って流動することが妨げられる。

Description

【発明の詳細な説明】 凍結乾燥用のベント式バイアルと凍結乾燥された生産品の汚染を最少限にする方 法 発明の分野 本発明は、凍結乾燥方法、及びその凍結乾燥プロセスの際にバイアルをガス抜 きするキャップに関する。このキャップは、バイアルの内容物を汚染から保護す ると同時に、凍結乾燥プロセスの際にバイアルから水蒸気が逃散する経路を与え るように設計されている。 発明の背景 凍結乾燥は、様々な食品、薬、生物学的な生産品の保存に使用されている。汚 染の機会を最少限にするため、これら生産品の数多くの取扱いと加工に、非常な 注意が払われなければならない。例えば、凍結乾燥装置はバッチの中間でスチー ム滅菌されることが多く、多くの場合、装置が配置される全作業領域が無菌クリ ーンルームとして装備され、凍結乾燥機からの出入りに生産品が輸送されるとき の生産品の汚染物質への暴露を最少限にする。多くの場合、凍結乾燥の後に生産 品は再度包装される必要があり、それゆえ、その凍結乾燥された生産品に汚染物 質を導入する機会を与えるさらにもう１つの取扱工程を提供する。 多くの凍結乾燥プロセスは、材料の開口容器を凍結乾燥機の中に配置すること を必要とする。生産品から水蒸気が除去される経路を与えるため、容器は、凍結 乾燥プロセスが完了するまで開口したままにされる。しかしながら、この行為は 汚染の機会を与え、このため、凍結乾燥装置とそれを囲む領域でのクリーン性と 滅菌性の問題 を生じさせる。 また、同時に乾燥されている生産品の異なるバッチ間の相互汚染も問題である 。凍結乾燥装置は高価であり、凍結乾燥サイクルは一般に非常に長く、材料の単 一バッチの処理のために相当な時間さらには数日間をも費やす。この結果、サイ クル毎に凍結乾燥チャンバーに最大に装填しようとすることによって、装置の設 備投資の利用を最大限にすることが、凍結乾燥機について極めて一般的である。 このことは、今度は、同時に同じチャンバーの中で異なる材料を凍結乾燥するこ とが日常的に行われることに結びつく。全ての材料が開口容器の中にあるため、 生産品の相互汚染が生じる可能性があり、そして一般に生じているのである。 例えば、ベンダー(Bender)らの米国特許第３４５４１７８号明細書において、 バイアルが溝付きバイアルキャップを備え、これは、「上(up)」の位置にあると きに水蒸気がバイアルから逃散する経路を与える。バイアルは、それらの「上」 の位置のキャップを備えてプロセスに導入され、乾燥サイクルが完了するまでそ の状態を維持する。サイクルの最後に、凍結乾燥機の棚板がバイアルの上に降り て圧搾し、キャップを「下(down)」の位置までプレスし、このようにして乾燥機 のドアが開く前にバイアルをシールする。このアプローチは、プロセスが完了し た後にバイアルの内容物が汚染されないことを保証する。また、乾燥機のドアが 開いた後に、水蒸気がバイアルに入り込んで生産品を再度湿潤することができな いことを保証するが、実際問題として、バイアルキャップを「下」の位置まで押 す前に、バイアルはプロセスの最後にドライ不活性ガスの例えば窒素で再加圧さ れることが多く、凍結乾燥された生産品の保存寿命を最大限にさせる。しかしな がら、バイアルが乾燥機の中に装填されているとき又は凍結乾燥プロセス自身の 途中でのバイアル内容物の 汚染の問題は、この特許によっては処理されていない。 欧州特許第３４３５９６号明細書において、凍結乾燥プロセスの際に、凍結乾 燥される生産品を汚染から保護するように設計された容器が開示されている。こ の容器は、疎水性、多孔質、微生物不透過性、水蒸気透過性の膜を備えた少なく とも１つの面を有する。水蒸気は、この多孔質膜を貫通して閉容器から逃散する ことができ、一方で、この膜は汚染物質に対するバリヤの役を勤める。ベルグマ ン(Bergmann)の米国特許第５３０９６４９号明細書に教示のような、使用される もう１つの技術は、多孔質の疎水性壁を有する容器の中で材料を凍結乾燥するこ とに関する。