JPH10273476A - エナンチオマー純粋の３−ヒドロキシオクタジ酸ジエステルの製造方法、（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエステル、および（Ｒ）−（＋）−および（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法 - Google Patents
エナンチオマー純粋の３−ヒドロキシオクタジ酸ジエステルの製造方法、（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエステル、および（Ｒ）−（＋）−および（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法Info
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- JPH10273476A JPH10273476A JP10053388A JP5338898A JPH10273476A JP H10273476 A JPH10273476 A JP H10273476A JP 10053388 A JP10053388 A JP 10053388A JP 5338898 A JP5338898 A JP 5338898A JP H10273476 A JPH10273476 A JP H10273476A
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- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
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- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
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- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 エナンチオマー純粋の３−ヒドロキシオクタ
ンジ酸ジエステルの製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉ： （Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同じかまたは異なり、Ｃ１
〜Ｃ２０−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル
基、Ｃ７〜Ｃ１２−アラルキル基または単環式もしくは
２環式のアリール基を表す）の化合物を、一般式ＩＩＩ
またはＩＸ：
ンジ酸ジエステルの製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉ： （Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同じかまたは異なり、Ｃ１
〜Ｃ２０−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル
基、Ｃ７〜Ｃ１２−アラルキル基または単環式もしくは
２環式のアリール基を表す）の化合物を、一般式ＩＩＩ
またはＩＸ：
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１７】
【０００３】（式中のＲ1およびＲ2は同じかまたは異な
り、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキ
ル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または単環式もしくは
２環式のアリール基を表す）で表されるエナンチオマー
純粋の３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエステルの新規製
造方法に関する。
り、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキ
ル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または単環式もしくは
２環式のアリール基を表す）で表されるエナンチオマー
純粋の３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエステルの新規製
造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】化合物（Ｒ）−１は新規であり、これに
対して化合物（Ｓ）−１は公知である。両者とも主とし
て式ＩＩのエナンチオマー純粋のα−リポ酸を合成する
ための中間生成物として用いられ、その誘導体α−リポ
酸は１,２−ジチオラン−３−ペンタン酸（チオクト
酸）である。
対して化合物（Ｓ）−１は公知である。両者とも主とし
て式ＩＩのエナンチオマー純粋のα−リポ酸を合成する
ための中間生成物として用いられ、その誘導体α−リポ
酸は１,２−ジチオラン−３−ペンタン酸（チオクト
酸）である。
【０００５】
【化１８】
【０００６】α−リポ酸（Ｒ）−（＋）−ＩＩの（Ｒ）
−エナンチオマーはほとんどすべての動物および植物細
胞に少ない量で存在する天然物質である。α−ケトカル
ボン酸（例えばピルビン酸）を酸化により脱カルボキシ
ル化する際に補酵素としてα−リポ酸は基本的に重要な
ものである。α−リポ酸は薬理的に有効であり、消炎特
性、鎮痛特性（antinociceptive または analgetic）
および細胞保護（cytoprotective）特性を有する。重要
な医学的適用は糖尿病による多発神経症の治療である。
−エナンチオマーはほとんどすべての動物および植物細
胞に少ない量で存在する天然物質である。α−ケトカル
ボン酸（例えばピルビン酸）を酸化により脱カルボキシ
ル化する際に補酵素としてα−リポ酸は基本的に重要な
ものである。α−リポ酸は薬理的に有効であり、消炎特
性、鎮痛特性（antinociceptive または analgetic）
および細胞保護（cytoprotective）特性を有する。重要
な医学的適用は糖尿病による多発神経症の治療である。
【０００７】最近の研究成果（Ａ.Ｂａｕｒ等、Ｋｌｉ
ｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ.１９９１.６９.７２２.Ｊ.
Ｐ.Ｍｅｒｉｎ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６.３９
４.９）により、α−リポ酸がＨＩＶ−１ウィルスおよ
びＨＴＬＶＩＩＩＢ−ウィルスに起因する疾患の予防に
おそらく重要であることがわかってきた。
ｎ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ.１９９１.６９.７２２.Ｊ.
Ｐ.Ｍｅｒｉｎ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６.３９
４.９）により、α−リポ酸がＨＩＶ−１ウィルスおよ
びＨＴＬＶＩＩＩＢ−ウィルスに起因する疾患の予防に
おそらく重要であることがわかってきた。
【０００８】α−リポ酸の純粋な光学異性体（Ｒ形およ
びＳ形、すなわち（Ｒ）−α−リポ酸および（Ｓ）−α
−リポ酸）においてラセミ化合物と異なり、（Ｒ）−エ
ナンチオマーは大部分が消炎性作用し、（Ｓ）−エナン
チオマーは大部分が鎮痛性作用する（欧州特許第０４２
７２４７号明細書、９０年１１月８日）。２つのエナン
チオマーの異なる薬物動態学特性が同様に確認された
（Ｒ．Ｈｅｒｍａｎｎ等、Ｅｕｒ.Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔ.Ｓｃｉ．１９９６.４.１６７）。従って純粋の
エナンチオマーの合成はきわめて重要である。
びＳ形、すなわち（Ｒ）−α−リポ酸および（Ｓ）−α
−リポ酸）においてラセミ化合物と異なり、（Ｒ）−エ
ナンチオマーは大部分が消炎性作用し、（Ｓ）−エナン
チオマーは大部分が鎮痛性作用する（欧州特許第０４２
７２４７号明細書、９０年１１月８日）。２つのエナン
チオマーの異なる薬物動態学特性が同様に確認された
（Ｒ．Ｈｅｒｍａｎｎ等、Ｅｕｒ.Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔ.Ｓｃｉ．１９９６.４.１６７）。従って純粋の
エナンチオマーの合成はきわめて重要である。
【０００９】エナンチオマー純粋のα−リポ酸の公知製
造方法にはα−リポ酸またはその前駆物質のラセミ分
割、キラル助剤を使用した不斉合成、天然に存在する光
学活性出発化合物を使用した“キラルプール”合成およ
び微生物合成が含まれる（文献、Ｊ.Ｓ.Ｙａｄａｖ等、
Ｊ．Ｓｃｉ.Ｉｎｄ.Ｒｅｓ.１９９０.４９.４００.およ
びＥ.Ｗａｌｔｏｎ等、Ｊ．Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．１
９５５.７７.５１４４.Ｄ.Ｓ.Ａｃｋｅｒ ａｎｄ Ｗ.
Ｊ.Ｗａｙｎｅ.Ｊ．Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９５７.７
９.６４８３.Ｌ.Ｇ.Ｃｈｅｂｏｔａｒｅｖａ ａｎｄ
Ａ.Ｍ.Ｙｕｒｋｅｖｉｃｈ.Ｋｈｉｍ.−Ｆａｒｍ.Ｚｈ.
１９８０.１４.９２.ＡＳ.Ｇｏｐａｌａｎ等、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９８９.５７０５.Ａ.Ｇ.
Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖ等、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｋｈｉｍ.１９９
０.１６.１６７０.Ｌ.Ｄａｓａｒａｄｈｉ等、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ.Ｓｏｃ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.１９９０.７２９.
Ａ.Ｓ.Ｇｏｐａｌａｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ.１ １９９０.１８９７.欧州特許第０４
８７９８６号明細書、９１年１１月１４日、Ｂ．Ａｄｇ
ｅｒ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.
１９９５.１５６３.Ｙ.Ｒ.Ｓａｎｔｏｓｈ Ｌａｘｉｍ
ｉ.ａｎｄ Ｄ.Ｓ.Ｉｙｅｎｇａｒ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ.１９９６.５９４）。
造方法にはα−リポ酸またはその前駆物質のラセミ分
割、キラル助剤を使用した不斉合成、天然に存在する光
学活性出発化合物を使用した“キラルプール”合成およ
び微生物合成が含まれる（文献、Ｊ.Ｓ.Ｙａｄａｖ等、
Ｊ．Ｓｃｉ.Ｉｎｄ.Ｒｅｓ.１９９０.４９.４００.およ
びＥ.Ｗａｌｔｏｎ等、Ｊ．Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．１
９５５.７７.５１４４.Ｄ.Ｓ.Ａｃｋｅｒ ａｎｄ Ｗ.
Ｊ.Ｗａｙｎｅ.Ｊ．Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９５７.７
９.６４８３.Ｌ.Ｇ.Ｃｈｅｂｏｔａｒｅｖａ ａｎｄ
Ａ.Ｍ.Ｙｕｒｋｅｖｉｃｈ.Ｋｈｉｍ.−Ｆａｒｍ.Ｚｈ.
１９８０.１４.９２.ＡＳ.Ｇｏｐａｌａｎ等、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９８９.５７０５.Ａ.Ｇ.
Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖ等、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｋｈｉｍ.１９９
０.１６.１６７０.Ｌ.Ｄａｓａｒａｄｈｉ等、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ.Ｓｏｃ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.１９９０.７２９.
Ａ.Ｓ.Ｇｏｐａｌａｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ.１ １９９０.１８９７.欧州特許第０４
８７９８６号明細書、９１年１１月１４日、Ｂ．Ａｄｇ
ｅｒ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.
１９９５.１５６３.Ｙ.Ｒ.Ｓａｎｔｏｓｈ Ｌａｘｉｍ
ｉ.ａｎｄ Ｄ.Ｓ.Ｉｙｅｎｇａｒ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ.１９９６.５９４）。
【００１０】このうち光学活性のα−メチルベンジルア
ミンを用いるα−リポ酸のジアステレオマー塩の形成を
介したラセミ分割は従来の最も経済的な変法である（ド
イツ特許出願公開第４１３７７７３.７号明細書.９１年
１１月１６日、およびドイツ特許出願公開第４４２７０
７９.８号明細書、９４年７月３０日）。しかしながら
ラセミ化合物の分離は連続する合成の最後の工程で行わ
れるので、高い収率が得られない。
ミンを用いるα−リポ酸のジアステレオマー塩の形成を
介したラセミ分割は従来の最も経済的な変法である（ド
イツ特許出願公開第４１３７７７３.７号明細書.９１年
１１月１６日、およびドイツ特許出願公開第４４２７０
７９.８号明細書、９４年７月３０日）。しかしながら
ラセミ化合物の分離は連続する合成の最後の工程で行わ
れるので、高い収率が得られない。
【００１１】エナンチオマー純粋のα−リポ酸を製造す
る唯一の公知の化学的触媒作用による不斉合成法（ドイ
ツ特許出願公開第３６２９１１６.１号明細書、８６年
８月２７日）は、アリルアルコールのシャープレスエポ
キシ化に基づき、これは出発化合物の高い費用のために
不経済である。
る唯一の公知の化学的触媒作用による不斉合成法（ドイ
ツ特許出願公開第３６２９１１６.１号明細書、８６年
８月２７日）は、アリルアルコールのシャープレスエポ
キシ化に基づき、これは出発化合物の高い費用のために
不経済である。
【００１２】前記の生体触媒作用による合成法にはパン
酵母を用いる３−オキソ−オクタンジ酸ジエステルＩＩ
Ｉの不斉還元が存在する（欧州特許第０４８７９８６号
明細書、９１年１１月１４日）。しかしながらこの方法
の欠点は、空時収率がきわめて低く、イソブチルエステ
ル（Ｒ1＝ｉＢｕ）を使用してのみ高いエナンチオマー
過剰率が達成され、常に（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ）
−１しか形成されないことである。
酵母を用いる３−オキソ−オクタンジ酸ジエステルＩＩ
Ｉの不斉還元が存在する（欧州特許第０４８７９８６号
明細書、９１年１１月１４日）。しかしながらこの方法
の欠点は、空時収率がきわめて低く、イソブチルエステ
ル（Ｒ1＝ｉＢｕ）を使用してのみ高いエナンチオマー
過剰率が達成され、常に（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ）
−１しか形成されないことである。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、廉価な出発物質を使用して、高い化学的および光学
的な空時収率でα−リポ酸の両方のエナンチオマーを選
択的に製造することである。
は、廉価な出発物質を使用して、高い化学的および光学
的な空時収率でα−リポ酸の両方のエナンチオマーを選
択的に製造することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、式ＩＩＩ：
り、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化１９】
【００１６】（式中のＲ1およびＲ2はそれぞれ互いに独
立に、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアル
キル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または単環式もしく
は２環式のアリール基を表す）で表される３−オキソ−
オクタンジ酸ジエステルを、ルテニウムおよび光学活性
ホスフィンからまたはラネーニッケルおよび光学活性酒
石酸からなる錯体の存在下に、不斉の化学的接触水素化
することにより解決される。
立に、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアル
キル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または単環式もしく
は２環式のアリール基を表す）で表される３−オキソ−
オクタンジ酸ジエステルを、ルテニウムおよび光学活性
ホスフィンからまたはラネーニッケルおよび光学活性酒
石酸からなる錯体の存在下に、不斉の化学的接触水素化
することにより解決される。
【００１７】その際エステル基（Ｒ1、Ｒ2）の種類に独
立に、３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエステルＩの一定
の高い光学的および化学的収率が達成される。生体触媒
作用による変法に比べてきわめて高い基質濃度で作動す
ることができる。
立に、３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエステルＩの一定
の高い光学的および化学的収率が達成される。生体触媒
作用による変法に比べてきわめて高い基質濃度で作動す
ることができる。
【００１８】化合物ＩＩＩは公知であり、特にメルドラ
ム酸をアジピン酸モノアルキルエステルクロリドを用い
てアシル化し、引き続きアルコール分解することにより
得られる。（Ｈ.Ｔｈｏｍａ ｕｎｄ Ｇ．Ｓｐｉｔｅ
ｌｌｅｒ.Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.１９８３.
１２３７.欧州特許第０４８７９８６号明細書、９１年
１１月１４日）。所定の反応条件下で、本発明により、
有利にはアルコール分解の前に中間に形成され、単離可
能な、式ＩＶ：
ム酸をアジピン酸モノアルキルエステルクロリドを用い
てアシル化し、引き続きアルコール分解することにより
得られる。（Ｈ.Ｔｈｏｍａ ｕｎｄ Ｇ．Ｓｐｉｔｅ
ｌｌｅｒ.Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.１９８３.
１２３７.欧州特許第０４８７９８６号明細書、９１年
１１月１４日）。所定の反応条件下で、本発明により、
有利にはアルコール分解の前に中間に形成され、単離可
能な、式ＩＶ：
【００１９】
【化２０】
【００２０】（式中のＲ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ
3〜Ｃ12−シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基
および／または単環式または２環式のアリール基を表
す）で表される６−（２,２−ジメチル−４,６−ジオキ
ソ−１,３−ジオキサン−５−イリデン）−６−ヒドロ
キシ−ヘキサン酸アルキルエステルを不斉水素化に使用
することができる。これは記載される方法（Ｈ.Ｗ.Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｍ．Ｋｌａｄｅ.Ｏｒｇ．Ｐｒｅ
ｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.１９８８.２０.１８４）によ
りまたは同様の方法により製造することができる。
3〜Ｃ12−シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基
および／または単環式または２環式のアリール基を表
す）で表される６−（２,２−ジメチル−４,６−ジオキ
ソ−１,３−ジオキサン−５−イリデン）−６−ヒドロ
キシ−ヘキサン酸アルキルエステルを不斉水素化に使用
することができる。これは記載される方法（Ｈ.Ｗ.Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｍ．Ｋｌａｄｅ.Ｏｒｇ．Ｐｒｅ
ｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.１９８８.２０.１８４）によ
りまたは同様の方法により製造することができる。
【００２１】不斉水素化のための触媒としてルテニウム
−ジホスフィン錯体が特に重要である。以下の式Ｖ〜Ｘ
Ｉのルテニウム錯体が代表的なものとして挙げられる
が、これに制限されるものでない。
−ジホスフィン錯体が特に重要である。以下の式Ｖ〜Ｘ
Ｉのルテニウム錯体が代表的なものとして挙げられる
が、これに制限されるものでない。
【００２２】 ［ＲｕＨａｌ2Ｄ］1.2（Ｌ）ｘ Ｖ ［ＲｕＨａｌＡＤ］＋Ｙ− ＶＩ ＲｕＤｎＯＯＣＲ3ＯＯＣＲ4 ＶＩＩ ［ＲuＨｘＤｎ］ｍ＋Ｙｍ− ＶＩＩＩ ［ＲｕＨａｌ（ＰＲ5 2Ｒ6）Ｄ］2 ＋Ｈａｌ2 − ＩＸ ［ＲｕＨＨａｌＤ2］ Ｘ ［ＤＲｕ（ａｃａｃ）2］ ＸＩ 式中のａｃａｃはアセチルアセトネートを表し、Ｄは以
下の一般式ＸＩＩのジホスフィンを表し、Ｈａｌはハロ
ゲン原子、特にヨウ素原子、塩素原子または臭素原子を
表し、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、９個までの
炭素原子、有利には４個までの炭素原子を有し、非置換
またはハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子または
臭素原子により置換されたアルキル基を表すか、または
非置換または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に
より置換されたフェニル基を表すか、または有利には４
個までの炭素原子を有するα−アミノアルキル酸を表す
か、または一緒になって４個までの炭素原子を有するア
ルキリデン基を形成し、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同じか
または異なり、非置換または有利には１〜４個までの炭
素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子により置
換されたフェニル基を表し、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ
Ｏ4、ＢＦ4またはＰＦ6を表し、Ａは非置換またはｐ−
チモールのような置換されたベンゼン環を表し、Ｌはア
セトン、第三級アミンまたはジメチルホルムアミドのよ
うな中性の配位子を表し、ｎおよびｍはそれぞれ１また
は２であり、ｘは０または１であり、ｘが０である場合
は、式ＶＩＩＩのｎは１であり、かつｍは２であり、ｘ
が１である場合は、式ＶＩＩＩのｎは２であり、かつｍ
は１である。
下の一般式ＸＩＩのジホスフィンを表し、Ｈａｌはハロ
ゲン原子、特にヨウ素原子、塩素原子または臭素原子を
表し、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、９個までの
