JPH10146188A - ヒトのウェルナー症候群の原因遺伝子に対応するマウス遺伝子及び該遺伝子がコードするタンパク質 - Google Patents
ヒトのウェルナー症候群の原因遺伝子に対応するマウス遺伝子及び該遺伝子がコードするタンパク質Info
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Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 マウスWRN 遺伝子の提供。
【解決手段】 配列番号２で表されるアミノ酸配列を実
質的に含むポリペプチドをコードするマウスWRN 遺伝
子、該遺伝子の少なくとも一部とハイブリダイズするオ
リゴヌクレオチドプローブ、該遺伝子を含む組換え体Ｄ
ＮＡ、該組換え体ＤＮＡによって形質転換された形質転
換体、配列番号２で表されるアミノ酸配列を実質的に含
むポリペプチド、該ポリペプチドの製造方法、該ポリペ
プチドと特異的に反応するモノクローナル抗体及びポリ
クローナル抗体、該モノクローナル抗体を産生するハイ
ブリドーマ、該遺伝子を用いて作られるノックアウトマ
ウス及びトランスジェニック動物、並びに該遺伝子を含
むWRN 遺伝子検出用試薬。
質的に含むポリペプチドをコードするマウスWRN 遺伝
子、該遺伝子の少なくとも一部とハイブリダイズするオ
リゴヌクレオチドプローブ、該遺伝子を含む組換え体Ｄ
ＮＡ、該組換え体ＤＮＡによって形質転換された形質転
換体、配列番号２で表されるアミノ酸配列を実質的に含
むポリペプチド、該ポリペプチドの製造方法、該ポリペ
プチドと特異的に反応するモノクローナル抗体及びポリ
クローナル抗体、該モノクローナル抗体を産生するハイ
ブリドーマ、該遺伝子を用いて作られるノックアウトマ
ウス及びトランスジェニック動物、並びに該遺伝子を含
むWRN 遺伝子検出用試薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトのウェルナー
症候群の原因遺伝子に対応する新規なマウス遺伝子、該
遺伝子がコードするタンパク質、該タンパク質の製造方
法、並びに該タンパク質及び該遺伝子の用途に関する。
症候群の原因遺伝子に対応する新規なマウス遺伝子、該
遺伝子がコードするタンパク質、該タンパク質の製造方
法、並びに該タンパク質及び該遺伝子の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウェルナー症候群とは、老化と密接に関
連する複雑な病状を呈する常染色体劣性遺伝病である。
ウェルナー症候群は、若年期に、一般的な老人に見られ
る特徴、例えば白髪化、ハゲ、糖尿病、心疾患、ガン、
皮膚の退縮、皮膚の強皮症様変化、若年性白内障、早
老、性腺機能低下などを示すことが知られている。
連する複雑な病状を呈する常染色体劣性遺伝病である。
ウェルナー症候群は、若年期に、一般的な老人に見られ
る特徴、例えば白髪化、ハゲ、糖尿病、心疾患、ガン、
皮膚の退縮、皮膚の強皮症様変化、若年性白内障、早
老、性腺機能低下などを示すことが知られている。
【０００３】ところで、ウェルナー症候群患者由来の皮
膚細胞（繊維芽細胞）を培養した場合に、その分裂寿命
（継代数、細胞分裂できる回数など）は、同年齢の健常
人からの繊維芽細胞の分裂寿命に比べて著しく短くなっ
ていることが実験的に知られている（Richard G.A. Far
agher et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.90,pp1203
0-12034(1993))。これらの事実は、ウェルナー症候群を
惹起するウェルナー遺伝子が、本来はヒトの老化過程を
コントロールしているものの一つであり、この遺伝子に
何らかの変異が起こっていることを示唆している。
膚細胞（繊維芽細胞）を培養した場合に、その分裂寿命
（継代数、細胞分裂できる回数など）は、同年齢の健常
人からの繊維芽細胞の分裂寿命に比べて著しく短くなっ
ていることが実験的に知られている（Richard G.A. Far
agher et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.90,pp1203
0-12034(1993))。これらの事実は、ウェルナー症候群を
惹起するウェルナー遺伝子が、本来はヒトの老化過程を
コントロールしているものの一つであり、この遺伝子に
何らかの変異が起こっていることを示唆している。
【０００４】従って、ウェルナー遺伝子をクローニング
することにより、該遺伝子を遺伝子治療や遺伝子診断等
に利用することが期待される。従来より、ウェルナー遺
伝子は、ヒト由来のものが知られている（Science,272,
258-262, 1996)。しかし、老化はヒトに限られるもので
はないため、ヒト以外の動物においてもウェルナー遺伝
子に相当する遺伝子が存在することが考えられる。
することにより、該遺伝子を遺伝子治療や遺伝子診断等
に利用することが期待される。従来より、ウェルナー遺
伝子は、ヒト由来のものが知られている（Science,272,
258-262, 1996)。しかし、老化はヒトに限られるもので
はないため、ヒト以外の動物においてもウェルナー遺伝
子に相当する遺伝子が存在することが考えられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒトのウェ
ルナー症候群の原因遺伝子に対応する新規なマウス遺伝
子及び該遺伝子がコードするタンパク質、該タンパク質
の製造方法、並びに該遺伝子及び該タンパク質の用途を
提供することを目的とする。
ルナー症候群の原因遺伝子に対応する新規なマウス遺伝
子及び該遺伝子がコードするタンパク質、該タンパク質
の製造方法、並びに該遺伝子及び該タンパク質の用途を
提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
基づいて鋭意研究を行った結果、マウス精巣又は脾臓由
来のＲＮＡからマウスウェルナー遺伝子（マウスＷＲＮ
遺伝子）をクローニングすることに成功し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、配列番号２で表
されるアミノ酸配列を実質的に含むポリペプチドをコー
ドするマウスＷＲＮ遺伝子である。かかる遺伝子として
は、例えば配列番号１又は３で表される塩基配列を実質
的に含むものが挙げられる。
基づいて鋭意研究を行った結果、マウス精巣又は脾臓由
来のＲＮＡからマウスウェルナー遺伝子（マウスＷＲＮ
遺伝子）をクローニングすることに成功し、本発明を完
成するに至った。すなわち、本発明は、配列番号２で表
されるアミノ酸配列を実質的に含むポリペプチドをコー
ドするマウスＷＲＮ遺伝子である。かかる遺伝子として
は、例えば配列番号１又は３で表される塩基配列を実質
的に含むものが挙げられる。
【０００７】ここで、「実質的に」とは、本発明のポリ
ペプチドがウェルナー症候群をもたらす機能を有する限
り、また、本発明のマウスＷＲＮ遺伝子が本発明のポリ
ペプチドを発現させる機能を有する限り、当該ポリペプ
チドに含まれるアミノ酸配列、又は当該遺伝子の塩基配
列に欠失、置換、付加、挿入等の変異が生じてもよいこ
とを意味する。
ペプチドがウェルナー症候群をもたらす機能を有する限
り、また、本発明のマウスＷＲＮ遺伝子が本発明のポリ
ペプチドを発現させる機能を有する限り、当該ポリペプ
チドに含まれるアミノ酸配列、又は当該遺伝子の塩基配
列に欠失、置換、付加、挿入等の変異が生じてもよいこ
とを意味する。
【０００８】従って、例えば配列番号２で表されるアミ
ノ酸配列の第１番目のメチオニン（Met)が欠失している
ものなども、このアミノ酸配列の変化によるタンパク質
に含まれる。また、本発明のポリペプチドに含まれるア
ミノ酸をコードする塩基配列のほか、縮重コドンにおい
てのみ異なる同一のポリペプチドをコードする縮重異性
体も本発明の遺伝子に含まれる。
ノ酸配列の第１番目のメチオニン（Met)が欠失している
ものなども、このアミノ酸配列の変化によるタンパク質
に含まれる。また、本発明のポリペプチドに含まれるア
ミノ酸をコードする塩基配列のほか、縮重コドンにおい
てのみ異なる同一のポリペプチドをコードする縮重異性
体も本発明の遺伝子に含まれる。
【０００９】さらに、本発明は、前記マウスＷＲＮ遺伝
子の少なくとも一部とハイブリダイズするオリゴヌクレ
オチドプローブである。さらに、本発明は、前記マウス
ＷＲＮ遺伝子を含む組換え体ＤＮＡである。さらに、本
発明は、前記組換え体ＤＮＡによって形質転換された形
質転換体である。
子の少なくとも一部とハイブリダイズするオリゴヌクレ
オチドプローブである。さらに、本発明は、前記マウス
ＷＲＮ遺伝子を含む組換え体ＤＮＡである。さらに、本
発明は、前記組換え体ＤＮＡによって形質転換された形
質転換体である。
【００１０】さらに、本発明は、前記形質転換体を培養
し、得られる培養物からマウスＷＲＮ遺伝子がコードす
るポリペプチドを採取することを特徴とする該ポリペプ
チドの製造方法である。さらに、本発明は、配列番号２
で表されるアミノ酸配列を実質的に含む、マウスＷＲＮ
遺伝子がコードするポリペプチドである。
し、得られる培養物からマウスＷＲＮ遺伝子がコードす
るポリペプチドを採取することを特徴とする該ポリペプ
チドの製造方法である。さらに、本発明は、配列番号２
で表されるアミノ酸配列を実質的に含む、マウスＷＲＮ
遺伝子がコードするポリペプチドである。
【００１１】さらに、本発明は、前記ポリペプチドと特
異的に反応するモノクローナル抗体又はポリクローナル
抗体である。さらに、本発明は、前記ポリペプチドで免
疫された抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させる
ことにより得られる、前記モノクローナル抗体を産生す
るハイブリドーマである。
異的に反応するモノクローナル抗体又はポリクローナル
抗体である。さらに、本発明は、前記ポリペプチドで免
疫された抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させる
ことにより得られる、前記モノクローナル抗体を産生す
るハイブリドーマである。
【００１２】さらに、本発明は、前記オリゴヌクレオチ
ドプローブを含む、マウスＷＲＮ遺伝子の検出用試薬で
ある。さらに、本発明は、前記ポリペプチド、及び前記
モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を含むウェ
ルナー症候群の検出・診断用キットである。
ドプローブを含む、マウスＷＲＮ遺伝子の検出用試薬で
ある。さらに、本発明は、前記ポリペプチド、及び前記
モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を含むウェ
ルナー症候群の検出・診断用キットである。
【００１３】さらに、本発明は、前記マウスＷＲＮ遺伝
子の機能が失われるように処理されたノックアウトマウ
ス、又はマウスＷＲＮ遺伝子の発現レベルを上昇又は下
降するように修飾された遺伝子が導入されたトランスジ
ェニック動物である。以下、本発明を詳細に説明する。
子の機能が失われるように処理されたノックアウトマウ
ス、又はマウスＷＲＮ遺伝子の発現レベルを上昇又は下
降するように修飾された遺伝子が導入されたトランスジ
ェニック動物である。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明により明らかになったヒト
のウェルナー症の原因遺伝子に対応するマウスの遺伝子
（マウス WRN遺伝子）は、配列番号２で表されるアミノ
酸配列を実質的に含むものをコードするものである。本
発明のポリペプチドは、図２に示すように、アミノ酸レ
ベルでは、ヒトとマウスとの間で良く保存された７つの
ヘリカーゼ・モチーフを含む。また、図３に示すFISHの
結果から明白なように、本発明のマウスWRN 遺伝子は、
マウス染色体第８番の8A4 に存在することが確認され
た。さらに、本発明者らは、サザンブロット解析によ
り、マウスWRN 遺伝子はマウスゲノム上でシングルコピ
ーとして存在している可能性を明らかにした (図４A)。
なお、マウスWRN 遺伝子に相当する他種生物由来の遺伝
子は、Zoo Blotによる解析結果より、マウス WRN遺伝子
の塩基配列とホモロジーを有していたことから(図４
B)、公知技術によりクローニングすることが可能であ
る。
のウェルナー症の原因遺伝子に対応するマウスの遺伝子
（マウス WRN遺伝子）は、配列番号２で表されるアミノ
酸配列を実質的に含むものをコードするものである。本
発明のポリペプチドは、図２に示すように、アミノ酸レ
ベルでは、ヒトとマウスとの間で良く保存された７つの
ヘリカーゼ・モチーフを含む。また、図３に示すFISHの
結果から明白なように、本発明のマウスWRN 遺伝子は、
マウス染色体第８番の8A4 に存在することが確認され