しかしながら、これらの特許はいずれも、乾燥機のドアが開いた後 の容器の内容物の再湿潤についての問題を処理していない。このような容器の中 で凍結乾燥された生産品が乾燥を維持されることができ、その乾燥された生産品 が湿気に最初に暴露されることなく、水蒸気不透過性容器の中に最終的に包装さ れることができる仕方が明らかではない。即ち、全乾燥プロセスの最初から最後 まで明確に限定された保護レベルを維持すると同時に、乾燥機のドアが開く前に 容器に水蒸気不透過性シールを形成する手段を提供する、凍結乾燥生産品用の容 器に対するニーズが存在している。 発明の要旨 本発明は、凍結乾燥される前に生産品がバイアルに導入される時点から、末端 ユーザーによってバイアルが最終的に開けられる時点までの、バイアル内容物の 全ライフサイクルの最初から最後まで、凍結乾燥バイアルの内容物の明確に限定 された保護レベルを提供するバイアルキャップに関する。 本発明のバイアルキャップは、多孔質の無菌バリヤの通気性媒体 (venting media)によって保護された調節可能な通気用開口部(venting port)を 備える。この多孔質の通気性媒体は、バクテリア及びその他の粒子状汚染物質に 対するバリヤを提供すると同時に、空気や水蒸気のようなガスの通過を許容する 。このキャップは、バイアルの口の中又は周りにしっかりとフィットするように 設計され、適所に配置された後、バイアルの内容物に対する明確に限定された保 護レベルを提供する耐バクテリアシールを形成する。 このキャップの１つの特徴は、バイアルのスロートで適切にシールされながら も、その通気孔(vent)は、通気性媒体の中を通る蒸気の流動を可能にするように 開けられることができ、又は蒸気の流動を塞ぐように閉じられることができるこ とである。本発明のもう１つの特徴は、キャップの上を単に押し下げることによ って、通気用開口部の閉鎖が達成され得ることである。 本発明のこれら及びこの他の目的は、添付の図面と併せて考慮しながら以下の 説明を再吟味することによって明らかになるであろう。 図面の簡単な説明 図１は、本発明のベント式キャップを備えたバイアルの横断面図を示す。 図２は、開位置における図１のベント式キャップを示す。 図３は、閉位置における図１のベント式キャップを示す。 図４〜６は、フィン付きプラグを用いた本発明のベント式キャップを示す。 図７は、内部に位置する通気用開口部を有するプラグ部材を用いた本発明のベ ント式キャップを示す。 図８と９は、表面チャンネルの通気用開口部を有するプラグ部材 を用いた本発明のベント式キャップを示す。 図１０と１１は、本発明のベント式キャップのもう１つの態様を示す。 図１２は、本発明の別な態様のベント式キャップを示す。 図１３は、ベント式スクリューキャップ及びバイアルを備えた本発明のバイア ルを示す。 発明の詳細な説明 本発明は、凍結乾燥プロセスに供される例えばボトルやバイアルなどの内容物 が凍結乾燥される容器に併用されるふた(closure)に関する。本発明のふた又は キャップのアセンブリーは、次のものを備える。 １．バイアルやボトルの口に蒸気不透過性シールを形成することができるキャ ップ又はストッパーの本体。 ２．キャップ又はストッパーの中に孔又は流路を備え、ボトルの内部とボトル の外部の間に流路を提供する通気用開口部。 ３．通気用開口部を通る蒸気流路に配置された水蒸気透過性で無菌バリヤの通 気性媒体。 ４．通気用開口部が開閉されることを可能にし、キャップ又はストッパーを押 し下げることによって作動されて閉じられる手段。 次に本発明を図１〜１３を参照しながら説明する。図１は、口３、側壁４、可 動プラグ５を備えたキャップ又はストッパーのアセンブリー２を有する容器又は バイアル１を示す。図１において、口３は、側壁４より小さい直径を有する。こ こで、口３と側壁４は同じ直径を有することもでき、あるいはその口はボトルよ りも大きくてもよい。図１のキャップ又はストッパーのアセンブリー２は、図２ 〜９に関連する下記の論議でより詳細に説明する。 