JPH1029938A - 虚血性眼疾患の予防および／または治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ドコサヘキサエン酸またはその誘導体のうち
少なくとも1種以上を有効成分として含有する虚血性眼
疾患の予防および／または治療剤を提供することを目的
とする。 【効果】 上記予防および／または治療剤を投与するこ
とにより、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、
網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜周辺部
血管閉塞症、脈絡膜血管閉塞症、糖尿病網膜症、前部虚
血性視神経症などの虚血性眼疾患の予防および／または
治療を効果的に行うことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、虚血性眼疾患の予
防および治療に関する。

【０００２】

【従来の技術】ドコサヘキサエン酸は、マグロ、カツオ
等の魚介類に多く含有される高度不飽和脂肪酸であり、
循環器系においては抗動脈硬化作用、抗高脂血症作用
が、中枢神経系においては、学習記憶改善作用、抗痴呆
作用を有することが知られている。そして、脳機能改善
組成物、学習機能増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤、
痴呆治療剤、または脳機能改善効果を有する機能性食品
（特開平2-49723)、血栓症予防および治療剤（特開昭57
-35512) 、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−
４−イソオキサゾールプロピオン酸／カイニン酸型レセ
プター応答調節剤及び脳虚血保護剤（特開平7-53367)等
の特許出願がなされている。

【０００３】また、眼科系では、黄斑部変性症や網膜色
素変性症等の網膜変性症、網膜色素上皮症、網膜色素上
皮剥離、網膜剥離、網膜炎、夜盲症などの網膜疾患治療
剤（特開平6-107543) としての特許出願がなされてい
る。しかしながら、ドコサヘキサエン酸またはその誘導
体を、本発明の目的である虚血性眼疾患に応用すること
についての研究はなされてはいなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】虚血性眼疾患は、その
病因や発症様式により、様々なものがあるが、大きく分
類すると、全身疾患に起因する網膜血管の障害と網膜局
所の疾患とに分けられる。前者としては、糖尿病、高血
圧や動脈硬化症などに起因する網膜血管の障害があり、
具体的には、糖尿病網膜症が挙げられる。後者として
は、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜周辺部血管
閉塞症および脈絡膜血管閉塞症等を挙げることができ
る。

【０００５】こうした疾患に対する治療法は、一般的に
は、以下のように行われる。まず、全身疾患に起因する
虚血性眼疾患の場合は、糖尿病に関しては血糖降下剤
を、高血圧症に対しては降圧剤などを投与するといっ
た、全身疾患に対する原因療法が適用される。しかしな
がら、そのような治療だけで虚血性眼疾患の病変が軽減
されるとは限らない。また、網膜局所の病変に対して
は、血管拡張剤や血栓溶解剤などの薬物療法が適応され
る。しかしながら、こうした治療は未だもって対症療法
的であり、決定的なものではない。このため、しばしば
外科的療法、すなわち手術に頼っているのが現状であ
る。

【０００６】いずれにしても、これらの疾患に対して効
果的な薬物療法はほとんどなく、予防剤および／または
治療剤の開発が望まれていた。一方、最近では、眼疾患
の患者に対して網膜電位の測定がよく行われ、その症状
の診断に利用されている。網膜電位はａ波、ｂ波、ｃ波
等より構成され、主にａ波は視細胞外節の機能、ｂ波は
網膜内層の機能、ｃ波は網膜色素上皮の機能をそれぞれ
反映していると考えられている。虚血性眼疾患では、虚
血時に視細胞外節から網膜内層の機能が非常に影響を受
けやすく、このことは、ａ波、ｂ波の振幅の変動として
現れる。このため、ａ波、ｂ波は治療や投薬による回復
度合いの指標となると考えられる。従って、虚血時にａ
波、ｂ波の減弱を抑制する、あるいは虚血後に減弱した
ａ波、ｂ波の回復を早める薬物が、虚血性眼疾患の治療
や予防に有用であることが期待される。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は、
上記のような問題点に応え、虚血性眼疾患の予防および
／またはその治療を、副作用をなるべく招かないように
行うことを目的として鋭意研究を行った。その結果、虚
血性眼疾患の動物モデルにおいて、眼圧上昇法による眼
虚血−再灌流試験法を用いたところ、意外にもドコサヘ
キサエン酸およびその誘導体が強力な虚血性眼疾患治療
作用と、虚血性眼疾患予防作用とを有していることを見
いだし、本発明を完成したものである。