炭素原子、有利には４個までの炭素原子を有し、非置換
またはハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子または
臭素原子により置換されたアルキル基を表すか、または
非置換または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に
より置換されたフェニル基を表すか、または有利には４
個までの炭素原子を有するα−アミノアルキル酸を表す
か、または一緒になって４個までの炭素原子を有するア
ルキリデン基を形成し、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同じか
または異なり、非置換または有利には１〜４個までの炭
素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子により置
換されたフェニル基を表し、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ
Ｏ4、ＢＦ4またはＰＦ6を表し、Ａは非置換またはｐ−
チモールのような置換されたベンゼン環を表し、Ｌはア
セトン、第三級アミンまたはジメチルホルムアミドのよ
うな中性の配位子を表し、ｎおよびｍはそれぞれ１また
は２であり、ｘは０または１であり、ｘが０である場合
は、式ＶＩＩＩのｎは１であり、かつｍは２であり、ｘ
が１である場合は、式ＶＩＩＩのｎは２であり、かつｍ
は１である。
【００２３】式：Ｖ〜ＸＩの錯体は、自体公知方法によ
り製造することができる（ＶおよびＸ：欧州特許第１７
４０５７号明細書およびＪ.Ｐ.Ｇｅｎｅｔ等、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ.１９９４.５.６
７５.ＶＩ：欧州特許第３６６３９０号明細書、ＶＩ
Ｉ：欧州特許第２４５９５９号明細書および欧州特許第
２７２７８７号明細書、ＶＩＩＩ：欧州特許第２５６６
３４号明細書、ＩＸ：欧州特許第４７０７５６号明細
書、ＸＩ：Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉｃｓ１９９３.１４６７）。
り製造することができる（ＶおよびＸ：欧州特許第１７
４０５７号明細書およびＪ.Ｐ.Ｇｅｎｅｔ等、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ.１９９４.５.６
７５.ＶＩ：欧州特許第３６６３９０号明細書、ＶＩ
Ｉ：欧州特許第２４５９５９号明細書および欧州特許第
２７２７８７号明細書、ＶＩＩＩ：欧州特許第２５６６
３４号明細書、ＩＸ：欧州特許第４７０７５６号明細
書、ＸＩ：Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａ
ｌｌｉｃｓ１９９３.１４６７）。
【００２４】光学活性のジホスフィン配位子として一般
式ＸＩＩ：
式ＸＩＩ：
【００２５】
【化２１】
【００２６】（式中のＱは、２〜２４個の炭素原子を有
し、１〜４個のヘテロ原子、有利にはＯ、Ｓ、Ｎまたは
Ｓｉを有していてもよい、２個のＰ原子に架橋する基を
表し、その際２個以上の炭素原子を有し、１〜４個のヘ
テロ原子を有してもよい架橋を形成し、Ｒ7〜Ｒ10はそ
れぞれ同じかまたは異なり、１〜１８個の炭素原子を有
するアルキル基、５〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基または６〜１２個の炭素原子を有するアリール
基を表す）で表される化合物を使用することができる。
し、１〜４個のヘテロ原子、有利にはＯ、Ｓ、Ｎまたは
Ｓｉを有していてもよい、２個のＰ原子に架橋する基を
表し、その際２個以上の炭素原子を有し、１〜４個のヘ
テロ原子を有してもよい架橋を形成し、Ｒ7〜Ｒ10はそ
れぞれ同じかまたは異なり、１〜１８個の炭素原子を有
するアルキル基、５〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基または６〜１２個の炭素原子を有するアリール
基を表す）で表される化合物を使用することができる。
【００２７】特に有利な、エナンチオマー純粋の形で使
用するキラルジホスフィンとして、以下の配位子を例と
して挙げることができる。
用するキラルジホスフィンとして、以下の配位子を例と
して挙げることができる。
【００２８】
【化２２】
【００２９】
【化２３】
【００３０】上記のラセミ構造として便宜上記載した配
位子は、そのエナンチオマー純粋の形で公知の化合物で
ある（ＢＩＮＡＰ：Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ等、Ｊ．Ａｍ.Ｃ
ｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９８０.１０２.７９３２,ＢＩＭＯ
Ｐ，ＦＵＰＭＯＰ、ＢＩＦＵＰ；Ｍ．Ｍｕｒａｔａ等、
Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９１.８２７,ＢＩＢＨＥＭＰ：Ｒ．
Ｓｃｈｍｉｄ等、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ.１９８
８.７１.６９７,ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：Ｒ．Ｓｃｈｍ
ｉｄｔ等、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ.１９９１、７
４.３７０、ＢＩＣＨＥＰ：Ａ.Ｍｉｙａｓｈｉｔａ等、
Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９８９.１８４９：ＤｕＰＨＯ
Ｓ：Ｍ．Ｂｕｒｋ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ
１９９０.９.２６５３、ＢＰＥ：Ｍ.Ｂｕｒｋ等、Ｊ．
Ａｍ.Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.１９９５.１１７.４４２３,Ｂ
ＩＢＦＵＰ：欧州特許第６４３０６５号明細書、ＣＨＩ
ＲＡＰＨＯＳ：Ｂ．Ｂｏｓｎｉｃｈ等、Ｊ．Ａｍ.Ｃｈ
ｅｍ.Ｓｏｃ.１９７７.９９.６２６２,ＸＩＩ：ＷＯ９
６／０１８３１）。
位子は、そのエナンチオマー純粋の形で公知の化合物で
ある（ＢＩＮＡＰ：Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ等、Ｊ．Ａｍ.Ｃ
ｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９８０.１０２.７９３２,ＢＩＭＯ
Ｐ，ＦＵＰＭＯＰ、ＢＩＦＵＰ；Ｍ．Ｍｕｒａｔａ等、
Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９１.８２７,ＢＩＢＨＥＭＰ：Ｒ．
Ｓｃｈｍｉｄ等、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ.１９８
８.７１.６９７,ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：Ｒ．Ｓｃｈｍ
ｉｄｔ等、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ.１９９１、７
４.３７０、ＢＩＣＨＥＰ：Ａ.Ｍｉｙａｓｈｉｔａ等、
Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９８９.１８４９：ＤｕＰＨＯ
Ｓ：Ｍ．Ｂｕｒｋ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ
１９９０.９.２６５３、ＢＰＥ：Ｍ.Ｂｕｒｋ等、Ｊ．
Ａｍ.Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.１９９５.１１７.４４２３,Ｂ
ＩＢＦＵＰ：欧州特許第６４３０６５号明細書、ＣＨＩ
ＲＡＰＨＯＳ：Ｂ．Ｂｏｓｎｉｃｈ等、Ｊ．Ａｍ.Ｃｈ
ｅｍ.Ｓｏｃ.１９７７.９９.６２６２,ＸＩＩ：ＷＯ９
６／０１８３１）。
【００３１】前記の式Ｖ〜ＸＩの光学活性ルテニウム−
ジホスフィン錯体の存在下での式ＩＩＩの化合物の不斉
水素化は、適当な、反応条件下で不活性の有機溶剤中で
実施することができる。そのようなものとして、特にメ
タノールまたはエタノールのようなアルコール、塩化メ
チレンまたはジクロロエタンのような塩素化炭化水素、
テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環式エー
テル、例えば酢酸エステルのようなエステル、ベンゼン
またはトルエンのような芳香族炭化水素、またはこれら
の混合物等が挙げられる。溶剤としてアルコール中で実
施する際の起こりうるケタール形成を抑制するために、
１０容量％までの水を添加することができる。基質濃度
は有利には５〜５０容量％、特に２０〜４０容量％であ
る。
ジホスフィン錯体の存在下での式ＩＩＩの化合物の不斉
水素化は、適当な、反応条件下で不活性の有機溶剤中で
実施することができる。そのようなものとして、特にメ
タノールまたはエタノールのようなアルコール、塩化メ
チレンまたはジクロロエタンのような塩素化炭化水素、
テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環式エー
テル、例えば酢酸エステルのようなエステル、ベンゼン
またはトルエンのような芳香族炭化水素、またはこれら
の混合物等が挙げられる。溶剤としてアルコール中で実
施する際の起こりうるケタール形成を抑制するために、
１０容量％までの水を添加することができる。基質濃度
は有利には５〜５０容量％、特に２０〜４０容量％であ
る。
【００３２】反応は、有利には約１０℃〜１２０℃、特
に約２０℃〜７０℃の温度および有利には約１〜１００
バール、特に４〜５０バールの水素圧下で実施すること
ができる。反応時間は一般に２〜４８時間、たいていは
６〜２４時間である。錯体Ｖ〜ＸＩ中のルテニウムの水
素化すべき化合物ＩＩＩに対するモル比は、有利には約
０.００１〜約５モル％、特に約０.００５〜約０.２モ
ル％である。
に約２０℃〜７０℃の温度および有利には約１〜１００
バール、特に４〜５０バールの水素圧下で実施すること
ができる。反応時間は一般に２〜４８時間、たいていは
６〜２４時間である。錯体Ｖ〜ＸＩ中のルテニウムの水
素化すべき化合物ＩＩＩに対するモル比は、有利には約
０.００１〜約５モル％、特に約０.００５〜約０.２モ
ル％である。
【００３３】前記条件下で、本発明により、式ＩＶの化
合物を、式Ｖ〜ＸＩの光学活性のルテニウム−ジホスフ
ィン錯体の存在下で不斉に水素化することができ、その
際反応を、有利にはアルコールまたは前記有機溶剤と水
素化すべき化合物ＩＶに対して少なくとも１モル、有利
には４〜１０モルのアルコールからなる混合物中で、お
よび約４０℃〜１２０℃、特に約５０℃〜１００℃の温
度で実施する。この場合に反応生成物Ｉ中で基Ｒ2は使
用される相当するアルコールにより決定される。
合物を、式Ｖ〜ＸＩの光学活性のルテニウム−ジホスフ
ィン錯体の存在下で不斉に水素化することができ、その
際反応を、有利にはアルコールまたは前記有機溶剤と水
素化すべき化合物ＩＶに対して少なくとも１モル、有利
には４〜１０モルのアルコールからなる混合物中で、お
よび約４０℃〜１２０℃、特に約５０℃〜１００℃の温
度で実施する。この場合に反応生成物Ｉ中で基Ｒ2は使
用される相当するアルコールにより決定される。
【００３４】反応中に、適当な配置を有する式ＸＩＩの
光学活性ジホスフィン配位子の選択により式Ｉの所望の
エナンチオマーを取得することができる。従って例えば