図２において、ストッパー又はキャップアセンブリー10は、円筒状部分12、テ ーパー付き部分13、及び内側チャンネル又は通気用開口部14を備えた弾力性のあ る材料の本体(body)11を有する。チャンネル14は、段付き形状を有するように示 されているが、その他のデザインでもよく、また上側端部15と下側端部16を備え る。端部15と16は、それぞれプラグ部材20と通気性媒体30を受け入れるために、 それぞれの開口部17と18を有する。 プラグ部材20は、図２においては開口した通気用位置に、図３においては閉口 した通気のない位置に示されている。図２と３において、プラグ部材20は、２本 の下方に伸びる脚21と22を有し、それらは互いに間隔を設けられ、流体が通気性 媒体30の中を通ってバイアル１（図１）の内部からガス抜きされるための流路又 はチャンネル23を提供する。その下方に伸びる脚によって形成される外側直径は 十分に大きく、プラグ部材20は、端部15によって、上側の開口通気位置において 弾力的に維持されることができる。プラグ部材20は２本の脚を有するように示さ れているが、３本以上の下方に伸びる脚を有することもできる。 多孔質の無菌通気性媒体30は、開口部18を横切って延在する。用語「多孔質の 無菌通気性媒体(porous sterile venting media)」とは、水蒸気透過性であるが バクテリアの透過に対して有効な抵抗性を提供する任意の材料を意味する。通気 性媒体の例には、紙、ポリオレフィンのような不織布ポリマーフィルムの例えば スパンボンドのＴｙｖｅｋ（商標）、多孔質ポリマー膜の例えば延伸膨張多孔質 ＰＴＦＥが挙げられる。通気性媒体は疎水性であることが好ましい。用語「疎水 性」とは、その媒体が水の透過に対して抵抗性であることを意味する。好ましく は、有効気孔サイズに対するその材料の水蒸気流動抵抗もまた考慮されるべきで ある。０．２〜３μｍの範 囲の気孔サイズが、一般に「無菌バリヤ(sterile barrier)」材に関連するバク テリア攻撃試験の効能を生むであろう。気孔サイズが小さい程、無菌バリヤの効 能の信頼性が高い。フィブリルによって相互に接続されたノードの微細構造を有 する上記の多孔質伸長ＰＴＦＥについては、０．１μｍ、又は０．２μｍ、ある いは０．３μｍまで若しくはそれ以上の公称気孔サイズが有用である。また他方 で、所与の材料におけるより小さい公称(reference)気孔サイズは、より高い蒸 気流動抵抗を生じ、これは凍結乾燥の生産性に影響を及ぼすことがある。伸長さ れた多孔質ＰＴＦＥは、所与の公称気孔サイズに於ける疎水性と水蒸気の流れの その優れた組み合わせに基づいて、好ましい通気性媒体である。 通気性媒体は開口部18の中に配置されて示されているが、通気性媒体の周囲の エッジを、テーパー付き部分13の一番底部のエッジに貼ることも考えられる。 図１〜３のデバイスの作用は次の通りである。ストッパー10がバイアルの口の 中に挿入され、外側からのバクテリアその他の粒子状汚染物質からのバイアル内 容物の汚染に対するバリヤを提供する。これはまた、バイアルの内側からの粒子 の損失とそれらによる汚染を防止する。図２に示されたように、プラグ20が「上 」の位置にあるとき、プラグ20のチャンネル細孔又は流路23が、バイアルに出入 りする蒸気の経路を与える。プラグ20が図３の「下」の位置に押し込まれたとき 、これは通気用開口部をシールし、このようにして、バイアルに出入りする粒子 、水蒸気その他のガスのそれ以降の流通を妨げる。 図４〜９は、図２と３のキャップとはデザインが異なるキャップを示す。図４ 〜６において、プラグ部材17’は、チャンネル又は通気用開口部14の中でプラグ 17’のずり上がりとずり下がりを可能に する硬質の翼41、42、43及び44上に支持されている。図４は、ガス流通のために 「上」の位置にあり、それによって、蒸気は、チャンネル14の全体と翼41〜44の 周りを移動することができるプラグ部材17’を示す。 図５は、ガスを流通しない「下」の位置にあるプラグ部材17’を示す。図６は 、翼41〜44を有するプラグ部材17’の底面図を示す。 