た。さらに、本発明者らは、サザンブロット解析によ
り、マウスWRN 遺伝子はマウスゲノム上でシングルコピ
ーとして存在している可能性を明らかにした (図４A)。
なお、マウスWRN 遺伝子に相当する他種生物由来の遺伝
子は、Zoo Blotによる解析結果より、マウス WRN遺伝子
の塩基配列とホモロジーを有していたことから(図４
B)、公知技術によりクローニングすることが可能であ
る。
【００１５】マウスWRN 遺伝子が各種臓器に於てどのよ
うに発現しているかを調べる多組織(Multi-Tissue)ノー
ザンブロット解析結果（図５）から、マウスWRN 遺伝子
は、脾臓及び精巣において強く発現し、肺、肝臓、腎臓
において中程度に発現し、脳、心臓及び骨格筋において
は、僅かしか発現していないことがわかった。
うに発現しているかを調べる多組織(Multi-Tissue)ノー
ザンブロット解析結果（図５）から、マウスWRN 遺伝子
は、脾臓及び精巣において強く発現し、肺、肝臓、腎臓
において中程度に発現し、脳、心臓及び骨格筋において
は、僅かしか発現していないことがわかった。
【００１６】以上の結果を総合すると、マウスWRN 遺伝
子は、種を越えて比較的良く保存され（図４Ｂ）、か
つ、マウスのさまざまな組織において高い発現が認めら
れたことから（図５）、生体の基本的な恒常性の維持に
関わる遺伝子の一つであることが強く示唆される。本発
明の遺伝子は、ヒトのウェルナー症候群発症との関連を
解明するための研究に有用であると共に、この遺伝子の
発現制御の解明は、生体の恒常性維持を司るメカニズム
を解明するうえでも有用であり、また、生命の基本的な
恒常性を維持するための新規医薬品の創製にも有用であ
る。
子は、種を越えて比較的良く保存され（図４Ｂ）、か
つ、マウスのさまざまな組織において高い発現が認めら
れたことから（図５）、生体の基本的な恒常性の維持に
関わる遺伝子の一つであることが強く示唆される。本発
明の遺伝子は、ヒトのウェルナー症候群発症との関連を
解明するための研究に有用であると共に、この遺伝子の
発現制御の解明は、生体の恒常性維持を司るメカニズム
を解明するうえでも有用であり、また、生命の基本的な
恒常性を維持するための新規医薬品の創製にも有用であ
る。
【００１７】本発明のマウスWRN 遺伝子は、例えば以下
のようにして同定し取得することができる。 Ｉ．マウス WRN遺伝子のクローニング マウス WRN遺伝子は、Long-distance (LD) PCR法及び S
uppression PCR法の２つの原理に基づいて RACE (Rapid
Amplification of cDNA Ends; Frohman,M.A.et al.,Me
thods Enzymol.Vol.218,pp340-358(1993) ）を行うこと
により得ることができる。すなわち、マウス WRN遺伝子
は、ヒトのWRN 遺伝子とホモロジーの高い部分配列を有
するＤＮＡ断片、並びに該ＤＮＡ断片よりも上流に位置
するＤＮＡ断片（５’末端を有するＤＮＡ断片を含む）
であって配列が未知のＤＮＡ断片及び３’末端を有する
ＤＮＡ断片であって配列が未知のＤＮＡ断片を増幅し、
さらに、これらのＤＮＡ断片の融合により、完全長のcD
NAとして得ることができる。
のようにして同定し取得することができる。 Ｉ．マウス WRN遺伝子のクローニング マウス WRN遺伝子は、Long-distance (LD) PCR法及び S
uppression PCR法の２つの原理に基づいて RACE (Rapid
Amplification of cDNA Ends; Frohman,M.A.et al.,Me
thods Enzymol.Vol.218,pp340-358(1993) ）を行うこと
により得ることができる。すなわち、マウス WRN遺伝子
は、ヒトのWRN 遺伝子とホモロジーの高い部分配列を有
するＤＮＡ断片、並びに該ＤＮＡ断片よりも上流に位置
するＤＮＡ断片（５’末端を有するＤＮＡ断片を含む）
であって配列が未知のＤＮＡ断片及び３’末端を有する
ＤＮＡ断片であって配列が未知のＤＮＡ断片を増幅し、
さらに、これらのＤＮＡ断片の融合により、完全長のcD
NAとして得ることができる。
【００１８】本発明では、完全長のｃＤＮＡのクローニ
ングは、例えば市販のキット（MarathonTM cDNA Amplif
ication Kit;CLONETECH 社）を用いて行うことができ
る。図１に、ｃＤＮＡのクローニングの概要を示す。
ングは、例えば市販のキット（MarathonTM cDNA Amplif
ication Kit;CLONETECH 社）を用いて行うことができ
る。図１に、ｃＤＮＡのクローニングの概要を示す。
【００１９】まず、マウス由来のヒトWRN 遺伝子とホモ
ロジーの高い部分配列を有するＤＮＡ断片（部分ｃＤＮ
Ａ断片）を増幅する。この部分ｃＤＮＡ断片は、配列は
未知であるがマウス精巣又は脾臓由来のpoly(A)+RNA か
ら得ることができる。すなわち、該ＲＮＡから逆転写酵
素を用いてｃＤＮＡを合成し、RT-PCRにより部分ｃＤＮ
Ａ断片を調製する（図１(1),枠囲み部分）。次に、得ら
れた部分ｃＤＮＡ断片の配列を決定した後、該部分ｃＤ
ＮＡ断片の配列を基に４種類の遺伝子特異的プライマー
(GSP) を設計する（5'GSP1、5'GSP2、3'GSP1及び3'GSP
2) 。GSP は、当該部分ｃＤＮＡ配列よりも5'側及び3'
側の領域に存在するＤＮＡ断片の配列が未知であるもの
を増幅するために必要とされるプライマーである。GSP
の配列は、当該部分ｃＤＮＡ配列から任意に選択するこ
とができ、その配列は化学合成により得ることができ
る。本発明では、当該部分ｃＤＮＡよりも5'側の未知配
列を増幅する際に使用するGSP を5'GSP1及び5'GSP2と
し、当該部分ｃＤＮＡよりも3'側の未知配列を増幅する
際に使用するGSP を3'GSP1及び3'GSP2とする（図１(1)
の枠囲み部分）。
ロジーの高い部分配列を有するＤＮＡ断片（部分ｃＤＮ
Ａ断片）を増幅する。この部分ｃＤＮＡ断片は、配列は
未知であるがマウス精巣又は脾臓由来のpoly(A)+RNA か
ら得ることができる。すなわち、該ＲＮＡから逆転写酵
素を用いてｃＤＮＡを合成し、RT-PCRにより部分ｃＤＮ
Ａ断片を調製する（図１(1),枠囲み部分）。次に、得ら
れた部分ｃＤＮＡ断片の配列を決定した後、該部分ｃＤ
ＮＡ断片の配列を基に４種類の遺伝子特異的プライマー
(GSP) を設計する（5'GSP1、5'GSP2、3'GSP1及び3'GSP
2) 。GSP は、当該部分ｃＤＮＡ配列よりも5'側及び3'
側の領域に存在するＤＮＡ断片の配列が未知であるもの
を増幅するために必要とされるプライマーである。GSP
の配列は、当該部分ｃＤＮＡ配列から任意に選択するこ
とができ、その配列は化学合成により得ることができ
る。本発明では、当該部分ｃＤＮＡよりも5'側の未知配
列を増幅する際に使用するGSP を5'GSP1及び5'GSP2と
し、当該部分ｃＤＮＡよりも3'側の未知配列を増幅する
際に使用するGSP を3'GSP1及び3'GSP2とする（図１(1)
の枠囲み部分）。
【００２０】次に、部分ｃＤＮＡよりも５’側及び３’
側に存在するＤＮＡ断片を増幅する。鋳型としては、市
販のマウス精巣、脾臓等の由来のｃＤＮＡ（例えば、CL
ONETECH 社のcDNA ReadyTM) を用いることができる。こ
の鋳型となるＤＮＡ断片の配列は未知であるが、各ＤＮ
Ａ断片の末端にはアダプター配列が付加されている。そ
こで、アダプター配列にハイブリダイズするプライマー
（アダプタープライマー（AP) という）及び前記GSP を
プライマーとして用いて、アダプターが連結された、配
列が未知のｃＤＮＡ断片の増幅反応（LD PCR) を２回行
う。
側に存在するＤＮＡ断片を増幅する。鋳型としては、市
販のマウス精巣、脾臓等の由来のｃＤＮＡ（例えば、CL
ONETECH 社のcDNA ReadyTM) を用いることができる。こ
の鋳型となるＤＮＡ断片の配列は未知であるが、各ＤＮ
Ａ断片の末端にはアダプター配列が付加されている。そ
こで、アダプター配列にハイブリダイズするプライマー
（アダプタープライマー（AP) という）及び前記GSP を
プライマーとして用いて、アダプターが連結された、配
列が未知のｃＤＮＡ断片の増幅反応（LD PCR) を２回行
う。
【００２１】例えば、図１(2) の反応では、まずAP1 及
び5'GSP1を用いてPCR を行い、得られた断片を鋳型とし
て、次は前記AP1 及び5'GSP1の位置よりも内側の領域に
ハイブリダイズすることができるプライマー(AP2及び5'
GSP2) を用いてPCR を行う(nested PCR)。図１(3) 及び
(4) の反応についても同様である。但し、図１(3) の反
応に用いる5'GSP3については、図１(2) の反応で得られ
た反応産物の配列を決定した後、当該配列を基に設計さ
れる。
び5'GSP1を用いてPCR を行い、得られた断片を鋳型とし
て、次は前記AP1 及び5'GSP1の位置よりも内側の領域に
ハイブリダイズすることができるプライマー(AP2及び5'
GSP2) を用いてPCR を行う(nested PCR)。図１(3) 及び
(4) の反応についても同様である。但し、図１(3) の反
応に用いる5'GSP3については、図１(2) の反応で得られ
た反応産物の配列を決定した後、当該配列を基に設計さ
れる。
【００２２】本発明では、部分ｃＤＮＡ断片（配列番号
17で表される）の位置を基準として、これよりも上流に
位置するＤＮＡ断片を5'-RACE-1 産物及び5'-RACE-2 産
物（それぞれ、図１(2) 、(3) の反応産物である）と
し、下流に位置するＤＮＡ断片を3'-RACE 産物（図１
(4) の反応産物）とする。
17で表される）の位置を基準として、これよりも上流に
位置するＤＮＡ断片を5'-RACE-1 産物及び5'-RACE-2 産
物（それぞれ、図１(2) 、(3) の反応産物である）と
し、下流に位置するＤＮＡ断片を3'-RACE 産物（図１
(4) の反応産物）とする。
【００２３】なお、APはアダプターの突出末端と同じ配
列を持つため、アダプターにはアニーリングせず、一回
目の増幅では、遺伝子特異的プライマー(GSP) からのみ
伸長する（これを Suppression PCRという）。
列を持つため、アダプターにはアニーリングせず、一回
目の増幅では、遺伝子特異的プライマー(GSP) からのみ
伸長する（これを Suppression PCRという）。
【００２４】次に、前記のようにして得られた5'-RACE-
1 産物、5'-RACE-2 産物、部分ｃＤＮＡ断片及び3'-RAC
E 産物のアセンブリを行う。すなわち、各断片間でオー
バーラップしている部分をアニーリングさせる。上記各
産物のアセンブリは、キット（cDNA ReadyTM；CLONETEC
H 社）の説明書に従って行うことができる。その結果、
5'- 及び 3'-両端を含む完全長の cDNA が得られる（図
１(5))。
1 産物、5'-RACE-2 産物、部分ｃＤＮＡ断片及び3'-RAC
E 産物のアセンブリを行う。すなわち、各断片間でオー
バーラップしている部分をアニーリングさせる。上記各
産物のアセンブリは、キット（cDNA ReadyTM；CLONETEC
H 社）の説明書に従って行うことができる。その結果、
5'- 及び 3'-両端を含む完全長の cDNA が得られる（図
１(5))。
【００２５】得られたｃＤＮＡの塩基配列の決定は、Ha
ttori ら［Electrophoresis 13, 560-565 (1992)］によ
り記載された PCRをベースにした方法により行う。すな
わち、Perkin Elmer社製の蛍光ダイデオキシターミネー
ターを含有する PRISM Sequenceing Kitを使って反応を
行い、Applied Biosystem 社製のオートシークエンサー
(モデル ABI 373) で塩基配列を読み取り、附属の Mac
intoshコンピューターによりデータの解析を行う。
ttori ら［Electrophoresis 13, 560-565 (1992)］によ
り記載された PCRをベースにした方法により行う。すな
わち、Perkin Elmer社製の蛍光ダイデオキシターミネー
ターを含有する PRISM Sequenceing Kitを使って反応を
行い、Applied Biosystem 社製のオートシークエンサー
(モデル ABI 373) で塩基配列を読み取り、附属の Mac
intoshコンピューターによりデータの解析を行う。
【００２６】なお、前記5'-RACE-1 産物、5'-RACE-2 産
物、部分ｃＤＮＡ断片及び3'-RACE産物についても同様
にして塩基配列を決定し、それぞれマウスWRN 遺伝子の
部分断片として得ることができる。