（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰを使用して式（Ｒ）−１の
生成物を生じ、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰを使用して
（Ｓ）−１の生成物を生じる。
光学活性ジホスフィン配位子の選択により式Ｉの所望の
エナンチオマーを取得することができる。従って例えば
（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰを使用して式（Ｒ）−１の
生成物を生じ、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰを使用して
（Ｓ）−１の生成物を生じる。
【００３５】本発明により、不斉水素化のための触媒と
して、キラルの変性されたラネーニッケル錯体を使用す
ることができる。これらの錯体は自体公知方法により製
造することができる（Ｔ．Ｈａｒａｄａ等.Ｂｕｌｌ.Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ.Ｊｐｎ.１９９４.６７、２４７３、Ａ.
Ｔａｉ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕ
ｎ.１９９１.７９５.Ｈ.Ｂｒｕｎｎｅｒ等.Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９０.１.１５
９.Ｔ．Ｈａｒａｄａ等.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９８０.
１１２５；Ｔ．Ｈａｒａｄａ ａｎｄ Ｙ．Ｉｚｕｍ
ｉ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９７８.１１９５）。その際臭
化ナトリウムを添加してエナンチオマー純粋の酒石酸を
用いて処理したラネーニッケル錯体が特に適しているこ
とが判明し、その際有利には超音波処理したラネーニッ
ケルを触媒錯体形成に使用する。
して、キラルの変性されたラネーニッケル錯体を使用す
ることができる。これらの錯体は自体公知方法により製
造することができる（Ｔ．Ｈａｒａｄａ等.Ｂｕｌｌ.Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ.Ｊｐｎ.１９９４.６７、２４７３、Ａ.
Ｔａｉ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕ
ｎ.１９９１.７９５.Ｈ.Ｂｒｕｎｎｅｒ等.Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１９９０.１.１５
９.Ｔ．Ｈａｒａｄａ等.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９８０.
１１２５；Ｔ．Ｈａｒａｄａ ａｎｄ Ｙ．Ｉｚｕｍ
ｉ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９７８.１１９５）。その際臭
化ナトリウムを添加してエナンチオマー純粋の酒石酸を
用いて処理したラネーニッケル錯体が特に適しているこ
とが判明し、その際有利には超音波処理したラネーニッ
ケルを触媒錯体形成に使用する。
【００３６】前記の光学活性ニッケル−酒石酸錯体の存
在下での式ＩＩＩの化合物の不斉水素化は、適当な、反
応条件下で不活性の有機溶剤中で実施することができ
る。そのようなものとして、特にメタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール、塩化メチレンまたはジクロ
ロエタンのような塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン
またはジオキサンのような環式エーテル、例えば酢酸エ
ステルまたはプロピオン酸エステルのようなエステル、
ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素または
これらの混合物等を挙げることができる。使用される溶
剤または溶剤混合物は１０容量％まで、有利には０.０
５〜２容量％までのカルボン酸、特に酢酸を含有するこ
とができる。基質濃度は、有利には５〜６０容量％、特
に３０〜５０容量％である。
在下での式ＩＩＩの化合物の不斉水素化は、適当な、反
応条件下で不活性の有機溶剤中で実施することができ
る。そのようなものとして、特にメタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール、塩化メチレンまたはジクロ
ロエタンのような塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン
またはジオキサンのような環式エーテル、例えば酢酸エ
ステルまたはプロピオン酸エステルのようなエステル、
ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素または
これらの混合物等を挙げることができる。使用される溶
剤または溶剤混合物は１０容量％まで、有利には０.０
５〜２容量％までのカルボン酸、特に酢酸を含有するこ
とができる。基質濃度は、有利には５〜６０容量％、特
に３０〜５０容量％である。
【００３７】反応は、有利には約２０℃〜１４０℃、特
に約７０℃〜１００℃の温度でおよび約１〜１００バー
ル、特に２０〜８０バールの水素圧下で実施することが
できる。反応時間は一般に２〜４８時間、たいていは６
〜３６時間である。錯体中のニッケルと水素化すべき化
合物ＩＩＩのモル比は、有利には約０.０１〜約５０モ
ル％、特に約１〜約２０モル％である。
に約７０℃〜１００℃の温度でおよび約１〜１００バー
ル、特に２０〜８０バールの水素圧下で実施することが
できる。反応時間は一般に２〜４８時間、たいていは６
〜３６時間である。錯体中のニッケルと水素化すべき化
合物ＩＩＩのモル比は、有利には約０.０１〜約５０モ
ル％、特に約１〜約２０モル％である。
【００３８】前記条件下で、本発明により、式ＩＶの化
合物を、光学活性のニッケル−酒石酸錯体の存在下で不
斉に水素化することができ、その際反応を、有利にはア
ルコールまたは前記有機溶剤と水素化すべき化合物に対
して少なくとも１モル、有利には４〜１０モルのアルコ
ールからなる混合物中で実施する。この場合に反応生成
物Ｉ中で、基Ｒ2が使用される相当するアルコールによ
り決定される。
合物を、光学活性のニッケル−酒石酸錯体の存在下で不
斉に水素化することができ、その際反応を、有利にはア
ルコールまたは前記有機溶剤と水素化すべき化合物に対
して少なくとも１モル、有利には４〜１０モルのアルコ
ールからなる混合物中で実施する。この場合に反応生成
物Ｉ中で、基Ｒ2が使用される相当するアルコールによ
り決定される。
【００３９】反応中に、触媒錯体製造の際に、適当な配
置を有する光学活性の酒石酸の選択により所望の式Ｉの
エナンチオマーを取得することができる。従って（Ｒ,
Ｒ）−（＋）−酒石酸を使用して式（Ｒ）−１の生成物
を生じ、（Ｓ,Ｓ）−（−）−酒石酸を使用して式
（Ｓ）−１の生成物を生じる。
置を有する光学活性の酒石酸の選択により所望の式Ｉの
エナンチオマーを取得することができる。従って（Ｒ,
Ｒ）−（＋）−酒石酸を使用して式（Ｒ）−１の生成物
を生じ、（Ｓ,Ｓ）−（−）−酒石酸を使用して式
（Ｓ）−１の生成物を生じる。
【００４０】化合物Ｉは、公知方法（欧州特許第０４８
７９８６号明細書、９１年１１月１４日）により還元し
て式ＸＩＶ：
７９８６号明細書、９１年１１月１４日）により還元し
て式ＸＩＶ：
【００４１】
【化２４】
【００４２】（式中のＲ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ
3〜Ｃ12−シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基
または単環式もしくは２環式のアリール基を表す）の化
合物を形成し、これを、（ａ）有機溶剤中でスルホン酸
クロリドおよび第三窒素塩基を用いて式ＸＩＶのビスス
ルホン酸エステルに変換し、（ｂ）この化合物を極性溶
剤中で硫黄およびアルカリ金属スルフィドと反応させ、
α−リポ酸エステルを形成し、かつ（ｃ）このエステル
を必要によりα−リポ酸のそれぞれの純粋のエナンチオ
マーに変換することにより、式ＩＩのエナンチオマー純
粋のα−リポ酸を製造するために用いられる。
3〜Ｃ12−シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基
または単環式もしくは２環式のアリール基を表す）の化
合物を形成し、これを、（ａ）有機溶剤中でスルホン酸
クロリドおよび第三窒素塩基を用いて式ＸＩＶのビスス
ルホン酸エステルに変換し、（ｂ）この化合物を極性溶
剤中で硫黄およびアルカリ金属スルフィドと反応させ、
α−リポ酸エステルを形成し、かつ（ｃ）このエステル
を必要によりα−リポ酸のそれぞれの純粋のエナンチオ
マーに変換することにより、式ＩＩのエナンチオマー純
粋のα−リポ酸を製造するために用いられる。
【００４３】本発明の方法により製造される化合物
（Ｒ）−１、（Ｓ）−１、（Ｒ）−（＋）−ＩＩおよび
（Ｓ）−（−）−ＩＩは、一般に光学的収率７０〜９９
％に相当する、高いエナンチオマー過剰率を有する。
（Ｒ）−１、（Ｓ）−１、（Ｒ）−（＋）−ＩＩおよび
（Ｓ）−（−）−ＩＩは、一般に光学的収率７０〜９９
％に相当する、高いエナンチオマー過剰率を有する。
【００４４】エナンチオマー比は直接、光学活性カラム
でのキラルＨＰＬＣにより測定する。
でのキラルＨＰＬＣにより測定する。
【００４５】本発明は、式ＩＩのエナンチオマー純粋の
α−リポ酸を製造するための中間生成物として一般式Ｉ
（Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−
シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基および／
または単環式もしくは２環式のアリール基を表す）のエ
ナンチオマー純粋の３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエス
テルを経済的な方法で、高い化学的および光学的収率で
製造することを可能にする。
α−リポ酸を製造するための中間生成物として一般式Ｉ
（Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−
シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基および／
または単環式もしくは２環式のアリール基を表す）のエ
ナンチオマー純粋の３−ヒドロキシオクタンジ酸ジエス
テルを経済的な方法で、高い化学的および光学的収率で
製造することを可能にする。
【００４６】
【実施例】以下の例により本発明を説明するが、本発明
はこれに限定されない。
はこれに限定されない。
【００４７】例１ ２０ｍｌ振動容器に、アルゴン下に［ＲｕＣｌ2（Ｃ6Ｈ
6）］2４３.５ｍｇ（０.０８７ミリモル）、（Ｒ）−Ｂ
ＩＮＡＰ１１３.７ｍｇ（０.１８３ミリモル）およびジ
メチルホルムアミド３ｍｌを導入した。赤みがかった褐
色の懸濁液を１０分間で１００℃に加熱した。今や透明
の溶液を冷却し、真空下（１〜０.１ｍｍＨｇ）５０℃
で、激しく撹拌して１時間にわたり濃縮した。残留する
オレンジ褐色の固形物をテトラヒドロフラン１ｍｌに取
り、こうしてＲｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒として不斉
水素化に使用した。
6）］2４３.５ｍｇ（０.０８７ミリモル）、（Ｒ）−Ｂ