図７において、プラグ部材17”は流路50を有し、この流路50は底部51に開口し 、プラグ部材17”の長手部分52を上に走り、側面の出口又は開口部54を経由して プラグ部材17”の側面に出る。同様に、プラグが「上」の位置（図７）にあると き、蒸気は流路50の中を通って移動することができ、プラグ部材17”が押し下げ られたとき、流路54の側面の出口又は開口部54は塞がれて、その開口部54は閉じ られる。 図８〜９において、プラグ部材17”はその側面61に溝60を有し、これは、溝60 の上部62がアセンブリーのキャップ２の上部の上に出たとき、蒸気の流通を可能 にする。 図１０〜１１は別な態様を示し、バイアル１は、バイアル１の口を開閉するプ ラグ部材70を使用する。プラグ部材70は、その底部71が開口したストッパーであ る。無菌の通気性媒体72は、ストッパーの周囲に巻回される。全プラグ70が、バ イアルのネックの中で上下に動く。プラグ70の底部にあるＯリング73又はストッ パーのベースが、プラグ70が「上」又は「通気」位置にあるときに、バイアル又 はボトルのネックでプラグをシールする。図１１は、プラグ部材17”の底面図で ある。 作用において、プラグ部材70が図１０に示されたようなその高い位置にあると き、蒸気は、ストッパーの中空の底部71を上に移動し、さらに通気性媒体72を通 って側面から外に移動することによって 、ボトルから逃散する。ストッパーが押し下げられたとき、ストッパーの充実の 上部74は、バイアルを完全にシールする。 図１２は、中空のストッパーの底部を覆うディスク状の無菌バリヤの通気性媒 体81を備えたプラグ又はストッパー80を示す。ストッパー80が「上」の位置にあ るとき、蒸気は、ディスク81を通って上に移動し、中空のストッパーの中に入り 、ストッパーの側面の孔82から外に出ることができる。ストッパーがボトルの中 に押し下げられたとき、蒸気の流通は全て塞がれる。 図１３は、凍結乾燥バイアル用のネジ式キャップ90を示す。このキャップ90は 、ストッパー又はプラグ91、流通チャンネル92、通気性媒体ディスク93（通気性 媒体30に類似）、ガスケット94、及びバイアルの対応ネジとかみ合うネジ95を有 する。図１３において、キャップの上部のストッパーが「上」の位置にあるとき 、蒸気は、キャップの通気孔ディスク93を通って逃散する。ストッパーが押し下 げられたとき、このシステムは完全にシールされる。 本発明の範囲又は思想の中にあると考えることができる多数のこの他の特定の 形状が存在することが理解できる。同様に、使用されることができる様々なスト ッパー又はキャップの材料が存在する。最重要の考慮は、水蒸気の透過又は保持 に抵抗し、広い温度範囲にわたって優れた防水シールを維持する材料の性能であ る。ブチルゴムのストッパー又はシールは、優れた性能を発揮している。 図に示されたように、本発明の範囲の中にあって使用可能な通気用開口部、通 気性媒体、通気用開口部ストッパー、プラグ、及びキャップの形状には様々なも のがある。 本発明のベント式バイアルキャップを使用する模範的なプロセスには、限定さ れるものではないが、次のようなものがある。 (a) 無菌条件下でバイアル又はボトルに生産品を充填する。 (b) 本発明のベント式キャップ又はストッパーを、ベントプラグを「開」位置 にしてボトルの口の中又は上に挿入する。 (c) バイアル中の生産品を凍結乾燥し、通気性媒体と通気用開口部を通って水 蒸気が逃散することを可能にする。 (d) 所望により、チャンバーやバイアルを窒素のような乾燥した不活性なガス で再加圧する。 (e) ストッパーを押し下げることによって通気孔開口部をシールする。例１ 通気性媒体試験 ０．２μｍ〜３．０μｍの公称気孔サイズの伸長多孔質ＰＴＦＥ膜が、バイア ル間の相互汚染に対する有効なバリヤを提供可能なことを実証するため、次の３ つの実験を行った。 液体攻撃試験 場合により、膜は、汚染された液体によって攻撃されることがある。例えば、 液体の薬用バイアルが、それが凍結される前に倒される場合がある。