JPH10502374A - 四環性誘導体および抗腫瘍剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ａ）が(a)、(b)、(c)または(d)であり、ＸおよびＹがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ₇であり、Ｒ¹が１〜４個のヘテロ原子を有する場合によっては置換された５−または６−員の複素環であって、この５−または６−員の複素環が芳香族性でも非芳香族性でもよい、式(I)の化合物。これらの化合物は、抗腫瘍活性を有することが分かった。更に具体的には、本発明は、ピロロ（３，２−ｂ）カルバゾール、１Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｆ）インドール、および１Ｈ−（１）ベンゾエチノ（２，３−ｆ）インドール、それらの製造法、それらを含む薬学処方物、およびそれらの抗腫瘍剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 四環性誘導体および抗腫瘍剤としてのそれらの使用 本発明は、抗腫瘍活性を有することが見出されている複素環式化合物に関する 。更に詳細には、本発明は、ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、ピロロ［２， ３−ｂ］カルバゾール、１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｆ］インドール、１Ｈ−ベ ンゾフロ［３，２−ｆ］インドール、１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］ インドールおよび１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｆ］インドール、それら の製造法、それらを含む薬学処方物、およびそれらの抗腫瘍剤としての使用に関 する。 癌の化学療法の分野における研究により、様々な程度の効力を有する多種多様 な抗腫瘍剤が製造されてきた。標準的な臨床的に使用される薬剤としては、アド リアマイシン、アクチノマイシンＤ、メトトレキセート、５−フルオロウラシル 、シス−白金、ビンクリスチンおよびビンブラスチンが挙げられる。しかしなが ら、これらの現在利用可能な抗腫瘍剤は、健康な細胞に対する毒性およびある種 の腫瘍に対する耐性などの様々な不都合を有することが知られている。従って、 新規および改良された抗腫瘍剤を開発することが依然として必要とされている。 Khoshtariyaらは、ある種のインドベンゾ［ｂ］チオフェンおよびある種のイ ンドロベンゾ［ｂ］フランの合成をそれぞれkhim Geterotsikl Soedin(1980)，( 2)203-8およびkhim Geterotsikl Soedin(1984)，(10)1366-70に開示している。 Kakhabrishvili et al.,khim Geterotsikl Soedin(1985)，(3)355-8には、イ ンドロ［５，６−ｄ］およびインドロ［５，４−ｄ］ベンゾ［ｂ］フランのある 種の誘導体の合成が開示されている。 欧州特許第４４７，７０３号明細書には、ある種のベンゾ［５，６−ｂ］ベン ゾフラン−２−カルボキシレートの誘導体が開示されている。 L．Chunchatprasert et al.,J．Chem．Soc.，Perkin Trans I，1779(1992)に は、ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、１Ｈ−ベンゾフラン［３，２−ｆ］イ ンドールおよび１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドールの合成が開 示されている。 ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０１５１２号明細書には、ある種のピロロ［３，２−ｂ ］カルバゾール、ピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール、１Ｈ−ベンゾフロー［３ ，２−ｆ］インドールおよび１Ｈ−（１）ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドー ルが開示されている。 抗腫瘍細胞活性を示し、正常な細胞系に対する毒性が低い新規化合物を見出だ した。 従って、第一の態様では、本発明は、一般式(I)を有する化合物 およびその塩および生理学的機能を有する誘導体 （式中、 または であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ⁷であり、但し、Ｒ⁷はＨで あるか、または場合によっては置換基を有していてもよい基、すなわちシクロア ルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラールキル、アシル、アロイル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル であり、 ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ⁷であり、 Ｒ¹は、１〜４個のヘテロ原子を有する場合によっては置換基を有する５−ま たは６−員の複素環であって、５−または６−員環が芳香族性または非芳香族性 であるものであり、 Ｒ²は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アリール 、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、(但し、アルキル、アリール、アルケ ニル、アルキニルおよびアルコキシは置換基を有することができる）、ＣＨＯ、 ＣＯＲ⁸、ＣＯＯＲ⁸であり、但し、Ｒ⁸は水素であるか、またはＣ_{1 〜10}の場合に よっては置換基を有するヒドロカルビル基であって１または２個の酸素原子を有 していてもよく、 Ｒ³およびＲ⁴は、独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アジド 、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、アルコキシ、ハロ 、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル であって、Ｒ⁹がアルキル、アシルまたはアラールキルであるものであり、 Ｒ⁵は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁸、 または場合によっては置換されていてもよい基、すなわちアルキル、アリール、 アリールオキシ、アラールキルオキシ、アルコキシ、アラールキルであり、 Ｒ⁶はＨ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹⁰、ＣＯ²Ｒ¹⁰ であり、Ｒ¹⁰が場合によっては置換されたアルキルまたはアリールであるか、ま たはＲ⁶はアルキル、アラールキルまたはアリールであって、但し、アルキル、 アラールキルまたはアリールが場合によっては置換されていてもよいものである ） を提供する。 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ⁷であり、但し、Ｒ⁷は好 適にはＨ、アルキル、アラールキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニ ル、または場合によっては置換スルホニルであるものが好適である。 Ｒ¹は、１または２個の窒素原子と場合によっては１個の他のヘテロ原子とを 有する場合によっては置換された５または６−員の複素環であるのが好適である 。 Ｒ²は、Ｈ、アルキル、またはＣＯＯＲ⁸であって、Ｒ⁸が前記定義の通りであ るのが好適である。 Ｒ³およびＲ⁴は、独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコ キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ま たは置換アルキルであるのが好適である。 Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、アラールキル、ニトロ、ハ ロ、シアノまたはＣＨＯであるのが好適である。 Ｒ⁶は、Ｈ、アルキル、アラールキル、ニトロ、ハロ、ＣＨＯまたはＣＯＲで あり、但しＲ¹⁰は好適にはアルキルまたはアリールであるのが好適である。 アルキル基は、直鎖または分岐鎖状のアルキル基であることができ、１〜１０ 個の炭素原子、好適には１〜６個の炭素原子を有することができる。このような アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。 アルケニル基は、直鎖または分岐鎖状のアルケニル基であることができ、２〜 １０個の炭素原子、好適には２〜６個の炭素原子を有することができる。このよ うなアルケニル基の例としては、エテニル、ブテニルなどが挙げられる。 アルキニル基は、直鎖または分岐鎖状のアルキニル基であることができ、２〜 １０個の炭素原子、好適には２〜６個の炭素原子を有することができる。このよ うなアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。 ハロアルキル基は、直鎖または分岐鎖状のハロアルキル基であることができ、 １〜１０個の炭素原子、好適には１〜６個の炭素原子を有することができる。こ のような基は、１個以上のハロゲン原子を含むことができる。ハロアルキル基の 例としては、トリフルオロメチルなどが挙げられる。 アシル基はカルボン酸から誘導され、直鎖または分岐鎖状であることができ、 １〜１０個の炭素原子、好適には１〜６個の炭素原子を有することができる。好 適なアシル基の例としては、エタノイルおよびプロパノイル基が挙げられる。 アルコキシは直鎖または分岐鎖状であることができ、１〜１０個の炭素原子、 好適には１〜６個の炭素原子を有することができる。好適なアルコキシ基の例と しては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。 アリールとしては、通常は最大で１０個の環原子を有する炭素環式アリール基 および複素環式アリール基が挙げられる。炭素環式アリール基としては、例えば フェニルおよびナフチルが挙げられ、少なくとも１個の芳香族環を有する。複素 環式アリール基としては、例えばチエニル、フリル、ピリジル、インドリルおよ びキノリニル環が挙げられる。 アラールキル基は、アルキル部分に１〜４個の原子を有することができ、アリ ール部分は炭素環式または複素環式アリール基であることができる。 場合によっては１または２個の酸素原子を含むＣ_{1 〜10}ヒドロカルビル基とし ては、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_{1 〜10}カル バモイルアルキル、Ｃ_{1 〜10}アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアル ケニル、アラールキル、Ｃ_{1 〜10}アリールオキシアルキル、アシルまたはアリー ルが挙げられる。これは、場合によってはヒドロキシ、アジド、アルケニル、ハ ロ、ニトロ、アミノ（場合によっては１または２個のアルキル基によって置換さ れている）、シアノ、カルボキシレート、アルキルエステル、アラールキルエス テル、アリールエステル（但し、このアルキルエステル、アラールキルエステル 、およびアリールエステルは置換されていてもよい）、アルキル、アリール、ア ラールキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、 スルフィニル、スルホニル、チオ、Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、アルコキシ、ヒドロ キシアルキル、ハロアルキル、ホスフェート、ホスホネート、シリル、シリルオ キシ（但し、シリルおよびシリルオキシは１個以上のＣ_{1 〜6}アルキルまたはアリ ール基によって置換されていてもよい）、ケト、またはホルミルによって置換さ れていてもよい。 シクロアルキルとしては、通常は３〜６個の環原子を有するシクロアルキル基 およびヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基としては 、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、イミダゾリノ、イミダゾリ ジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペラジノ、テトラヒドロフラニル、テトラ ヒドロピラニルが挙げられる。 シクロアルケニルとしては、通常は３〜６個の環原子を有するシクロアルケニ ル基およびヘテロシクロアルケニル基が挙げられる。 アルキルエステル、アラールキルエステルおよびアリールエステルに含まれる ことがある置換基としては、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲ ン、シアノまたはアルキルが挙げられる。 １〜４個のヘテロ原子を有する好適な芳香族５−または６−員環の例としては 、 オキサジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール 、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジ ン、チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾールが挙げられる。 １〜４個のヘテロ原子を有する好適な非芳香族５−または６−員環の例として は、オキサゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリジ ノン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジンおよびピラゾリンが挙げら れる。 Ｒ¹上に含まれることがある置換基としては、アジド、ニトロ、シアノ、ハロ 、ハロアルキル、ヒドロキシ、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、ＣＯ ＮＲ⁸Ｒ⁹、オキソ、または場合によっては置換されていてもよいアルキル、アル ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラール キル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アラールコイル、アルコキシまたは アミノ基が挙げられる。 シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア ルコキシ、アリール、アラールキル、アシル、アロイル、アルキルスルホニルま たはアリールスルホニル基に含まれることがある置換基としては、アルキル、ア ルコキシ、ハロ、スルフィニル、ヒドロキシ、アミノ（場合によっては、１また は２個のアルキル基または複素環の一部によって置換されている）、ハロアルキ ル（例えば、トリフルオロメチル）、スルホニル、シアノ、ニトロまたはアジド が挙げられる。 スルホニルおよびスルフィニルに含まれることがある置換基としては、アルキ ル、アリールおよびアラールキルが挙げられる。 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。 上記に定義した式(I)の好ましい化合物は、 Ｘが、好ましくはＳまたはＮＨであり、 Ａ）が、好ましくは であり、 Ｙが、好ましくはＮＨであり、 Ｒ¹は、好ましくは２個の窒素原子および１個の酸素原子を含む場合によって は置換された５員環であって、この５員環は芳香族または非芳香族性でよい。好 ましい置換基は、アルキル、アリールまたはアラールキルであり、 Ｒ²は、好ましくはＨまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ³は、好ましくはＨ、アルコキシ、ハロまたはヒドロキシであり、 Ｒ⁴は、好ましくはＨ、アルコキシ、ハロまたはヒドロキシであり、 Ｒ⁵は、好ましくはＨまたはアルキルであり、 Ｒ⁶は、好ましくはＨまたはアルキルである もの、およびその塩および生理学的機能を有する誘導体である。 本発明による特に好ましい化合物としては、 ３，４−ジメチル−２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４− ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）ピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール、 ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル −１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール、 ３，４−ジメチル−２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５− イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−５− イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−５ −イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ２−（２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル −１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１， ２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ４−メチル−２−（２−オキサゾリン−２−イル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエ ノ［２，３−ｆ］インドール、 ３，４−ジメチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［（３−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（２−オキサゾリン−２−イル）ピロロ［３，２−ｂ ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，４−オ キサジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ ール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾー ル−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル −１Ｈ−［１］ベンゾフルオロ［２，３−ｆ］インドール、 ３，４−ジメチル−２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル） ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オ キサジアゾール−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（テトラゾール−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カ ルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−［３−（４−モルホリノメチル）−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（３−メトキシエチル−１，２，４−オキサジアゾー ル−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ ［３，２−ｂ］カルバゾール、および それらの塩および生理学的機能を有する誘導体が挙げられる。 式(I)の化合物であって、Ｒ¹が１，２，４−オキサジアゾール環であるものは 、式(11)の化合物 であって、Ｂ）が であり、但しＸ、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が上記で定義した通りで ある（但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はＮＨ₂またはＣＯ₂Ｒ⁸ではない。Ｒ³、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵およびＲ⁶のアミンは好適には保護されていなければならず、オキサジア ゾールを形成した後に例えばＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のＣＨＯなどの適当な基を 修飾することによってエステルを得ることができる）ものを、例えばテトラヒド ロフラン中でカルボニルジイミダゾールと反応させた後、水素化ナトリウムおよ びモレキュラーシーブで前処理した必要なアミドキシムと０℃〜１５０℃の温度 で反応させることによって調製することができる（総合複素環化学(Comprehensi ve Heterocyclic Chemistry)、A.R．KatritzkyおよびC.W．Rees監修、pergamon press、オックスフォード、１９８４年を参照されたい）。 式(I)の化合物であって、Ｒ¹が１，３，４−オキサジアゾール環であるものは 、式(IIa)の化合物 であって、Ｃ）が であり、但しＸ、Ｙ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が上記で定義した通りであり（但 し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はＣＨＯ、ＣＯＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ⁸ではなく、Ｒ⁶は ＣＨＯ、ＣＯＲ¹⁰またはＣＯ₂Ｒ¹⁰ではない。