ＩＮＡＰ１１３.７ｍｇ（０.１８３ミリモル）およびジ
メチルホルムアミド３ｍｌを導入した。赤みがかった褐
色の懸濁液を１０分間で１００℃に加熱した。今や透明
の溶液を冷却し、真空下（１〜０.１ｍｍＨｇ）５０℃
で、激しく撹拌して１時間にわたり濃縮した。残留する
オレンジ褐色の固形物をテトラヒドロフラン１ｍｌに取
り、こうしてＲｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒として不斉
水素化に使用した。
【００４８】例２ ２０ｍｌ振動容器に、アルゴン下に［ＲｕＣｌ2（Ｃ6Ｈ
6）］2４３.５ｍｇ（０.０８７ミリモル）、（Ｓ）−Ｂ
ＩＮＡＰ１１３.７ｍｇ（０.１８３ミリモル）およびジ
メチルホルムアミド３ｍｌを導入した。赤みがかった褐
色の懸濁液を１０分間で１００℃に加熱した。今や透明
の溶液を冷却し、真空下（１〜０.１ｍｍＨｇ）５０℃
で、激しく撹拌して１時間にわたり濃縮した。残留する
オレンジ褐色の固形物をテトラヒドロフラン１ｍｌに取
り、こうしてＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒として不斉
水素化に使用した。
6）］2４３.５ｍｇ（０.０８７ミリモル）、（Ｓ）−Ｂ
ＩＮＡＰ１１３.７ｍｇ（０.１８３ミリモル）およびジ
メチルホルムアミド３ｍｌを導入した。赤みがかった褐
色の懸濁液を１０分間で１００℃に加熱した。今や透明
の溶液を冷却し、真空下（１〜０.１ｍｍＨｇ）５０℃
で、激しく撹拌して１時間にわたり濃縮した。残留する
オレンジ褐色の固形物をテトラヒドロフラン１ｍｌに取
り、こうしてＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒として不斉
水素化に使用した。
【００４９】例３ ２０ｍｌ振動容器に、アルゴン下に［ＲｕＣｌ2（Ｃ6Ｈ
6）］2４３.５ｍｇ（０.０８７ミリモル）、（Ｒ）−ト
リル−ＢＩＮＡＰ１２４.２ｍｇ（０.１８３ミリモル）
およびジメチルホルムアミド３ｍｌを導入した。赤みが
かった褐色の懸濁液を１０分間で１００℃に加熱した。
今や透明の溶液を冷却し、真空下（１〜０.１ｍｍＨ
ｇ）５０℃で、激しく撹拌して１時間にわたり濃縮し
た。残留するオレンジ褐色の固形物をテトラヒドロフラ
ン１ｍｌに取り、こうしてＲｕ−（Ｒ）−トリル−ＢＩ
ＮＡＰ触媒として不斉水素化に使用した。
6）］2４３.５ｍｇ（０.０８７ミリモル）、（Ｒ）−ト
リル−ＢＩＮＡＰ１２４.２ｍｇ（０.１８３ミリモル）
およびジメチルホルムアミド３ｍｌを導入した。赤みが
かった褐色の懸濁液を１０分間で１００℃に加熱した。
今や透明の溶液を冷却し、真空下（１〜０.１ｍｍＨ
ｇ）５０℃で、激しく撹拌して１時間にわたり濃縮し
た。残留するオレンジ褐色の固形物をテトラヒドロフラ
ン１ｍｌに取り、こうしてＲｕ−（Ｒ）−トリル−ＢＩ
ＮＡＰ触媒として不斉水素化に使用した。
【００５０】例４ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、３−オキ
ソ−オクタンジ酸ジメチルエステル２１.６ｇ（０.１モ
ル）、例１で製造したＲｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶
液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填した。６
０℃、純粋な水素４０バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２０時間、水素化を実施した。反応の終了
後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率９８％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３−ヒド
ロキシオクタンジ酸ジメチルエステル２１.２ｇ（９７
％）（含量９６％）が得られた。
ソ−オクタンジ酸ジメチルエステル２１.６ｇ（０.１モ
ル）、例１で製造したＲｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶
液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填した。６
０℃、純粋な水素４０バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２０時間、水素化を実施した。反応の終了
後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率９８％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３−ヒド
ロキシオクタンジ酸ジメチルエステル２１.２ｇ（９７
％）（含量９６％）が得られた。
【００５１】例５ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、３−オキ
ソ−オクタンジ酸ジメチルエステル２１.６ｇ（０.１モ
ル）、例２で製造したＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶
液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填した。６
５℃、純粋な水素３５バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２０時間、水素化を実施した。反応の終了
後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率９８％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタンジ酸ジメチルエステル２１.３ｇ（９８
％）（含量９７％）が得られた。
ソ−オクタンジ酸ジメチルエステル２１.６ｇ（０.１モ
ル）、例２で製造したＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶
液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填した。６
５℃、純粋な水素３５バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２０時間、水素化を実施した。反応の終了
後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率９８％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタンジ酸ジメチルエステル２１.３ｇ（９８
％）（含量９７％）が得られた。
【００５２】例６ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、３−オキ
ソ−オクタンジ酸ジメチルエステル２１.６ｇ（０.１モ
ル）、例３で製造したＲｕ−（Ｒ）−トリル−ＢＩＮＡ
Ｐ触媒溶液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填
した。６５℃、純粋な水素４０バールの一定の圧力でお
よび激しく撹拌して２０時間、水素化を実施した。反応
の終了後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマ
ー過剰率９７％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３
−ヒドロキシオクタンジ酸ジメチルエステル２１.２ｇ
（９７％）（含量９７％）が得られた。
ソ−オクタンジ酸ジメチルエステル２１.６ｇ（０.１モ
ル）、例３で製造したＲｕ−（Ｒ）−トリル−ＢＩＮＡ
Ｐ触媒溶液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填
した。６５℃、純粋な水素４０バールの一定の圧力でお
よび激しく撹拌して２０時間、水素化を実施した。反応
の終了後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマ
ー過剰率９７％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３
−ヒドロキシオクタンジ酸ジメチルエステル２１.２ｇ
（９７％）（含量９７％）が得られた。
【００５３】例７ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、６−
（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキ
サン−５−イリデン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチ
ルエステル１４.３ｇ（０.０５モル）、例１で製造した
Ｒｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のメ
タノール４０ｍｌを装填した。７０℃、純粋な水素５０
バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２０時間、
水素化を実施した。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で
留去した。エナンチオマー過剰率９７％（キラルＨＰＬ
Ｃ）を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸ジメ
チルエステル１０.４ｇ（９５％）（含量９６％）が得
られた。
（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキ
サン−５−イリデン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチ
ルエステル１４.３ｇ（０.０５モル）、例１で製造した
Ｒｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のメ
タノール４０ｍｌを装填した。７０℃、純粋な水素５０
バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２０時間、
水素化を実施した。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で
留去した。エナンチオマー過剰率９７％（キラルＨＰＬ
Ｃ）を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸ジメ
チルエステル１０.４ｇ（９５％）（含量９６％）が得
られた。
【００５４】例８ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、６−
（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキ
サン−５−イリデン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチ
ルエステル１４.３ｇ（０.０５モル）、例１で製造した
Ｒｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のエ
タノール４０ｍｌを装填した。７０℃、純粋な水素５０
バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２０時間、
水素化を実施した。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で
留去した。エナンチオマー過剰率９８％（キラルＨＰＬ
Ｃ）を有する（Ｒ）−１−エチル−３−ヒドロキシ−８
−メチル−オクタンジオエート１１.１ｇ（９６％）