ベント式バ イアルが、そのような条件下で液体中に汚染物質を保持可能なことを実証するた め、液体攻撃試験が考案された。 試験において、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から入手した サンプル膜が、トリプトン培地の中の既知の最も小さいウィルスの１つであるφ ×１７４のバクテリオファージのサスペンションで攻撃された。攻撃濃度は、少 なくとも１億ＰＦＵ／ｍｌに維持された。無菌膜は、大気圧で５分間、攻撃サス ペンションに接触され、次いで攻撃側の圧力は、膜サンプルの水入口圧力より低 い圧力までゆっくり増加され（表１に示したように）、次いでさら に５分間にわたって一定に維持された。次いで膜の反対側が洗い流され、φ×１ ７４について検査された。ウィルスの突破は全く検出されなかった。 粒子の攻撃試験 もう１つの起こり得る事象は、乾燥の際に、凍結乾燥された材料の非常に小さ い粒子が、バイアルの中で粒子の下から放出される蒸気に同伴され、そのように してバイアルから引き出され得ることである（このことは、凍結乾燥プロセスで は極めて普通である）。ベント式バリヤが、この条件下で搬送される汚染物質に 対するバリヤを提供し得ることを実証するため、ドライ粒子の濾過攻撃試験が考 案された。 塩水の微細に霧化されたミストを空気乾燥することによって塩の粒子が発生さ れ、膜が、これら粒子を搬送する空気の流れによって攻撃され、余分の(redunda nt)レーザー粒子カウンターによって、下流の空気の流れの中の透過した粒子を カウントした。膜表面での空気速度は＞２メートル／分であった。この濾過効率 試験の結果は表２に示されている。 これは、延伸膨張多孔質ＰＴＦＥの中の膨大な数の非常に微細なフィブリルが 、膜の中の衝突、遮断、拡散のメカニズムによって非常に高い濾過効率を提供す るユニークな構造であることの例証である。 エーロゾル攻撃試験 凍結乾燥プロセスには望ましくないが、ある条件下では、凍結乾燥プロセスの 間に液体が膜の上やバイアルの中に生成し、小さな液滴が発生蒸気によって同伴 され得ることが想像される。これらの液滴の状態で汚染物質が、通気孔開口部を 通って外に搬送されることがある。ベント式バイアルが液体の微細スプレーの状 態で搬送される汚染物質に対するバリヤを提供可能なことを実証するため、膜を ウィルス濾過効率試験に供し、その試験は、使い捨ての外科手術用器具又は移植 片のような無菌医療用デバイスの包装の試験に慣用されるものである。 この試験において、φ×１７４のバクテリオファージのストックサスペンショ ンを、制御された流量と一定空気圧力でポンプで送り、「シカゴ(Chicago)」噴 霧器によって２．９μｍの平均粒子サイズのエーロゾル液滴を作成した。液滴を 搬送する空気の流れを、膜サンプルを貫通させ、次いで６段階の「生存可能な粒 子(viable particle)」のアンデルセン(Andersen)サンプラーに吹き込み、この サンプラーは、サイズに基づく６つの寒天プレートの１つにエーロゾルの液滴を 衝突させた。０．２、０．４５、１．０、及び３．０μｍの公称気孔サイズの膜 のサンプルが、この試験で攻撃された。攻撃の後、その寒天プレートを３７℃で ４〜１８時間培養した。次いで各々のウィルスを含有する粒子によって形成され た斑点をカウントし、刊行のアンデルセン変換チャートを用いてあり得るヒット 値に変換した。 全ての膜サンプルの下流にコロニーは何ら検出されなかった。例２ 本発明の新規なバイアルキャップを用いて凍結乾燥が首尾よく行われ得ること を実証するため、図１に示す設計の試作品を、商業的な骨組織バンク用途につい て評価した。この用途の目的は、骨チップの水分率を１〜５重量％に減らすこと である。 無菌バリヤの通気性媒体として０．２μｍの公称気孔サイズの延伸膨張ＰＴＦ Ｅ膜を用い、図１に示した設計のバイアルキャップを作成した。ストッパーの本 体はブチルゴムで作成され、それらは標準凍結乾燥プロセスに使用されるバイア ルに合致するサイズとされた。 バイアルとキャップを滅菌した。骨チップをバイアルの中に入れ、通気孔プラ グを「上」位置の状態で、バイアルの口にキャップをしっかりとシールした。