このような基は、オキサジアゾー ルを形成した後に例えばホルミル化した後修飾することによって導入することが できる）、Ｒ¹¹がアルキル基、例えばエチルであるものを、ヒドラジン水和物と 反応させてヒドラジドを生成させ、次いでこれをオルトエステルと適当な溶媒中 で０℃〜１５０℃の温度で反応させることによって調製することができる。 式(II)の化合物は、式(IIa)の化合物であって、Ｒ¹¹がアラールキルまたはア ルキルであるものから製造することができる。例えば、パラジウム触媒の存在下 などでの接触水素化によって、または炭酸セシウムのような塩基の存在下などで の加水分解によって製造することができるが、但し、Ｒ¹¹がアルキルであるとき には、ＣＯ₂Ｒ⁸中のＲ⁸はアルキルではなく、Ｒ¹¹がアラールキルであるときに は、ＣＯ₂Ｒ⁸中のＲ⁸はアラールキルではない。 式(IIa)の化合物は、工程図１に準じて、L，Chunchatprasert et al.,J．Chem ．Soc．Perkin I，1779(1992)に記載の酸触媒の存在下にて式(III)の化合物を式 (IV)の化合物と反応させることによって製造することができる。工程図１ 但し、Ａ）は ［式中、Ｌは脱離基、例えばＯＣＯＣＨ₃、Ｎ⁺Ｍｅ、アルコキシ、フルオロア ルコキシ、またはハロであり、Ｒ¹¹はアルキルまたはアラールキル、例えばエチ ルまたはベンジルであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ＸおよびＹは本明細書で 定義した通りであり、但し、Ｒ³およびＲ⁴はＮＨ²ではなく（このような化合物 は式中(I)の化合物であって、Ｒ³およびＲ⁴がＮＯ₂であるものを還元することに よって製造することができる）、Ｒ⁵およびＲ⁶はＨ、アルキル、アリールまたは アラールキルである。］式IIaの化合物であって、Ｒ⁵およびＲ⁶がＯＨ、ＮＯ₂、 ＮＨ₂、ハロまたはＣＨＯであるか、またはＲ⁵がＣＯＲ⁸であるか、またはＲ⁶が ＣＯＲ¹⁰またはＣＯ₂Ｒ¹⁰であるものは、式IIaの化合物であってＲ⁵またはＲ⁶が Ｈであるものから、適当な親電子置換反応を行ない、必要な場合には更に修飾を 行なうことによって製造することができる(J．March監修、最新有機化学(Advanc ed Organic Chemistry)III、第１１章、Wiley Interscience、１９８５年）。 式(I)の化合物であって、Ｒ¹が１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３， ４−オキサジアゾール環であるものは、工程図1aに準じて、酸触媒の存在下にて 式(III)の化合物を式(IVa)の化合物と反応させることによって製造することもで きる。工程図1a 但し、Ａ）は である。 型(IVa)の中間体は、型(IV)の化合物（但し、Ｒ¹¹はアルキル、例えばエチル である）から、１，２，４−オキサジアゾールについては、上記のように必要な アミドキシムとの反応によって、また１，３，４−オキサジアゾールについては 上記のようにヒドラジン水和物および好適なオルトエステルとの反応によって製 造することができる。 式IIaの中間体（Ｒ²＝Ｈ、およびＹ＝ＮＨ）は、塩基性条件下で−２０℃〜＋ ２０℃の温度で化合物ＶとVIとを反応させることによって製造することができる 。反応は、アジド中間体(VIII)を介して進行し、これは適当な溶媒、例えばキシ レン中で加熱することによって環化してIIaとなる。工程図２ その後、当業者は、既知の手続きを用い、適用することによって、本発明の化 合物を合成することができる（総合複素環化学(Comprehensive Heterocyclic Ch emistry)，上記参照）。 例えば、 Ａ： 式(II)のカルボン酸を、H．Vorbruggen & K．Krolikiewicz，Tetrahedron Lett．22，4471-4474，1981に記載されているように、トリフェニルホスフィン 、第三アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ ン）および四塩化炭素の存在下にて、溶媒が好ましくはアセトニトリルまたはア セトニトリル−ピリジンの１：１混合物で、適当な２−アミノエタノール、３− アミノプロパノール、２−アミノエタンチオールまたは１，２−ジアミノエタン と反応させることによって、２−置換−１，３−オキサゾリン、２−置換−１， ３−オキサジン、２−置換−１，３−チアゾリ、または２−置換イミダゾリンに 転換することができる。 Ｂ： 或いは、式(II)のカルボン酸を、T．Green著、「有機合成における保護基 (Protecting Groups in Organic Synthesis)」、第１版、Wiley Interscience, ニューヨーク、１９８１年、１８５頁に記載されているように、適当な溶媒中に て還流温度（６０〜１５０℃）で、２−アミノエタノールと反応させることによ って２−置換１，３−オキサゾリンに直接転換することができる。 Ｃ： 或いは、式(II)のカルボン酸またはエチルエステル（式(IIa)の化合物で あって、Ｒ¹¹がエチルであるもの）は、通常の方法によって（２−ヒドロキシエ チル）アミドに転換した後、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾ ジカルボキシレート(P．WipfおよびC.P．Miller，Tetrahedron Lett: 33，907-9 10，1992)を用いる環化−脱水反応によって１，３−オキサゾリンを生成させる ことができる。 Ｄ： 同様に、式(I)の化合物であってＲ¹が２−置換−５−メチルオキサゾール であるものは、対応するプロパギルアミド（標準的方法によって酸またはアミド から製造）から、還流酢酸中で酢酸水銀(II)を用いて環化することによって製造 することができる(J．Sandersら，J．Med．Chem．1990，33，1128-1138)。 Ｅ： 式(II)のカルボン酸は、標準的条件下で２−オキソアルキルアミンと反応 させることによって対応する２−オキソアルキルアミドに転換することができる 。次いで、これらは： (i) 還流ＴＨＦ中で、Lawesson's試薬と反応させることによって２−置換チア ゾール、 (ii) 還流キシレン中でメチルアミン（ＴＨＦ溶液として）および酢酸と反応さ せ、水を共沸によって除去することによって、１−メチル−２−置換イミダゾー ル、 (iii)１：１ピリジン−アセトニトリル中、室温で、トリフェニルホスフィン（ ３ｅｑ）、ＤＢＵ（３ｅｑ）および四塩化炭素と反応させることによって、２− 置換オキサゾール(T.D．Gordonら，Tetrahedron Lett．34，1901-4，1993) に転換することができる。 Ｆ： (i) 式(I)の化合物であって、Ｒ¹が３−メチル−５−置換ピラゾールで あるものは、メチルケトンをＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのジメチルアセタール と反応させて転換した後、酢酸中ヒドラジン水和物と反応させることによって製 造することができる。 (ii) このメチルケトンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドのジメチルアセ タールと反応させた後、エタノール中ヒドロキシルアミンと反応させることによ って３−メチル−５−置換イソキサゾールに転換することもできる(W.R，Tully et al.,J．Med．Chem，1991，34，2060-2067）。 実際に、エチルエステルから酸、アルコールおよびヒドラジドを介して一定範 囲の式(I)の化合物を製造するための方法は、W.R．Tully，C.R．Gardner，R.J． Gillespie，R．Westwood，J．Med．Chem，1991,34，2060-2067に記載されている 。 これにより、取り分け下記のような選択可能なＲ¹の方法論が得られる。 ３−置換−１，２，４−トリアゾール、 ５−置換−１，２，４−オキサジアゾール、 ３−置換−１，２，４−オキサジアゾール、 ３−置換−１，２−ピラゾール、 ５−置換−１，２−イソキサゾール、 ２−置換−１，３，４−チアジアゾール、 ２−置換−１，３，４−オキサジアゾール、 ２−置換−１，３−チアゾール、および ５−置換−１，３−オキサゾール。 もう一つの態様では、本発明は式(II)、(III)、(IV)、(V)または(VII)の新規 な中間体に関する。 一般式(I)の化合物を、ヒト線維肉腫細胞系ＨＴ１０８０のクローンである２ 種類の特別に開発した細胞系に対して試験した。 一つのクローンであるＨＴ１０８０ｓｃｃ２は親系の形質転換した表現型を保 持し、もう一つのＨＴ１０８０１ｃは形態学的に平坦な非腫瘍形成性の復帰変異 体である。 従って、潜在的な抗腫瘍化合物の効果を、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２細胞で脱形質 転換を行なう能力に基づいて評価することができる。 本発明の化合物は、この分析系において特に有効であることが分かった。 更に、本発明の化合物は、ＤＬＤ−１結腸癌、ＳＫＯＶ−３卵巣癌およびＨＢ ４Ａヒト乳癌細胞系に対して有効であることが分かった。 また、これらの化合物は、正常細胞に対する毒性が低い。 従って、本発明の化合物は、腫瘍の治療または予防に有用である。それらは、 胃癌、膵臓癌、乳癌、子宮癌および結腸癌；肺および結腸などの腺癌；線維肉腫 などの肉腫；リンパ性白血病などの白血病；および骨髄性リンパ腫などのリンパ 腫を包含する哺乳類の癌の様々な形態の治療または予防に有用である。 従って、本発明は、哺乳類を包含する動物、特にヒトの腫瘍の治療または予防 法であって、式(I)の化合物、または薬学上有用な形態での薬学上許容可能な塩 または生理学的機能を有する誘導体の臨床的に有用な量を、１日１回または数回 または経口、直腸、非経口または局所適用の任意の他の適当な計画で投与するこ とを特徴とする方法も提供する。 更に、本発明のもう一つのまたは別の態様として、例えば抗腫瘍剤として治療 に用いられる式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または生理学的機 能を有する誘導体も提供される。 上記の腫瘍に対して有効であるのに要する式(I)の化合物の量は変化すること は勿論であり、究極的には医師または獣医師の判断に任される。考慮される要因 としては、治療を行なう体調、投与経路、処方物の性質、哺乳類の体重、表面積 、年齢および一般的条件、および投与する特定の化合物が挙げられる。好適な有 効な抗腫瘍投与量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１〜約１ ００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。総一日 投与量は、単回投与量、複数投与量、例えば１日当たり２〜６回、または選択さ れた期間静脈内輸液により投与することができる。例えば、７５ｋｇの哺乳類に 対しては、投与量範囲は１日当たり約８〜９００ｍｇであり、典型的な投与量は １日当たり約５０ｍｇとすることができる。不連続な複数投与量が必要な場合に は、治療は典型的には式(I)の化合物１５ｍｇを１日当たり４回まで投与される 。 活性化合物は単独で投与することが可能であるが、活性化合物を薬学処方物に 配合するのが好ましい。医療用の本発明の処方物は、式(I)の化合物またはその 塩または生理学的機能を有する誘導体を１種類以上の薬学上許容可能な担体およ び場合によっては他の治療成分と共に含んでなる。（２種類以上の）担体は、処 方物の他成分と適合する意味において薬学上許容可能であり、その賦形剤に対し て悪影響を及ぼさないものであるべきである。 従って、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩または生理 学的機能を有する誘導体を薬学上許容可能なその担体と共に含んでなる薬学処方 物も提供する。 また、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩または生理学的機能を有 する誘導体と薬学上許容可能なその担体とを結合させてなる薬学処方物の製造法 も提供される。 本発明による処方物としては、経口、局所、直腸または非経口（皮下、筋肉内 および静脈内）投与に適するものが挙げられる。好ましい処方物は、経口または 非経口投与に適するものである。 これらの処方物は単位投与形態で好都合に提供することができ、製薬業界で周 知の方法のいずれかによって製造することができる。いずれの方法も、活性化合 物を１種類以上の補助成分を構成する担体と結合させる段階を含んでいる。一般 に、処方物は、活性成分を液体成分または微細に分割された固形担体または両方 と均一および緊密に結合させた後、必要ならば生成物を所望な処方物に成形する ことによって製造される。 経口投与に好適な本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼン ジであってそれぞれが所定量の活性化合物を含む個別単位として、粉末または顆 粒として、またはシロップ、エリキシル、エマルジョンまたはドラフトのような 水性または非水性液体の溶液または懸濁液として提供することができる。 錠剤は、場合によっては１種類以上の補助成分と共に圧縮または成形によって 製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で粉末または顆粒のような自由 流動性形態の活性化合物を、場合によっては結合剤、潤滑材、不活性希釈剤、界 面活性剤または分散剤と混合したものを圧縮することによって製造することがで きる。成形した錠剤は、適当な装置で、粉末化した活性化合物と任意の好適な担 体との混合物を成形することによって製造することができる。 シロップは、濃縮した糖、例えばスクロースの水溶液であって、これに任意の 補助成分が添加されていることもあるものに活性化合物を添加することによって 製造することができる。このような（２種類以上の）補助成分としては、フレー バ剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、またはグリセロールまたはソルビトールな どの多価アルコールのような任意の他成分の溶解度を増加させる薬剤が挙げられ る。 直腸投与の処方物は、カカオ脂のような通常の担体を有する座薬として提供す ることができる。 非経口投与に適する処方物は、活性化合物の無菌の水性製剤であって好ましく は被投与者の血液と等張性であるものを含んでなるのが好都合である。このよう な処方物は、被投与者の血液と等張性である式(I)の化合物の薬学上または薬理 学的に許容可能な酸付加塩の溶液を含んでなるのが好適である。 有用な処方物は、式(I)の化合物を含む濃縮溶液または固形物であって、適当 な溶媒で希釈すると上記のような非経口投与用の溶液を生じるものでもある。 上記の成分の他に、本発明の処方物は、希釈剤、緩衝剤、フレーバ剤、結合剤 、界面活性剤、増粘剤、潤滑材、防腐剤（酸化防止剤を包含する）などから選択 される１種類以上の補助成分を挙げることができる。 もう一つの態様では、本発明は、腫瘍の治療のための医薬の製造を目的とする 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩または生理学的機能を有する誘導 体の使用を提供する。 本発明を、下記の非制限的実施例によって説明する。 総ての温度は摂氏（℃）温度である。 ＩＲスペクトルはPerkin-Elmer 257グレーティング分光光度計またはBruker F S66分光光度計で記録した。 ＵＶスペクトルは、エタノール中でUnicam SP800分光光度計で測定した。 １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３６０ＭＨｚのBruker WM 360-NMR分光光度計、 または２００ＭＨｚのBruker AC200分光光度計で得た。Ｊ値はＨｚで表す。 マススペクトルは、Varian CH5D(EI)、Kratos Concept(EI)、またはKratos Ms 50(FAB)装置で得た。エチル ４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾエチノ［２，３−ｆ］インドール−２ −カルボキシレート ナトリウム（１．６ｇ、７０ミリモル）を乾燥エタノール（１７５ｍｌ）に溶 解して、溶液を０℃に冷却した。４−メチルジベンゾチオフェン−３−カルボキ サルデヒド（E．Campaigneら，J．Heterocyclic Chem.，6，553(1969)の方法に 準じて調製）（４．０ｇ、１８ミリモル）およびエチル ２−アジドアセテート （１１．７ｇ、９１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で混合したものを、ナト リウムエトキシド溶液に滴加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌して、黄色沈 澱を得た。これを濾別して、エーテルに溶解し、生成する溶液を濾過して真空濃 縮し、不安定な黄色固形生成物（２．８６ｇ）を得た。この固形生成物を、還流 温度のキシレン（１５０ｍｌ）に添加し、加熱を５分間継続した。反応混合物を 冷却して、真空濃縮した。この物質を酢酸エチル／揮発油で粉砕し、融点が２１ ９〜２２０℃の黄色固形生成物として生成物（１．３８ｇ、アルデヒドから２５ ％）を得た。（実測値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，４．８１；Ｎ，４．３１。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ ＮＯ₂Ｓに基づく計算値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，４．８９；Ｎ，４．５３％） ；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１２．０８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），８．２５〜８ ．３８（１Ｈ，ｍ，９−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．８９〜８ ．００（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），７．４２〜７．５８（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ ），７．４８（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．５，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃），２．７４（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７，ＯＣ Ｈ２ＣＨ ₃）；ｍ／ｚ（％）３０９（７８，Ｍ⁺），２６３（１００），２３５（ ３５）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３２５，１６８６，１２１５。４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール−２−カルボ ン酸 エチル ４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール− ２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ミリモル）を、メタノール（１１０ｍ ｌ）と水（３０ｍｌ）との混合物に懸濁した。炭酸セシウム（１０ｇ）を加え、 混合物を窒素雰囲気下にて還流温度で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、 メタノールを真空留去した。溶液を０．１モル塩酸で酸性にし、生成する沈澱を 濾別して、水で洗浄した。湿った沈澱をアセトンに溶解し、溶媒を真空留去して 、融点が２７１〜２７２℃の黄色固形物として生成物を得た。δＨ［²Ｈ₆］−Ｄ ＭＳＯ：１１．８８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６，３ ，９−Ｈ），８．１８（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．８９〜７．９９（１Ｈ，ｍ ，６−Ｈ），７．４４〜７．５４（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ），７．３５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ２，３−Ｈ），２．７２（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）２ ８１（９０，Ｍ⁺），２６３（１００），２３５（６９）。実施例１ ａ）： エチル ３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カ ルボキシレート この化合物は、エチル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレートを形成させるためのＫ−１０モンモリロナイト粘土の存 在下にてトルエン中でインドールとエチル ５−アセトキシメチル−４−アセチ ル−３−メチルピロール−２−カルボキシレートとの反応の副生成物として製造 された。例えば、インドール（１３．１６ｇ、１１２．３６ミリモル）とピロー ル（１５．０ｇ、５６．１８ミリモル）および粘土（４５ｇ）をトルエン（７０ ０ｍｌ）中還流温度で反応させると、主生成物としての［３，２−ｂ］−異性体 （８．２０ｇ、４８％）（以前にＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載）、およ び２００℃を上回る温度で分解する淡緑色固形物の少量成分として［２，３−ｂ ］−異性体（０．６９ｇ、４％）が得られた。