【０００８】すなわち、本発明は、ドコサヘキサエン酸
またはその誘導体のうち少なくとも一種以上を有効成分
として含有することを特徴とする虚血性眼疾患の予防お
よび／または治療剤である。ここで、上記虚血性眼疾患
は、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中
心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜周辺部血管閉
塞症、脈絡膜血管閉塞症、糖尿病網膜症および前部虚血
性視神経症からなる群から選ばれるいずれかの疾患であ
る。

【０００９】また、上記ドコサヘキサエン酸の誘導体
は、ドコサヘキサエン酸の塩、エステル、アミド、リン
脂質、およびトリグリセリドからなる群から選ばれるい
ずれかのものである。さらに、前記ドコサヘキサエン酸
の誘導体は、ドコサヘキサエン酸の12−リポキシゲナー
ゼによる代謝物、５−リポキシゲナーゼによる代謝物、
P450脱水素酵素による代謝物、またはそれらの誘導体か
らなる群から選ばれるものである。

【００１０】さらにまた、前記予防および／または治療
剤は、経口投与剤、注射剤および点眼剤からなる群から
選ばれる剤形を有する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明において、ドコサヘキサエ
ン酸の誘導体とは、以下のものをいう。ドコサヘキサエ
ン酸の塩は、医薬として許容される塩であればよく、特
に限定されないが、ナトリウム、カリウムなどの塩を好
適に使用することができる。ドコサヘキサエン酸のエス
テルとは、ドコサヘキサエン酸と低級アルコールとのエ
ステルをいい、メタノールあるいはエタノールとのエス
テルであることが、酸化安定性の理由から好ましい。ド
コサヘキサエン酸のアミドとは、ドコサヘキサエン酸と
アミノ基を有する化合物とにより形成されるアミドをい
い、アミノ酸などとのアミドを好適に使用することがで
きる。リン脂質としては、グリセロリン脂質が好まし
い。

【００１２】また、ドコサヘキサエン酸の誘導体は、ド
コサヘキサエン酸の１２−リポキシゲナーゼによる代謝
物、５−リポキシゲナーゼによる代謝物、Ｐ４５０脱水
素酵素による代謝物、またはこれらの誘導体であっても
よい。ドコサヘキサエン酸の12−リポキシゲナーゼによ
る代謝物は、ドコサヘキサエン酸の12−ヒドロペルオキ
シ酸であり、14−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（14−
HDHE）および11−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（11−
HDHE）がある。同様に、５−リポキシゲナーゼによる代
謝物は５−ヒドロペルオキシ酸であり、７−HDHEおよび
４−HDHEがある。また、 P450脱水素酵素による代謝物
は、7,8−エポキシドコサペンタエン酸（7,8−EDP）、1
0,11−EDP、13,14−EDP、16,17−EDP、19,20−EDPがあ
る。

【００１３】これらの誘導体とは、これらの代謝物の
塩、エステル、無水物などの誘導体をいう。また、ドコ
サヘキサエン酸およびその誘導体は、魚をはじめとする
自然界の動植物の組成成分の一部として天然に存在して
いる。さらに、これらは人間を含めた哺乳類の中枢神経
系および眼組織にも存在していることが確認されている
ばかりでなく、安全性についても高く評価されている。

【００１４】上述したように、虚血性眼疾患は、全身疾
患に起因する網膜血管の障害と網膜局所の疾患とに大別
され、前者の具体例としては糖尿病網膜症が、また、後
者の具体例としては、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞
症、網膜周辺部血管閉塞症および脈絡膜血管閉塞症等を
挙げることができる。糖尿病網膜症とは、糖尿病による
高血糖を主体とした代謝異常が長期間持続するか、ある
いは反復して生じるために網膜血管に異常をきたす疾患
である。この疾患では、毛細血管瘤、網膜出血、網膜浮
腫、硬性白斑または軟性白斑、静脈の怒張等の臨床所見
が認められ、進行すると硝子体中に新生血管を含んだ増
殖組織が出現し、最終的には失明に至る。

【００１５】網膜動脈閉塞症とは、網膜中心動脈あるい
はその分枝の網膜動脈が閉塞して、網膜への血行が途絶
し、急激で重篤な視機能障害をきたす疾患であり、網膜
中心動脈閉塞症と網膜動脈分枝閉塞症とに分けられる。
この疾患では、網膜中心動脈あるいはその分枝の網膜動
脈が閉塞した後網膜が僅かに混濁し、数時間で乳白色で
浮腫性の網膜混濁が認められる。網膜動脈は狭細化し、
しばしば高度の視力障害を起こす。