こ のようにすると、バイアルがプロセスに 導入されたときは、バイアルから水蒸気が逃散するのに利用できる唯一の経路は 、無菌バリヤのガス流通媒体を通って通気孔の外に出る経路であった。次いでバ イアルを乾燥機の中に入れ、ドアを閉め、温度を−８０℃まで下げ、真空に引い た。骨は１４日間のサイクルで乾燥され、その間に通気孔プラグは「上」位置に あり、水蒸気が逃散することができた。サイクルの終了時に、自動的な棚板アセ ンブリーがキャップを押し下げプラグをシールし、このようにして、乾燥真空の 条件下でバイアルをシールした。次いで乾燥用チャンバーを窒素で再加圧し、次 いでドアを開け、シールされたバイアルを取り出した。このプロセスを用いると 、骨チップの水分率は約１〜５重量％まで低下され、バイアルが再度開けられる までその低いレベルで維持された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(a) バイアル又はボトルの口と蒸気不透過性シールを形成するように成形 されたキャップ又はストッパーの本体、 (b) そのキャップ又はストッパーの本体の中に穴又は流路を有する通気用開口 部、 (c) その通気用開口部に通じる蒸気移動経路に配置された、水蒸気透過性の無 菌バリヤの通気性媒体、 (d) 通気用開口部の開閉を可能にし、キャップ又はストッパーのアセンブリー を押し下げることによって作動されて閉じられる手段、を含んでなるバイアル内 容物の凍結乾燥に使用されるためのバイアルキャップ。 ２．その無菌バリヤの通気性媒体が、さらに疎水性である請求の範囲第１項に 記載のバイアルキャップ。 ３．その無菌バリヤの通気性媒体が、伸長された多孔質ポリテトラフルオロエ チレンである請求の範囲第１項に記載のバイアルキャップ。 ４．その通気用開口部を閉じるための手段が、プラグが上げられたときに空気 流路を形成するが、プラグが下げられたときに空気流路をシールする、溝又は穴 を有するプラグである請求の範囲第１項に記載のバイアルキャップ。 ５．その通気用開口部を閉じるための手段が、それに下方への力が加えられた ときに機械的手段によってその開口部をシールすることができる充実のプラグ又 は閉鎖装置である請求の範囲第１項に記載のバイアルキャップ。 ６．そのキャップの本体が、圧入することによってバイアル又はボトルの口を シールするストッパーである請求の範囲第１項に記載 のバイアルキャップ。 ７．そのキャップの本体が、ネジで締めて下げることによってバイアル又はボ トルの口をシールするネジ式装置である請求の範囲第１項に記載のバイアルキャ ップ。 ８．通気用開口部がキャップの本体の底から入って側面に抜け、それによって 、そのキャップがバイアルの口に部分的にのみ挿入されたときは、蒸気はバイア ルの内側から外側にその開口部を通り抜けることができるが、そのキャップがバ イアルの口に十分に挿入されたときは、その開口部は、蒸気がバイアルの内側と 外側の間を移動する流路をもはや提供しない請求の範囲第６項に記載のバイアル キャップ。 ９．(a) 入口端部と上部出口端部を備えてそれらを通って伸びる液体流路を有 する弾力性のあるストッパーであって、その入口端部は、凍結乾燥プロセスに供 されるバイアルの内部と連通するに適し、バイアルの口とかみ合ってシールする ための外側表面を有する弾力性のあるストッパー、 (b) その流体流路の中で可動なプラグ部材であって、第１の上方に伸びる通気 位置と第２の下方でかみ合うシール位置の間を移動可能であり、それによって、 その第２の位置で流体がその流体流路を流通することを阻止されるプラグ部材、 (c) バイアルの内部と外部の間の蒸気流路に位置し、バクテリアと粒子のその 中の通過に対するバリヤを提供するように構成・配置された、水蒸気透過性の無 菌バリヤの通気性媒体、を含んでなるバイアル内容物の凍結乾燥に使用されるた めのバイアルキャップ。 １０．その無菌バリヤ材料が疎水性である請求の範囲第９項に記載のキャップ 。 １１．