【発明の詳細な説明】
生物的作用物質用のイン・シツゲル形成デリバリービヒクル
およびその使用方法
本発明は生物的作用物質の持続性デリバリー組成物および方法、特に徐々に侵
食可能なゲルに転移し生理的環境に導入される注射可能な薬剤組成物に関する。
作用部位への治療剤の効率的デリバリーのための種々の方法が提案されている
。持続性リリースドラッグデリバリー系の初期の開発努力は患者の皮膚下に使用
または注入するために治療剤を固体または半固体ビヒクルに組み入れる方向に向
けられていた。多くの半固体状軟膏またはゲルが目のドラッグデリバリーの場合
にドラッグ保持時間を増加させることに効果的であることが示されている。例え
ば合衆国特許第３，７００，４５１号、第３，９４４，４２７号および第４，１
００，２７１号を見よ。
今日に至っては、注射での投与ができるゲル化デリバリー系を開発する努力が
行われている。そのような系の一つは、室温で液状であるが体温にまで暖められ
ると半固体状ゲルを形成するポリマーのデリバリービヒクルを使用している。合
衆国特許第４，１８８，３７３号には、例えば、熱的にゲル化するポリマーとし
て専売の非イオン性２官能性ポリオキシアルキレンプロピレングリコールの誘導
体（商標名Pluronicとして知られている）を使用するゲル形成ドラッグデリバリ
ー系が開示されている。所望のゾル−ゲル遷移温度はポリマー濃度を適当に調節
することにより得られると言われている。特に、ポリマーの濃度が低くなればな
るほど、ゾル−ゲル遷移温度は高くなる；臨界最小濃度より低いとゲルは形成し
ない。
合衆国特許第４，４７４，７５２号は専売の非イオン性４官能性ポリオキシア
ルキレンエチレンジアミンの誘導体（商標名Tetronicポリオールとして知られて
いる）に基づいている、注射可能な持続性放出ドラッグデリバリー系を開示して
おり、それは約３０°−１００℃からの温度でゲル化する。ゲルのゾル−ゲル遷
移温度および硬性は溶液のｐＨやイオン強度と組み合わせポリマー濃度を変える
ことにより変性できると言われている。
ドラッグ保持時間の増加に効果的であるけれども、これらの熱的に形成された
ゲルはその弱いゲル構造のために比較的すぐに溶解する。
合衆国特許第５，１２４，１５１号はデリバリービヒクルとして熱不可逆性ゲ
ルを使用している持続性ドラッグデリバリー用の注射可能な組成物を開示してい
る。その組成物はポリオキシアルキレンポリマーとイオン性多糖類との混合物、
および潜在的なカウンターイオンからなり、それが放出されると多糖類をゲル化
する。周囲温度では、その組成物は低粘度液体であるが、患者に投与されると、
カウンターイオンが放出されて多糖類をゲル化し、高粘度の半固体状ゲルを形成
する。
ドラッグデリバリービヒクルとして有用な可逆性ゲル化組成物が、合衆国特許
第５，２５２，３１８号の主題であり、それには少なくとも１つの熱感応性ゲル
化ポリマーおよび少なくとも１つのｐＨ感応性ゲル化ポリマーの組み合わせ物の
有効量を含有する水性組成物が開示されており、あらかじめ決定された温度に渡
ってゾル−ゲル遷移をなすように配合でき、点滴可能な水性湿潤剤およびドラッ
グデリバリー系として有用な組成物が得られる。これらの水性組成物は周囲温度
、ｐＨ２．５ないし６．５で低粘度液体であるが、生理学的ｐＨおよび３７℃の
温度にさらされると、高粘性半固体状ゲルに転移する。
合衆国特許第５，２９２，５１６号は哺乳動物の体腔へのドラッグデリバリー
用ビヒクルとしてポリオキシアルキレン共重合体を含有する等張性、等浸透性、
ｐＨ平衡の熱可逆性ゲルの使用に関する。
合衆国特許第５，２９２，５１７号は治療剤または診断薬を含有したポリ（メ
チルビニルエーテル／マレイン酸）共重合体の液体溶液からなる持続性放出ドラ
ッグデリバリービヒクルに関し、ｐＨの変化に応答して可逆的にゲル化する。こ
れらの組成物は薬剤化合物の持続性デリバリー用の点滴可能または注射可能なド
ラッ
グデリバリー系として有用であると言われている。
種々の治療剤の持続的放出を達成させる種々の架橋ポリマーヒドロゲルも提案
されている。ヒドロゲルをベースとするドラッグデリバリー系は患者への外科的
注入をしばしば含む。しかも、使用される架橋剤は毒性物質であることが多く、
それ故、ヒドロゲルは多大な精製を必要とする。架橋ポリマーヒドロゲルはまた
殺菌することが比較的困難である。
多酸および水溶性非イオン性ポリマー間、例えばポリメチルアクリル酸とポリ
エチレングリコールで形成された共重合複合体はそれらの特性とともに、膨大な
調査研究の目的となっおり、その結果は広く公開されている。例えばE.Bekturov
とL.Bimendian、Adv．Polym．Sci.，41: 99-147およびそこに引用されている文
献を見よ。このような共重合複合体の可能性ある実用的応用としては、イルミネ
ーションおよび加熱目的の透明伝導性プレート、バッテリーセパレーター、衣類
、ウォールカバリング、および、透析や限外濾過等に使用するフィルムが挙げら
れる。これらポリマー複合体からのヒドロゲルはまた、コンタクトレンズとして
の使用も提案されている。しかしながら、知られている限りでは、このような共
重合体複合体を生物的作用物質の持続性放出用のデリバリービヒクルとして使用
することは今まで決して提案されていない。
本発明の要約