（含量９５％）が得られた。
（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキ
サン−５−イリデン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチ
ルエステル１４.３ｇ（０.０５モル）、例１で製造した
Ｒｕ−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のエ
タノール４０ｍｌを装填した。７０℃、純粋な水素５０
バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２０時間、
水素化を実施した。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で
留去した。エナンチオマー過剰率９８％（キラルＨＰＬ
Ｃ）を有する（Ｒ）−１−エチル−３−ヒドロキシ−８
−メチル−オクタンジオエート１１.１ｇ（９６％）
（含量９５％）が得られた。
【００５５】例９ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、３−オキ
ソ−オクタンジ酸ジエチルエステル２４.４ｇ（０.１モ
ル）、例２で製造したＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶
液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填した。６
０℃、純粋な水素３０バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２４時間、水素化を実施した。反応の終了
後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率９８％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタンジ酸ジエチルエステル２３.９ｇ（９７
％）（含量９８％）が得られた。
ソ−オクタンジ酸ジエチルエステル２４.４ｇ（０.１モ
ル）、例２で製造したＲｕ−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶
液および酸素不含のメタノール４０ｍｌを装填した。６
０℃、純粋な水素３０バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２４時間、水素化を実施した。反応の終了
後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率９８％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタンジ酸ジエチルエステル２３.９ｇ（９７
％）（含量９８％）が得られた。
【００５６】例１０ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、１−イソ
プロピル−８−メチル−３−オキソ−オクタンジオエー
ト２４.４ｇ（０.１モル）、例１で製造したＲｕ−
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のメタノー
ル４０ｍｌを装填した。５５℃、純粋な水素６０バール
の一定の圧力でおよび激しく撹拌して１６時間、水素化
を実施した。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で留去し
た。エナンチオマー過剰率９８％（キラルＨＰＬＣ）を
有する（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−８
−メチル−オクタンジオエート２４.１ｇ（９８％）
（含量９７％）が得られた。
プロピル−８−メチル−３−オキソ−オクタンジオエー
ト２４.４ｇ（０.１モル）、例１で製造したＲｕ−
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のメタノー
ル４０ｍｌを装填した。５５℃、純粋な水素６０バール
の一定の圧力でおよび激しく撹拌して１６時間、水素化
を実施した。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で留去し
た。エナンチオマー過剰率９８％（キラルＨＰＬＣ）を
有する（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−８
−メチル−オクタンジオエート２４.１ｇ（９８％）
（含量９７％）が得られた。
【００５７】例１１ １００ｍｌオートクレーブに、アルゴン下に、１−イソ
ブチル−８−メチル−３−オキソ−オクタンジオエート
２５.８ｇ（０.１モル）、例１で製造したＲｕ−（Ｒ）
−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のメタノール４０
ｍｌを装填した。１００℃、純粋な水素５バールの一定
の圧力でおよび激しく撹拌して６時間、水素化を実施し
た。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナ
ンチオマー過剰率９７％（キラルＨＰＬＣ）を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−イソブチル−８−メチル
−オクタンジオエート２５.５ｇ（９８％）（含量９６
％）が得られた。
ブチル−８−メチル−３−オキソ−オクタンジオエート
２５.８ｇ（０.１モル）、例１で製造したＲｕ−（Ｒ）
−ＢＩＮＡＰ触媒溶液および酸素不含のメタノール４０
ｍｌを装填した。１００℃、純粋な水素５バールの一定
の圧力でおよび激しく撹拌して６時間、水素化を実施し
た。反応の終了後、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナ
ンチオマー過剰率９７％（キラルＨＰＬＣ）を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−イソブチル−８−メチル
−オクタンジオエート２５.５ｇ（９８％）（含量９６
％）が得られた。
【００５８】例１２ Ｎｉ−Ａｌ合金（Ｎｉ／Ａｌ４２／５８）３.８ｇから
製造したラネーニッケル（Ｗ１型）を、ガラスフラスコ
内で水４０ｍｌを添加後、超音波浴（４８ｋＨｚ）内で
３分間処理した。常磁性のニッケルを磁石を用いて容器
の底部に固定することにより、上澄みの濁った溶液をデ
カントした。この工程を２回繰り返した。
製造したラネーニッケル（Ｗ１型）を、ガラスフラスコ
内で水４０ｍｌを添加後、超音波浴（４８ｋＨｚ）内で
３分間処理した。常磁性のニッケルを磁石を用いて容器
の底部に固定することにより、上澄みの濁った溶液をデ
カントした。この工程を２回繰り返した。
【００５９】（Ｒ,Ｒ）−（＋）−酒石酸２.４ｇおよび
臭化ナトリウム２４ｇを水２４０ｍｌに溶かし、１モル
ＮａＯＨの添加により溶液のｐＨ値をｐＨ＝３.２に調
整した。その後溶液を沸騰した水浴中で加熱した。
臭化ナトリウム２４ｇを水２４０ｍｌに溶かし、１モル
ＮａＯＨの添加により溶液のｐＨ値をｐＨ＝３.２に調
整した。その後溶液を沸騰した水浴中で加熱した。
【００６０】熱い溶液の半分を超音波で処理したラネー
ニッケルに供給し、３０分間１００℃に保った。引き続
き上澄みの溶液をデカントし、触媒錯体を水２０ｍｌで
洗浄した。引き続き触媒錯体を再び（Ｒ,Ｒ）−（＋）
−酒石酸−臭化ナトリウム溶液のほかの半分に懸濁さ
せ、前記のように処理した。引き続き上澄みの溶液をデ
カントし、触媒錯体を水２０ｍｌ、メタノール２０ｍ
ｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌおよび水素化に使用さ
れる溶剤２０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。こうして得
られた（Ｒ,Ｒ）−（＋）−酒石酸−ラネーニッケル触
媒錯体をそれぞれの溶剤中の懸濁液として不斉水素化に
使用した。
ニッケルに供給し、３０分間１００℃に保った。引き続
き上澄みの溶液をデカントし、触媒錯体を水２０ｍｌで
洗浄した。引き続き触媒錯体を再び（Ｒ,Ｒ）−（＋）
−酒石酸−臭化ナトリウム溶液のほかの半分に懸濁さ
せ、前記のように処理した。引き続き上澄みの溶液をデ
カントし、触媒錯体を水２０ｍｌ、メタノール２０ｍ
ｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌおよび水素化に使用さ
れる溶剤２０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。こうして得
られた（Ｒ,Ｒ）−（＋）−酒石酸−ラネーニッケル触
媒錯体をそれぞれの溶剤中の懸濁液として不斉水素化に
使用した。
【００６１】例１３ Ｎｉ−Ａｌ合金（Ｎｉ／Ａｌ４２／５８）３．８ｇから
製造したラネーニッケル（Ｗ１型）をガラスフラスコ中
で水４０ｍｌを添加後、超音波浴（４８ｋＨｚ）内で３
分間処理した。常磁性のニッケルを磁石を用いて容器の
底部に固定することにより、上澄みの濁った溶液をデカ
ントした。この工程を２回繰り返した。
製造したラネーニッケル（Ｗ１型）をガラスフラスコ中
で水４０ｍｌを添加後、超音波浴（４８ｋＨｚ）内で３
分間処理した。常磁性のニッケルを磁石を用いて容器の
底部に固定することにより、上澄みの濁った溶液をデカ
ントした。この工程を２回繰り返した。
【００６２】（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸２．４ｇおよ
び臭化ナトリウム２４ｇを水２４０ｍｌに溶かし、１モ
ルＮａＯＨの添加により溶液のｐＨ値をｐＨ＝３．２に
調整した。その後溶液を沸騰した水浴中で加熱した。
び臭化ナトリウム２４ｇを水２４０ｍｌに溶かし、１モ
ルＮａＯＨの添加により溶液のｐＨ値をｐＨ＝３．２に
調整した。その後溶液を沸騰した水浴中で加熱した。
【００６３】熱い溶液の半分を超音波浴で処理したラネ
ーニッケルに供給し、３０分間１００℃に保った。引き
続き上澄み溶液をデカントし、触媒錯体を水２０ｍｌで
洗浄した。更に触媒錯体を再び（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒
石酸−臭化ナトリウム溶液のほかの半分中で懸濁させ、
前記のように処理した。引き続き上澄み溶液をデカント
し、触媒錯体を水２０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ、テト
ラヒドロフラン２０ｍｌおよび水素化に使用される溶剤
２０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。こうして得られた
（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸−ラネーニッケル触媒錯体
をそれぞれの溶剤中の懸濁液として不斉水素化に使用し
た。
ーニッケルに供給し、３０分間１００℃に保った。引き
続き上澄み溶液をデカントし、触媒錯体を水２０ｍｌで
洗浄した。更に触媒錯体を再び（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒
石酸−臭化ナトリウム溶液のほかの半分中で懸濁させ、
前記のように処理した。引き続き上澄み溶液をデカント
し、触媒錯体を水２０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ、テト
ラヒドロフラン２０ｍｌおよび水素化に使用される溶剤
２０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。こうして得られた