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１． ０５および１０．８８（２×１Ｈ，２×ｓ，１−ＮＨ，９−ＮＨ），８．１８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，５−Ｈ），７．２７〜７．４３（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８− Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５， ５．５，２，６−Ｈ），４．３７（２Ｈ，ｑ，７．５，ＣＨ ₂ＣＨ₃），３．２０ および２．９８（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），１．４０（ ３Ｈ，ｔ，７．５，ＣＨ₂ＣＨ₃）。ｂ）：３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール−カルボン酸 エチル ３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カルボキ シレート（０．５８９ｇ、１．９３ミリモル）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶 解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍ１、４８ミリモル）で処理した。混 合物を還流温度まで２４時間加熱し、この時間までにＴＬＣはエステルの酸への 転換が完了したことを示していた。反応混合物を濾過し、真空濃縮して約４０ｍ ｌの容積とした。これを酸性にしてｐＨ３とし、４℃で１時間放置した後、濾過 して、１７０℃を上回る温度で分解する鮮やかな黄色沈澱として酸を生成した。 δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１０．９５および１０．８６（２×１Ｈ，２×ｓ，１ −ＮＨ，９−ＮＨ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，５−Ｈ），７．２５〜７ ．４３（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７． １３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，６，２，６−Ｈ），３．１９および２．９５（２× ３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）。実施例２ ３，４−ジメチル−２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（２． ７８ｇ、１０．０ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調 製）およびカルボニルジイミダゾール（１．８５ｇ、１１．４ミリモル）を、窒 素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラ ン（５０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で３時間攪拌したと ころ、この時間までにこれはオレンジ色懸濁液となり、酸はイミダゾリド中間体 へ完全に転換したことがＴＬＣによって確認された。一方、第二のオーブン乾燥 したフラスコで、エチルアミドキシム（２．２ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（５ ０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（３．３ｇ）を加 え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、 ０．８０４ｇ、２０ミリモル）を加え、混合物を更に２．５時間攪拌した。２個 のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間まで にＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真 空留去して黄色固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発 油で溶出、グラディエント８％〜１５％酢酸エチル）を行ない、黄色固形物を得 た。この物質の大半をエーテルに溶解し、不溶性のオレンジ色不純物を残した。 溶液を濾過紙、溶媒を真空留去したところ、４５℃を上回る温度で分解する黄色 粉末（１．２ｇ、３６％）として標記化合物を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ： １１．６９（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６９（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８． ０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７． ３０〜７．４８（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７ ．５，５．５，２，８−Ｈ），２．９９および２．９５（２×３Ｈ，２×ｓ，３ −ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），２．８５（２Ｈ，ｑ，７．５，ＣＨ ₂ＣＨ₃），１． ３６（３Ｈ，ｔ，７．５，ＣＨ₂ＣＨ ₃）。実施例３ ２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジ メチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ２７８ｇ、１．０ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０．１８５ｇ、 １．１ミリモル）を、窒素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸 留したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室 温で２時間攪拌し、この時間までに溶液はオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダ ゾリド中間体に完全に転換したことがＴＬＣによって確認された。一方、第二の オーブン乾燥したフラスコで、ベンジルアミドキシム（０．３０ｇ、２．０ミリ モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩 （３．３ｇ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウム（６ ０％鉱油分散液、０．８０ｇ、２０ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌 した。２個のフラスコの内容物を合わせて、還流温度で２時間攪拌したところ、 この時間までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示してい た。溶媒を真空留去して黄色固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸 エチル／揮発油で溶出、グラディエント８％〜１６％酢酸エチル）を行ない、オ キサジアゾール生成物（０．１０ｇ、２６％）を得た。酢酸エチル／揮発油から 一部を再結晶したところ、融点が２８１〜２８３℃（分解）である黄色粉末を得 た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．６９（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６７ （１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．８９ （１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．２４〜７．４８（７Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ，Ｐ ｈＨ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，５．５，２，８−Ｈ），４．２２ （２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ₂），２．９８および２．９３（２×３Ｈ，２×ｓ，３− ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）。実施例４ ３，４−ジメチル−２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）ピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ４９ｇ、１．７６ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０．３３ｇ、１ ．９４ミリモル）を、窒素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸 留したテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を室温で３時間攪拌 した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで、エチルアミドキシム（０．３ ９ｇ、４．４３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オ ングストロームの篩を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウ ム（６０％鉱油分散液、０．１４２ｇ、３．５ミリモル）を加え、混合物を更に ２．５時間攪拌した。２個のフラスコの内容物を（更に１０ｍｌのＴＨＦを用い て）合わせて、還流温度で１８時間攪拌したところ、この時間までにＴＬＣはイ ミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真空留去して黄 色固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／揮発油で溶 出）を行ない、融点が２５８〜２６０℃（分解）である黄色粉末として標記化合 物（０．１５０ｇ、２６％）を得た。（実測値：Ｃ，７２．０３；Ｈ，５．２８ ；Ｎ，１６．４２。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・０．０８ＥｔＯＡｃに基づいた計算値：Ｃ ，７２．３３；Ｈ，５．５７；Ｎ，１６．６０％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ： １１．５５（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．９４（１Ｈ，ｓ，９−ＮＨ），８． １９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，５−Ｈ），７．２９〜７．４３（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ ，８−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８ ，５．５，２，６−Ｈ），３．２０および３．０３（２×３Ｈ，２×ｓ，３−Ｃ Ｈ₃および４−ＣＨ₃）２．８３（２Ｈ，ｑ，７．５，ＣＨ ₂ＣＨ₃），１．３７（ ３Ｈ，ｔ，７．５，ＣＨ₂ＣＨ ₃）；ｍ／ｚ（％）３３０（１００，Ｍ＋），２６ ０（３４），２３２（２９）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３９４，１ ５９９，１２５９。実施例５ ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル− １Ｈ−［１］ベンゾエチノ［２，３−ｆ］インドール ４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール−２−カル ボン酸（０．２８１ｇ、１．０ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０ ．１８５ｇ、１．１ミリモル）を、窒素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ 中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に２時間溶解した。一方、第 二のオーブン乾燥したフラスコで、エチルアミドキシム（０．２４ｇ、２．７ミ リモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの 篩 を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液 、０．０８１ｇ、２．０ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌した。２個 のフラスコの内容物を合わせて、室温で２４時間攪拌したところ、この時間まで にＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真 空留去して黄色固形物を得て、これを酢酸エチルに溶解し、シリカの栓を通して 濾過した。溶媒を再度真空留去し、得られた残渣をできる限りエーテルに溶解し て、濾過した。濾液を真空濃縮し、生成する固形物をシリカ上でクロマトグラフ ィ（トルエンで溶出）を行ない、融点が２３１〜２３３℃（分解）である黄色固 形物として標記化合物（０．０３５ｇ、１０％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳ Ｏ：１２．５７（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），８．３０〜８．３９（１Ｈ，ｍ，９− Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．９３〜８．００（１Ｈ，ｍ，６− Ｈ），７．６１（２Ｈ，ｓ，３−Ｈ），７．４７〜７．５５（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ ，８−Ｈ），２．８５（２Ｈ，ｑ，７．５，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．７６（３Ｈ，Ｓ ，４−ＣＨ₃），１．３４（３Ｈ，ｔ，７．５，ＣＨ₂ＣＨ₃）。実施例６ ３，４−ジメチル−２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチル−２−（ヒドラジノカルボニル）−ピロロ［３，２−ｂ］カ ルバゾール（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製）（０．４３０ ｇ、１．４７ミリモル）を、乾燥ベンゼン（２４ｍｌ）に溶解した。これに、ト リエチルオルトアセテート（８．４１ｇ、５１．９ミリモル）を加え、生成する 懸濁液を還流温度で２７時間加熱したところ、この時間までにＴＬＣはヒドラジ ドが残っていないことを示していた。溶媒および過剰のトリエチルオルトアセテ ートを真空留去して黄色固形物を得た。これを酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄し た。未溶解固形物を有機相の濾過によって集め、乾燥して、オキサジアゾール生 成物（０．１０ｇ、２２％）を得た。ジメチルホルムアミド／水から一部を再結 晶したところ、１００℃を上回る温度で分解する黄色粉末を生じた。δＨ［²Ｈ₆ ］−ＤＭＳＯ：１１．５１（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６５（１Ｈ，ｓ，５ −ＮＨ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１ ０−Ｈ），７．３０〜７．４８（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０２〜７． １２（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），２．９４（６Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃） ，２．６３（３Ｈ，ｓ，２′−ＣＨ₃）。実施例７ ３，４−ジメチル−２−（２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチル−２−（ヒドラジノカルボニル）ピロロ［３，２−ｂ］カル バゾール（０．５２ｇ、１．７８ミリモル）を、乾燥ベンゼン（２９ｍｌ）に溶 解した。これに、トリエチルオルトプロピオネート（１０．３９ｇ、５８．９５ ミリモル）を加え、生成する懸濁液を還流温度で３０時間加熱したところ、この 時間までにＴＬＣはヒドラジドが残っていないことを示していた。溶媒および過 剰のトリエチルオルトプロピオネートを真空留去して黄色固形物を得た。これを ジメチルホルムアミド／水から再結晶したところ、融点が２３５〜２３６℃（分 解）である黄色固形物としてオキサジアゾール生成物（０．２７ｇ、４０％）を 得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．５０（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６ ３（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９ ７（０．５Ｈ，ｓ，ＤＭＦの１−Ｈ），７．８９（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７． ３０〜７．４８（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７ ．５，５．５，１．５，８−Ｈ），２．９９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ＣＨ₃），２．９ ４（６Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃，ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）２．９０および２ ．７５（２×１．５Ｈ，２×ｓ，ＤＭＦのＮＭｅ₂，１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５，ＣＨ₂ＣＨ ₃）。実施例８ ３，４−ジメチル−２−（２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−５− イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチル−２−（ヒドラジノカルボニル）ピロロ［３，２−ｂ］カル バゾール（０．４１ｇ、１．４ミリモル）を、乾燥キシレン（２５ｍｌ）に溶解 した。これに、トリエチルオルトベンゾエート（１１．１２ｇ、４５．６ミリモ ル）を加え、生成する懸濁液を還流温度で９日間加熱したところ、この時間まで にＴＬＣはヒドラジドが残っていないことを示していた。反応混合物を冷却し、 生成する懸濁液を濾過して黄色固形物を得た。一部をジメチルホルムアミド／水 から再結晶したところ、融点が２８０℃（分解）のオレンジ色結晶生成物として オキサジアゾール生成物を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．６５（１Ｈ， ｓ，１−ＮＨ），１０．６９（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．０９〜８．２３（３ Ｈ，ｍ，９−Ｈ，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．９２〜７．９９（２Ｈ，ｍ，１０ −Ｈ，ＤＭＦの１−Ｈ），７．６５〜７．７５（３Ｈ，ｍ，３′−Ｈ，４′−Ｈ ，５′−Ｈ），７．３１〜７．４９（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１０（ １Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，６，１．５，８−Ｈ），３．０３および２．９８（２ ×３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），２．９０および２．７４（２×３Ｈ ，２×ｓ，ＤＭＦのＮＭｅ₂）。実施例９ ２−（２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル− １Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール エチル＝４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール− ２−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．９４ミリモル）をヒドラジン水和物（ ６ｍｌ）と混合し、密封したフラスコ中で１２０℃で６時間加熱した。反応物 を室温まで冷却し、激しく振盪して、１２０℃で再度２時間加熱した。反応物を 冷却し、固形物を濾別して、水で洗浄し、２５℃で真空乾燥した。これにより、 端黄色固形物としてヒドラジド（０．５０ｇ、８７％）を得て、これはこれ以上 特性決定は行なわなかった。 ヒドラジド（０．５０ｇ、１．７０ミリモル）を乾燥トルエン（２５ｍｌ）に トリエチルオルトプロピオネート（１０ｍｌ）と共に溶解し、生成する混合物を 窒素雰囲気下にて還流温度で７時間加熱した。反応物を冷却し、沈澱を濾別して 、トルエンおよび揮発油で洗浄した。