物、部分ｃＤＮＡ断片及び3'-RACE産物についても同様
にして塩基配列を決定し、それぞれマウスWRN 遺伝子の
部分断片として得ることができる。
【００２７】塩基配列が一旦決定されると、その後は、
化学合成によって、又は決定された当該塩基配列から合
成したプライマーを用いたＰＣＲによって、あるいは該
塩基配列を有するＤＮＡ断片をプローブとしてハイブリ
ダイズさせることによって、所望の遺伝子を得ることが
できる。
化学合成によって、又は決定された当該塩基配列から合
成したプライマーを用いたＰＣＲによって、あるいは該
塩基配列を有するＤＮＡ断片をプローブとしてハイブリ
ダイズさせることによって、所望の遺伝子を得ることが
できる。
【００２８】配列番号18に5'-RACE-1 産物、配列番号19
に5'-RACE-2 産物、配列番号17にヒトWRN 遺伝子とホモ
ロジーの高い部分ｃＤＮＡ断片、配列番号20に3'-RACE
産物、並びに配列番号１及び３にWRN遺伝子の塩基配列
を例示するが、本質的にWRN遺伝子活性を担持する配列
であればこの配列に限定されるものではなく、欠失、挿
入、置換、付加などによってその塩基配列に変異を導入
することが可能である。なお、変異の導入は、公知の突
然変異導入法（例えば宝酒造社のTAKARA LA PCR in vit
ro Mutagenesis kitを用いた方法）等により行われる。
に5'-RACE-2 産物、配列番号17にヒトWRN 遺伝子とホモ
ロジーの高い部分ｃＤＮＡ断片、配列番号20に3'-RACE
産物、並びに配列番号１及び３にWRN遺伝子の塩基配列
を例示するが、本質的にWRN遺伝子活性を担持する配列
であればこの配列に限定されるものではなく、欠失、挿
入、置換、付加などによってその塩基配列に変異を導入
することが可能である。なお、変異の導入は、公知の突
然変異導入法（例えば宝酒造社のTAKARA LA PCR in vit
ro Mutagenesis kitを用いた方法）等により行われる。
【００２９】II. BAC DNA を用いたDual-color FISH 解
析 本発明では、マウスWRN遺伝子の染色体上の存在位置を
確認することを目的として、前記クローニングにより得
られたｃＤＮＡを含むBAC DNA を用いたDual-color FIS
H 解析が行われる。
析 本発明では、マウスWRN遺伝子の染色体上の存在位置を
確認することを目的として、前記クローニングにより得
られたｃＤＮＡを含むBAC DNA を用いたDual-color FIS
H 解析が行われる。
【００３０】FISH(Fluorescence in situ hybridizatio
n)とは、細胞核に蛍光標識をしたDNA プローブをハイブ
リダイズさせ、細胞核上でそのDNA の位置を目に見える
形で検出する方法である。標本としては、分裂間期又は
染色体がはっきり見える分裂中期の細胞が用いられる。
n)とは、細胞核に蛍光標識をしたDNA プローブをハイブ
リダイズさせ、細胞核上でそのDNA の位置を目に見える
形で検出する方法である。標本としては、分裂間期又は
染色体がはっきり見える分裂中期の細胞が用いられる。
【００３１】分裂中期の細胞は次の手順で得ることがで
きる。マウス胚性幹細胞(EmbrionicStem細胞；以下ES細
胞という) をフィトヘムアグルチニン（PHA)で刺激して
細胞分裂を促進し、コルセミドを用いて分裂中期で分裂
を停止させる。細胞は酢酸／メタノール溶液で固定した
後に、スライドグラスの上に広げる。スライドグラス上
の標本は、ホルムアミド及びSSC [Standard Saline Cit
rate; 0.15M NaCl,0.015M Sodium Citrate (pH 7.0)]
により変性させる。次に、ジゴキシゲニン又はビオチン
で標識した DNAプローブを反応させると、この標識 DNA
は標本とハイブリダイズする。次に、ロダミン標識した
抗ジゴキシゲニン抗体又は FITC-標識アビジンなどで処
理して蛍光標識すると、DNA プローブがハイブリダイズ
した位置を、ロダミンについては赤色、FITCについては
緑色のシグナルとして見ることができる。
きる。マウス胚性幹細胞(EmbrionicStem細胞；以下ES細
胞という) をフィトヘムアグルチニン（PHA)で刺激して
細胞分裂を促進し、コルセミドを用いて分裂中期で分裂
を停止させる。細胞は酢酸／メタノール溶液で固定した
後に、スライドグラスの上に広げる。スライドグラス上
の標本は、ホルムアミド及びSSC [Standard Saline Cit
rate; 0.15M NaCl,0.015M Sodium Citrate (pH 7.0)]
により変性させる。次に、ジゴキシゲニン又はビオチン
で標識した DNAプローブを反応させると、この標識 DNA
は標本とハイブリダイズする。次に、ロダミン標識した
抗ジゴキシゲニン抗体又は FITC-標識アビジンなどで処
理して蛍光標識すると、DNA プローブがハイブリダイズ
した位置を、ロダミンについては赤色、FITCについては
緑色のシグナルとして見ることができる。
【００３２】III. cDNA クローンの解析 (1) サザンブロットによる解析 サザンブロットとは、制限酵素などによって切断した D
NA断片の中から目的とする遺伝子を検出することを目的
とする手法である。
NA断片の中から目的とする遺伝子を検出することを目的
とする手法である。
【００３３】まず、DNA 断片をアガロース・ゲルの電気
泳動でサイズの違いに従い分離する。次に、アルカリ及
び塩によってDNAを変性させ、ニトロセルロース・フィ
ルターに移す。このフィルターを [32P]で標識したプロ
ーブとハイブリダイズさせ、フィルターをオートラジオ
グラフィーにかける。その結果、ハイブリダイズしたDN
A 断片が検出される。この方法を用いることで、遺伝子
数（コピー数）、ファミリーの存在等を知ることができ
る。プローブとしては、前記完全長 cDNA の少なくとも
一部を含む断片（オリゴヌクレオチド）が用いられる。
詳細については、実施例３に記す。
泳動でサイズの違いに従い分離する。次に、アルカリ及
び塩によってDNAを変性させ、ニトロセルロース・フィ
ルターに移す。このフィルターを [32P]で標識したプロ
ーブとハイブリダイズさせ、フィルターをオートラジオ
グラフィーにかける。その結果、ハイブリダイズしたDN
A 断片が検出される。この方法を用いることで、遺伝子
数（コピー数）、ファミリーの存在等を知ることができ
る。プローブとしては、前記完全長 cDNA の少なくとも
一部を含む断片（オリゴヌクレオチド）が用いられる。
詳細については、実施例３に記す。
【００３４】(2) ノーザンブロットによる解析 ノーザンブロットとは、RNAの混合物の中から特定のRNA
を検出するための手法であり、また、目的のRNAのサイ
ズ及び量を検出することを目的として使用される手法で
ある。
を検出するための手法であり、また、目的のRNAのサイ
ズ及び量を検出することを目的として使用される手法で
ある。
【００３５】細胞又は組織からのRNA の抽出は、例えば
高濃度グアニジンチオシアネートを用いて行い、フェノ
ール／クロロフォルムで除蛋白したのち、アルコール沈
殿でRNA を精製する。アガロースゲル電気泳動により、
RNA をサイズの違いで分画し、アルカリ及び塩により変
性させる。次に、 RNAをニトロセルロース・フィルター
に移し、[32P]でラベルしたcDNAプローブとハイブリダ
イズさせる。そして、オートラジオグラフィーで感光さ
せ、プローブとハイブリダイズした目的のRNAを検出す
る。
高濃度グアニジンチオシアネートを用いて行い、フェノ
ール／クロロフォルムで除蛋白したのち、アルコール沈
殿でRNA を精製する。アガロースゲル電気泳動により、
RNA をサイズの違いで分画し、アルカリ及び塩により変
性させる。次に、 RNAをニトロセルロース・フィルター
に移し、[32P]でラベルしたcDNAプローブとハイブリダ
イズさせる。そして、オートラジオグラフィーで感光さ
せ、プローブとハイブリダイズした目的のRNAを検出す
る。
【００３６】この方法により、プローブに用いたcDNAの
配列に対応するmRNAが検出され、かつ、目的の遺伝子の
完全長のサイズ及び相対的な発現量を知ることができ
る。プローブとしては、例えばMarathon cDNA Kit を用
いて得られた完全長cDNAの一部である3'-UT (278 bp)が
用いられる。詳細については、実施例４に記す。
配列に対応するmRNAが検出され、かつ、目的の遺伝子の
完全長のサイズ及び相対的な発現量を知ることができ
る。プローブとしては、例えばMarathon cDNA Kit を用
いて得られた完全長cDNAの一部である3'-UT (278 bp)が
用いられる。詳細については、実施例４に記す。
【００３７】IV. 形質転換体の作製 本発明の形質転換体は、本発明の組み換え体ＤＮＡを、
該組み換え体ＤＮＡを作製する際に用いた発現ベクター
に適合する宿主中に導入することにより得られる。精製
された遺伝子を、適当なベクターDNA の制限酵素部位又
はマルチクローニングサイトに挿入して組換え体DNAを
作製し、当該組換え体DNA を用いて、宿主細胞を形質転
換する。
該組み換え体ＤＮＡを作製する際に用いた発現ベクター
に適合する宿主中に導入することにより得られる。精製
された遺伝子を、適当なベクターDNA の制限酵素部位又
はマルチクローニングサイトに挿入して組換え体DNAを
作製し、当該組換え体DNA を用いて、宿主細胞を形質転
換する。
【００３８】DNA断片を挿入するためのベクターDNAは、
宿主細胞で複製可能なものであれば特に限定されず、例
えば、プラスミドDNA、ファージDNA 等が挙げられる。
プラスミドDNAとしては、例えばプラスミド pUC118(宝
酒造社製）、pUC119（宝酒造社製）、pBluescript SK+
(Stratagene社製)、pGEM-T(Promega社製) 等が挙げら
れ、ファージDNA としては、例えばM13mp18 、M13mp19
等が挙げられる。
宿主細胞で複製可能なものであれば特に限定されず、例
えば、プラスミドDNA、ファージDNA 等が挙げられる。
プラスミドDNAとしては、例えばプラスミド pUC118(宝
酒造社製）、pUC119（宝酒造社製）、pBluescript SK+
(Stratagene社製)、pGEM-T(Promega社製) 等が挙げら
れ、ファージDNA としては、例えばM13mp18 、M13mp19
等が挙げられる。
【００３９】宿主としては、目的とする遺伝子を発現で
きるものであれば特に限定されず、真核細胞及び原核細
胞のいずれをも用いることができる。例えば、大腸菌
（Escherichia coli) 、バチルス・ズブチリス(Bacillu
s subtilis) 等の細菌、サッカロミセス・セレビシエ(S
accharomyces cerevisiae)等の酵母、ＣＯＳ細胞、ＣＨ
Ｏ細胞等の動物細胞などが挙げられる。
きるものであれば特に限定されず、真核細胞及び原核細
胞のいずれをも用いることができる。例えば、大腸菌
（Escherichia coli) 、バチルス・ズブチリス(Bacillu
s subtilis) 等の細菌、サッカロミセス・セレビシエ(S
accharomyces cerevisiae)等の酵母、ＣＯＳ細胞、ＣＨ
Ｏ細胞等の動物細胞などが挙げられる。
【００４０】大腸菌等の細菌を宿主として用いる場合
は、本発明の組換え体ＤＮＡが該宿主中で自立複製可能
であると同時に、プロモーター、本発明のＤＮＡ、転写
終結配列を含む構成であることが好ましい。例えば、大
腸菌としてはXL1-Blue（Stratagene社製）、JM109(宝酒
造社製）等が挙げられ、発現ベクターとしては、例えば
pBTrp2等が挙げられる。プロモーターとしては、大腸菌
等の宿主中で発現できるものであればいずれを用いても
よい。例えば、trp プロモーター、lac プロモーター、
ＰL プロモーター、ＰR プロモーターなどの大腸菌やフ
ァージ等に由来するプロモーターが用いられる。
は、本発明の組換え体ＤＮＡが該宿主中で自立複製可能
であると同時に、プロモーター、本発明のＤＮＡ、転写
終結配列を含む構成であることが好ましい。例えば、大
腸菌としてはXL1-Blue（Stratagene社製）、JM109(宝酒
造社製）等が挙げられ、発現ベクターとしては、例えば
pBTrp2等が挙げられる。プロモーターとしては、大腸菌
等の宿主中で発現できるものであればいずれを用いても
よい。例えば、trp プロモーター、lac プロモーター、
ＰL プロモーター、ＰR プロモーターなどの大腸菌やフ
ァージ等に由来するプロモーターが用いられる。
【００４１】本発明では、形質転換は、例えば Hanahan
の方法 [Techniques for Transformation of E. coli I