本発明は治療剤および診断薬の持続性放出が可能な改良薬剤組成物を提供する
ものであって、その改良は、薬剤学的に許容できる複合体可溶化剤を含む水性溶
媒中に、少なくとも一つの薬剤学的に許容できる多酸および少なくとも一つの薬
剤学的に許容できる水溶性非イオン性ポリマーを含有してなる溶液からなるゲル
形成デリバリービヒクルからなり、その多酸および非イオン性ポリマーは、酸性
ｐＨで水中で安定な不溶性共重合複合体を形成し、その複合体可溶化剤の量はそ
のような不溶性共重合複合体を可溶化するに効果的な量である。
共重合複合体、それは最初は低ｐＨでガム状の塊であるが、前記の溶媒中で可
溶化されると澄んだ液体に変わる。得られる液体は、従来の皮下注射器のカニュ
ーレを通してたやすく押し出し可能である。例えば、皮下または筋肉内注射によ
って生理学的環境に導入されると、その液体は、数日間かかってゆっくりと侵食
される半固体ゲルを形成する。
本発明のデリバリービヒクルゲルの形成特性により、多数の治療および診断剤
の注射による投与に非常に適したものとなり、改良された生物学的利用能および
治療および診断薬の持続性放出を達成する。本発明のデリバリービヒクルはまた
、所望であれば、非経口投与用の治療または診断薬のマイクロカプイセル化また
は例えば手術後の傷の治癒ドラッグの注入に有益に使用できる。
デリバリービヒクルの成分は低分子量ゆえに腎臓を通して素早く除去される水
溶性非毒性物質である。
さらに本発明は患者に対する治療剤の持続性デリバリー方法を提供する。その
方法は、治療または診断薬の有効量を含有する上記ゲル形成デリバリービヒクル
を、好ましくは注射によって、患者へ投与することからなる。本発明のゲル形成
デリバリービヒクルは広い範囲の分子量の異なる生物的作用物質、特に、腫瘍に
直接注射されるような化学療法薬または類似の診断薬等の全身分布が望まれてい
ない物質とともに使用できる。
本発明によるゲル形成デリバリービヒクルおよびその使用方法は、従来技術の
イン・シツ(in situ)ゲル形成系および方法に比べいくつかの顕著な利点、特に
架橋ポリマーヒドロゲルを利用する利点を提供する。本発明のドラッグデリバリ
ービヒクルの出発物質は種々の商業源から入手可能であり、比較的簡単な手順で
所望の薬剤組成物にたやすく配合される。本発明のゲル形成デリバリービヒクル
を調製するに使用される出発物質は架橋剤の使用を要求しておらず、潜在的な毒
性成分を組成物から除去している。さらに、適当な濃度のエタノールが共重合複
合体可溶化剤として使用されている本発明の好ましい具体例によると、デリバリ
ービヒクルの殺菌はその調製の工程において当たり前のこととして行われる。
ここで記載されているゲル形成デリバリービヒクルは比較的強いゲル構造を有
しており、それによりそこに組み入れられている治療または診断薬の持続性が増
大した。また、ゲル成分が低分子ゆえに体内からたやすく除去されるため、体内
における化学的分解の必要性が省略される。
本発明のさらなる利点および特徴は以下の本発明の詳細な記述および添付図面
とを合わせて記載されおり、それらの記載からいわゆる当業者に明らかなものと
なろう。
図面の簡単な説明
図１はポリエチレングリコールの異なる分子量に対する総ポリマー濃度に対す
るポリエチレングリコールの比を関数としたデリバリービヒクルの比粘度グラフ
である（□は４，６００分子量（ＭＷ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を
表す；△は分子量８，０００のＰＥＧを表す；○は分予量１８，５００のＰＥＧ
を表す）。
図２は本発明のドラッグデリバリービヒクルに対する非イオン性ポリマーに対
する多酸の比を関数としたゲイン（複合体化による粘度変化に対する比）を示す
グラフである（□は分子量４，６００のＰＥＧを表す；△は分子量８，０００の
ＰＥＧを表す；○は分子量１８，５００のＰＥＧを表す）。
図３は本発明の好ましいドラッグデリバリービヒクルに対する温度および溶媒
組成物を関数とした溶液−ゲル転移の研究結果を示すグラフである。
本発明の詳細な説明
本発明により、複合体形成する薬剤的に許容可能なある種の高分子が、治療剤
や診断薬等の種々の生物的作用物質を、好ましくは注射を通して投与するための
、イン・シツゲル化デリバリービヒクルとして機能し得、それによりその生物的
作用物質を持続的に放出できるということが見いだされた。
本発明のゲル形成デリバリービヒクルのいくつかの成分に関して本明細書に使
用されているように、「薬剤的に許容可能な」という表現はデリバリービヒクル
に含まれている生物的作用物質の活性あるいは効能に悪影響を与えず、それ自体
は、レシピエントに毒性のない物質を示している。
複合体形成高分子は、酸性条件下水中で安定な共重合複合体を形成する薬剤的
に許容可能な多酸および水溶性非イオン性ポリマーを含む。代表的な多酸はポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸とアクリル酸エステル、例えばエチ
ルアクリレートまたはメタクリル酸エステル、例えばエチルメタクリレートとの
共重合体およびメタクリル酸とアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル
との共重合体を含む。