（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸−ラネーニッケル触媒錯体
をそれぞれの溶剤中の懸濁液として不斉水素化に使用し
た。
【００６４】例１４ １００ｍｌオートクレーブに、３−オキソ−オクタンジ
酸ジメチルエステル１０．８ｇ（０．０５モル）、例１
２で製造した（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石酸−ラネーニッ
ケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチルエステル２５ｍ
ｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。８０℃、純粋の
水素６５バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２
４時間水素化を実施した。反応の終了後、ジエチルエー
テル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過により分離し、
濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を回転蒸発
機で留去した。エナンチオマー過剰率８８％（キラルＨ
ＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸
ジメチルエステル１０．６ｇ（９７％）（含量９８％）
が得られた。
酸ジメチルエステル１０．８ｇ（０．０５モル）、例１
２で製造した（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石酸−ラネーニッ
ケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチルエステル２５ｍ
ｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。８０℃、純粋の
水素６５バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２
４時間水素化を実施した。反応の終了後、ジエチルエー
テル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過により分離し、
濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を回転蒸発
機で留去した。エナンチオマー過剰率８８％（キラルＨ
ＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸
ジメチルエステル１０．６ｇ（９７％）（含量９８％）
が得られた。
【００６５】例１５ １００ｍｌオートクレーブに、３−オキソ−オクタンジ
酸ジメチルエステル１０．８ｇ（０．０５モル）、例１
３で製造した（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸−ラネーニッ
ケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチルエステル２５ｍ
ｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。９０℃、純粋の
水素６０バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して１
８時間水素化を実施した。反応の終了後、ジエチルエー
テル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過により分離し、
濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を回転蒸発
機で留去した。エナンチオマー過剰率８９％（キラルＨ
ＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸
ジメチルエステル１０．７ｇ（９８％）（含量９７％）
が得られた。
酸ジメチルエステル１０．８ｇ（０．０５モル）、例１
３で製造した（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸−ラネーニッ
ケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチルエステル２５ｍ
ｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。９０℃、純粋の
水素６０バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して１
８時間水素化を実施した。反応の終了後、ジエチルエー
テル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過により分離し、
濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を回転蒸発
機で留去した。エナンチオマー過剰率８９％（キラルＨ
ＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸
ジメチルエステル１０．７ｇ（９８％）（含量９７％）
が得られた。
【００６６】例１６ １００ｍｌオートクレーブに、１−エチル−８−メチル
−３−オキソ−オクタンジオエート１１．５ｇ（０．０
５モル）、例１２で製造した（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石
酸−ラネーニッケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチル
エステル２５ｍｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。
９０℃、純粋の水素７５バールの一定の圧力でおよび激
しく撹拌して１８時間水素化を実施した。反応の終了
後、ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾
過により分離し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率８５％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−１−エチ
ル−３−ヒドロキシ−８−メチル−オクタンジオエート
１１．２ｇ（９７％）（含量９８％）が得られた。
−３−オキソ−オクタンジオエート１１．５ｇ（０．０
５モル）、例１２で製造した（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石
酸−ラネーニッケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチル
エステル２５ｍｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。
９０℃、純粋の水素７５バールの一定の圧力でおよび激
しく撹拌して１８時間水素化を実施した。反応の終了
後、ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾
過により分離し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、溶剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰
率８５％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−１−エチ
ル−３−ヒドロキシ−８−メチル−オクタンジオエート
１１．２ｇ（９７％）（含量９８％）が得られた。
【００６７】例１７ １００ｍｌオートクレーブに、３−オキソ−オクタンジ
酸ジエチルエステル１２．２ｇ（０．０５モル）、例１
３で製造した（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸−ラネーニッ
ケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチルエステル２５ｍ
ｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。８０℃、純粋の
水素５０バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２
４時間水素化を実施した。反応の終了後、ジエチルエー
テル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過により分離し、
濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を回転蒸発
機で留去した。エナンチオマー過剰率８６％（キラルＨ
ＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸
ジエチルエステル１１．９ｇ（９７％）（含量９７％）
が得られた。
酸ジエチルエステル１２．２ｇ（０．０５モル）、例１
３で製造した（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸−ラネーニッ
ケル触媒０．９ｇ、プロピオン酸メチルエステル２５ｍ
ｌおよび酢酸０．２５ｍｌを装填した。８０℃、純粋の
水素５０バールの一定の圧力でおよび激しく撹拌して２
４時間水素化を実施した。反応の終了後、ジエチルエー
テル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過により分離し、
濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を回転蒸発
機で留去した。エナンチオマー過剰率８６％（キラルＨ
ＰＬＣ）を有する（Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジ酸
ジエチルエステル１１．９ｇ（９７％）（含量９７％）
が得られた。
【００６８】例１８ １００ｍｌオートクレーブに、６−（２，２−ジメチル
−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデ
ン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル１４．
３ｇ（０．０５モル）、例１２で製造した（Ｒ，Ｒ）−
（＋）−酒石酸−ラネーニッケル触媒１．９ｇ、酢酸エ
チル２５ｍｌおよびメタノール５ｍｌを装填した。９０
℃、純粋の水素８０バールの一定の圧力でおよび激しく
撹拌して２４時間水素化を実施した。反応の終了後、ジ
エチルエーテル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過によ
り分離し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤
を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰率８２％
（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシオ
クタンジ酸ジメチルエステル１０．４ｇ（９５％）（含
量９５％）が得られた。
−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデ
ン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル１４．
３ｇ（０．０５モル）、例１２で製造した（Ｒ，Ｒ）−
（＋）−酒石酸−ラネーニッケル触媒１．９ｇ、酢酸エ