トルエンから再結晶したところ、融点が３ １９〜３２１℃（分解）の灰白色固形物（０．３４５ｇ、エチルエステルから５ ３％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：８．１３〜８．３０（２Ｈ，ｍ，９− Ｈ，１０−Ｈ），７．８２〜７．９６（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），７．３９〜７．５ ０（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ），７．２９〜７．３８（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）， ３．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ７，ＣＨ ₂ＣＨ₃），２．７３（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃） ，１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，ＣＨ₂ＣＨ ₃）。実施例１０ ３，４−ジメチル−２−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，２ ，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ３ｇ、１．８ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３６６ｇ、１．９８ミリモル）を、窒素 雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン （９ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で３時間攪拌したところ 、この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転 換したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコ で、メチレンジオキシフェニルアミドキシム（０．４８６ｇ、２．７ミリモル） を ＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩を加え、 混合物を室温で３０分間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０． １４４ｇ、３．６ミリモル）を加え、混合物を更に４５分間攪拌した。２個のフ ラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間までにＴ ＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真空留 去して黄色固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で 溶出、グラディエント１０％〜３５％酢酸エチル）を行ない、黄色固形物を得た 。この物質を熱メタノールで粉砕して、融点が２６０℃（分解）の純粋な生成物 （０．０４５ｇ、１３％）を残した。（実測値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，４．２４ ；Ｎ，１２．９８。Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃に基づいた計算値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，４ ．３０；Ｎ，１３．２６％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．７５（１Ｈ，ｓ ，１−ＮＨ），１０．６５（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７ ．５，９−Ｈ），７．９３（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．８．５，２，６′−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２，２′−Ｈ），７．４ ８〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８， ５′−Ｈ），７．１２〜７．０４（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），６．１７（２Ｈ，ｓ， ＯＣＨ₂Ｏ），３．０５および２．９５（２×３Ｈ，２×Ｓ，３−ＣＨ₃および４ −ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）４２２（１５，Ｍ⁺），２５９（７２），２３２（１９ ）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３４３７，１６０３，１５７４，１５３ ５。実施例１１ ４−メチル−２−（２−オキサゾリン−２−イル）−１Ｈ−［１］ベンゾエチノ ［２，３−ｆ］インドール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２， ３−ｆ］インドール−２−カルボキサミド エチル ４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール− ２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６２ミリモル）をエタノールアミン（２ｍｌ ）と混合して、窒素雰囲気下にて還流温度で１時間加熱した。過剰のエタノール アミンを真空留去し、残渣を酢酸エチルで粉砕した。生成する固形物をＤＭＦ／ 水から再結晶し、融点が２３０〜２３２℃の生成物（０．３９０ｇ、７４％）を 得た。（実測値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．６１。Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏに基づいた計算値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，５．０６；Ｎ， ８．５２％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．７８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ）， ８．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５，アミドＮ−Ｈ），８．２１〜８．３１（１Ｈ， ｍ，９−Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．８９〜７．９９（１Ｈ， ｍ，６−Ｈ），７．４２〜７．５２（２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ），７．３４（ １Ｈ，ｓ，３−Ｈ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５，Ｏ−Ｈ），３．５９（２ Ｈ，quartet，Ｊ６，２′−Ｈ₂），３．４２（２Ｈ，quartet，Ｊ６，１′−Ｈ₂ ），２．７１（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３２５（１００，Ｍ＋１⁺ ），２６４（６３）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３９６，１６１６， １５７４，１５６４，１３０４。Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３− ｆ］インドール−２−カルボキサミド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２ ，３−ｆ］インドール−２−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１ミリモル ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中でトリフェニルホスフィン（０．１６０ｇ、０．６１ ミリモル）および四塩化炭素（８ｍｌ）と混合した。混合物を還流温度で６時間 加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を真空留去して、油状生成物を得た。クロ マトグラフィ（７５％酢酸エチル／揮発油で溶出）を行ない、褐色固形物を得た 。これを酢酸エチルに再溶解し、溶液を濾過して、溶媒を真空留去したところ、 黄色固形物（０．０７３ｇ、６９％）として生成物を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ：１１．８１（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），８．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５，ア ミドＮ−Ｈ），８．２０〜８．３１（１Ｈ，ｍ，９−Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｓ ，１０−Ｈ），７．８９〜７．９８（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），７．４２〜７．５１ （２Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），３．７９（２ Ｈ，ｔ，Ｊ５．５，２′−Ｈ₂），３．６５（２Ｈ，quartet，Ｊ５，１′−Ｈ₂ ），２．７０（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３４２（２６，Ｍ⁺），３ ０６（１００），２６３（９２），２３５（８２）；ν_max（ＫＢｒディスク） ／ｃｍ^-1３２９０，１６５７，１５３９。 Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３ −ｆ］インドール−２−カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．１ミリモル）を無 水エタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、還流温度まで加熱した。水酸化ナトリウム （０．００８ｇ、０．２ミリモル）を７５％エタノール（０．２ｍｌ）に溶解し たものを加え、反応物を還流温度まで１時間加熱した。反応物を水で希釈し、標 記化合物を、融点が１９５〜１９７℃の黄色固形物（０．０１８ｇ、６０％）と して濾別した。（実測値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．８６。Ｃ₁₈ Ｈ₁₄Ｎ₂ＯＳ・０．３Ｈ₂Ｏに基づいた計算値：Ｃ，６９．３４；Ｈ，４．７２； Ｎ，８．９９％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．９（１Ｈ，ｂ，１−ＮＨ） ，８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｍ），７． ４５（２Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．０５（２ Ｈ，ｔ），２．７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３０６（Ｍ⁺）；ν_max（ ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３２０３，３１７２，１６５９。実施例１２ ３，４−ジメチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、メチルアミドキシム（０．３２６ｇ、４．４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ） に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．５９ｇ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．１６ １ｇ、４ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌した。２個のフラスコの内 容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間までにＴＬＣはイミ ダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真空留去して黄色 固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラ ディエント１０％〜２５％酢酸エチル）を行ない、黄色固形物を得た。この物質 をＤＭＦ／水から結晶させ、乾燥したところ（高真空／１００℃）、融点が２７ ０℃（分解）の純粋な黄色生成物（０．１８ｇ、２８％）を残した。（実測値： Ｃ，７２．１１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１７．３９。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏに基づいた計 算値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１７．７１％）；δＨ［²Ｈ₆］−Ｄ ＭＳＯ：１１．６９（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６５（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ ），７．４５〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ ｄ，Ｊ７．５，５．５，２，８−Ｈ），３．００および２．９３（２×３Ｈ，２ ×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），２．４５（３Ｈ，ｓ，３′−ＣＨ₃）；ｍ ／ｚ（％）３１６（１００，Ｍ⁺），２７２（１２），２６０（２０），２４７ （１４）、２３１（２９）；ν_nax（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３９６，１５ ９５、 １５９５，１３２９，１２３９。実施例１３ ３，４−ジメチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）ピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５ｇ、１．８ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０．３４ｇ、２ミリ モル）を、窒素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテト ラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時 間攪拌したところ、この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール 中間体に完全に転換したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン 乾燥したフラスコで、メチルアミドキシム（０．２７ｇ、３．６ミリモル）をＴ ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．５ ９ｇ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱 油分散液、０．２４３ｇ、６．１２ミリモル）を加え、混合物を更に２時間攪拌 した。２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、こ の時間までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた 。溶媒を真空留去して黄色固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エ チル／ヘキサン１：２で溶出）を行ない、融点が２４８〜２４９℃の純粋な黄色 生成物（０．０４４ｇ、８％）を得た。（実測値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，５．０ ７；Ｎ，１７．２１。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃに基づいた計算値： Ｃ，７１．８９；Ｈ，５．１５；Ｎ，１７．４７％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ：１１．５４（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．９２（１Ｈ，ｓ，９−ＮＨ），８ ．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，５−Ｈ），７．４１〜７．２８（２Ｈ，ｍ，７− Ｈ，８−Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．１６〜７．０６（１Ｈ， ｍ，６−Ｈ），３．１８および３．００（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および ４− ＣＨ₃），２．４３（３Ｈ，ｓ，３′−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３１６（１００， Ｍ⁺），２６０（１９），２３２（３１）。実施例１４ ３，４−ジメチル−２−［（３−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ２７８ｇ、１．０ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調 製）およびカルボニルジイミダゾール（０．１８５ｇ、１．１ミリモル）を、窒 素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラ ン（５ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２．５時間攪拌した ところ、この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完 全に転換したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフ ラスコで、ベンズアミドキシム（０．３ｇ、２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に 溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．３３３ｇ）を加え、混 合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．０ ８ｇ、２ミリモル）を加え、混合物を更に１．７５時間攪拌した。２個のフラス コの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間までにＴＬＣ はイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真空留去し て赤色固形物を得た。ＤＭＦ／水から結晶させて、黄色固形物（０．２ｇ、５３ ％）を得た。少量の資料をＤＭＦ／水から再結晶させたところ、融点が＞２４０ ℃（分解）の純粋な黄色生成物を得た。（実測値：Ｃ，７４．５６；Ｈ，４．６ ５；Ｎ，１４．４６。Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・０．４Ｈ₂Ｏに基づいた計算値：Ｃ，７４ ．７５；Ｈ，４．９１；Ｎ，１４．５３％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１． ７８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６９（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．２０〜 ８．０６（３Ｈ，ｍ，９−Ｈおよび３′−Ｐｈの２），７．９５（１Ｈ，ｓ， １０−Ｈ），７．７０〜７．６１（３Ｈ，ｍ，３′−Ｐｈの３），７．４８〜７ ．３３（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，５ ．５，２，８−Ｈ），３．０９および２．９５（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃ および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３７８（１００，Ｍ⁺），２６０（６２），２ ３２（３４）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３４３７，１６０１、１４９ ８，１４４４，１３６５，１３４４，１３０８，１２４０。実施例１５ ３，４−ジメチル−２−（２−オキサゾリン−２−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ カルバゾール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバ ゾール−２−カルボキサミド エチル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキ シレート（１．００ｇ、３．２６ミリモル）をエタノールアミン（５ｍｌ）に懸 濁して、窒素雰囲気下にて還流温度オレンジ色溶液を生じる）で１．５時間加熱 したところ、この時間までにＴＬＣは出発物質が残っていないことを示していた 。過剰のエタノールアミンを真空留去し、黄色残渣をＤＣＭで粉砕した。