n DNA Cloning, vol.1, Glover,D.M.(ed.) pp109-136,
IRLPress (1985)] により行うことができる。
の方法 [Techniques for Transformation of E. coli I
n DNA Cloning, vol.1, Glover,D.M.(ed.) pp109-136,
IRLPress (1985)] により行うことができる。
【００４２】酵母を宿主として用いる場合は、発現ベク
ターとして、例えばYEp13 、YCp50等が挙げられる。プ
ロモーターとしては、例えばgal 1 プロモーター、gal
10プロモーター等が挙げられる。酵母への組換え体ＤＮ
Ａの導入方法としては、例えばエレクトロポレーション
法（Methods. Enzymol.,194,182-187(1990))、スフェロ
プラスト法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,1929-1933(19
78))、酢酸リチウム法（J.Bacteriol.,153,163-168(198
3)) 等が挙げられる。
ターとして、例えばYEp13 、YCp50等が挙げられる。プ
ロモーターとしては、例えばgal 1 プロモーター、gal
10プロモーター等が挙げられる。酵母への組換え体ＤＮ
Ａの導入方法としては、例えばエレクトロポレーション
法（Methods. Enzymol.,194,182-187(1990))、スフェロ
プラスト法（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,1929-1933(19
78))、酢酸リチウム法（J.Bacteriol.,153,163-168(198
3)) 等が挙げられる。
【００４３】動物細胞を宿主として用いる場合は、発現
ベクターとして例えばpcDNAI、pcDNAI/Amp（インビトロ
ジェン社) 等が用いられる。動物細胞への組換え体ＤＮ
Ａの導入方法としては、例えば、エレクトロポレーショ
ン法、リン酸カルシウム法等が挙げられる。
ベクターとして例えばpcDNAI、pcDNAI/Amp（インビトロ
ジェン社) 等が用いられる。動物細胞への組換え体ＤＮ
Ａの導入方法としては、例えば、エレクトロポレーショ
ン法、リン酸カルシウム法等が挙げられる。
【００４４】ベクターDNA としてプラスミド DNAを用い
る場合、例えば EcoRI DNA断片を挿入する際、プラスミ
ドDNAを制限酵素 EcoRI (NEB 社製）を用いて消化して
おく。次いで、DNA断片と切断されたベクターDNAとを混
合し、これに、例えばT4 DNAリガーゼ（宝酒造社製）を
作用させて組換え体 DNAを得る。
る場合、例えば EcoRI DNA断片を挿入する際、プラスミ
ドDNAを制限酵素 EcoRI (NEB 社製）を用いて消化して
おく。次いで、DNA断片と切断されたベクターDNAとを混
合し、これに、例えばT4 DNAリガーゼ（宝酒造社製）を
作用させて組換え体 DNAを得る。
【００４５】上記形質転換株のスクリーニングは、目的
遺伝子の一部を含むDNA 断片をプローブとしたコロニー
ハイブリダイゼーション、あるいは、目的の遺伝子の塩
基配列に基づいた 5' プライマー(FP)を合成し、次い
で、相補鎖DNA の塩基配列に基づいた 3' プライマー
(RP) を合成し、これらのプライマーを用いたPCR 法に
より、目的とする遺伝子を含むコロニーを選択すること
ができる。
遺伝子の一部を含むDNA 断片をプローブとしたコロニー
ハイブリダイゼーション、あるいは、目的の遺伝子の塩
基配列に基づいた 5' プライマー(FP)を合成し、次い
で、相補鎖DNA の塩基配列に基づいた 3' プライマー
(RP) を合成し、これらのプライマーを用いたPCR 法に
より、目的とする遺伝子を含むコロニーを選択すること
ができる。
【００４６】Ｖ．マウスWRN 遺伝子がコードするポリペ
プチドの生産 前記のようにして得られた組換え体ＤＮＡを保有する形
質転換体を培養すれば、本発明の遺伝子がコードするポ
リペプチドを生産することができる。培養方法は、通常
の固体培養法でもよいが、液体培養法を採用することが
好ましい。
プチドの生産 前記のようにして得られた組換え体ＤＮＡを保有する形
質転換体を培養すれば、本発明の遺伝子がコードするポ
リペプチドを生産することができる。培養方法は、通常
の固体培養法でもよいが、液体培養法を採用することが
好ましい。
【００４７】形質転換体を培養する培地としては、例え
ば酵母エキス、ペプトン、肉エキス等から選ばれる１種
以上の窒素源に、リン酸水素二カリウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化第二鉄等の無機塩類の１種以上を添加し、更
に必要により糖質原料、抗生物質、ビタミン等を適宜添
加したものが用いられる。また、必要により培地にIPTG
等を添加して、遺伝子の発現を誘導してもよい。培養開
始時の培地のpHは7.2〜7.4 に調節し、培養は通常36〜3
8℃、好ましくは37℃前後で14〜20時間、通気撹拌培
養、振盪培養等により行う。
ば酵母エキス、ペプトン、肉エキス等から選ばれる１種
以上の窒素源に、リン酸水素二カリウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化第二鉄等の無機塩類の１種以上を添加し、更
に必要により糖質原料、抗生物質、ビタミン等を適宜添
加したものが用いられる。また、必要により培地にIPTG
等を添加して、遺伝子の発現を誘導してもよい。培養開
始時の培地のpHは7.2〜7.4 に調節し、培養は通常36〜3
8℃、好ましくは37℃前後で14〜20時間、通気撹拌培
養、振盪培養等により行う。
【００４８】培養終了後、培養物より本発明のポリペプ
チドを採取するには、通常のタンパク質精製手段を用い
ることができる。すなわち、リゾチーム等の酵素を用い
た溶菌処理、超音波破砕処理、磨砕処理等により菌体を
破壊し、本発明の遺伝子がコードするポリペプチドを菌
体外に排出させる。次いで、濾過又は遠心分離等を用い
て不溶物を除去し、粗ポリペプチド溶液を得る。
チドを採取するには、通常のタンパク質精製手段を用い
ることができる。すなわち、リゾチーム等の酵素を用い
た溶菌処理、超音波破砕処理、磨砕処理等により菌体を
破壊し、本発明の遺伝子がコードするポリペプチドを菌
体外に排出させる。次いで、濾過又は遠心分離等を用い
て不溶物を除去し、粗ポリペプチド溶液を得る。
【００４９】上記粗ポリペプチド溶液から、該ポリペプ
チドをさらに精製するには、通常のタンパク質精製法を
使用することができる。例えば、硫安塩析法、イオン交
換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲル
ろ過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラ
フィー、電気泳動法等を、単独又は適宜組み合わせるこ
とにより行う。
チドをさらに精製するには、通常のタンパク質精製法を
使用することができる。例えば、硫安塩析法、イオン交
換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲル
ろ過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラ
フィー、電気泳動法等を、単独又は適宜組み合わせるこ
とにより行う。
【００５０】VI. モノクローナル抗体の作製 本発明のマウス WRN遺伝子がコードするポリペプチドに
特異的なモノクローナル抗体は、以下のようにして得る
ことができる。
特異的なモノクローナル抗体は、以下のようにして得る
ことができる。
【００５１】(1) 抗原の調製 前記の方法 (IV) により得られたポリペプチドを緩衝液
に溶解し、次いでアジュバントを添加する。アジュバン
トとしては、市販のフロイント完全アジュバント、フロ
イントの不完全アジュバント等が挙げられ、これらの何
れのものを混合してもよい。
に溶解し、次いでアジュバントを添加する。アジュバン
トとしては、市販のフロイント完全アジュバント、フロ
イントの不完全アジュバント等が挙げられ、これらの何
れのものを混合してもよい。
【００５２】(2) 免疫及び抗体産生細胞の採取 上記のようにして得られた免疫原を哺乳動物、例えばラ
ット、マウスなどに投与する。抗原の免疫量は１回に動
物１匹当たり、10〜500μg用いる。免疫部位は、主とし
て静脈内、皮下、腹腔内に注入する。また、免疫の間隔
は特に限定されず、数日から数週間間隔で、好ましくは
１〜３週間間隔で、２〜５回、好ましくは３〜４回免疫
する。
ット、マウスなどに投与する。抗原の免疫量は１回に動
物１匹当たり、10〜500μg用いる。免疫部位は、主とし
て静脈内、皮下、腹腔内に注入する。また、免疫の間隔
は特に限定されず、数日から数週間間隔で、好ましくは
１〜３週間間隔で、２〜５回、好ましくは３〜４回免疫
する。
【００５３】最終の免疫日から２〜７日後、好ましくは
４〜５日後に、抗体産生細胞を採集する。抗体産生細胞
としては、脾臓細胞、リンパ節細胞、末梢血細胞等が挙
げられるが、脾臓細胞又は局所リンパ節細胞が好まし
い。
４〜５日後に、抗体産生細胞を採集する。抗体産生細胞
としては、脾臓細胞、リンパ節細胞、末梢血細胞等が挙
げられるが、脾臓細胞又は局所リンパ節細胞が好まし
い。
【００５４】(3) 細胞融合 抗体産生細胞と融合させるミエローマ細胞として、マウ
スなどの動物の一般に入手可能な株化細胞を使用する。
使用する細胞株としては、薬剤選択性を有し、未融合の
状態では選択培地(HAT培地：ヒポキサンチン、アミノプ
テリン、チミンを含む) で生存できず、抗体産生細胞と
融合した状態でのみ生存できる性質を有するものが好ま
しい。ミエローマ細胞の具体例としては、P3U-1（大日
本製薬社製）、P3x63Ag8.653などのマウスミエローマ細
胞株が挙げられる。
スなどの動物の一般に入手可能な株化細胞を使用する。
使用する細胞株としては、薬剤選択性を有し、未融合の
状態では選択培地(HAT培地：ヒポキサンチン、アミノプ
テリン、チミンを含む) で生存できず、抗体産生細胞と
融合した状態でのみ生存できる性質を有するものが好ま
しい。ミエローマ細胞の具体例としては、P3U-1（大日
本製薬社製）、P3x63Ag8.653などのマウスミエローマ細
胞株が挙げられる。
【００５５】次に、上記ミエローマ細胞と抗体産生細胞
とを細胞融合させる。細胞融合は、血清を含まないDME
M、RPMI-1640 培地などの動物細胞培養用培地中で、108
細胞／mlの抗体産生細胞と２×105細胞／mlのミエロー
マ細胞とを等容量混合し、融合促進剤存在のもとで融合
反応を行う。
とを細胞融合させる。細胞融合は、血清を含まないDME
M、RPMI-1640 培地などの動物細胞培養用培地中で、108
細胞／mlの抗体産生細胞と２×105細胞／mlのミエロー
マ細胞とを等容量混合し、融合促進剤存在のもとで融合
反応を行う。
【００５６】細胞融合を促進させるためには、平均分子
量1,500ダルトンのポリエチレングリコール等を使用す
ることができる。また、電気刺激（例えばエレクトロポ
レーション）を利用した市販の細胞融合装置を用いて抗
体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることもでき
る。
量1,500ダルトンのポリエチレングリコール等を使用す
ることができる。また、電気刺激（例えばエレクトロポ
レーション）を利用した市販の細胞融合装置を用いて抗
体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることもでき
る。
【００５７】(4) ハイブリドーマの選択及びクローニン
グ 細胞融合処理後の細胞から目的とするハイブリドーマを
選別する。その方法として、細胞懸濁液を例えばウシ胎
児血清含有 RPMI-1640培地などで適当に希釈後、マイク
ロタイタープレート上に５〜10細胞／ウェル程度まき、
各ウェルに選択培地を加え、以後適当に選択培地を交換
して培養を行う。その結果、選択培地で培養開始後、約
14日前後から生育してくる細胞をハイブリドーマとして
得ることができる。
グ 細胞融合処理後の細胞から目的とするハイブリドーマを
選別する。その方法として、細胞懸濁液を例えばウシ胎
児血清含有 RPMI-1640培地などで適当に希釈後、マイク
ロタイタープレート上に５〜10細胞／ウェル程度まき、
各ウェルに選択培地を加え、以後適当に選択培地を交換
して培養を行う。その結果、選択培地で培養開始後、約
14日前後から生育してくる細胞をハイブリドーマとして
得ることができる。
【００５８】増殖してきたハイブリドーマの培養上清中
に、目的とする抗体が存在するか否かをスクリーニング
する。ハイブリドーマのスクリーニングは、通常の方法