その無菌バリヤ材料が、伸長された多孔質ポリテトラフル オロエチレンである請求の範囲第９項に記載のキャップ。 １２．その流体流路が上側部分を有し、その上側部分にそのプラグが位置する と、その入口端部が位置する直径が拡大された部分と流通する請求の範囲第９項 に記載のキャップ。 １３．その無菌バリヤが、その直径が拡大された部分の周辺を取巻く面積の全 体に延在する請求の範囲第１２項に記載のキャップ。 １４．そのプラグが、その出口端部よりも大きい直径の上側端部を有し、さら に、そのプラグがその上方に伸びる流通位置に保持されたときにバイアルから流 体を逃がすための流通チャンネル手段を備えた請求の範囲第１２項に記載のキャ ップ。 １５．その流通チャンネル手段が、間隔を設けられた下方に伸びる複数の脚を 備え、その脚は、そのプラグのその上側端部に接続されたそれらの上側端部を有 し、それらの間にバイアルから逃げる流体の経路を形成した請求の範囲第１４項 に記載のキャップ。 １６．２本の下方に垂れた脚が存在する請求の範囲第１５項に記載のキャップ 。 １７．その流通チャンネル手段が、複数の径方向に外側に伸びるフィンを備え 、隣のフィンとの間にバイアルからガス抜きされる蒸気の流通経路を形成した請 求の範囲第１４項に記載のキャップ。 １８．その流通チャンネル手段が、中央に配置された流路と、それと連通する 周囲に配置された通気用開口部を有する下方に伸びる部分を備えた請求の範囲第 １４項に記載のキャップ。 １９．その流通チャンネル手段が、バイアルから逃げる蒸気の流路を画定する 長手方向に伸びる表面に形成されたチャンネルを有している、下方に伸びる部分 を備えた請求の範囲第１４項に記載のキャップ。 ２０．そのプラグが、その出口端部より大きい直径の上側端部と 、その下側端部で開口し、且つその大きめの直径の端部に隣接したそのチューブ 状部分の壁に設けられた出口開口部を有する下方に垂れたチューブ状部分を有し 、その無菌バリヤの通気性媒体がその下側端部を横切って延在する請求の範囲第 １２項に記載のキャップ。 ２１．(a) 無菌条件下でバイアル又はボトルに生産品を充填し、 (b) 請求の範囲第１項に記載の滅菌されたベント式キャップで、その通気孔を 「開」の位置にしてボトルの口をシールし、 (c) バイアルの中の生産品を凍結乾燥し、通気性媒体と通気用開口部を通って 水蒸気が逃散することを可能にし、 (d) ストッパーを押し下げることによって通気用開口部をシールする、ことを 含む材料の凍結乾燥方法。 ２２．工程(c) の後、窒素のような乾燥不活性ガスで容器を満たす請求の範囲 第２１項に記載の方法。 ２３．(a) 無菌条件下でバイアル又はボトルに生産品を充填し、 (b) そのバイアル又はボトルの口にキャップを取り付け、そのキャップは、 (1) 入口端部と上部出口端部を備えてそれらを通って伸びる流体流路を有する 弾力性のあるストッパーであって、その入口端部は、そのバイアル又はボトルの 内部と連通するに適し、そのバイアル又はボトルの口とかみ合ってシールするた めの外側表面を有する弾力性のあるストッパー、 (2) その流体流路の中で可動なプラグ部材であって、第１の上方に伸びる通気 位置と第２の下方でかみ合うシール位置の間を移動可能であり、それによって、 その第２の位置で流体がその流体流路を流通することを阻止されるプラグ部材、 (3) そのバイアル又はボトルの内部とそのバイアル又はボトルの外部の間の蒸 気流路に位置し、バクテリアと粒子のその中の通過に 対するバリヤを提供するように構成・配置された、水蒸気透過性の無菌バリヤの 通気性媒体、を有し、 (c) そのプラグをその第１の通気用位置に移動し、 (d) そのプラグをその第１の位置にしてそのバイアル又はボトルの中の生産品 を凍結乾燥し、それによって、その生産品から水蒸気が、その無菌バリヤの通気 性媒体を通って逃散することを可能にし、 (e) そのプラグを押し下げることによってそのプラグをその第２のシール用位 置に移動する、ことを含む材料の凍結乾燥方法。 ２４．工程(d) の後、窒素のような乾燥不活性ガスで容器を満たす請求の範囲 第２３項に記載の方法。