前記多酸と共重合複合体を形成する代表的な水溶性非イオン性ポリマーは、ポ
リエチレングリコールあるいはポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、エチレンジアミンのポリオキシアルキレン誘導体またはポリプロピレングリ
コールのポリオキシアルキレン誘導体等のポリエーテルグリコールの基からの水
素結合アクセプターを含む。
本発明のデリバリービヒクルの個々のポリマー成分の分子量は糸球体濾過によ
るこれらの成分の除去を考慮して約５００００より低くすべきである。好ましく
は多酸は約４０００から約４００００までの重量平均分子量を有し、非イオン性
ポリマーは約２０００から約４００００までの重量平均分子量を有する。
デリバリービヒクル中における非イオン性ポリマーに対する多酸の比は、各ポ
リマーにおける繰り返し単位の数に基づいて、普通は５：１ないし１：５の範囲
にすべきである。好ましくはこの比は２：１ないし１：２のオーダ上にのせるべ
きでり、１：１の比が最も好ましい。
多酸および非イオン性ポリマーは酸性ｐＨの水中で不溶性のゲル構造を有する
安定な共重合複合体を形成し、それは恐らくポリマー鎖間のファンデルワールス
力、水素結合および疎水性相互作用の組み合わせによるものであろう。非イオン
化カルボキシル基は共同的水素結合が生じることが必要であるように思える。酸
性条件が維持されないとき、共重合複合体は壊れる傾向があり、その理由は明ら
かに複合体化が起こるに十分な非イオン性カルボキシル基が存在していないとい
うことであろう。特定の複合体形成多酸−非イオン性ポリマー対は特徴的なｐＨ
最高値を有し、それより高いと複合体化は起こらない。例えば、ポリメタクリル
酸−ポリエチレングリコールおよびポリアクリル酸−ポリエチレングリコール複
合体の破壊は、ｐＨがそれぞれ５．７および４．８を越えて増加すると、生じる
。いかなる特定の多酸−非イオン性ポリマー対に対する特徴的なｐＨ最大値はル
ーチン実験により容易に決定することができる。すでに指摘した理由により、こ
の特徴的ｐＨ最大値は本質的には多酸に依存する。
上記したように共重合複合体の不溶性ゲル構造は不溶性共重合複合体を可溶化
するに有効な量の複合体可溶化剤を複合体の水溶液中に含ませることにより除去
できる。アルコールがこの目的に効果的であることが示されている。ゲル構造を
除去するアルコールの能力はアルキル鎖により直接的に変化する；鎖の長さが長
くなればなるほど、所定の濃度で可溶化効果が大きくなる。複合体可溶化剤の添
加により、従来の皮下注射器のカニューレを通して容易に押し出すことのできる
澄んだ粘性のある液体を生じ、得られる組成物が注射可能な持続性放出ドラッグ
デリバリー系に有用なものとなる。
上記した方法で複合体可溶化剤として機能するようにデリバリービヒクル溶液
に添加されるアルコールの量は、溶液の重量を基準に、一般に５−９０％の範囲
内である。特に良好な結果が、本発明のデリバリービヒクル用溶剤としてほぼ等
量の水とアルコールを使用して得られている。
治療剤の持続性放出を所望する場合は、本発明の薬剤組成物は、組成物の全重
量を基準に、有効量の治療剤を一般的には約０．０１ないし約４０％、少なくと
も一つの薬剤的に許容できる多酸の約４ないし約６０％、少なくとも一つの薬剤
的に許容でき上記した条件下で共重合複合体を形成できる水溶性非イオン性ポリ
マーの約２ないし約３０％、約５−５０％の水および薬剤的に許容でき上記した
ように共重合複合体を可溶化する働きをするアルコール約５％−７５％を含有す
る。患者の状態に依存して、上記した量は、投与計画を適当に増やしたり減らし
たりして変えてもよい。ここで使用されているように、「治療剤」という用語は
病気あるいは医学的状態の処置または改善に使用される物質を示す。
所望であれば、本発明のデリバリービヒクルはまた治療剤あるいは診断薬に加
えて緩衝薬および保存薬を含有してもよい。適当な水溶性緩衝薬はアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩
、酢酸塩、コハク酸塩およびトロメタミン（トリス（ＴＲＩＳ））を含む。これ
らの緩衝薬は１ないし６、好ましくは４ないし５．５のｐＨに組成物を維持する
に十分な量で存在してもよい。そういうものとして緩衝薬は全組成物の２０重量
％の多量でもよく、正確な量は共重合複合体の化学的な性質および維持しようと
してｐＨ値に依存する。適当な水溶性保存薬は亜硫酸ナトリム、チオ硫酸ナトリ
ム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサー
ル、フェニル水銀、ホウ酸塩、パラオキシ安息香酸エステル塩、ベンジルアルコ
ールおよびフェニルエタノールを含む。これらの剤は一般に約０．００１％ない
し約５重量％の量で、好ましくは約０．０１ないし約２％の量で存在してもよい
。
事実上、先行技術のイン・シツゲル化組成物を使用して投与できるいかなる治
療剤または診断剤をも、本発明の持続性放出デリバリービヒクルを使用して投与
できる。以下のドラッグは本明細書に記載のデリバリービヒクルを使用して注射
により投与できる：
（１）アスピリン、アセトアミノフェノン、ジフルニサル等の鎮痛薬；
（２）リドカイン、プロカイン、ベンゾカイン、キシロカイン等の麻酔薬；