に従えばよく、特に限定されない。例えば、ハイブリド
ーマとして生育したウェルに含まれる培養上清の一部を
採集し、酵素免疫測定法（EIA; enzyme immuno assa
y）、RIA(radio immuno assay) 等によって行うことが
できる。融合細胞のクローニングは、限界希釈法等によ
り行い、最終的にモノクローナル抗体産生細胞であるハ
イブリドーマを樹立する。
に、目的とする抗体が存在するか否かをスクリーニング
する。ハイブリドーマのスクリーニングは、通常の方法
に従えばよく、特に限定されない。例えば、ハイブリド
ーマとして生育したウェルに含まれる培養上清の一部を
採集し、酵素免疫測定法（EIA; enzyme immuno assa
y）、RIA(radio immuno assay) 等によって行うことが
できる。融合細胞のクローニングは、限界希釈法等によ
り行い、最終的にモノクローナル抗体産生細胞であるハ
イブリドーマを樹立する。
【００５９】(5) モノクローナル抗体の採取 樹立したハイブリドーマからモノクローナル抗体を採取
する方法として、通常の細胞培養法又は腹水形成法等が
採用できる。細胞培養法においては、ハイブリドーマを
10％ウシ胎児血清含有 RPMI-1640培地、MEM 培地又は無
血清培地等の動物細胞培養培地中で、通常の培養条件
（例えば37℃，５％CO2濃度）で10〜14日間培養し、そ
の培養上清から抗体を取得することができる。
する方法として、通常の細胞培養法又は腹水形成法等が
採用できる。細胞培養法においては、ハイブリドーマを
10％ウシ胎児血清含有 RPMI-1640培地、MEM 培地又は無
血清培地等の動物細胞培養培地中で、通常の培養条件
（例えば37℃，５％CO2濃度）で10〜14日間培養し、そ
の培養上清から抗体を取得することができる。
【００６０】腹水形成法の場合は、ミエローマ細胞由来
の哺乳動物と同種系動物の腹腔内にハイブリドーマを約
５×106個投与し、ハイブリドーマを大量に増殖させ
る。そして、１〜２週間後に腹水または血清を採集す
る。
の哺乳動物と同種系動物の腹腔内にハイブリドーマを約
５×106個投与し、ハイブリドーマを大量に増殖させ
る。そして、１〜２週間後に腹水または血清を採集す
る。
【００６１】上記抗体の採取方法において、抗体の精製
が必要とされる場合は、硫安塩析法、イオン交換クロマ
トグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲ
ルクロマトグラフィーなどの公知の方法を適宜に選択し
て、又はこれらを組み合わせることにより精製すること
ができる。
が必要とされる場合は、硫安塩析法、イオン交換クロマ
トグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲ
ルクロマトグラフィーなどの公知の方法を適宜に選択し
て、又はこれらを組み合わせることにより精製すること
ができる。
【００６２】VII. ポリクローナル抗体の作製 (1) 抗原の調製 前記の方法(IV)により得られたポリペプチドを緩衝液に
溶解し、次いでアジュバントを添加する。アジュバント
としては市販のフロイント完全アジュバント、フロイン
ト不完全アジュバントを用いる。
溶解し、次いでアジュバントを添加する。アジュバント
としては市販のフロイント完全アジュバント、フロイン
ト不完全アジュバントを用いる。
【００６３】(2) 免疫 動物としては、通常、ウサギ、モルモット、ヤギ、ヒツ
ジなどを用いる。ウサギを例にとると、ウサギの足蹠
に、通常100μgから500μg のポリペプチドをフロイン
ト完全アジュバントとともに皮下注射する。二週間後に
同量の抗原をフロイント不完全アジュバントと混合して
筋肉内注射をする。さらに二週間後に筋肉内注射を繰り
返し、最終免疫の一週間後に耳より部分採血してEIA法
等により抗体価を測定する。抗体価が目的の値に達して
いれば全採血し、抗体価が低ければ筋肉内注射を繰り返
し、抗体価が目的の値に達するまで免疫を繰り返す。血
清から硫安分画による抗体の精製は、モノクローナル抗
体の項(V) で述べた方法を採用できる。
ジなどを用いる。ウサギを例にとると、ウサギの足蹠
に、通常100μgから500μg のポリペプチドをフロイン
ト完全アジュバントとともに皮下注射する。二週間後に
同量の抗原をフロイント不完全アジュバントと混合して
筋肉内注射をする。さらに二週間後に筋肉内注射を繰り
返し、最終免疫の一週間後に耳より部分採血してEIA法
等により抗体価を測定する。抗体価が目的の値に達して
いれば全採血し、抗体価が低ければ筋肉内注射を繰り返
し、抗体価が目的の値に達するまで免疫を繰り返す。血
清から硫安分画による抗体の精製は、モノクローナル抗
体の項(V) で述べた方法を採用できる。
【００６４】VIII. マウスWRN 遺伝子及びその遺伝子が
コードするポリペプチドの検出用試薬 マウスWRN 遺伝子は、種を越えて比較的良く保存され
（図４Ｂ）、かつ、マウスのさまざまな組織において高
い発現が認められたことから（図５）、生体の基本的な
恒常性の維持に関わる未知の構成成分をコードしている
遺伝子の一つであることが強く示唆され、この遺伝子の
発現制御の解明は、生体の恒常性維持を司るメカニズム
を解明するうえで有用であり、また、生体の基本的な恒
常性を維持するための新規医薬品の創製にも有用である
と共に、ウェルナー症候群病発症との関連を解明するた
めの研究にも有用である。
コードするポリペプチドの検出用試薬 マウスWRN 遺伝子は、種を越えて比較的良く保存され
（図４Ｂ）、かつ、マウスのさまざまな組織において高
い発現が認められたことから（図５）、生体の基本的な
恒常性の維持に関わる未知の構成成分をコードしている
遺伝子の一つであることが強く示唆され、この遺伝子の
発現制御の解明は、生体の恒常性維持を司るメカニズム
を解明するうえで有用であり、また、生体の基本的な恒
常性を維持するための新規医薬品の創製にも有用である
と共に、ウェルナー症候群病発症との関連を解明するた
めの研究にも有用である。
【００６５】本発明の遺伝子をウェルナー症候群の検出
用試薬として使用する場合は、クローニングされたマウ
スWRN 遺伝子の少なくとも一部分を含むオリゴヌクレオ
チドをプローブとしてハイブリダイセーションを行い、
サザン又はノーザンブロット法により検出が行われる。
なお、オリゴヌクレオチドプローブとしては、DNA プロ
ーブ、RNA プローブ等が挙げられる。
用試薬として使用する場合は、クローニングされたマウ
スWRN 遺伝子の少なくとも一部分を含むオリゴヌクレオ
チドをプローブとしてハイブリダイセーションを行い、
サザン又はノーザンブロット法により検出が行われる。
なお、オリゴヌクレオチドプローブとしては、DNA プロ
ーブ、RNA プローブ等が挙げられる。
【００６６】また、本発明の遺伝子をコードするポリペ
プチドに対するポリクローナル抗体及びモノクローナル
抗体をウェルナー症候群の検出用試薬として使用する場
合は、EIA、RIA又はウエスタンブロット解析により検出
が行われる。
プチドに対するポリクローナル抗体及びモノクローナル
抗体をウェルナー症候群の検出用試薬として使用する場
合は、EIA、RIA又はウエスタンブロット解析により検出
が行われる。
【００６７】IX. 遺伝子の発現レベルを上昇又は下降す
るように修飾された遺伝子が導入されたトランスジェニ
ック動物 本発明においては、遺伝子の発現を正常に調節している
いくつかの重要な部位（エンハンサー、プロモーター、
イントロン等）の一部に欠失、置換、挿入等の変異を起
こさせることにより、本来の遺伝子の発現レベルと比較
して人工的に上昇又は下降するように修飾することがで
きる。
るように修飾された遺伝子が導入されたトランスジェニ
ック動物 本発明においては、遺伝子の発現を正常に調節している
いくつかの重要な部位（エンハンサー、プロモーター、
イントロン等）の一部に欠失、置換、挿入等の変異を起
こさせることにより、本来の遺伝子の発現レベルと比較
して人工的に上昇又は下降するように修飾することがで
きる。
【００６８】上記変異の導入は、公知のいずれの手法に
より行うことができ、例えば、点突然変異導入キット
（例えば宝酒造社のTAKARA LA PCR in vitro Mutagenes
is kit）等を用いることができる。トランスジェニック
動物としては、例えばトランスジェニックマウス、トラ
ンスジェニックラット等が挙げられる。
より行うことができ、例えば、点突然変異導入キット
（例えば宝酒造社のTAKARA LA PCR in vitro Mutagenes
is kit）等を用いることができる。トランスジェニック
動物としては、例えばトランスジェニックマウス、トラ
ンスジェニックラット等が挙げられる。
【００６９】前記変異を導入した遺伝子を保有するベク
ターとしては、WRN 遺伝子を過剰発現させるようなベク
ター、逆にその発現を抑制するようなアンチセンスのベ
クターの二つが考えられる。いずれの場合にも、遺伝子
の選択のためのポジティブ選別用の薬剤 (例えば、ネオ
マイシンなど) 耐性遺伝子を連結させておく。
ターとしては、WRN 遺伝子を過剰発現させるようなベク
ター、逆にその発現を抑制するようなアンチセンスのベ
クターの二つが考えられる。いずれの場合にも、遺伝子
の選択のためのポジティブ選別用の薬剤 (例えば、ネオ
マイシンなど) 耐性遺伝子を連結させておく。
【００７０】細胞への遺伝子の挿入は、受精卵に直接DN
Aを注入する方法も使用し得るが、ES細胞は、培養が可
能でしかもこの細胞からマウス等を発生させることがで
きるという利点を有しているため、各種ES細胞を用いる
方法がより効率的で好ましい。ES細胞としては、例えば
TT2細胞が挙げられる（相沢慎一，ジーンターゲッティ
ング，1995年，羊土社）。
Aを注入する方法も使用し得るが、ES細胞は、培養が可
能でしかもこの細胞からマウス等を発生させることがで
きるという利点を有しているため、各種ES細胞を用いる
方法がより効率的で好ましい。ES細胞としては、例えば
TT2細胞が挙げられる（相沢慎一，ジーンターゲッティ
ング，1995年，羊土社）。
【００７１】WRN 遺伝子を含む上記ベクターDNAをエレ
クトロポレーションによりES細胞へ導入し、ネオマイシ
ンでポジティブ選別し、目的の変異ES細胞を得る。上記
ES細胞を、胚胎盤胞又は８細胞期胚に毛細管等を用いて
注入する。その後、胚胎盤胞又は８細胞期胚を直接仮親
の卵管に移植するか、一日培養して胚盤胞まで発生した
ものを仮親の子宮に移植する。仮親から生まれた子のう
ちキメラ動物を選ぶ。キメラの寄与率が高い動物は、生
殖系列の可能性が高いが、キメラ動物を正常動物と交配
することにより、生殖系列のキメラ動物であることの確
認が可能である。生殖系列のキメラ動物と正常動物との
交配により、ヘテロ接合体動物が得られ、ヘテロ接合体
同士の交配によりホモ接合体動物を得ることができる。
クトロポレーションによりES細胞へ導入し、ネオマイシ
ンでポジティブ選別し、目的の変異ES細胞を得る。上記
ES細胞を、胚胎盤胞又は８細胞期胚に毛細管等を用いて
注入する。その後、胚胎盤胞又は８細胞期胚を直接仮親
の卵管に移植するか、一日培養して胚盤胞まで発生した
ものを仮親の子宮に移植する。仮親から生まれた子のう
ちキメラ動物を選ぶ。キメラの寄与率が高い動物は、生
殖系列の可能性が高いが、キメラ動物を正常動物と交配
することにより、生殖系列のキメラ動物であることの確
認が可能である。生殖系列のキメラ動物と正常動物との
交配により、ヘテロ接合体動物が得られ、ヘテロ接合体
同士の交配によりホモ接合体動物を得ることができる。
【００７２】Ｘ．ノックアウトマウス 本発明のノックアウトマウスは、マウスWRN 遺伝子の機
能が失われるように処理されたものである。その処理方
法について説明する。マウスWRN 遺伝子を含むゲノムDN
A をPCR 又はゲノムライブラリーより得、そのいずれか
のエクソンの中に neo耐性遺伝子を挿入したベクターを
構築する。この操作により、このエクソンの機能は破壊
される。これと同時に、このベクターの中にネガティブ
選別用のチミジンキナーゼ (tk) 遺伝子又はジフテリア
(DT)毒素遺伝子を繋げておく。エレクトロポレーショ
ンにより該ベクターDNA をES細胞に導入する。次に、こ
の細胞をポジティブ選別用のネオマイシン及びネガティ
ブ選別用の核酸類似体FIAU(fluoroiodoadenosyluraci
l)、又はジフテリア毒素の存在下で培養する。この操作
により非相同組換えを起こしたジフテリア毒素感受性細
胞、及び組換えを全く起こさないG418感受性細胞が除去
され、相同組換えを起こした細胞のみが残る。この細胞
では、破壊されたエクソンを含む遺伝子がノックアウト
される。
能が失われるように処理されたものである。その処理方
法について説明する。マウスWRN 遺伝子を含むゲノムDN