【００１６】網膜静脈閉塞症とは、網膜中心静脈あるい
はその分枝の網膜静脈が閉塞して、視機能障害をきたす
疾患であり、網膜中心静脈閉塞症と網膜静脈分枝閉塞症
とに分けられる。網膜中心静脈閉塞症では、網膜中心静
脈の閉塞後、網膜静脈が怒張・蛇行し、乳頭を中心に放
射状に網膜出血が生じる。この出血は、後極部では神経
線維の走行に一致して、線状あるいは火炎状となること
が多く、網膜浮腫や軟性白斑も見られる。網膜静脈分枝
閉塞症では、閉塞部を中心に扇形に広がる網膜出血が見
られ、網膜浮腫や軟性白斑を伴う。

【００１７】本発明の虚血性眼疾患の予防および／また
は治療剤は、虚血性眼疾患全般に適用することができる
が、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中
心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜周辺部血管閉
塞症、脈絡膜血管閉塞症、糖尿病網膜症および前部虚血
性視神経症などに適用すると、予防および／または治療
効果が高い。

【００１８】上述したドコサヘキサエン酸またはその誘
導体は、製剤学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、
乳化剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、
芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、溶解補助剤、軟膏基
剤などと混合し、公知の方法に従って、医薬組成物とす
ることができる。賦形剤としては、デンプン、乳糖、水
などを挙げることができる。結合剤としては、セルロー
ス、トラガントなどを挙げることができる。乳化剤に
は、天然または合成の界面活性剤などが含まれ、アラビ
アゴム、ポリソルベート80などを挙げることができる。
崩壊剤としては、水分を吸収して膨化するデンプン、ぬ
れの促進をする界面活性剤、あるいは炭酸塩などを挙げ
ることができる。安定化剤としては、ｐＨ調製剤や酸化
防止剤を挙げることができ、芳香剤としては各種精油を
挙げることができる。また、軟膏基剤としては、白色ワ
セリンなどを挙げることができる。

【００１９】本発明の虚血性眼疾患の予防および／また
は治療剤は、経口剤、非経口剤のいずれの剤形とするこ
ともできる。経口剤としては、丸剤、散剤、顆粒剤、液
剤、カプセル剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、
乳剤、シロップ剤などを挙げることができる。非経口剤
としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏剤など、様々な剤形
とすることができる。

【００２０】本発明の予防および／または治療剤の剤形
に応じて、上述の各種配合成分を適宜配合し、所望の経
口剤、注射剤、点眼剤を調製することができる。本発明
の虚血性眼疾患の予防および／または治療剤の投与量
は、症状、年齢、剤型等により適宜増減することができ
る。

【００２１】経口剤の場合には、１日あたり、通常ドコ
サヘキサエン酸またはその誘導体を10〜2000mgを投与す
る。投与は、１回で行ってもよく、また、数回に分けて
もよい。点眼剤の場合には、ドコサヘキサエン酸または
その誘導体を0.01〜３％(W/V)溶液または懸濁液とし、
１日１回、または数回に分けて点眼する。また、眼軟膏
剤として用いる場合には、ドコサヘキサエン酸またはそ
の誘導体を、白色ワセリンなどの通常の眼軟膏基剤中で
約0.01〜３％(W/W)の濃度となるように混合し、１日１
回、または４回程度に分けて投与することができる。

【００２２】

【実施例】以下に、本発明を実施例に基づいて詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるも
のではない。

【００２３】＜実施例１＞ドコサヘキサエン酸のエチル
エステルの調製 ドコサヘキサエン酸のエチルエステル（以下ＤＨＡ−Ｅ
と略す)を以下のようにして調製した。カツオ油を常法
に従って脱ガム、脱酸処理を行った後、ナトリウムエチ
ラートとエタノールとを用いてエステル交換反応を行
い、エチルエステル化を行った。さらに、流下膜式蒸
留、擬似移動床式液体カラムクロマトグラフ法により、
ＤＨＡ−Ｅを調製した。このときのＤＨＡ−Ｅの純度
は、98.1％であった。

【００２４】＜実施例２＞点眼剤および、経口剤の処方 以下に、点眼剤および経口剤（カプセル剤）の処方を示
す。 処方１ 点眼剤（100ml中） ＤＨＡ−Ｅ 500mg ポリソルベート80 1.0ｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩化ベンザルコニウム ５mg グリセリン 2.0ｇ α−トコフェロール １mg 滅菌精製水 残部