生成す る固形物をエタノール／水から再結晶し、融点が２７０℃（分解）の生成物（２ 回の回収物を合わせたもの）（０．３８３ｇ、３６．５％）を得た。δＨ［²Ｈ₆ ］−ＤＭＳＯ：１０．９０（１Ｈ，ｂｒｓ，１−ＮＨ），１０．５９（１Ｈ，ｓ ，５−ＮＨ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９，９−Ｈ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５，アミドＮＨ），７．８５（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．２９〜７．４５（２ Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，８−Ｈ），４．８ ０（１Ｈ，ｔ，Ｊ５，Ｏ−Ｈ），３．６０（２Ｈ，quartet，Ｊ６，２′−Ｈ₂） ，３．２３〜３．５０（２Ｈ，ｍ，１′−Ｈ₂），２．９２および２．８６（２ ×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３２１（８７，Ｍ⁺ ），３０３（７２），２６０（１００），２３１（６４），６９（６７）；ν_{m ax} （ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３３４，１５８７，１５４３，１３０９，１２ ５０。Ｎ−（２−クロロエチル）−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾー ル−２−カルボキサミド ２−ヒドロキシエチル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキサミド（０．７０ｇ、２．１８ミリモル）を、窒素雰囲気下にて 四塩化炭素（７０ｍｌ）に懸濁し、Dean-Stark装置を用いて還流温度まで加熱し て、水を除去した。Dean-Stark装置を外して、乾燥ＤＭＦ（１４ｍｌ）を加え、 黄色溶液を得た。四塩化炭素（１５ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（１．１４ ｇ、４．３６ミリモル）を溶解したものを加えたところ、混合物はオレンジ色懸 濁液となった。これを還流温度まで１．５時間加熱したところ、この時間までに ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示していた。反応物を室温まで冷却し、 オレンジ色固形物を濾別し、ＣＣｌ₄で更に洗浄して乾燥すると、生成物（０． ５４ｇ、７３％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ ，１−ＮＨ），１０．５８（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ５ ，アミドＮＨ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９，９−Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｓ， １０−Ｈ），７．２９〜７．４６（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０８（１ Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，８−Ｈ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６，２′−ＣＨ₂），３ ．５７〜３．７９（２Ｈ，ｍ，１′−ＣＨ₂），２．９０および２．８５（２× ３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３０４（２５，Ｍ＋ １⁺）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1１６２２，１３２９。 Ｎ−（２−クロロエチル）＝３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾ ール−２−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４４ミリモル）をエタノール（１ ０ｍｌ）に溶解したものを還流温度まで加熱し、１０Ｍ水酸化ナトリウム （８８μｌ、０．８８ミリモル）を加えた。還流を１分間継続した後、水（８０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間放置した。生成する沈澱を濾別して、水で 十分に洗浄して乾燥し、酢酸エチル／６０〜８０揮発油から結晶させると、融点 が２４４℃（分解）のオレンジ色結晶生成物（０．０５ｇ、３７％）を得た。（ 実測値：Ｃ，７５．３０；Ｈ，５．６４；Ｎ，１３．６７。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏに基 づいた計算値：Ｃ，７５．２３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．８５％）；δＨ［² Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．０３（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．５６（１Ｈ，ｓ ，５−ＮＨ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．８３（１Ｈ，ｓ ，１０−Ｈ），７．４５〜７．３０（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１２〜 ７．０３（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），４．４９〜４．３７（２Ｈ，ｍ，４′−ＣＨ₂ ），４．０９〜３．９６（２Ｈ，ｍ，５′−ＣＨ₂），２．９０および２．８７ （２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３０３（８８ ，Ｍ⁺），２５９（９２），２４６（８２），２３１（４１），２１７（１００ ），２０４（７８）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３４６，３１３８， １７２０，１６３７。実施例１６ ３，４−ジメチル−２−［３−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で３時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、 ２−（１−ピペリジノ）アセタミドキシム（０．６９２ｇ、４．４ミリモル）を ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０． ６６ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱 油分散液、０．１６１ｇ、４ミリモル）を加え、混合物を更に２時間攪拌した。 ２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間 までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒 を真空留去して黄色固形物を得た。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／ 揮発油で溶出、グラディエント１０％〜２７．５％酢酸エチル）を行ない、黄色 固形物（０．３ｇ、３７％）を得た。酢酸エチル／揮発油から結晶させたところ 、融点が＞２０１℃（分解）の黄色結晶生成物として標記化合物を得た。（実測 値：Ｃ，７１．５８；Ｈ，６．２８；Ｎ，１７．２１。Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０．２ Ｈ₂Ｏに基づいた計算値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，６．３５；Ｎ，１７．３７％） ；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．７５（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６８（ １Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（ １Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．４８〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７ ．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，５．５，２，８−Ｈ），３．７０（２Ｈ，ｓ ，３′−ＣＨ₂Ｎ），２．９８および２．９３（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃お よび４−ＣＨ₃），２．５８〜２．４８（４Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ ₂，６−ＣＨ₂ ），１．６２〜１．３４（６Ｈ，ｍ，ピペリジン３−ＣＨ₂，４−ＣＨ₂，５− ＣＨ₂）；ｍ／ｚ（％）３９９（４，Ｍ⁺），３０２（４４），２６０（１００） ，２３２（４６）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３６５，２９３７，１ ６０３，１３３１。実施例１７ ３，４−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾー ル−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、４−ピリジルアミドキシム（０．５５７ｇ、４．１ミリモル）をＴＨＦ（２０ ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．６６ｇ）を加 え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０ ．１６１ｇ、４ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌した。２個のフラス コの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間までにＴＬＣ はイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。形成された黄色沈 澱を濾別し、熱ＤＭＳＯ中に吸収させた。これを濾過して、水を加えた。冷却し て、形成した標記化合物の黄色結晶生成物を濾別し、乾燥した（真空オーブン／ ８５℃）（０．２６５ｇ、３５％）、融点＞３００℃（分解）。（実測値：Ｃ， ７１．３７；Ｈ，４．４９；Ｎ，１７．９４。Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ・０．４Ｈ₂Ｏに基 づいた計算値：Ｃ，７１．４５；Ｈ，４．６４；Ｎ，１８．１１％）；δＨ［² Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．８５（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．７０（１Ｈ，ｓ ，５−ＮＨ），８．１７および８．０５（４Ｈ，AB quart，Ｊ５．５，ピリジン ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９５（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ ），７．４８〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ ｄ，Ｊ７． ５，５．５，２，８−Ｈ），３．０８および２．９５（２×３Ｈ，２×ｓ，３− ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３７９（５，Ｍ⁺），２５９（４２）， ２２４（６１），１９３（１００）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３４３ ９，３２４４，１６１０，１５００，１４１４，１３７１，１３１１，１２４２ 。実施例１８ ３，４−ジメチル−２−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール メトキシメチルアミドキシム ナトリウムメトキシ溶液（ナトリウム７．８８ｇ、０．３４グラム原子／メタ ノール（１６０ｍｌ））を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．６３ｇ、３３７ ．６ミリモル）／メタノール（３１５ｍｌ）中に２０分間で滴加し、室温で１時 間攪拌した。生成する沈澱（ＮａＣｌ）を濾別し、濾液をメトキシアセトニトリ ル（２４ｇ、３３７．６ミリモル）で処理した。混合物を攪拌して、一晩還流温 度まで加熱し、冷却して、減圧留去して油状生成物を得た。これを酢酸エチルに 吸収し、水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、透明な油状生成物 （９ｇ、２６％）としたところ、これは放置すると固化した。δＨ（ＣＤＣｌ₃ ）９．１６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＯＨ），４．９６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），３．９ ６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）。 ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、 メトキシメチルアミドキシム（０．４５８ｇ、４．４ミリモル）をＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．６６ｇ）を加 え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０ ．１６１ｇ、４ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌した。２個のフラス コの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間までにＴＬＣ はイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真空留去し たところ、黄色固形物が得られ、これをシリカに吸着させて、シリカ上でクロマ トグラフィを行なった（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント１５％〜３ ０％酢酸エチル）。不純な画分を酢酸エチル／揮発油から結晶させ、純粋な画分 と合わせて、融点＞２１８℃（分解）の黄色固形物（０．３５ｇ、５１％）とし て標記化合物を得た。（実測値：Ｃ，６９．０４；Ｈ，５．３１；Ｎ，１５．８ ５。Ｃ₂₀Ｈ¹⁸Ｎ₄Ｏ₂に基づいた計算値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１ ６．１７％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．７５（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ）， １０．６８（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ） ，７．９１（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．４８〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ， ７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，５．５，２，８−Ｈ），４．６ ７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ＯＣＨ₃），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＯＣＨ ₃），３．０ ０および２．９５（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（ ％）３４７（１５，Ｍ＋１⁺），２７４（９５），２５７（８０），２３２（１ ００）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３７３，３３３８，１６０３，１ ４９７，１３１５，１２３８，７４４。実施例１９ ３，４−ジメチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサ ジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３−第三ブチルジフェニルシリルオキシプロピオンニトリル ３−ヒドロキシプロピオンニトリル（７．１１ｇ、１００ミリモル）およびイ ミダゾール（６８．０８ｇ、１００ミリモル）を乾燥ＴＨＦ中で室温で４５分間 攪拌し、第三ブチルジフェニルシリルクロリド（２８．８６ｇ、１０５ミリモル ）を注射器で１０分間で徐々に加えた。透明な溶液を室温で一晩攪拌したところ 、拡販時間中に白色沈殿が生成した。反応物を濾過紙、濾液を真空留去して、油 状生成物をシリカ上でクロマトグラフィを行なったところ（１０％揮発油／エー テルで溶出）、透明な僅かに黄色を帯びた油状生成物（３１．４１ｇ、定量的） として標記化合物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ₃）７．７６〜７．６５（４Ｈ，ｍ， ＰｈＨ₄），７．４８〜７．３５（６Ｈ，ｍ，ＰｈＨ₆），３．８６（２Ｈ，ｔ， Ｊ６．５，ＯＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＮ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ ＣＮ）１．０９（９Ｈ，ｓ，第三ブチル）。３−第三ブチルジフェニルシリルオキシエチルアミドキシム ナトリウム（２．３３ｇ、０．１０２グラム原子）を乾燥メタノールに溶解し たものを、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７ｇ、１００ミリモル）／乾燥メタノー ル（５０ｍｌ）中に１０分間で添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化ナ トリウムの沈澱を濾別し、濾液を３−第三ブチルジフェニルシリルオキシプロピ オンニトリル（３１．０８ｇ、１００ミリモル）を乾燥メタノール（５０ｍｌ） に溶解攪拌したものに１０分間で滴加した。混合物を攪拌して、一晩還流温度ま で加熱した。冷却後、メタノールを真空留去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配 した。水相を分離して、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル相を乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空留去したところ淡黄色油状生成物を得て、これをシリ カ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント２０％〜 １００％酢酸エチル）を行なったところ、未反応ニトリル（１４．７５ｇ、４７ ％）と粘稠で透明な黄色油状物として生成物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ₃）。７． ７２〜７．６２（４Ｈ，ｍ，ＰｈＨ₄），７．４６〜７．３２（６Ｈ，ｍ，Ｐｈ Ｈ₆），５．０５（２Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ₂），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５， ＯＣＨ ₂ＣＨ₂），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂）１．０７（９ Ｈ，ｓ，第三ブチル）。３，４−ジメチル−２−［３−（２−第三−ブチルジフェニルシリルオキシエチ ル）−１，２，４−オキシジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバ ゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（１． １２ｇ、４ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製）お よびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲気 下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２．５時間攪拌したところ 、この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転 換したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコ で、３−第三ブチルジフェニルシリルオキシエチルアミドキシム（３．０１４ｇ 、８．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オング ストロームの篩（１．３２ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化 ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．３５４ｇ、８．８ミリモル）を加え、混合 物を更に１．