A をPCR 又はゲノムライブラリーより得、そのいずれか
のエクソンの中に neo耐性遺伝子を挿入したベクターを
構築する。この操作により、このエクソンの機能は破壊
される。これと同時に、このベクターの中にネガティブ
選別用のチミジンキナーゼ (tk) 遺伝子又はジフテリア
(DT)毒素遺伝子を繋げておく。エレクトロポレーショ
ンにより該ベクターDNA をES細胞に導入する。次に、こ
の細胞をポジティブ選別用のネオマイシン及びネガティ
ブ選別用の核酸類似体FIAU(fluoroiodoadenosyluraci
l)、又はジフテリア毒素の存在下で培養する。この操作
により非相同組換えを起こしたジフテリア毒素感受性細
胞、及び組換えを全く起こさないG418感受性細胞が除去
され、相同組換えを起こした細胞のみが残る。この細胞
では、破壊されたエクソンを含む遺伝子がノックアウト
される。
【００７３】得られた細胞をマウスの胚胎盤胞又は８細
胞期胚に注入する。その後は、トランスジェニック動物
の作製と同様の手法により、ノックアウトマウスを作製
することができる。
胞期胚に注入する。その後は、トランスジェニック動物
の作製と同様の手法により、ノックアウトマウスを作製
することができる。
【００７４】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。但し、本発明はこれら実施例にその技術的範
囲を限定するものではない。
説明する。但し、本発明はこれら実施例にその技術的範
囲を限定するものではない。
【００７５】〔実施例１〕MarathonTM cDNA Amplificat
ion Kit を用いたマウスWRN cDNAのクローニング (1) RT-PCRによるマウスWRN 遺伝子の部分ｃＤＮＡ断片
の調製 (i) 逆転写によるｃＤＮＡの調製及び増幅
ion Kit を用いたマウスWRN cDNAのクローニング (1) RT-PCRによるマウスWRN 遺伝子の部分ｃＤＮＡ断片
の調製 (i) 逆転写によるｃＤＮＡの調製及び増幅
【００７６】Poly(A)+RNA(CLONETECH 社) 約１μg、ジ
チオスレイトール、dNTP (dATP, dCTP, dGTP及びdTTP)
、逆転写酵素用バッファー及び逆転写酵素 Super Sucr
ipt IIを含む反応液を、42℃で30分反応させ、その後 R
Nase処理をしてcDNAを調製した。この cDNAをテンプレ
ートとし、AG1897（配列番号８）及びAG1911（配列番号
９) をプライマーとして、Taq DNA ポリメラーゼを用
い、RT-PCR反応を行った。
チオスレイトール、dNTP (dATP, dCTP, dGTP及びdTTP)
、逆転写酵素用バッファー及び逆転写酵素 Super Sucr
ipt IIを含む反応液を、42℃で30分反応させ、その後 R
Nase処理をしてcDNAを調製した。この cDNAをテンプレ
ートとし、AG1897（配列番号８）及びAG1911（配列番号
９) をプライマーとして、Taq DNA ポリメラーゼを用
い、RT-PCR反応を行った。
【００７７】RT-PCRは、1.5 mM MgCl2、20 mM dNTP、1x
Perkin-Elmer Cetus buffer、各プライマー0.3 mM、及
び0.25 unit Taq ポリメラーゼを含む10μl の混合反応
液中で行った。まず、上記反応液を94℃で５分反応さ
せ、次に、94℃で30秒、55℃で５秒及び72℃で１分の反
応を１サイクルとしてこれを35サイクル行った。得られ
た反応液をさらに72℃で５分反応させてDNA溶液を得
た。
Perkin-Elmer Cetus buffer、各プライマー0.3 mM、及
び0.25 unit Taq ポリメラーゼを含む10μl の混合反応
液中で行った。まず、上記反応液を94℃で５分反応さ
せ、次に、94℃で30秒、55℃で５秒及び72℃で１分の反
応を１サイクルとしてこれを35サイクル行った。得られ
た反応液をさらに72℃で５分反応させてDNA溶液を得
た。
【００７８】(ii) 塩基配列決定のためのRT-PCR産物の
調製 上記DNA溶液、T4 DNAリガーゼ（宝酒造社製）、バッフ
ァー（宝酒造社製）、及びpGEM-Tベクター (Promega 社
製)を含む溶液を15℃で３時間反応させて、RT-PCR産物
の断片をpGEM-Tベクターに組み込んだ。このベクターで
大腸菌JM109をトランスフォームさせ、この大腸菌を、X
-gal、IPTG及びアンピシリン (最終濃度50μg/ml) を含
むLBバクトアガープレートに播いた 白色の大腸菌コロニーについて、アンピシリン (最終濃
度50μg/ml) を含むLB培地で、37℃で16時間以上振盪培
養し、Kurabo社製のロボット(PI-100Σ) を用いてプラ
スミド DNAを回収・精製した。
調製 上記DNA溶液、T4 DNAリガーゼ（宝酒造社製）、バッフ
ァー（宝酒造社製）、及びpGEM-Tベクター (Promega 社
製)を含む溶液を15℃で３時間反応させて、RT-PCR産物
の断片をpGEM-Tベクターに組み込んだ。このベクターで
大腸菌JM109をトランスフォームさせ、この大腸菌を、X
-gal、IPTG及びアンピシリン (最終濃度50μg/ml) を含
むLBバクトアガープレートに播いた 白色の大腸菌コロニーについて、アンピシリン (最終濃
度50μg/ml) を含むLB培地で、37℃で16時間以上振盪培
養し、Kurabo社製のロボット(PI-100Σ) を用いてプラ
スミド DNAを回収・精製した。
【００７９】RNase 処理によりRNAを分解した後、20％
ポリエチレングリコール/2.5M NaCl溶液で小分子化合物
を除き、エタノール沈殿を行い、DNAシークエンス用の
試料とした。通常、7 μlを1.5 ％アガロースゲルによ
り解析し、特異的な増幅が認められた場合、5 μlを直
接塩基配列の解析に用いた。
ポリエチレングリコール/2.5M NaCl溶液で小分子化合物
を除き、エタノール沈殿を行い、DNAシークエンス用の
試料とした。通常、7 μlを1.5 ％アガロースゲルによ
り解析し、特異的な増幅が認められた場合、5 μlを直
接塩基配列の解析に用いた。
【００８０】(iii) 塩基配列の決定 目的とするDNA 断片をpGEM-Tベクター (Promega 社製)
に挿入し、大腸菌で増殖させた後、プラスミドをロボッ
ト(Kurabo 社製 PI-100Σ) を用いたアルカリ法により
精製した。得られた精製プラスミドを RNaseで処理した
後、ポリエチレングリコール／食塩水の溶液で処理して
小分子を除き、DNA を精製した。
に挿入し、大腸菌で増殖させた後、プラスミドをロボッ
ト(Kurabo 社製 PI-100Σ) を用いたアルカリ法により
精製した。得られた精製プラスミドを RNaseで処理した
後、ポリエチレングリコール／食塩水の溶液で処理して
小分子を除き、DNA を精製した。
【００８１】精製されたDNA を鋳型DNA として、非標識
プライマー、４種類の蛍光標識ヌクレオチド-5'-トリフ
ォスフェイト、及びTaq ポリメラーゼを加えた反応系で
PCRを行った。
プライマー、４種類の蛍光標識ヌクレオチド-5'-トリフ
ォスフェイト、及びTaq ポリメラーゼを加えた反応系で
PCRを行った。
【００８２】反応混合液は以下の通りである。 Thermal Ready Reaction Mix 8 μl 鋳型DNA 2.0 μl プライマー 2pmol/μl dH2O 8.5 μl
【００８３】PCR は、96℃で10秒（変性）、55℃で５秒
（アニーリング）及び60℃で４分（伸長）の反応を１サ
イクルとしてこれを25サイクル行った。この反応では、
無作為に蛍光色素の入ったDNA 断片が合成され、それを
シークエンサーで解析することで、最終的には連続した
塩基配列を決定することができる。
（アニーリング）及び60℃で４分（伸長）の反応を１サ
イクルとしてこれを25サイクル行った。この反応では、
無作為に蛍光色素の入ったDNA 断片が合成され、それを
シークエンサーで解析することで、最終的には連続した
塩基配列を決定することができる。
【００８４】得られたcDNAクローンは、下記のプライマ
ーを用いて、Applied Biosystem 社製の自動ＤＮＡシー
クエンサー (model ABI 373)により行った。 M13F側 配列番号４ M13R側 配列番号５ SP6 側 配列番号６ T7 側 配列番号７ その結果、配列番号17で表される1.4 kbのｃＤＮＡが得
られた。
ーを用いて、Applied Biosystem 社製の自動ＤＮＡシー
クエンサー (model ABI 373)により行った。 M13F側 配列番号４ M13R側 配列番号５ SP6 側 配列番号６ T7 側 配列番号７ その結果、配列番号17で表される1.4 kbのｃＤＮＡが得
られた。
【００８５】次に、RT-PCR法により得られたマウスWRN
の部分cDNA断片（配列番号17）の配列を基に、各プライ
マー、すなわち該cDNAの相補鎖上に5'GSP1（配列番号1
0）及び5'GSP2（配列番号11）、そして該cDNA鎖上に3'G
SP1（配列番号13）及び3'GSP2（配列番号14）を作製し
た。
の部分cDNA断片（配列番号17）の配列を基に、各プライ
マー、すなわち該cDNAの相補鎖上に5'GSP1（配列番号1
0）及び5'GSP2（配列番号11）、そして該cDNA鎖上に3'G
SP1（配列番号13）及び3'GSP2（配列番号14）を作製し
た。
【００８６】(2) 部分ｃＤＮＡ断片の5'- 側及び, 3'-
側に存在する未知配列のｃＤＮＡ断片の増幅 マウス精巣及び脾臓由来のcDNA ReadyTM（CLONETECH
社）を起源にして、(i)5'-RACE-1及び(ii) 5'-RACE-2、
並びに(iii) 3'-RACE を行った。以下、各RACEについて
順に説明する。
側に存在する未知配列のｃＤＮＡ断片の増幅 マウス精巣及び脾臓由来のcDNA ReadyTM（CLONETECH
社）を起源にして、(i)5'-RACE-1及び(ii) 5'-RACE-2、
並びに(iii) 3'-RACE を行った。以下、各RACEについて
順に説明する。
【００８７】(i) 5'-RACE-1 産物の増幅 (i-a) 1st LD PCR マウス精巣及び脾臓由来のcDNA ReadyTMをテンプレート
にして、AP1(配列番号15) 及び5'GSP1（配列番号10）を
用いて、以下の組成及びサイクルプログラム（表１及び
２）によりPCR 反応を行った。
にして、AP1(配列番号15) 及び5'GSP1（配列番号10）を
用いて、以下の組成及びサイクルプログラム（表１及び
２）によりPCR 反応を行った。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】(i-b) 2nd LD PCR 1st PCR 産物を 1xTE(pH8.0)で50倍希釈したものの 5μ
lをテンプレートにして、nestedプライマー（AP2(配列
番号16) 及び GSP2(配列番号11) ）を用いてPCR 反応を
行った（表３及び４）。
lをテンプレートにして、nestedプライマー（AP2(配列
番号16) 及び GSP2(配列番号11) ）を用いてPCR 反応を
行った（表３及び４）。
【００９１】
【表３】
【００９２】
【表４】
【００９３】2nd PCR 産物 10μlを 1.2％アガロースゲ
ル電気泳動後、EtBr染色して、マウス WRN cDNA の5'端
部分である約1.8kbpの断片（配列番号18）の増幅を確認
した。
ル電気泳動後、EtBr染色して、マウス WRN cDNA の5'端
部分である約1.8kbpの断片（配列番号18）の増幅を確認
した。
【００９４】(ii) 5'-RACE-2産物の増幅 (ii-a) 1st LD PCR マウス精巣及び脾臓由来のcDNA ReadyTMをテンプレート
にして、AP1(配列番号15）及び5'GSP2（配列番号11）を
用いて、以下の組成及びサイクルプログラム（表５及び
６）によりPCR 反応を行った。
にして、AP1(配列番号15）及び5'GSP2（配列番号11）を
用いて、以下の組成及びサイクルプログラム（表５及び
６）によりPCR 反応を行った。
【００９５】
【表５】
【００９６】
【表６】
【００９７】(ii-b) 2nd LD PCR 1st PCR 産物を、1xTE(pH8.0) で50倍希釈したものの 5
μlをテンプレートにして、nestedプライマー(AP2（配
列番号16）及び5'GSP3（配列番号12）を用いてPCR 反応
を行った（表７及び８）。なお、5'GSP3（配列番号12）
は、前記5'-RACE-1 産物の配列を基に設計し合成したも
のである。
μlをテンプレートにして、nestedプライマー(AP2（配
列番号16）及び5'GSP3（配列番号12）を用いてPCR 反応