（３）フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダク、デキサメタゾン、イ
ブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブタジン(oxyphenbutazine)プロ
ペネシド等の抗関節炎薬(antiarthritics)；
（４）テオフィリン、エフェドリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エピネ
フリン等の抗喘息薬；
（５）スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ニトロフラントイン、ノル
フロキサシン等の尿管殺菌剤(disinfectives)；
（６）ヘパリン、ビスヒドロキシクマリン、ワルファリン等の抗凝血薬；
（７）ジフェニルヒダントイン、ジアゼパム等の抗てんかん薬；
（８）アミトリプチリン、クロルジアゼポキシド、ペルフェナジン、プロトリ
プチリン、イミプラミン、ドキセピン等の抗うつ薬；
（９）インシュリン、トルブタミド、ソマトスタチンおよびその類似体、トラ
ザミド(tolazanide)、アセトヘキサミド、クロロプロパミド等の抗糖尿病薬；
（１０）アドリアマイシン、フルロウラシル(flurouracil)、メソトレキセー
ト、アスパラギナーゼ等の抗腫瘍薬；
（１１）プロクロルペラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジ
ン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミ
トリプチリン、トリフルプロマジン等の抗精神病薬；
（１２）スピロノラクトン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロ
ロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、メトプロロール、
塩酸プラゾシン、レセルピン等の抗高血圧薬；
（１３）塩化サクシニールコリン、ダンブロレン（danbrolene）、シクロベン
ザイン(cyclobenzaprine)、メトカルバモール、ジアゼパム等の筋弛緩剤；
（１４）心房性ナトリウム利尿因子、カルシトニン−遺伝子関連因子、ルーチ
ナイジング(leutinizing)ホルモン、放出ホルモン、ニューロテンシン、血管作
用性小腸ペプチド、バソプレシン、サイクロスポリン、インターフェロン、サブ
スタンスＰエンケファリン、上皮成長因子、フィブロネクチン、インスリン様成
長因子等のタンパクおよびペプチド；
（１５）メトトレキセート、シクロフォスファミド、６−メルカプトプリンお
よびアザチオプリン等の免疫抑制薬および代謝拮抗薬；および
（１６）オリゴヌクレオチドおよびＤＮＡフラグメント；および
（１７）例えば、併用療法においての前記の治療剤のいろいろな混合物。
本発明のドラッグデリバリービヒクルを使用して投与できる他の適当なドラッ
グはベータラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロロアンフェニコール(Chl
oroamphenicol)、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルフォンア
ミド、アミノ酸糖体抗生物質、トブラマイシン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸
およびその類似体、フルダラニン(fludalanine)/ペンチジドン(pentizidone)等
の抗菌性組み合わせ等の抗菌物質；ペリラミン(perilamine)、クロルフェニラミ
ン、テトラヒドロゾリン、アンタゾリン等の抗ヒスタミン薬／うっ血除去薬；コ
ルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン(betamethasone)、デキサメタゾ
ン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、
スリンダックおよびその塩および対応する硫化物等のアンチフラマトリー(antif
lammatory)薬；インバーメクチン(invermectin)等の抗寄生虫化合物；アシクロ
ビア、インターフェロン等の抗ウイルス化合物；アセタゾラミド、ジクロルフェ
ナミド(dichlorphenamide)、２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）チオ−５−チオフ
ェンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、
６−ピバロイルオキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド等の炭酸脱水酵素
可溶化剤である。
本発明のドラッグデリバリービヒクルに含まれてもよい代表的な診断薬は造影
剤(contrast agents)、染料および放射線トレーサーを含む。
適当な生物的作用剤の前述のリストは例示的に挙げているのみであって、本発
明の範囲を制限することを意図していない。