チル２５ｍｌおよびメタノール５ｍｌを装填した。９０
℃、純粋の水素８０バールの一定の圧力でおよび激しく
撹拌して２４時間水素化を実施した。反応の終了後、ジ
エチルエーテル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過によ
り分離し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤
を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰率８２％
（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシオ
クタンジ酸ジメチルエステル１０．４ｇ（９５％）（含
量９５％）が得られた。
【００６９】例１９ １００ｍｌオートクレーブに、６−（２，２−ジメチル
−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデ
ン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル１４．
３ｇ（０．０５モル）、例１３で製造した（Ｓ，Ｓ）−
（−）−酒石酸−ラネーニッケル触媒１．９ｇ、酢酸エ
チル２５ｍｌおよびメタノール５ｍｌを装填した。１０
０℃、純粋の水素８０バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２４時間水素化を実施した。反応の終了後、
ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過に
より分離し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶
剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰率８４
％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｓ）−１−エチル−３
−ヒドロキシ−８−メチル−オクタンジオエート１１．
１ｇ（９６％）（含量９５％）が得られた。
−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデ
ン）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル１４．
３ｇ（０．０５モル）、例１３で製造した（Ｓ，Ｓ）−
（−）−酒石酸−ラネーニッケル触媒１．９ｇ、酢酸エ
チル２５ｍｌおよびメタノール５ｍｌを装填した。１０
０℃、純粋の水素８０バールの一定の圧力でおよび激し
く撹拌して２４時間水素化を実施した。反応の終了後、
ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、触媒錯体を濾過に
より分離し、濾液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、溶
剤を回転蒸発機で留去した。エナンチオマー過剰率８４
％（キラルＨＰＬＣ）を有する（Ｓ）−１−エチル−３
−ヒドロキシ−８−メチル−オクタンジオエート１１．
１ｇ（９６％）（含量９５％）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 319/06 Ｃ０７Ｄ 319/06 339/04 339/04 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 グンター ラバン ドイツ連邦共和国 ランゲブリュック ノ イルスハイマー シュトラーセ 41 (54)【発明の名称】 エナンチオマー純粋の３−ヒドロキシオクタジ酸ジエステルの製造方法、（Ｒ）−３−ヒドロキ シオクタンジ酸ジエステル、および（Ｒ）−（＋）−および（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造 方法
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 （式中のＲ1およびＲ2はそれぞれ同じかまたは異なり、
Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル
基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または単環式もしくは２
環式のアリール基を表す）で表される化合物の製造方法
において、式ＩＩＩ： 【化２】 （式中のＲ1およびＲ2は前記のものを表す）で表される
ケトンを不斉に水素化することを特徴とする、一般式Ｉ
の化合物の製造方法。 - 【請求項２】 一般式Ｉ： 【化３】 （式中のＲ1およびＲ2はそれぞれ同じかまたは異なり、
Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル
基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基および／または単環式も
しくは２環式のアリール基を表す）で表される化合物の
製造方法において、式ＩＶ： 【化４】 （式中のＲ1は前記のものを表す）で表されるケトン
を、アルコールＲ2ＯＨ（この場合、Ｒ2は前記のものを
表す）の存在下に不斉に水素化することを特徴とする、
一般式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項３】 不斉水素化を、式Ｖ〜ＸＩ： ［ＲｕＨａｌ2Ｄ］1.2（Ｌ）ｘ Ｖ ［ＲｕＨａｌＡＤ］＋Ｙ− ＶＩ ＲｕＤｎＯＯＣＲ3ＯＯＣＲ4 ＶＩＩ ［ＲuＨｘＤｎ］ｍ＋Ｙｍ− ＶＩＩＩ ［ＲｕＨａｌ（ＰＲ5 2Ｒ6）Ｄ］2 ＋Ｈａｌ2 − ＩＸ ［ＲｕＨＨａｌＤ2］ Ｘ ［ＤＲｕ（ａｃａｃ）2］ ＸＩ （式中のａｃａｃはアセチルアセトネートを表し、Ｄは
以下の一般式ＸＩＩのジホスフィンを表し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表し、 Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、９個までの炭素原
子を有し、非置換またはハロゲン原子により置換された
アルキル基を表すか、非置換または１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基により置換されたフェニル基を表す
か、またはα−アミノアルキル酸を表し、または一緒に
なって４個までの炭素原子を有するアルキリデン基を形
成し、 Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同じかまたは異なり、非置換ま
たは置換されたフェニル基を表し、 ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣｌＯ4、ＢＦ4またはＰＦ6を表
し、 Ａは非置換またはｐ−シモールのような置換されたベン
ゼン環を表し、 Ｌはアセトン、第三アミンまたはジメチルホルムアミド
のような中性の配位子を表し、 ｎおよびｍはそれぞれ１または２であり、 ｘは０または１であり、 その際ｘが０である場合は、式ＶＩＩＩのｎは１であ
り、かつｍは２であり、 ｘが１である場合は、式ＶＩＩＩのｎは２であり、かつ
ｍは１である）のルテニウム−ジホスフィン錯体の存在
下に実施し、光学活性のジホスフィン配位子Ｄとして一
般式ＸＩＩ： 【化５】 （式中のＱは、２〜２４個の炭素原子を有し、１〜４個
のヘテロ原子を有していてもよい、２個のＰ原子に架橋
する基を表し、その際２個以上の炭素原子を有し、１〜
４個のヘテロ原子を有してもよい架橋を形成し、 Ｒ7〜Ｒ10はそれぞれ同じかまたは異なり、１〜１８個
の炭素原子を有するアルキル基、５〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキル基または６〜１２個の炭素原子を
有するアリール基を表す）で表される化合物を使用す
る、請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 不斉水素化をラネーニッケルおよび光学
活性酒石酸からなる触媒錯体の存在下に実施する、請求
項１または２記載の方法。 - 【請求項５】 不斉水素化を約２０℃〜約１４０℃の温
度で、約１〜１００バールの圧力下に実施する、請求項
１から４までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 一般式（Ｒ）−１： 【化６】 （式中のＲ1およびＲ2は同じかまたは異なり、Ｃ1〜Ｃ
20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル基、Ｃ7〜
Ｃ12−アラルキル基または単環式もしくは２環式のアリ
ール基を表す）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシオク
タンジ酸ジエステル。 - 【請求項７】 式（Ｒ）−（＋）−ＩＩ： 【化７】 で表される（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸の製造方法にお
いて、請求項１記載の化合物ＩＩＩ： 【化８】 または請求項２記載の化合物ＩＶ： 【化９】 を不斉に水素化し、化合物（Ｓ）−１： 【化１０】 を形成させ、これを引き続き自体公知方法により有機溶
剤中で硼水素化ナトリウムを用いて還元し、化合物
（Ｓ）−ＸＩＶ： 【化１１】 （ この場合、Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12
−シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または
単環式もしくは２環式のアリール基を表す）を形成し、
これを公知方法により、（ａ）有機溶液中でスルホン酸
クロリドおよび第三窒素塩基を用いて（Ｓ）−ＸＩＶの
ビススルホン酸エステルに変換し、（ｂ）工程（ａ）で
得られた化合物を極性溶剤中で硫黄およびアルカリ金属
スルフィドと反応させ、（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸エ
ステルを形成させ、（ｃ）このエステルを必要により
（Ｒ）−（＋）−α−リポ酸に変換することを特徴とす
る、式（Ｒ）−（＋）−ＩＩ の（Ｒ）−（＋）−α−
リポ酸の製造方法。 - 【請求項８】 式（Ｓ）−（−）−ＩＩ： 【化１２】 で表される（Ｓ）−（−）−α−リポ酸の製造方法にお
いて、請求項１記載の化合物ＩＩＩ： 【化１３】 または請求項２記載の化合物ＩＶ： 【化１４】 を不斉に水素化し、化合物（Ｒ）−１： 【化１５】 を形成させ、これを引き続き自体公知方法により有機溶
剤中で硼水素化ナトリウムを用いて還元し、化合物
（Ｒ）−ＸＩＶ： 【化１６】 （この場合、Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル基、Ｃ3〜Ｃ12
−シクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基または
単環式もしくは２環式のアリール基を表す）を形成し、
これを公知方法により、（ａ）有機溶剤中でスルホン酸
クロリドおよび第三窒素塩基を用いて（Ｒ）−ＸＩＶの
ビススルホン酸エステルに変換し、（ｂ）工程（ａ）で
得られた化合物を極性溶剤中で硫黄およびアルカリ金属
スルフィドと反応させ、（Ｓ）−（−）−α−リポ酸エ
ステルを形成させ、（ｃ）このエステルを必要により
（Ｓ）−（−）−α−リポ酸に変換することを特徴とす
る、式（Ｓ）−（−）−ＩＩの（Ｓ）−（−）−α−リ
ポ酸の製造方法。
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