を行った（表７及び８）。なお、5'GSP3（配列番号12）
は、前記5'-RACE-1 産物の配列を基に設計し合成したも
のである。
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【０１００】2nd PCR 産物 10μlを 1.2％アガロースゲ
ル電気泳動後、EtBr染色して、マウスWRN cDNAの5'端部
分である約1.2kbpの断片（配列番号19）の増幅を確認し
た。
ル電気泳動後、EtBr染色して、マウスWRN cDNAの5'端部
分である約1.2kbpの断片（配列番号19）の増幅を確認し
た。
【０１０１】(iii) 3'-RACE産物の増幅 (iii-a) 1st LD PCR 5'-RACE 同様、マウス精巣及び脾臓由来のcDNA ReadyTM
をテンプレートにして、AP1(配列番号15) 及び3'GSP1
（配列番号13）を用いてPCR 反応を行った（表９及び1
0）。
をテンプレートにして、AP1(配列番号15) 及び3'GSP1
（配列番号13）を用いてPCR 反応を行った（表９及び1
0）。
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】(iii-b) 2nd LD PCR 1st PCR 産物を、1x TE(pH8.0)で50倍希釈したものの 5
μlをテンプレートにして、nestedプライマー (AP2(配
列番号16) 及び3'GSP2(配列番号14))を用いてPCR反応を
行った。
μlをテンプレートにして、nestedプライマー (AP2(配
列番号16) 及び3'GSP2(配列番号14))を用いてPCR反応を
行った。
【０１０５】なお、プライマーとして3'GSP2を使う以外
は、表３及び４に記載の条件と同様である。2nd PCR 産
物 15μlを 1.2％アガロースゲル電気泳動にかけた後、
EtBr染色した結果、約1.3kbpのマウスWRN cDNA 3'-端部
分断片（配列番号20）の特異的増幅を確認した。
は、表３及び４に記載の条件と同様である。2nd PCR 産
物 15μlを 1.2％アガロースゲル電気泳動にかけた後、
EtBr染色した結果、約1.3kbpのマウスWRN cDNA 3'-端部
分断片（配列番号20）の特異的増幅を確認した。
【０１０６】(3) マウスWRN の全長cDNA 前記(2) により得られた３種類の断片（5'-RACE-1 産
物、5'-RACE-2 産物及び3'- RACE産物) をpGEM-Tベクタ
ー（Promega 社製) にサブクローニングし、各断片の配
列決定を行った。そして、前記(1) で得られた部分ｃＤ
ＮＡ断片と前記３種類の断片とを結合させることによ
り、配列番号１で表される全長約5.1kbpの完全長のマウ
スWRN cDNAを得ることができた。
物、5'-RACE-2 産物及び3'- RACE産物) をpGEM-Tベクタ
ー（Promega 社製) にサブクローニングし、各断片の配
列決定を行った。そして、前記(1) で得られた部分ｃＤ
ＮＡ断片と前記３種類の断片とを結合させることによ
り、配列番号１で表される全長約5.1kbpの完全長のマウ
スWRN cDNAを得ることができた。
【０１０７】また、配列番号１で表される塩基配列がコ
ードする本発明のポリペプチドのアミノ酸配列を配列番
号２に、該アミノ酸配列をコードするＤＮＡの塩基配列
を配列番号３に示す。
ードする本発明のポリペプチドのアミノ酸配列を配列番
号２に、該アミノ酸配列をコードするＤＮＡの塩基配列
を配列番号３に示す。
【０１０８】〔実施例２〕BAC DNAの精製及びFISH 純度の高いBAC DNA は、塩化セシウム(CsCl)密度勾配遠
心法で分離精製し、FISHによる解析に用いた。
心法で分離精製し、FISHによる解析に用いた。
【０１０９】(1) BAC クローンの培養法 BAC クローンからの DNAの回収・精製は、Smoller ら
〔Chromosoma,100, 487-494(1991) 〕によって報告され
た方法に変更を加えて行った。すなわち、単一 BACファ
ージクローンを含む大腸菌コロニーを最終濃度12.5μg/
mlのクロラムフェニコールを含む１L のLB培養液中へ懸
濁し、37℃で一晩振盪培養した。
〔Chromosoma,100, 487-494(1991) 〕によって報告され
た方法に変更を加えて行った。すなわち、単一 BACファ
ージクローンを含む大腸菌コロニーを最終濃度12.5μg/
mlのクロラムフェニコールを含む１L のLB培養液中へ懸
濁し、37℃で一晩振盪培養した。
【０１１０】(2) CsCl密度勾配遠心法によるBAC DNA の
精製 BAC DNAは、上記(1) に記載した方法により得られた菌
体から、通常のアルカリ-SDS法〔Birnboim and Doly, N
ucleic Acids Res. 7, 1513-1523 (1979)〕により調製
し、CsCl密度勾配遠心法により精製した。
精製 BAC DNAは、上記(1) に記載した方法により得られた菌
体から、通常のアルカリ-SDS法〔Birnboim and Doly, N
ucleic Acids Res. 7, 1513-1523 (1979)〕により調製
し、CsCl密度勾配遠心法により精製した。
【０１１１】冷却遠心分離 (3,500rpm×15分) により回
収した菌体に、50mlの50mM Sucrose-10mM EDTA-25mM Tr
is-HCl(pH 8.0)と、50 mg/mlのリゾチーム溶液を1.5 ml
加え、穏やかに室温で５分インキュベートした。引き続
き、100ml の 0.2M NaOH-1％SDS溶液を加え、穏やかに
氷上で５分インキュベートした。さらに、75mlの3M KAc
-11.5％氷酢酸を加え、穏やかに氷上で５分インキュベ
ートした。
収した菌体に、50mlの50mM Sucrose-10mM EDTA-25mM Tr
is-HCl(pH 8.0)と、50 mg/mlのリゾチーム溶液を1.5 ml
加え、穏やかに室温で５分インキュベートした。引き続
き、100ml の 0.2M NaOH-1％SDS溶液を加え、穏やかに
氷上で５分インキュベートした。さらに、75mlの3M KAc
-11.5％氷酢酸を加え、穏やかに氷上で５分インキュベ
ートした。
【０１１２】冷却遠心分離(4,000 rpm×15分）により上
清を回収し、そこに最終濃度50μg/mlとなるようにRNas
e 溶液を加え、37℃で１時間インキュベート後、同量の
2-プロパノールを加え -20℃で１時間放置した。冷却遠
心分離 (6,000rpm×15分) 後、デカンテーションにより
上清を除去し、P1/PAC DNAを含む沈殿を70％EtOHで洗浄
後、完全に風乾させた。６mlの 10mM Tris-HCl-1mM EDT
A (pH 8.0)を加えて沈殿を溶解させ、そこに６g のCsCl
を加えて十分に溶解させ、さらに10mg/ml エチジウムブ
ロミドを100 μl 加え、-20 ℃で20分放置した。冷却遠
心分離(6,000rpm×10分) 後上清を回収し、22℃で 100,
000rpm ×６時間以上の超高速遠心により、BAC DNA を
バクテリアゲノムと分離した。UV照射下で BAC DNAを含
むバンドを回収後、イソアミルアルコールでエチジウム
ブロミドを除き、また、２度の透析によりCsClを除き、
BAC DNAを精製した。透析バッファーとして10mM Tris-
HCl-1.25mM EDTA (pH 8.0)を用いた。このBAC DNA をFI
SHによる解析に用いた。
清を回収し、そこに最終濃度50μg/mlとなるようにRNas
e 溶液を加え、37℃で１時間インキュベート後、同量の
2-プロパノールを加え -20℃で１時間放置した。冷却遠
心分離 (6,000rpm×15分) 後、デカンテーションにより
上清を除去し、P1/PAC DNAを含む沈殿を70％EtOHで洗浄
後、完全に風乾させた。６mlの 10mM Tris-HCl-1mM EDT
A (pH 8.0)を加えて沈殿を溶解させ、そこに６g のCsCl
を加えて十分に溶解させ、さらに10mg/ml エチジウムブ
ロミドを100 μl 加え、-20 ℃で20分放置した。冷却遠
心分離(6,000rpm×10分) 後上清を回収し、22℃で 100,
000rpm ×６時間以上の超高速遠心により、BAC DNA を
バクテリアゲノムと分離した。UV照射下で BAC DNAを含
むバンドを回収後、イソアミルアルコールでエチジウム
ブロミドを除き、また、２度の透析によりCsClを除き、
BAC DNAを精製した。透析バッファーとして10mM Tris-
HCl-1.25mM EDTA (pH 8.0)を用いた。このBAC DNA をFI
SHによる解析に用いた。
【０１１３】(3) FISH マウスES細胞をPHAで刺激して細胞分裂を促進し、コル
セミドを用いて分裂中期で分裂を停止させた。細胞は酢
酸／メタノール溶液で固定した後に、スライドグラスの
上に広げた。スライドグラス上の標本はホルムアミドと
SSC [StandardSaline Citrate; 0.15M NaCl, 0.015M S
odium Citrate (pH 7.0)]により変性させた。次に、ジ
ゴキシゲニンで標識したマウスWRN 遺伝子を含む BAC D
NA (BAC-#11315 DNA) プローブを反応させて標本とハイ
ブリダイズさせた。そして、FITC- 標識した抗ジゴキシ
ゲニン抗体で処理して標本を蛍光標識した。
セミドを用いて分裂中期で分裂を停止させた。細胞は酢
酸／メタノール溶液で固定した後に、スライドグラスの
上に広げた。スライドグラス上の標本はホルムアミドと
SSC [StandardSaline Citrate; 0.15M NaCl, 0.015M S
odium Citrate (pH 7.0)]により変性させた。次に、ジ
ゴキシゲニンで標識したマウスWRN 遺伝子を含む BAC D
NA (BAC-#11315 DNA) プローブを反応させて標本とハイ
ブリダイズさせた。そして、FITC- 標識した抗ジゴキシ
ゲニン抗体で処理して標本を蛍光標識した。
【０１１４】その結果、図３に示すように、FITCのシグ
ナルは、第８染色体のテロメアを特異的に染める標準 D
NAプローブの近傍の短腕部分に存在した。従って、マウ
ス WRN遺伝子を含むBAC-#11315 DNAは、第８染色体, 8A
4 領域に存在することが分かった。
ナルは、第８染色体のテロメアを特異的に染める標準 D
NAプローブの近傍の短腕部分に存在した。従って、マウ
ス WRN遺伝子を含むBAC-#11315 DNAは、第８染色体, 8A
4 領域に存在することが分かった。
【０１１５】〔実施例３〕マウスWRN 遺伝子のサザンブ
ロットによる解析 標識された核酸プローブと相補的な塩基配列を持つマウ
スWRN 遺伝子DNAの領域を同定するために、次のように
サザンハイブリダイゼーションを行った。
ロットによる解析 標識された核酸プローブと相補的な塩基配列を持つマウ
スWRN 遺伝子DNAの領域を同定するために、次のように
サザンハイブリダイゼーションを行った。
【０１１６】(1) マウス肝臓及びヒト胎盤由来のゲノム
DNA 制限酵素（BamHI, BglII, EcoRI, HindIII及び PstI)で
消化したマウス肝臓及びヒト胎盤由来のゲノム DNA 10
μgを、 0.8％アガロースゲル電気泳動により分離し
た。ゲルを 0.5N NaOH-1.5M NaCl溶液150ml に浸し、30
分間ゆっくり振盪し、アルカリ変性させた。ゲルを脱イ
オン水で軽く洗い、0.5M Tris-HCl(pH 7.5),1.5M NaCl
溶液 150mlに浸し、30分間ゆっくりと振盪し、中和反応
させた。
DNA 制限酵素（BamHI, BglII, EcoRI, HindIII及び PstI)で
消化したマウス肝臓及びヒト胎盤由来のゲノム DNA 10
μgを、 0.8％アガロースゲル電気泳動により分離し
た。ゲルを 0.5N NaOH-1.5M NaCl溶液150ml に浸し、30
分間ゆっくり振盪し、アルカリ変性させた。ゲルを脱イ
オン水で軽く洗い、0.5M Tris-HCl(pH 7.5),1.5M NaCl
溶液 150mlに浸し、30分間ゆっくりと振盪し、中和反応
させた。
【０１１７】一方、ゲルと同じ大きさに切ったニトロセ
ルロース膜（Amersham社製）を蒸留水にて湿らせた後、
２×SSC(0.3M NaCl、0.03M クエン酸ナトリウム(pH 7.
0)）に浸した。トレイに20×SSC 溶液を 200ml入れ、ス
ポンジを浸し、次いで適当な大きさの濾紙（Whatmann 3
MM)を２×SSC に浸した後、スポンジの上に載せた。
ルロース膜（Amersham社製）を蒸留水にて湿らせた後、
２×SSC(0.3M NaCl、0.03M クエン酸ナトリウム(pH 7.