【００２５】処方２ カプセル剤（300mg中） ＤＨＡ−Ｅ 299.4mg α−トコフェロール 0.6mg

【００２６】＜実施例３＞薬理試験 ドコサヘキサエン酸の誘導体の代表例としてＤＨＡ−Ｅ
を選び、下記(1)(a)で調製した試料を用いてウサギの眼
圧上昇法による眼虚血−再灌流試験を行った。 ［眼虚血−再灌流試験］ (1) 投与薬剤の調製 (a)ＤＨＡ−Ｅの５％アラビアゴム懸濁液 (b)５％アラビアゴム水溶液 を調製した。治療群には(a)を、また、コントロール群
には(b)をそれぞれ投与した。

【００２７】(2) 動物モデルによる眼虚血−再灌流試験 白色家兎（体重２〜３kg、船橋農場（株）より購入）32
羽32眼を用い、治療群、コントロール群ともｎ＝16とし
た。治療群には、 (1)(a)で調製した投与薬剤を、虚血
開始５時間前に腹腔内に、ＤＨＡ−Ｅとして1000mg／kg
投与した。コントロール群には、(1)(b)で調製した５％
アラビアゴム水溶液のみを治療群と同様に投与した。両
群とも、眼圧上昇法により、140mmHgに60分間維持する
ことによって、１時間眼虚血を与えた。その後、眼圧を
正常に戻して、再灌流させた。

【００２８】(3) 網膜電位の測定 網膜電位の測定は、虚血開始前、虚血−再灌流１時間
後、２時間後、３時間後および４時間後に行い、文献
（日眼会誌、99(5)、552-557 (1995)) に記載された方
法に準じてａ波、ｂ波をそれぞれ記録した。

【００２９】(4) 結果 虚血前の網膜電位のａ波、ｂ波の振幅を100％として、
再灌流後に測定したａ波、ｂ波の振幅からこれらの比率
を求めた。ａ波の測定結果を図１に、また、ｂ波の測定
結果を図２に示す。図１に示すように、治療群では、コ
ントロール群に比べて、虚血によるａ波の振幅の減弱が
少なかった。また、虚血−再灌流後のａ波の回復を見る
と、治療群では非常に速やかな回復が見られ、３時間後
には正常域に達した。一方、コントロール群では回復が
非常に遅く、４時間後でも40％程度であった。

【００３０】また、図２に示すように、ｂ波の減弱もａ
波同様、治療群がコントロール群に比べて少なくなって
いた。減弱の回復の速度もａ波と同様であり、治療群で
は虚血−再灌流の３時間後には正常域に達したが、コン
トロール群では4時間後でも約50％と遅かった。

【００３１】

【発明の効果】以上より、本発明の予防および／または
治療剤を、虚血動物モデルに投与したところ、顕著な予
防おおよび／または治療効果が示された。したがって、
ドコサヘキサエン酸またはその誘導体の少なくとも一種
以上を有効成分として含有する予防および／または治療
剤が、虚血性眼疾患の予防および／または治療に有効で
あることが示された。

【図面の簡単な説明】

【図１】白色家兎網膜の虚血−再灌流試験を行ったとき
のａ波の振幅の減弱を示す図である。

【図２】白色家兎網膜の虚血−再灌流試験を行ったとき
のｂ波の振幅の減弱を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安達 恵美子 千葉県千葉市若葉区小倉台５−７−８ (72)発明者 宮内 修 千葉県千葉市中央区都町２−13−４富士ハ イツ101

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ドコサヘキサエン酸またはその誘導体の
   うち少なくとも一種以上を有効成分として含有すること
   を特徴とする虚血性眼疾患の予防および／または治療
   剤。
2. 【請求項２】 前記虚血性眼疾患が、網膜中心動脈閉塞
   症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静
   脈分枝閉塞症、網膜周辺部血管閉塞症、脈絡膜血管閉塞
   症、糖尿病網膜症および前部虚血性視神経症からなる群
   から選ばれるいずれかの疾患である請求項１記載の虚血
   性眼疾患の予防および／または治療剤。
3. 【請求項３】 前記ドコサヘキサエン酸の誘導体が、ド
   コサヘキサエン酸の塩、エステル、アミド、リン脂質、
   およびトリグリセリドからなる群から選ばれる化合物で
   ある請求項１または２に記載の虚血性眼疾患の予防およ
   び／または治療剤。
4. 【請求項４】 前記ドコサヘキサエン酸の誘導体が、ド
   コサヘキサエン酸の12−リポキシゲナーゼによる代謝
   物、５−リポキシゲナーゼによる代謝物、P450脱水素酵
   素による代謝物、またはそれらの誘導体からなる群から
   選ばれる化合物である請求項１または２に記載の虚血性
   眼疾患の予防および／または治療剤。