デリバリービヒクルはまた所望により生物的作用剤、緩衝薬および／または保
存薬に加えて、補助溶剤、沈殿防止剤、増粘剤、イオン強度およびイスモラリテ
ィ(ismolality)調製剤および色々な医薬品添加剤を含有していてもよい。
好ましくは、治療薬または診断薬は水溶性である。もちろん、治療薬または診
断薬は他のものよりデリバリービヒクル中でより大きな溶解性を示すものもある
。補助溶剤はドラッグ溶解性を高めるために使用することが有益である；しかし
、治療薬または診断薬の中には不溶性であるものもある。これらは適当な懸濁剤
または増粘剤の助けをかりてデリバリービヒクル中に懸濁させることが多い。本
発明のドラッグデリバリービヒクル中に、例えば、たんぱくまたはペプチドのよ
うなあるポリマードラッグを含ませると、相分離が生じ得るということが見いだ
さ
れている。これは異なった極性のポリマーに対しては普通の現象である。相分離
を避けるために、薬剤的に許容可能な相溶性促進剤を約５０重量％まで組成物中
に含ませてもよく、成分の能力を高め密な会合を長時間維持できることになる。
グリセリンがデリバリービヒクルのポリマードラッグとの混和性を高めるのに良
好な相溶性促進剤であることが見いだされた。ゲル中で臨界値より低いｐＨを維
持するのに、クエン酸をグリセリンと共に使用することが有利であり、長期間に
渡って安定化するものである。
治療剤を投与する場合、本発明の組成物は、前記したように治療剤約０．０１
ないし約４０重量％を含有していてもよいだろう。それゆえ、組成物１グラム、
それは溶液約１ｍｌであるが、それから治療剤約０．１ｍｇないし約４００ｍｇ
が得られるであろう。
本発明の薬剤組成物に使用される特別のドラッグは、患っている病気の薬理的
処置を患者が要求するであろうタイプである。
注射によってドラッグを導出(deliver)するのに使用するとき、本発明の組成
物はデリバリーチューブまたは針を備えた適当なシリンジの手段により液体とし
て投与される。前記したように注射は投与の好ましいモードではあるけれども、
本発明のデリバリービヒクルはまた非経口投与のためまたは、例えば術後の創傷
治癒薬の注入のために治療剤または診断薬をマイクロカプセル化するために使用
してもよい。
本発明のデリバリービヒクルが生理的環境と接触すると徐々に侵食される工程
が完全に解明されていないけれども、デリバリービヒクル−生理的液体界面が注
射部位に形成され、その一面に渡って複合体可溶化剤が拡散流出しつつ、生理的
液体が拡散流入してきて、柔らかい半固体錠のゲルが即座に形成されると信じら
れている。
以下に実施例を挙げさらに詳しく本発明を記述する。これらの実施例は本発明
のデリバリービヒクルの特定の具体例を単に例示的に説明することを意図したも
のであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。
実施例１
ポリマー比の関数としてのデリバリービヒクルの比粘度の決定
本明細書に記載されている共重合複合体の用途を与えるために、複合体を形成
する高分子間相互作用にかなりの興味がもたれ、そのためポリマーの製剤範囲濃
度が研究された。初期は好ましい多酸、ポリメタクリル酸（２０重量％）を含有
している溶液の比粘度を、ポリエチレングリコール（これも２０重量％）を増加
させて添加し粘度計中で混合しながら、測定した。３つの異なる実験において、
分子量４６００のポリエチレングリコール（カルボワックス(Carbowax)４６００
ＮＦ、ユニオンカーバイド社、ダンベリー(danbury)、コネチカット州）、８０
００（カルボワックス８０００ＮＦ、ユニオンカーバイド社、ダンベリー、コネ
チカット州）および１８５００（ポリサイエンス社、ワーリントン、ペンシルバ
ニア州）を使用した。すべての溶液は６０％エタノールの溶媒含量を有していた
。最適の複合体形成を確保するために、ｐＨを２に調整した。広い細管を有する
ウッベローデタイプ粘度計を使用し、実験は２５℃で行った。
センチポイズ単位の比粘度対全ポリマー濃度（２０重量％）に対するポリエチ
レングリコールの比を図１に示している。補助溶剤は６０：４０のエタノール−
水であった。曲線は混合物の見かけ粘度ηMixtureを表し、一方、直線は、あた
かも複合体が形成されていないような、計算粘度ηPEG＋ηPMAAを示している。
計算粘度に関するデータのノーマライゼーションのために、パラメータ、ゲイン
を利用し、それは以下の式で決定される。
ゲインは複合体化による粘度変化に対する比である。複合体凝集体の水溶液は
、疎水性相互作用をいくらか受け、密な球形構造をとることが知られており、複
合体凝集体間に全く相互作用がなような低濃度のために、ゲインは１(unity)よ
り
もかなり低い値と仮定することができる。エタノール溶液中では、球形複合体形
成を生じる相互作用が除去され、複合体は恐らく伸びたファイバー構造をとって
いる。これらの溶液の粘着性はこの仮定を確証している傾向にある。球形構造か
らの偏位は粘度に強力な影響を与え、それゆえ、ゲインはファイバーの長さに依
存する。ゲイン対モノマー比をプロットしたグラフが図２に示されている。分子
量８０００を有するポリエチレングリコールに対しては、その鎖は分子量１５０
００のポリメチルアクリル酸の鎖の長さとほぼ同じであり、ゲインは本質的に１