５時間攪拌した。２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８ 時間攪拌したところ、この時間までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費 されたことを示していた。溶媒を真空留去したところ、固形生成物が得られ、こ れをシリカに吸着させて、シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で 溶出、 グラディエント７％〜８％酢酸エチル）を行なったところ、黄色固形物（０．３ ８２ｇ、１６％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．７０（１Ｈ，ｓ，１ −ＮＨ），１０．６８（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５ ，９−Ｈ），７．９２（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．６６〜７．５７（４Ｈ，ｍ ，ＰｈＨ₄），７．４８〜７．３２（８Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ，ＰｈＨ₆），７ ．１５〜７．０４（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＣＨ ₂ ＣＨ₂），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＣＨ₂ＣＨ ₂），３．００および２． ９６（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），０．９６（９Ｈ，ｓ， 第三−Ｂｕ）。 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／ＴＨＦ，１．９ｍｌ，１ ．９ミリモル）を、３，４−ジメチル−２−［３−（２−第三−ブチルジフェニ ルシリルオキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロロ［ ３，２−ｂ］カルバゾール（０．３６ｇ、０．６１６ミリモル）をＴＨＦ（２０ ｍｌ）に溶解攪拌したものに加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、酢酸エチ ルと水とに分配した。水相を分離して、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢 酸エチル相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空留去して固形生成物を得て、これをシ リカに吸着させ、シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グ ラディエント２５％〜５０％酢酸エチル）を行なったところ、融点が２３２〜２ ３４℃（分解）の黄色固形物（０．１５５ｇ、７０％）として標記化合物を得た 。（実測値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，５．３６；Ｎ，１５．０１。Ｃ₂₀Ｈ¹⁸Ｎ₄Ｏ₂ ・０．２５ＥｔＯＡｃに基づいた計算値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，５．４７；Ｎ， １５．２１％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．６８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ） ，１０．６７（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ ），７．９１（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．４７〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ ，７−Ｈ），７．１４〜７．０３（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），４．８６（１Ｈ，ｔ， Ｊ６， ＯＨ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，ＨＯＣＨ ₂ＣＨ₂），２．９９（３Ｈ， ｓ，３−ＣＨ₃または４−ＣＨ₃）２．９８〜２．９１（５Ｈ，ｍ，３−ＣＨ₃ま たは４−ＣＨ₃，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂）；ｍ／ｚ（％）３４７（１００，Ｍ＋１⁺），３ ０２（１５），２７８（６８）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３３４， １７０５，１５９５。実施例２０ ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル− １Ｈ−［１］ベンゾフロ［２，３−ｆ］インドール ４−メチルジベンゾフラン ジベンゾフラン（２６．９４ｇ、１６０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、 ２００ｍｌ、３２０ミリモル）を３０分間で少しずつ加え、溶液を２．５時間で 室温まで温度上昇させた。溶液を−７０℃まで再冷却し、硫酸ジメチル（３２ｍ ｌ、３４０ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）との混合物を滴加した。添加 を完了した後、反応物を室温まで温度上昇させ、１８時間攪拌して、飽和塩化ア ンモニウム溶液（４００ｍｌ）に投入した。相分離を行ない、水相をエーテルで ２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空留去した。シリカ 上でクロマトグラフィ（４０〜６０揮発油で溶出）を行ない、透明な油状生成物 として純粋な生成物を得た（２９．２ｇ、１００％）。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ：８．１（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．５（１ Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ） 。３−ブロモ−４−メチルジベンゾフラン ４−メチルジベンゾフラン（３０ｇ、１６５ミリモル）および炭酸ナトリウム （１７．５ｇ、１６５ミリモル）をヘキサン（３００ｍｌ）中で混合し、臭素（ ２６．４ｇ、１６５ミリモル）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した後、 溶媒を真空留去して油状生成物を得て、これを結晶させた。ＩＭＳから再結晶さ せたところ、有転換１２４〜１２５℃の灰白色結晶生成物を数バッチ得た。（実 測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，３．２８。Ｃ₁₃Ｈ₉ＢｒＯ・０．３１Ｈ₂Ｏに基づい た計算値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，３．６３％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：８． １５（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ， ｔ），７．０５（２Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（％）２６０／２６ ２（Ｍ⁺）。４−メチルジベンゾフラン−３−カルボアルデヒド ３−ブロモ−４−メチルジベンゾフラン（２６．１１ｇ、０．１モル）を乾燥 エーテル（７００ｍｌ）に懸濁した物を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１ ．６Ｍ／ヘキサン、６２．５ｍｌ、０．１モル）を加え、反応物を５分間攪拌し た。ＤＭＦ（５ｍｌ）／エーテル（１２ｍｌ）を加え、反応物を還流温度まで１ 時間加熱した。混合物を濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）と氷（１リットル）との混合物に 投入した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、真空で蒸発させた。生成する固形物をＩＭＳから結晶させ、 灰白色針状結晶を得て、これを真空で６０℃で乾燥した（４．６８ｇ、２２％） 。母液から更に生成物を得ることができた。（実測値：Ｃ，７８．９７；Ｈ，４ ．５６。Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｏ₂・０．１５Ｈ₂Ｏに基づいた計算値：Ｃ，７８．９７；Ｈ， ４．８８％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１０．４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）、８． ２（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ， ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｔ），２．８５（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ（％）２１０（Ｍ⁺）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1１６８６。エチル ４−メチル−１Ｈ−［１］−ベンゾフロ［２，３−ｆ］インドール−２ −カルボキシレート ４−メチルジベンゾフラン−３−カルボアルデヒド（３．９ｇ、１８．６ミリ モル）とアジド酢酸エチル（１２．５ｇ、９７ミリモル）とを乾燥ＴＨＦ（１５ ｍｌ）中で混合したものを、０℃でナトリウム（１．７ｇ、０．０７４グラム原 子）を無水エタノール（２００ｍｌ）に溶解して攪拌したものに滴加した。混合 物を０℃で２時間攪拌した後、−２０℃で７２時間保持した。生成した黄色沈澱 を濾別し、少量の氷で冷却したエタノールで洗浄し、エーテル中にできる限り溶 解した。エーテルを濾過して、濾液を真空留去した。生成する黄色固形物を真空 で室温にて１８時間乾燥した後、還流温度まで加熱したキシレン（３００ｍｌ） に１０分間で少しずつ加えた。還流を２０分間継続した後、混合物を若干冷却し て、濾過した。固形残渣をトルエンで洗浄した。濾液および洗浄液を真空留去し たところ、オレンジ色の半固形物が残った。これをシリカ上でクロマトグラフィ （酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント０〜２０％酢酸エチル）を行ない 、クリーム色固形物（１．２５ｇ、２３％）として生成物を得て、これを揮発油 から結晶させたところ、融点が１７８〜１７９℃の結晶生成物を得た。（実測値 ：Ｃ，７３．４１；Ｈ，５．１２；Ｎ，４．７５。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃に基づいた計 算値：Ｃ，７３．７１；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．７８％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ：１２．０（１Ｈ，ｂ，ＮＨ）、８．２（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ） ，７．６５（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｑ），２．７ （３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（％）２９３（Ｍ⁺）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1 ３３３９，１６８２。４−メチル−１Ｈ−［１］−ベンゾフロ［２，３−ｆ］インドール−２−カルボ ン酸 エチル ４−メチル−１Ｈ−［１］−ベンゾフロ［２，３−ｆ］インドール− ２−カルボキシレート（０．１０５ｇ、０．３６ミリモル）を水（３ｍｌ）およ びメタノール（１１ｍｌ）に懸濁した。炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ミリモ ル）を加え、反応物を還流温度まで１時間加熱した。メタノールを真空留去し、 残った水溶液を０．１Ｍ塩酸で酸性にした。白色沈澱を濾別し、水で洗浄したと ころ、淡黄色固形物（０．０７５ｇ、７９％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ：１３．０（１Ｈ，ｂ，ＣＯＯＨ）、１１．９（１Ｈ，ｂ，ＮＨ），８．１５（ １Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｔ） ，７．３５（２Ｈ，ｍ），２．７（３Ｈ，ｓ）。 ４−メチル−１Ｈ−［１］−ベンゾフロ［２，３−ｆ］インドール−２−カルボ ン酸（１．０ｇ、３．８ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０．７ｇ 、４．３ミリモル）を、窒素雰囲気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに 蒸留したテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液 を室温で２時間攪拌したところ、この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸が イミダゾール中間体に完全に転換したことをＴＬＣによって確認した。一方、第 二のオーブン乾燥したフラスコで、エチルアミドキシム（０．９ｇ、１０．２ミ リモル）をＴＨＦに溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（１．２ ５ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油 分散液、０．３１ｇ、７．８ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌した。 ２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この時間 までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒 を真空留去し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／トルエ ンで溶出）を行ない、融点が１９１〜１９２℃の黄色固形物（０．７７５ｇ、６ ４％）として標記化合物を得た。（実測値：Ｃ，７１．８６；Ｈ，４．７７；Ｎ ，１３．１８。Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂に基づいた計算値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，４．７ ６；Ｎ，１３．２４％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１２．５（１Ｈ，ｂ，ＮＨ ），８．２（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．６ （１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｑ ），２．７５（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（％）３１７（Ｍ⁺ ）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３２４４。実施例２１ ３，４−ジメチル−２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）ピ ロロ［３，２−ｂ］カルバゾール Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−２）３，４−ジメチルピロロ［３ ，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２．０ミリモル）を窒素雰囲気下にてオーブン乾燥したフランに秤量 して入れ、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（０．３ ７ｇ、２．２ミリモル）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌したところ、こ の時間までにＴＬＣではイミダゾール中間体は残っていないことを示していた。 水（３００ｍｌ）を加えて、オレンジ色沈澱を得て、これを濾別して、水で洗浄 し、乾燥した。この固形物をＤＭＦ／水から再結晶させたところ、融点が２１０ ℃（分解）の生成物（０．２１６ｇ、３１％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ：１０．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，１−ＮＨ），１０．５７（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９，９−Ｈ），７．８３（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ）， ７．２９〜７．４７（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ ，アミドＮＨ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，８−Ｈ），４．９９（１Ｈ， ｔ，Ｊ５．５，Ｏ−Ｈ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５，２′−Ｈ₂），２． ８９および２．８０（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），１．３ ９（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ₃）₂）；ｍ／ｚ（％）（６５，Ｍ⁺），２６１（８０） ，１８１（９０），１４９（９３），５７（１００）；ν_max（ＫＢｒディスク ）／ｃｍ^-1：３３３１，１６０８，１５３９，１３０９，１２４４；（実測値： Ｍ⁺３４９．１８１０；Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂に基づいた計算値：３４９．１７９０） 。 Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−２）３，４−ジメチルピロロ ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド（１ｇ、２．８７ミリモル） およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ；６．１ミリモル）を、ＣＣｌ₄（８ ０ｍｌ）およびＤＭＦ（７．５ｍｌ）の混合物中で還流温度まで１時間加熱した 。生成する赤色溶液を真空蒸発させて小容積とした後、トルエンと水とに分配し た。水相を分離し、トルエンで数回抽出した。合わせた有機相を真空蒸発させ、 残渣をシリカに吸着させた後、シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発 油、グラディエント１０％〜２０％酢酸エチル）を行ない、ベージュ色粉末（０ ．１９ｇ）を得た。酢酸エチルから結晶させたところ、融点が２２３〜２２５℃ （分解）の淡黄色固形物として標記化合物を得た。（実測値：Ｃ，７５．３３； Ｈ，６．３２；Ｎ，１２．３３。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ・０．２２Ｈ₂Ｏに基づいた計算 値：Ｃ，７５．２１；Ｈ，６．４４；Ｎ，１２．５３％）。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ：１１．００（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．５５（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ） ，８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ） ，７．４６〜７．２８（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ ，Ｊ７．５，５．５，２，８−Ｈ），４．１４（２Ｈ，ｓ，５′−ＣＨ₂），２ ．９１および２．８６（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），１． ３５（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ₃）₂）；ｍ／ｚ（％）３３１（８３，Ｍ⁺），３１６ （２２），２５９（１００）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1：３３３９， ２９６４，１６３９，１５８１，１４６２。実施例２２ ３，４−ジメチル−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３−（第三−ブチルジフェニルシリルオキサ）ベンゾニトリル ３−ヒドロキシベンゾニトリル（１３．８５ｇ、１１６．３ミリモル）、第三 ブチルジフェニルシリルクロリド（３１ｍｌ、１１９．２１ミリモル）およびＤ ＢＵ（１７．８８ｇ、１１７．４８ミリモル）をＤＣＭ（５５０ｍｌ）中で、室 温にて一晩攪拌した。