(unity)に等しいモノマー比で最大値に達しているので、ワン・オン・ワン(one
on one)化学量論の規則が支持されている。分子量４６００を有するポリエチレ
ングリコールの場合、２つのポリエチレングリコール鎖が各ポリメタクリ酸分子
上にぴたりとはまり、理想的には複合体凝集体の長さは、分子量８０００を有す
るポリエチレングリコールの場合と同じとなるだろうが、より低いゲインが観察
されたので、これらの複合体の強度はより弱いということが結論された。分子量
１８５００を有するポリエチレングリコールの場合においては、２つのポリメタ
クリル鎖が各ポリエチレングリコール分子上にぴたりとはまり、複合体凝集体を
長さとして２倍にしており、そのことはこの場合に観察されるより大きなゲイン
を説明している。
実施例２
ゲル形成デリバリービヒクルの調製
ポリメタクリル酸およびポエチレングリコールからなる共重合複合体を使用し
てデリバリービヒクルを調製した。ポリメタクリル酸のモノマー重量はポエチレ
ングリコールのそれの２倍に近いので、ワン・オン・ワン化学量論の規則による
とポリメタクリル酸の重量濃度はポエチレングリコールの２倍である必要がある
。したがって、ナトリウム塩としての１５０００分子量のポリメタクリル酸およ
び１８５００分子量のポリエチレングリコール（両者とポリサイエンス社から入
手した）をそれぞれ１０重要％と２０重要％の量でビーカー中で透き通った溶液
が
得られるまで混合し、混合物を激しく撹拌しながら、ＨＣｌ（１０Ｍ）を徐々に
添加した。混合物は混濁したが、約５分後、透き通ってガム状塊になった。その
塊を回収して、秤量し、別のビーカに入れ、最も可能な少量の無水脱水エタノー
ル（マコーミック ディスティリング(McCormick Distilling)社、ウエストン、
イズーリ州）中に溶解した。得られた溶液の水含量は熱重量分析装置シマズＴＧ
Ａ−１５０を使用して決定し、水の重量は溶液の約３分の１であると決定された
共重合複合体の収率は９５％を越えていた。
得られた溶液を希釈してエタノール−水（１：１）溶媒混合物で容積を二倍に
すると、その溶液は２０ゲージ針を通して押し出し可能となった。６０％以上の
エタノール濃度を使用すると、組成物を滅菌するのに役にたつ。
エタノール−水（７５：２５）溶媒中の複合体溶液は非常に粘着性があること
がわかったし、取り扱うとヤード長さの細い糸が容易に引けた。それゆえ、共重
合複合体の球形構造を除去することに加え、エタノールの添加は複合体凝集を海
綿状（expanded）繊維構造とする。
実施例３
温度−溶媒組成研究
ここに記載したように溶液−ゲル転移を異なった温度および溶媒組成で研究し
た。各溶液が、色々な水溶性エタノール溶媒組成物中に、上記実施例２に記述し
た手順に従い調製したポリマー複合体１０重量％を含有する、１０種類の溶液を
ねじ込みキャップのついた２０ｍｌバイアル瓶中に調製した。溶液のｐＨはＨＣ
ｌまたはＮａＯＨを使用して適当な値に調整した。各バイアル瓶を水浴中で８０
℃に加熱し、振盪後、冷却した。
図３にこの研究結果を示す。低いエタノール含量では、バイアル瓶の底のゲル
が加熱と振盪に影響されないという領域が確認された。１８−５０％のエタノー
ル含量では、バイアル瓶を振盪するとゲル粒子が分散するという領域が見られ、
混濁を引き起こした。５０と９０％エタノール含量間の領域においては、溶液は
澄み切っており、より低い共溶点が１７℃で７５％エタノールで観察された。最
後に、９０％エタノール含量を越えると、澄み切った溶液は得ることができなか
った。生理的温度（３７℃）では、溶液−ゲル転移が４８％と１８％エタノール
含量間で生じる。特定の組成および温度でｐＨ２−５間で変化させても相転移に
影響しなかった。
実施例４
モデル物質の抛出プロフィール
放出プロフィールを２つのモデル物質に対して起こし、実質的に異なった分子
量を有する治療剤および診断薬のデリバリーを評価した。モデル物質は４４４の
分子量を有するローダミンＢおよび７４００の分子量を有する親水性ポリマー物
質であった。モデル物質を含むデリバリービヒクルの組成物を表Ｉに表示してい
る。
本実験を行うに際して、デリバリービヒクル溶液の１グラムを、内径０．７ｃ
ｍおよび深さ０．７ｃｍをした約１ｍｌの容積を有する円柱形プラスチックキャ
ップに乗せた。実験中ｐＨを７．４に維持して２００ｍｌ撹拌緩衝液（燐酸塩緩
衝食塩水）中にそのキャップを浸浸した。ゲルが溶解するまで、サンプルを適当
な時間インターバルで回収した。サンプルをシマズＵＶ １６０Ｕ分光計で分析
した。吸収最大値を有する、５５５ｎｍの波長でローダミンＢを検出し、２７１
．５ｎｍでポリマー物質を検出した。後者の波長では、デリバリービヒクルのポ
リマー成分が、またサンプルの吸収から別々に測定されそして差色(substract)
されるいくらかの吸収を有していた。
デリバリービヒクルが浸される水性媒体のｐＨが７．４に維持されている間に
、ゲル媒体界面での緩衝剤のイオンの有効率に依存した割合でゲルが徐々に侵食
されるということが見いだされた。撹拌したり、適当な間隔でのＮａＯＨの添加
により、ｐＨおよび緩衝強度を界面で一定に維持した。
ローダミンＢは強烈に着色した物質であり、どんなバースト効果も観察可能と
なる。そのような効果は全く観察されなかった。それどころか、スキン状構造が