ＤＣＭ溶液を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させたところ、淡黄色油状生成物が残り、 これをシリカ上でクロマトグラフィ（３％エーテル／揮発油で溶出）を行ない、 無色油状生成物（３７．１２ｇ、８９％）として生成物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．７３〜６．８８（１４Ｈ，ｍ，芳香族性）、１．１２（９Ｈ，ｓ，第 三−Ｂｕ）。３−ヒドロキシフェニルアミドキシム メタノール（５０ｍｌ）中でナトリウム（２．４２ｇ、０．１０６グラム原子 ）から調製したメタノール性ナトリウムメトキシドを、メタノール（１００ｍｌ ）中でヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２７ｇ、１０３．８２ミリモル）に加え た。混合物を室温で１時間攪拌した後、３−（第三ブチルジフェニルシリルオキ シ）ベンゾニトリル（３７．１２ｇ、１０３．８２ミリモル）をメタノール（５ ０ｍｌ）に溶解したものに加えた。反応物を還流温度まで一晩加熱し、冷却して 、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、水相を分離し、酢酸エチ ルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発して、ガム状 生成物として、これをシリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出 、グラディエント１０％〜１００％酢酸エチル）を行ない、白色固形物（１３． ４６ｇ）として脱シリル化したアミドキシムを得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ： ９．５２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），９．４３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．２３〜７．０ ５（３Ｈ，ｍ，ＰｈＨ₃），６．８０〜６．７３（１Ｈ，ｍ，ＰｈＨ₁），５．６ ８（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂）。 ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、３−ヒドロキシフェニルアミドキシム（０．６６９ｇ、４．４ミリモル）をＴ ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．６ ６ｇ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱 油分散液、０．１７６ｇ、４．４ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌し た。２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したところ、この 時間までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。 溶媒を真空留去したところ、固形生成物が得られ、これをシリカに吸着させて、 シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント５％ 〜２５％酢酸エチル）を行なったところ、カラシ色粉末（０．１６７ｇ、２１％ ）を得た。ＤＭＦ／水から結晶して、融点が２５５℃（分解）の黄色／橙色結晶 生成物として標記化合物を得た。（実測値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，５．２４；Ｎ ，１４．９５。Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂・０．３Ｈ₂Ｏ・０．９ＤＭＦに基づいた計算値 ：Ｃ，６８．８７；Ｈ，５．３９；Ｎ，１４．７４％）。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳ Ｏ：１１．７８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６９（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ）， ９．８９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＰｈＯＨ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９− Ｈ），７．９５（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．６３〜７．５６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ Ｈ₂），７．４８〜７．３２（３Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ，ＰｈＨ₁），７．１６ 〜６．９８（２Ｈ，ｍ，８−Ｈ，ＰｈＨ₁），３．０７および２．９５（２×３ Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３９４（９２，Ｍ⁺） ２９５（２８），２６０（１００），２３１（６８）；ν_max（ＫＢｒディスク ）／ｃｍ^-1３３４２，１６７０，１６０３，１３７７，１３３５，１２３８。実施例２３ ３，４−ジメチル−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセタミドキシム ナトリウム（３．７７ｇ、０．１６４グラム原子）を、ブタン−１−オール（ ２５０ｍｌ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．４４ｇ、１６３．４６ミリモ ル）を溶解したものに、８０℃で加熱および攪拌しながら、少しずつ加えた。添 加が完了したならば、溶液を冷却し、２時間攪拌した。沈澱した塩化ナトリウム を濾別し、ジメチルアミノアセトニトリル（１４．４８ｍｌ、１４８．６０ミリ モル）を加えた。反応物を４０℃で２１時間攪拌し、部分的に真空留去させ、冷 却した。白色結晶生成物として結晶した生成物を濾過して、ブタン−１−オール で線状した後、揮発油で洗浄し、６５℃で真空下で一晩乾燥した。融点１１２〜 １１４℃。（実測値：Ｃ，４８．８３；Ｈ，９．５０；Ｎ，３５．７４。Ｃ₄Ｈ_{1 1} Ｎ₃Ｏに基づいた計算値：Ｃ，４１．０１；Ｈ，９．４６；Ｎ，３５．８７％） 。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：８．９２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．１７（２Ｈ，ｓ ，ＮＨ₂），２．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），２．１３（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ₃） 。 ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセタミドキシム（０．５１５ｇ、４．４ミ リ モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの 篩（０．６６ｇ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。水素化ナトリウム （６０％鉱油分散液、０．１７６ｇ、４．４ミリモル）を加え、混合物を更に１ 時間攪拌した。２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で１８時間攪拌したと ころ、この時間までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示 していた。溶媒を真空留去して固形物を得て、これをシリカに吸着させ、シリカ 上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント２０％〜６ ０％酢酸エチル）を行ない、融点が＞２０３℃（分解）の黄色粉末として標記化 合物（０．４ｇ、４５％）を得た。（実測値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，５．８５； Ｎ，１８．８９。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ・０．３３Ｈ₂Ｏに基づいた計算値：Ｃ，６９． ０３；Ｈ，５．９８；Ｎ，１９．１７％）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．７ ０（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６５（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．１０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．４３〜７ ．２８（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，５ ．５，２，８−Ｈ），３．７０（２Ｈ，ｓ，３′−ＣＨ₂Ｎ），３．００および ２．９５（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），２．３３（６Ｈ， ｓ，Ｎ（ＣＨ₃）₂）；ｍ／ｚ（％）３５９（１０，Ｍ⁺），３０２（２２），２ ６０（６２），２３２（２８）；νmax（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３８５， １５９３，１５７２，１４６２，１３９１，１３０９，１２４０。実施例２４ ３，４−ジメチル−２−（テトラゾール−５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カル バゾール ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド ３，４−ジメチル−２−（ヒドラジノカルボニル）ピロロ［３，２−ｂ］カル バゾール（２．９２ｇ、１０ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載 の方法で調製）を、メタノール（６５０ｍｌ）に懸濁して０〜５℃で攪拌しなが ら、０．１Ｍヨウ化サマリウムをＴＨＦ（４００ｍｌ、４０ミリモル）に溶解し たものを４時間で加えた。同じ温度で１．５時間攪拌した後、、メタノール（１ ００ｍｌ）を加えて、反応を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で停止した。 室温まで加温した後、混合物をシリカのパッドで濾過して、これをメタノールで 十分に洗浄した。合わせた濾液と洗浄液とを真空で濃縮して、有機溶媒を除去し た。水（３００ｍｌ）を加えて、室温で２時間放置した後、生成物を濾別して、 水で十分に洗浄し、風乾すると、黄色固形物（２．６１ｇ、９４％）が得られ、 これは以前に報告された物質（ＷＯ９３／０１５１２号明細書）と分光光度的に 同一であった。２−シアノ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ジオキサンに懸濁した３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール− ２−カルボキサミド（１ｇ、３．６１ミリモル）を攪拌して、１５℃まで冷却し た。ピリジン（２．９ｍｌ、３６．１ミリモル）を加えた後、トリフルオロ無水 酢酸（２．５ｍｌ、１８．１ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解したも のを２０分間で加えた。更に１時間攪拌した後、反応物を飽和絨毯三ナトリウム 溶液（４００ｍｌ）に投入し、１０分間攪拌した後、オレンジ色固形物を濾別し て、水で十分に洗浄して、真空下室温にて乾燥し、酢酸エチル／６０〜８０揮発 油から結晶させると、融点が２１５℃（分解）のオレンジ色固形物として生成物 （０．５４ｇ、５７％）を得た。（実測値：Ｃ，７１．１６；Ｈ，４．４６；Ｎ ，１３．１７。Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₃・０．２１ＴＦＡ・０．０９ＥｔＯＡｃに基づいた 計算値：Ｃ，７０．８８；Ｈ，４．７４；Ｎ，１３．４５％）；δＨ［²Ｈ₆］− ＤＭＳＯ：１１．６９（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．７２（１Ｈ，ｓ，５−Ｎ Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１０− Ｈ），７．４８〜７．３４（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄ ｄｄ，Ｊ７．５，５．５，２，８−Ｈ），２．８８および２．７３（２×３Ｈ， ２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）２５９（Ｍ⁺）；ν_max（Ｋ Ｂｒディスク）／ｃｍ^-1３３７３，３３５９，２２１８，１６８６。 ２−シアノ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール（０．０９ ６ｇ、０．３７ミリモル）およびナトリウムアジド（０．１２１ｇ、１．８６ミ リモル）を塩化トリメチルスズ（０．３７ｇ、１．８６ミリモル）をトルエン（ ２５ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する黄色懸濁液を還流温度まで４８時間 加熱した。冷却、濾過、洗浄および乾燥の後、残渣のクリーム色固形物（０．０ ９ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中で攪拌し、混 合物をＨＣｌガスを飽和させて、オレンジ色懸濁液を形成させた。室温で１５分 間攪拌した後、０℃で、沈澱を濾別し、乾燥して、エタノール（１５ｍｌ）から 結晶させ、これに水（７５ｍｌ）を加えて、融点が２２６℃（分解）の標記化合 物（０．０２９ｇ、２６％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．１２（１ Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．５６（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．２８（１Ｈ，ｓ ，ｔｅｔ−ＮＨ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９１（１Ｈ ，ｓ，１０−Ｈ），７．４３〜７．３０（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．０ ９〜７．０３（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），２．９３および２．８８（２×３Ｈ，２× ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３４２７ ，３２４４，３０６１，２９２４，１６０３，１５７２；（実測値：Ｍ⁺，３０ ２．１２９９８。Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₆に基づいた計算値：３０２．１２７９９）。実施例２５ ３，４−ジメチル−２−［３−（４−モルホリノメチル）−１，２，４−オキサ ジアゾール−５−イル］ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ２−（４−モルホリノ）アセタミドキシム メタノール（７０ｍｌ）中にナトリウム（３．５１ｇ、０．１５３グラム原子 ） を溶解したものを、メタノール（１４０ｍｌ）中でヒドロキシルアミン塩酸塩（ １０．５ｇ、１５０ミリモル）に加えて１時間攪拌した後、塩化ナトリウムの沈 澱を濾別した。濾液を４−モルホリノアセトニトリル（１８．９２ｇ、１５０ミ リモル）で処理し、７０℃で９時間攪拌加熱した。溶媒を真空蒸発させ、メタノ ールから結晶させると、融点が１５３〜１５５℃（分解）の無色結晶の２回の生 成物を得た。（実験値：Ｃ，４５．０９；Ｈ，８．３５；Ｎ，２６．３５。Ｃ₆ Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂に基づいた計算値：Ｃ４５．２７；Ｈ，８．２３；Ｎ，２６．４０％ ）。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：８．９７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．２１（２Ｈ， ｓ，ＮＨ₂），３．６２〜３．５５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＯＣＨ₂），２．８３（２ Ｈ，ｓ，３′−ＣＨ₂Ｎ），２．３９〜２．３１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂Ｎ（ＣＨ₂） ＣＨ ₂）。 ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、２−（４−モルホリノ）アセタミドキシム（０．７ｇ、４．４ミリモル）をＴ ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．６ ６ｇ）を加え、混合物を室温で２５分間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱 油分散液、０．１７６ｇ、４．４ミリモル）を加え、混合物を更に１．５時間攪 拌した。２個のフラスコの内容物を合わせて、室温で週末に亙って攪拌したとこ ろ、この時間までにＴＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示し ていた。溶媒を真空留去したところ、固形生成物が得られ、これを熱メタノール に溶 解して、濾過した。水を添加して不純な黄色固形物を沈澱させ、これを濾別して 、シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント３ ５％〜６０％酢酸エチル）を行なったところ、黄色粉末（０．１４５ｇ、１８％ ）を得た。ＤＭＦ／水から結晶して、融点が１９０〜２０５℃（分解）の黄色粉 末として標記化合物を得た。（実測値：Ｃ，６８．６３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１ ７．２０。Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏに基づいた計算値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，５．７７； Ｎ，１７．４４％）。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ：１１．６８（１Ｈ，ｓ，１−Ｎ Ｈ），１０．６２（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９ −Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．４３〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６ −Ｈ，７−Ｈ），７．１２〜７．０５（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），３．７７（２Ｈ， ｓ，３′−ＣＨ₂Ｎ），３．６４〜３．５８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＯＣＨ₂），３． ００および２．９５（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃），２．６ ０〜２．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂Ｎ（ＣＨ₂）ＣＨ ₂）；ｍ／ｚ（％）４０１（８ ，Ｍ⁺），３０２（２１），２７７（１６），２６０（１００），２３２（５０ ）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３６２，１５９３，１５７０，１４９ １，１３２９，１３０９，１２４２。実施例２６ ３，４−ジメチル−２−（３−メトキシエチル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール ３−メトキシエチルアミドキシム メタノール（１６０ｍｌ）中にナトリウム（７．８８ｇ、０．３４３グラム原 子）を溶解したものを、メタノール（３１５ｍｌ）中でヒドロキシルアミン塩酸 塩（２３．６３ｇ、３３７．６ミリモル）に加えて３０分間攪拌した後、塩化ナ トリウムの沈澱を濾別した。濾液を３−メトキシプロピオンニトリル（２８．７ ３ｇ、３３７．６ミリモル）で処理し、還流温度で一晩攪拌加熱した。溶媒を真 空蒸発させ、残渣油状物を酢酸エチルと水とに分配した。水相を酢酸エチルで抽 出し、合わせた有機相を真空で蒸発させると、オレンジ色油状生成物が残り、こ れをシリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／揮発油で溶出、グラディエント ５０％〜１００％酢酸エチル）を行なうと、黄色油状生成物として生成物（１６ ｇ、４０％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ₃）：８．６（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ），４． ９４（２Ｈ，ｓ，ｂｒ，ＮＨ₂），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＣＨ₂ＣＨ ₂ＯＣ Ｈ₃），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ ₃），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ８ ，ＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）。 ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０． ５５６ｇ、２ミリモル）（ＷＯ９３／０１５１２号明細書に記載の方法で調製） およびカルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ、２．２ミリモル）を、窒素雰囲 気下にてオーブン乾燥したフラスコ中で新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）に溶解した。生成するオレンジ色溶液を室温で２時間攪拌したところ、 この時間までにオレンジ色懸濁液となり、酸がイミダゾール中間体に完全に転換 したことをＴＬＣによって確認した。一方、第二のオーブン乾燥したフラスコで 、３−メトキシエチルアミドキシム（０．５２ｇ、４．４ミリモル）をＴＨＦ（ １０ｍｌ）に溶解した。これに、砕いた３オングストロームの篩（０．６６ｇ） を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液 、０．１７６ｇ、４．４ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌した。２個 のフラスコの内容物を合わせて、室温で一晩攪拌したところ、この時間までにＴ ＬＣはイミダゾリド中間体が完全に消費されたことを示していた。溶媒を真空留 去したところ、固形生成物が得られ、これをシリカに吸着させ、シリカ上でクロ マトグラフィ（酢酸エチル／トルエンで溶出、グラディエント５％〜９％酢酸エ チル）を行なったところ、黄色固形物を得た。ＤＭＦ／水から結晶して、融点が ２４０〜２４２℃（分解）の黄色結晶生成物として標記化合物を得た。（実測値 ： Ｃ，６９．９０；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．３９。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂に基づいた計 算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，５．５９；Ｎ，１５．５５％）。δＨ［²Ｈ₆］−Ｄ ＭＳＯ：１１．６０（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．５９（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ ），７．４３〜７．３２（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１２〜７．０３（ １Ｈ，ｍ，８−Ｈ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＣＨ₂ＣＨ ₂ＯＣＨ₃），３． ３０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃） ，３．９８および２．９２（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）； ｍ／ｚ（％）３６０（１００，Ｍ⁺），３２８（１６），３１５（２０），２６ ０（５９），２３１（３８）；ν_max（ＫＢｒディスク）／ｃｍ^-1３３５９，１ ５９７，１３７３，１３３６，１３１７，１２３６。実施例２７ ３，４−ジメチル−２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［ ３，２−ｂ］カルバゾール ヒドロキシルアミノメチリデン−（３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カル バゾール−２−カルボキサミド） ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９１ｍｌ、１４．４ミリモル ）を、Dean-Stark装置を取り付けたフラスコ中で３，４−ジメチルピロロ［３， ２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド（０．２ｇ、０．７２ミリモル）を トルエン（３０ｍｌ）溶解したものに加え、混合物を還流温度まで加熱した。共 沸濃縮物をそれぞれ１０ｍｌずつ集めて除去したならば、トルエン（１０ｍｌ） を反応物に更に加えてその容積を保持した。還流温度で１時間保持し、トルエン を３回添加した後、黄色懸濁液を冷却して濾過し、中間体エナミン（０．１９ｇ ）を得た。これを、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．６９ミリモル ）を５Ｎ水酸化ナトリウム（１３８μｌ）および７０％酢酸水溶液（６７６μｌ ） の混合物に溶解したものに加えた。反応物を室温で１０分間攪拌した後、ＴＨＦ （５ｍｌ）を加え、攪拌を３０分間継続した後、これを水（５０ｍｌ）で希釈し て、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィを行ない（酢酸エチル／ヘキサ ン１：２で溶出）、酢酸エチルから結晶させ、融点が２５９〜２６０℃の黄色固 形物として生成物（０．０２ｇ、１１％）を得た。（実測値：Ｃ，６６．８６； Ｈ，４．９７；Ｎ，１６．８０。Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂・０．１ＥｔＯＡｃに基づいた 計算値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，５．１４；Ｎ，１７．０２％）。δＨ［²Ｈ₆］− ＤＭＳＯ：１１．６４（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．８６（１Ｈ，ｓ，５−Ｎ Ｈ），１０．６３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），９．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５，＝ＣＨ ＮＨ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｓ，１０ −Ｈ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５，＝ＣＨＮＨ），７．４７〜７．３２（ ２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ），７．１３〜７．０４（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），２． ９５および２．９３（２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ （％）３２１（ＭＨ⁺）。 ヒドロキシルアミノメチリデン−（３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カ ルバゾール−２−カルボキサミド）（０．４０４ｇ、１．２６ミリモル）をジオ キサン（３０ｍｌ）および氷酢酸（３０ｍｌ）の混合物中で、還流温度まで５時 間加熱した後、真空で蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／ ヘキサン１：３で溶出）を行なったところ、融点が＞２５０℃（分解）の黄色固 形物として標記化合物（０．００８ｇ、２％）を得た。δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ：１１．６５（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．６１（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），９ ．０６（１Ｈ，ｓ，３′−Ｈ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，９−Ｈ），７ ．９２（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．４５〜７．３４（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ，７− Ｈ），７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ，８−Ｈ），３．００および２．９４ （２×３Ｈ，２×ｓ，３−ＣＨ₃および４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）３０２（１０ ０，Ｍ⁺），２６０（７０），２３２（４４）；（実測値：Ｍ⁺，３０２．１１６ ２６。Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏに基づいた計算値：３０２．１１６７６）。化合物の活性の分析 細胞増殖／細胞毒性の分析は、組織培養級の９６穴マイクロタイタープレート (Costar)で行なった。対数成育期の細胞を１×１０³個の細胞／穴の濃度で０日 目にプレートに加えた後、連続希釈した化合物を１日目に加えた。次に、プレー トを、５％ＣＯ₂／空気中で３７℃で更に４日間インキュベーションした。 細胞成長の定量を行なうため、メチレンブルーバイオマス染色法を用いて、試 験物を６２０ｎｍの波長でマルチスキャンプレートリーダー上で読んだ。細胞の 形態学を、固定およびメチレンブルーでの染色の直前に位相コントラスト下で顕 微鏡により、およびその後通常光での顕微鏡分析によってチェックした。活性化 合物のＩＣ50値をコンピュータープログラムＧＳ１を用いて得て、用量−応答勾 配もプロットした。 化合物をコロニー形成分析法で活性について試験したとき、用いた方法は、試 験を設定したとき水を含んだ寒天(sloppy agar)に連続希釈した化合物を加えて ７日目に同じ濃度に再補充することを除いて、上記と同じであった。試験の結果 を、１４日目に読んだ。結果 ＨＴ１０８０ｓｃｃ２およびＨＴ１０８０１ｃの比較成長および形態学 細胞数に関する成長速度は４日目までは両系共同じであったが、それ以後はＨ Ｔ１０８０ｓｃｃ２細胞は分割を続けて５日目までに飽和密度はＨＴ１０８０１ ｃの約２〜３倍に達した。 これらの２系統の間の表現系の差は、極めて明らかであった。ＨＴ１０８０１ ｃ細胞は形質転換細胞より遥かに平坦な形態を示し、若干の有糸分裂細胞だけが 培養物の集密的部分に見られた。しかしながら、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２細胞は、 集密後に分割を続け、多数の有糸分裂細胞が見られた。 軟寒天で足場依存条件下で成育したところ、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２は数個の大 きなコロニーを産生したが、ＨＴ１０８０１細胞は直径が０．１ｍｍより大きな コロニーを産生することはできなかった。選択した化合物の効果 本発明の多数の化合物を、細胞系に対して評価した。本発明の化合物は、毒性 が低く、ＩＣ50値は５０〜１００μＭの範囲であった。 本発明の化合物についての「扁平化(flattening)」分析の結果を、下記に示す 。 実施例 ＳＣＣ２最小扁平化濃度（ｎＭ） ２ ６ ３ ２５ これらの化合物は、その毒性濃度よりかなり低い濃度で、「扁平化」、すなわ ち脱形質転換を行なうのに有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バラクラフ，ポール イギリス国ケント、ベックナン、ラングレ イ、コート（番地なし) (72)発明者 ビール，サディ イギリス国ケント、ベックナン、ラングレ イ、コート（番地なし) (72)発明者 ウォーカー，アン ルイーズ イギリス国ケント、ベックナン、ラングレ イ、コート（番地なし) (72)発明者 シャノン，パトリック ビビアン リチャ ード イギリス国ウェールズ、サウス、グラモー ガン、ペナース、クライブ、クセッセン ト、11、マルバーンズ （番地なし) (72)発明者 チュンチャトプラセルト，ラダーワン タイ国コーン カーン 40000、ミルトラ パープ、ロード、ヨーイェン、ビレッジ、 244／６ (72)発明者 デボント，ピエール フィリップ マーク イギリス国ケント、ブロンリイ、ケスト ン、レイクス、ロード、16 (72)発明者 ハドソン，アラン トーマス イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ イ、コート（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(I)を有する化合物、およびその塩および生理学的機能を有する 誘導体 （式中、 または であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ⁷であり、但し、Ｒ⁷はＨで あるか、または場合によっては置換基を有していてもよい基、すなわちシクロア ルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラールキル、アシル、アロイル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ ルであり、 ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ⁷であり、 Ｒ¹は、１〜４個のヘテロ原子を有する場合によっては置換基を有する５−ま たは６−員の複素環であって、５−または６−員環が芳香族性または非芳香族性 であるものであり、 Ｒ²は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アリール 、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、(但し、アルキル、アリール、アルケ ニル、アルキニルおよびアルコキシは置換基を有することができる）、ＣＨＯ、 ＣＯＲ⁸、ＣＯＯＲ⁸であり、但し、Ｒ⁸は水素であるか、またはＣ_{1 〜10}の場合に よっては置換基を有するヒドロカルビル基であって１または２個の酸素原子を有 していてもよく、 Ｒ³およびＲ⁴は、独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アジド 、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、アルコキシ、ハロ 、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル であって、Ｒ⁹がアルキル、アシルまたはアラールキルであるものであり、 Ｒ⁵は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁸、 または場合によっては置換されていてもよい基、すなわちアルキル、アリール、 アリールオキシ、アラールキルオキシ、アルコキシ、アラールキルであり、 Ｒ⁶はＨ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹⁰、ＣＯ²Ｒ¹⁰ であり、Ｒ¹⁰が場合によっては置換されたアルキルまたはアリールであるか、ま たはＲ⁶はアルキル、アラールキルまたはアリールであって、但し、アルキル、 アラールキルまたはアリールが場合によっては置換されていてもよいものである 。） ２． Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯまたはＮＲ⁷であり、但し、 Ｒ⁷はＨ、アルキル、アラールキル、アリール、アルケニル、アリール、アルキ ニル、またはスルホニルであるものであり、 Ｒ¹は、１または２個の窒素原子と場合によっては１個の他のヘテロ原子とを 有する場合によっては置換された５または６−員の複素環であり、 Ｒ²は、Ｈ、アルキル、またはＣＯＯＲ⁸であって、Ｒ⁸が請求の範囲第１項に 記載の通りであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコ キシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ま たは置換アルキルであり、 Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、アラールキル、ニトロ、ハ ロ、シアノまたはＣＨＯであり、 Ｒ⁶は、Ｈ、アルキル、ニトロ、ハロ、ＣＨＯまたはＣＯＲ¹⁰であり、但しＲ^{1 0} はアルキルまたはアリールである、請求の範囲第１項に記載の化合物、および その塩および生理学的機能を有する誘導体。 ３． Ａが、 であり、 ＸがＳまたはＮＨであり、 ＹがＮＨであり、 Ｒ¹が２個の窒素原子および１個の酸素原子を含む場合によっては置換された ５員環であって、この５員環は芳香族または非芳香族性でよく、 Ｒ²がＨまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ³がＨ、アルコキシ、ハロまたはヒドロキシであり、 Ｒ⁴がＨ、アルコキシ、ハロまたはヒドロキシであり、 Ｒ⁵がＨまたはアルキルであり、 Ｒ⁶がＨまたはアルキルである、 請求の範囲第２項に記載の化合物、およびその塩および生理学的機能を有する誘 導体。 ４． ３，４−ジメチル−２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４− ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）ピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール、 ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル −１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール、 ３，４−ジメチル−２−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５− イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−５− イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ３，４−ジメチル−２−（２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−５ −イル）−ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、 ２−（２−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル −１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール、および それらの塩および生理学的機能を有する誘導体である、請求の範囲第１〜３項の いずれか１項に記載の化合物。 ５． 式(I)の少なくとも１種類の化合物または請求の範囲第１〜４項のいず れか１項に記載のその薬学上許容可能な塩または生理学的に許容可能な誘導体を 、１種類以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる、 薬学処方物。 ６． 腫瘍の治療または予防のための、請求の範囲第６項に記載の薬学処方物 。 ７． 請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、または その薬学上許容可能な塩または生理学的に許容可能な誘導体の、医薬における使 用。 ８． 請求の範囲第１項に記載の式(I)の化合物の製造法であって、 (a) 式(II)の化合物 であって、Ｂ）が であり、但しＸ、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が上記で定義した通りであ る（但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はＮＨ₂またはＣＯ₂Ｒ⁸ではなく、Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵ およびＲ⁶のアミンは好適に保護されていなければならず、オキサジアゾールを 形成した後に、例えばＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のＣＨＯなどの適当な基を修飾す ることによってエステルを得ることができる）ものを、例えばテトラヒドロフラ ン中でカルボニルジイミダゾールと反応させた後、水素化ナトリウムおよびモレ キュラーシーブで前処理した必要なアミドキシムと０℃〜１５０℃の温度で反応 させ、または (b) 式(I)の化合物であって、Ｒ¹が１，３，４−オキサジアゾール環である ものは、式(IIa)の化合物 であって、Ｃ）が であり、但しＸ、Ｙ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が上記で定義した通りであり（但 し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はＣＨＯ、ＣＯＲ⁸またはＣＯ₂Ｒ⁸ではなく、Ｒ⁶は ＣＨＯ、ＣＯＲ¹⁰またはＣＯ₂Ｒ¹⁰ではない。このような基は、オキサジアゾー ルを形成した後に例えばホルミル化した後修飾することによって導入することが できる）、Ｒ¹¹がアルキル基、例えばエチルであるものを、ヒドラジン水和物と 反応させてヒドラジドを生成させ、次いでこれをオルトエステルと適当な溶媒中 で０℃〜１５０℃の温度で反応させ、 (c) 式(I)の化合物であって、Ｒ¹が１，２，４−オキサジアゾールまたは１ ，３，４−オキサジアゾール環であるものは、酸触媒の存在下にて、式(III)の 化合物と、式(IVa)の化合物との反応 （但し、Ａ）は であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は上記に定義した通りである） させる ことを含んでなる、方法。