ゲル表面に現れ、最初の数時間の間放出を遅らせた。最初にいくらか膨潤したこ
とを除けば、水−ゲル領域は実験中一定であった。見たところ、すべてのモデル
物質は、ゲルが溶解する前に放出されたようだったので、放出機構は拡散による
ものであると思われる。
ポリマーモデル物質を用いた実験において、膨潤のより高い程度が観察され、
それは約４０％であると見積もられた。モデル物質は約３−１／２日の期間に渡
って本質的に一定の速度で放出され、放出機構はゲル表面からの侵食によるもの
であると結論されたものであり、そのことは、ゲル中のモデル物質がより高分子
量になると、よりゆっくり拡散することからもある程度説明がつくかもしれない
。
本発明のある具体例を上記に記載および／または例示したが、他の色々な具体
例も前述の開示からいわゆる当業者に明らかとなるであろう。それゆえ、本発明
はその記述および／または例示された特定の具体例に制限されるものではなく、
修正されたクレイムの範囲から逸脱することなく相当なバリエーションとモディ
フィケーションが可能である。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年５月２８日
【補正内容】
請求の範囲
１．治療剤または診断薬および持続性放出デリバリービヒクルを含む薬剤組成
物であって、該デリバリービヒクルが、薬剤学的に許容できる複合体可溶化剤を
含む水性溶媒中に、少なくとも一つの薬剤学的に許容できる多酸および少なくと
も一つの薬剤学的に許容できる水溶性、非イオン性ポリマーを含むゲル化可能な
溶液からなり、該多酸および該非イオン性ポリマーは酸性ｐＨで水中で安定な不
溶性共重合複合体を形成し、該可溶化剤の量は該不溶性共重合複合体を可溶化す
るに有効なものである薬剤組成物。
２．薬剤学的に許容可能な多酸がアクリル酸のポリマー、メタクリル酸のポリ
マー、アクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエステルとの共
重合体およびメタクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエステ
ルとの共重合体からなるグループから選択され、薬剤学的に許容できる水溶性、
非イオン性ポリマーがポリエーテルグリコール、ポリビニルピロリドン、エチレ
ンジアミンのポリオキシアルキレン誘導体またはプロピレングリコールのポリオ
キシアルキレン誘導体からなるグループから選択されるクレイム１に記載の薬剤
組成物。
３．複合体可溶化剤がアルコールであるクレイム１に記載の組成物。
４．溶液中のアルコールの量が、該溶液の重量に基づいて、５−９０％の範囲
にあるクレイム１に記載の組成物。
５．多酸および水溶性非イオン性ポリマーのそれぞれの平均分子量が約５００
００より小さいクレイム１に記載の組成物。
６．多酸の平均分子量が約４０００ないし約４００００であるクレイム５に記
載の組成物。
７．非イオン性ポリマーの平均分子量が約２０００ないし約４００００である
クレイム５に記載の組成物。
８．非イオン性ポリマーに対する多酸の比が、各ポリマーにおける繰り返し単
位の数に基づいて、５：１ないし１：５の範囲にあるクレイム１に記載の組成物
。
９．非イオン性ポリマーに対する多酸の比が約１：１であるクレイム８に記載
の組成物。
１０．溶液が、所望により、治療剤およびデリバリービヒクルを相溶性とする
薬剤学的に許容できる相溶性促進剤約５０重量％まで含むクレイム１０に記載の
組成物。
１１．相溶性促進剤がグリセリンからなるクレイム１に記載の組成物。
１２．相溶性促進剤がさらにクエン酸からなるクレイム１１に記載の組成物。
１３．注射可能な製剤の形態であるクレイム１１の組成物。
１４．ビヒクルの総重量に基づいて、少なくとも一つの薬剤学的許容可能な多
酸約１０ないし約６０％、薬剤学的に許容可能な水溶性非イオンポリマー約５な
いし約３０％、該多酸および該非イオン性ポリマーは酸性ｐＨの水溶液中で安定
な不溶性共重合複合体を形成するものであり、そして水約５％ないし５０％およ
び該不溶性共重合複合体を可溶化し薬剤学的に許容可能なアルコール約５％ない
し７５％含有してなる治療剤または診断薬および該治療剤または診断薬の持続性
放出のための注射可能なゲル形成デリバリービヒクルからなる、薬剤組成物。
１５．薬剤学的に許容可能な多酸がアクリル酸のポリマー、メタクリル酸のポ
リマー、アクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエステルとの
共重合体およびメタクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエス
テルとの共重合体からなるグループから選択され、薬剤学的に許容可能な水溶性
、非イオン性ポリマーがポリエーテルグリコール、ポリビニルピロリドン、エチ
レンジアミンのポリオキシアルキレン誘導体またはプロピレングリコールのポリ
オキシアルキレン誘導体からなるグループから選択されるクレイム１４に記載の
組成物。
１６．多酸が１５０００平均分子量のポリメタクリル酸からなり、そして非イ
オン性ポリマーが１８５００平均分子量のポリエチレングリコールからなるクレ
イム１４に記載の組成物。
１７．さらに診断上有効量の診断薬からなるクレイム１４に記載のデリバリー
ビヒクル。
１８．さらに治療上有効量の治療剤からなるクレイム１４に記載のデリバリー
ビヒクル。
１９．デリバリービヒクルが、さらに治療剤または診断薬およびデリバリービ
ヒクルを相溶性にする相溶性促進剤約５０重量％までを含むクレイム１４に記載
の組成物。
２０．相溶性促進剤がグリセリンからなるクレイム１９に記載の組成物。
２１．相溶性促進剤がさらにクエン酸からなるクレイム２０に記載の組成物。
２２．患者に治療剤を持続的にデリバリーする方法であって、該方法は、薬剤
学的有効量の治療剤、および組成物重量に基づいて、少なくとも一つの薬剤学的
に許容可能な多酸約４％ないし約６０％、少なくとも一つの薬剤学的に許容可能
な水溶性非イオン性ポリマー約２ないし約３０％、該多酸および該非イオン性ポ
リマーは酸性ｐＨの水中で安定な不溶性の共重合複合体を形成する、水約５％な
いし５０％、不溶性共重合複合体を可溶化し薬剤学的に許容可能なアルコール約
５％ないし７５％、および治療剤とデリバリービヒクルを相溶性にする薬剤学的
に許容可能な相溶性促進剤５０％までを含有してなる持続性放出デリバリービヒ
クルからなる注射可能なゲル形成薬剤組成物を患者に投与する方法。
２３．薬剤学的に許容可能な多酸がアクリル酸のポリマー、メタクリル酸のポ
リマー、アクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエステルとの
共重合体およびメタクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエス
テルとの共重合体からなるグループから選択され、薬剤学的に許容できる水溶性
、非イオン性ポリマーがポリエーテルグリコール、ポリビニルピロリドン、エチ
レンジアミンのポリオキシアルキレン誘導体またはプロピレングリコールのポリ
オキシアルキレン誘導体からなるグループから選択されるクレイム２２に記載の
方法。
２４．組成物が皮下に投与されるクレイム２２の方法。
２５．組成物が筋肉内に投与されるクレイム２２の方法。
２６．組成物が腹膜内に投与されるクレイム２２の方法。
２７．容態の薬理治療のための体内注射用の注射可能なゲル形成持統性放出薬
剤組成物であって、該組成物は該容態に活性を有するドラッグの有効量および該
ドラッグ用デリバリービヒクルからなり、該ビヒクルが該組成物の重量に基づい
て、少なくとも一つの薬剤学的に許容可能な多酸約４％ないし約６０％、少なく
とも一つの薬剤学的に許容可能な水溶性非イオン性ポリマー約２ないし約３０％
、該多酸および該非イオン性ポリマーは酸性ｐＨの水中で安定な複合共重合体を
形成する、水約５％ないし５０％、エタノール約５％ないし７５％、およびドラ
ッグとデリバリービヒクルを相溶性にする薬剤学的に許容可能な相溶性促進剤５
０％までからなる組成物。
２８．薬剤学的に許容可能な多酸がアクリル酸のポリマー、メタクリル酸のポ
リマー、アクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエステルとの
共重合体およびメタクリル酸とアクリル酸のエステルまたはメタクリル酸のエス
テルとの共重合体からなるグループから選択され、薬剤学的に許容できる水溶性
、非イオン性ポリマーがポリエーテルグリコール、ポリビニルピロリドン、エチ
レンジアミンのポリオキシアルキレン誘導体またはプロピレングリコールのポリ
オキシアルキレン誘導体からなるグループから選択されるクレイム２７の薬剤組
成物。
２９．多酸がポリメタクリル酸からなり、非イオン性ポリマーがポリエチレン
グリコールからなるクレイム２７の薬剤組成物。
３０．ドラッグが鎮痛薬、抗関節炎剤、抗喘息薬、、抗凝血薬、抗てんかん薬
、抗うつ薬、抗糖尿病、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗高血圧薬、筋肉弛緩剤、たん
ぱく、ペプチド、抗菌物質、抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤、抗炎症薬、抗
コリン作用性薬、抗寄生虫剤、抗ウイルス化合物、炭酸脱水酵素阻害薬、キレー
ト薬、免疫抑制剤、代謝拮抗剤、アモエバシダル(amoebacidal)化合物、トリコ
モナシダル(trichomonacidal)薬、およびそれらのドラッグの組み合わせからな
る
グループから選択されるクレイム２７の薬剤組成物。
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フロントページの続き
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ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
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ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
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Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