0)）に浸した。トレイに20×SSC 溶液を 200ml入れ、ス
ポンジを浸し、次いで適当な大きさの濾紙（Whatmann 3
MM)を２×SSC に浸した後、スポンジの上に載せた。
【０１１８】次に、この濾紙上に前記のように処理した
アガロースゲルを載せ、そしてその上にニトロセルロー
ス膜を載せ、さらに同じ大きさの濾紙、ペーパータオル
の束及び重しを載せ、一晩トランスファーさせた。
アガロースゲルを載せ、そしてその上にニトロセルロー
ス膜を載せ、さらに同じ大きさの濾紙、ペーパータオル
の束及び重しを載せ、一晩トランスファーさせた。
【０１１９】トランスファー終了後、紫外線照射（波長
260 nm、120 mJ/cm2）によりゲノムDNA をニトロセルロ
ース膜へ固定し、完全長のマウスWRN cDNA断片を、後述
の方法に従い放射性ラベルしてマウスWRN 遺伝子の検出
プローブとし、最終的にKodack社製のＸ線フィルムによ
るオートラジオグラフィーにより検出した（図４）。
260 nm、120 mJ/cm2）によりゲノムDNA をニトロセルロ
ース膜へ固定し、完全長のマウスWRN cDNA断片を、後述
の方法に従い放射性ラベルしてマウスWRN 遺伝子の検出
プローブとし、最終的にKodack社製のＸ線フィルムによ
るオートラジオグラフィーにより検出した（図４）。
【０１２０】なお、マウスWRN プレハイブリダイゼーシ
ョンバッファーには、５×SSPE、10×Denhardt's溶液、
２％ SDS及び100μg/ml変性サケ精子DNA 断片を含むも
のを用いた。
ョンバッファーには、５×SSPE、10×Denhardt's溶液、
２％ SDS及び100μg/ml変性サケ精子DNA 断片を含むも
のを用いた。
【０１２１】結果を図４に示す。図４A は、ヒト胎盤
（レーン１〜５）及びマウス肝臓（レーン６〜10）由来
のゲノムDNAを所定の制限酵素で消化し、アガロース電
気泳動で分離後、ニトロセルロース膜にブロットし、こ
れを、[32P] 標識の完全長マウスWRN cDNAをプローブに
ハイブリダイズし、検出した結果である。
（レーン１〜５）及びマウス肝臓（レーン６〜10）由来
のゲノムDNAを所定の制限酵素で消化し、アガロース電
気泳動で分離後、ニトロセルロース膜にブロットし、こ
れを、[32P] 標識の完全長マウスWRN cDNAをプローブに
ハイブリダイズし、検出した結果である。
【０１２２】図４A中、レーン１及び６はBamHI 、レー
ン２及び７はBglII 、レーン３及び８はEcoRI、レーン
４及び９はHindIII 、レーン５及び10はPstIで消化した
断片のものである。図４A の結果から、マウスWRN 遺伝
子は、マウスゲノム上でシングルコピーとして存在して
いる可能性が示唆される。
ン２及び７はBglII 、レーン３及び８はEcoRI、レーン
４及び９はHindIII 、レーン５及び10はPstIで消化した
断片のものである。図４A の結果から、マウスWRN 遺伝
子は、マウスゲノム上でシングルコピーとして存在して
いる可能性が示唆される。
【０１２３】(2) Zoo Blot ９種類の動物由来のゲノムDNA 各４μgをアガロース電
気泳動して、ナイロン膜にブロットしたプリメイドフィ
ルター（Clontech社製）を使用した（図４B）。マウスW
RN遺伝子の検出プローブは、前述と同様で、ハイブリダ
イゼイション及び洗浄条件は、Clontechのプロトコール
に従った。図４Bより、マウスWRN 遺伝子は、種を越え
て良く保存されていることがわかった。
気泳動して、ナイロン膜にブロットしたプリメイドフィ
ルター（Clontech社製）を使用した（図４B）。マウスW
RN遺伝子の検出プローブは、前述と同様で、ハイブリダ
イゼイション及び洗浄条件は、Clontechのプロトコール
に従った。図４Bより、マウスWRN 遺伝子は、種を越え
て良く保存されていることがわかった。
【０１２４】なお、ゲノムDNAの由来は以下の通りであ
る。a,ヒト; b,サル; c,ラット; d,マウス; e,イヌ; f,
ウシ; g,ウサギ; h,ニワトリ; i,酵母。
る。a,ヒト; b,サル; c,ラット; d,マウス; e,イヌ; f,
ウシ; g,ウサギ; h,ニワトリ; i,酵母。
【０１２５】〔実施例４〕マウスWRN のノーザンブロッ
トによる解析 (1) マウスWRN のノーザンブロット解析 (i) マウス多組織ノーザン (Multiple Tissue Norther
n;MTN) ブロット ８種類のマウスの組織・臓器より抽出した poly(A)+ RN
A 各2μgをアガロース電気泳動して、ナイロン膜にブロ
ットしたプリメイドフィルター（Clontech社製）を使用
した（図５）。
トによる解析 (1) マウスWRN のノーザンブロット解析 (i) マウス多組織ノーザン (Multiple Tissue Norther
n;MTN) ブロット ８種類のマウスの組織・臓器より抽出した poly(A)+ RN
A 各2μgをアガロース電気泳動して、ナイロン膜にブロ
ットしたプリメイドフィルター（Clontech社製）を使用
した（図５）。
【０１２６】(ii) マウスWRN cDNA プローブ マウスWRN cDNAの3'-UT 部分 (278 bp) を後述の方法に
従い放射性ラベルし、これをマウスWRN 遺伝子の検出プ
ローブとして用いた。
従い放射性ラベルし、これをマウスWRN 遺伝子の検出プ
ローブとして用いた。
【０１２７】(2) ハイブリダイゼーション (i) プレハイブリダイゼーション フィルターを弁当箱型ポリ容器の中で、100 mlのプレハ
イブリダイゼーションバッファーに浸し、42℃で４時間
インキュベーションした。プレハイブリダイゼーション
バッファーには、50％ホルムアミド、５×SSPE、10×De
nhardt's溶液、２％ SDS及び100μg/m 変性サケ精子DNA
断片を含むものを用いた。
イブリダイゼーションバッファーに浸し、42℃で４時間
インキュベーションした。プレハイブリダイゼーション
バッファーには、50％ホルムアミド、５×SSPE、10×De
nhardt's溶液、２％ SDS及び100μg/m 変性サケ精子DNA
断片を含むものを用いた。
【０１２８】(ii) マウス WRN cDNA プローブの放射性
ラベリング テンプレートとして前述のマウスWRN cDNA断片50 ng 、
プライマーとしてランダムヘキサマー50 pmolを用い、
ランダムプライマーDNAラベリングキットVer.2(宝酒造
社製）により[α-32P]-dCTP（NEN社製、第一化学薬品社
製）で放射性ラベルした。
ラベリング テンプレートとして前述のマウスWRN cDNA断片50 ng 、
プライマーとしてランダムヘキサマー50 pmolを用い、
ランダムプライマーDNAラベリングキットVer.2(宝酒造
社製）により[α-32P]-dCTP（NEN社製、第一化学薬品社
製）で放射性ラベルした。
【０１２９】(iii) ハイブリダイゼーション プレハイブリダイゼーションバッファーを棄て、新たに
50mlのプレハイブリダイゼーションバッファーを加え、
気泡がフィルターの下に入りこまないように穏やかに振
盪した。これに [32P]-dCTP で放射性ラベルしたプロー
ブを比活性が約１×106cpm/mlとなるように加え、42℃
で16時間ハイブリダイズした。
50mlのプレハイブリダイゼーションバッファーを加え、
気泡がフィルターの下に入りこまないように穏やかに振
盪した。これに [32P]-dCTP で放射性ラベルしたプロー
ブを比活性が約１×106cpm/mlとなるように加え、42℃
で16時間ハイブリダイズした。
【０１３０】ハイブリダイゼーションの後、フィルター
に対し、100 mlの２×SSC、0.1 ％SDS溶液を用いて室温
で15分のリンスを２回繰り返し、次に100 mlの0.2×SS
C、0.1 ％ SDS溶液を用いて室温で15分のリンスを２回
行った。フィルターがやや湿った状態になるまで水分を
除き、サランラップ（旭化成社製）にはさんで BAS1500
システム（富士フィルム社製）によるオートラジオグラ
フィー解析を行った。
に対し、100 mlの２×SSC、0.1 ％SDS溶液を用いて室温
で15分のリンスを２回繰り返し、次に100 mlの0.2×SS
C、0.1 ％ SDS溶液を用いて室温で15分のリンスを２回
行った。フィルターがやや湿った状態になるまで水分を
除き、サランラップ（旭化成社製）にはさんで BAS1500
システム（富士フィルム社製）によるオートラジオグラ
フィー解析を行った。
【０１３１】(3) Fuji BAS1500システムによる解析 輝尽性蛍光体を用いた放射線エネルギーメモリ型２次元
センサー（イメージングプレート；IP）に、Ｘ線フィル
ム同様にサンプルを密着露光させ、このIPをHe-Ne レー
ザー光で励起させ、露光量に応じて放出される蛍光をPS
L(Photo Stimulated Luminescence）というデジタル量
に変換して定量した。定量はBAS1500 システムを用い
た。このシステムによる定量値の直線性は良好であり、
バックグラウンドの減算、指定領域内の放射線強度の計
測、比較が行える。
センサー（イメージングプレート；IP）に、Ｘ線フィル
ム同様にサンプルを密着露光させ、このIPをHe-Ne レー
ザー光で励起させ、露光量に応じて放出される蛍光をPS
L(Photo Stimulated Luminescence）というデジタル量
に変換して定量した。定量はBAS1500 システムを用い
た。このシステムによる定量値の直線性は良好であり、
バックグラウンドの減算、指定領域内の放射線強度の計
測、比較が行える。
【０１３２】(4) マウスWRN mRNAの組織特異的発現結果 マウス各組織・臓器由来の２mg poly(A)+RNAを含む MTN
ブロット(CLONTECH社製）に[32P] 標識したマウスWRN c
DNAの3'-UT をプローブにハイブリダイズさせた。
ブロット(CLONTECH社製）に[32P] 標識したマウスWRN c
DNAの3'-UT をプローブにハイブリダイズさせた。
【０１３３】マウスWRN mRNAの発現は、各種の臓器で幅
広く認められ、図５のようなパターンを示した。すなわ
ち、マウスWRN 遺伝子は、脾臓及び精巣に於て強く発現
し、肺、肝臓、腎臓において中程度に発現し、脳、心臓
及び骨格筋に於ては僅かしか発現していないことがわか
った。Poly (A)+ RNAの起源は以下の通りである。 a,心臓; b,脳; c,脾臓; d,肺; e,肝臓; f,骨格筋; g,腎
臓; h,精巣。
広く認められ、図５のようなパターンを示した。すなわ
ち、マウスWRN 遺伝子は、脾臓及び精巣に於て強く発現
し、肺、肝臓、腎臓において中程度に発現し、脳、心臓
及び骨格筋に於ては僅かしか発現していないことがわか
った。Poly (A)+ RNAの起源は以下の通りである。 a,心臓; b,脳; c,脾臓; d,肺; e,肝臓; f,骨格筋; g,腎
臓; h,精巣。
【０１３４】
【発明の効果】本発明により、マウスWRN 遺伝子が提供
される。本発明のマウスWRN 遺伝子は、ヒトのウェルナ
ー症候群病発症との関連を解明するための研究に有用で
あると共に、生体の恒常性維持を司るメカニズムを解明
うえでも有用であり、また、生命の基本的な恒常性を維
持するための新規医薬品の創製にも有用である。
される。本発明のマウスWRN 遺伝子は、ヒトのウェルナ
ー症候群病発症との関連を解明するための研究に有用で
あると共に、生体の恒常性維持を司るメカニズムを解明
うえでも有用であり、また、生命の基本的な恒常性を維
持するための新規医薬品の創製にも有用である。
【０１３５】さらに、本発明のマウスWRN 遺伝子は、ウ
ェルナー症候群病発症との関連性のある病気の検査・予
防のための診断プローブとして、あるいは、マウス個体
の発生に関する医科学的、細胞生物学的、免疫学的、生
化学的及び分子生物学的研究のための試薬として有用で
ある。
ェルナー症候群病発症との関連性のある病気の検査・予
防のための診断プローブとして、あるいは、マウス個体
の発生に関する医科学的、細胞生物学的、免疫学的、生
化学的及び分子生物学的研究のための試薬として有用で
ある。
【０１３６】
配列番号：１ 配列の長さ：５０５８ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： GGCAGGCGCC AGACCAGAAG TGCACCGAGG CGCCCGTTGG TATAAAGTTA GTAAATGTGA 60 GGCCTGTCTC GATGCCTGGG TCCTGGGCTT TGGTTCTCAG TCCTCCATAA ATCATCCTGC 120 TGGAGGAGAA GACCCTTAGA TCTGGCTCTT CTCAGGGGCA TTTTAAAGAC AAATGAAAAT 180 AAA ATG GAA ACC ACT TCA CTA CAG CGG AAA TTT CCA GAA TGG ATG TCT 228 Met Glu Thr Thr Ser Leu Gln Arg Lys Phe Pro Glu Trp Met Ser 1 5 10 15 ATG CAG AGT CAA AGA TGT GCT ACA GAA GAA AAG GCC TGC GTT CAG AAG 276 Met Gln Ser Gln Arg Cys Ala Thr Glu Glu Lys Ala Cys Val Gln Lys 20 25 30 AGT GTT CTT GAA GAT AAT CTC CCA TTC TTA GAA TTC CCT GGA TCC ATT 324 Ser Val Leu Glu Asp Asn Leu Pro Phe Leu Glu Phe Pro Gly Ser Ile 35 40 45 GTT TAC AGT TAT GAA GCT AGT GAT TGC TCC TTC CTG TCT GAA GAC ATT 372 Val Tyr Ser Tyr Glu Ala Ser Asp Cys Ser Phe Leu Ser Glu Asp Ile 50 55 60 AGC ATG CGT CTG TCT GAT GGC GAT GTG GTG GGA TTT GAC ATG GAA TGG 420 Ser Met Arg Leu Ser Asp Gly Asp Val Val Gly Phe Asp Met Glu Trp 65 70 75 CCG CCC ATA TAC AAG CCA GGG AAA CGA AGC AGA GTC GCA GTG ATC CAG 468 Pro Pro Ile Tyr Lys Pro Gly Lys Arg Ser Arg Val Ala Val Ile Gln 80 85 90 95 TTG TGT GTG TCT GAG AAC AAA TGT TAC TTG TTT CAC ATT TCT TCC ATG 516 Leu Cys Val Ser Glu Asn Lys Cys Tyr Leu Phe His Ile Ser Ser Met 100 105 110 TCA GTT TTC CCC CAG GGA TTA AAA ATG TTA CTA GAA AAC AAA TCA ATT 564 Ser Val Phe Pro Gln Gly Leu Lys Met Leu Leu Glu Asn Lys Ser Ile 115 120 125 AAG AAG GCA GGG GTT GGG ATT GAA GGG GAC CAG TGG AAA CTT CTG CGT 612 Lys Lys Ala Gly Val Gly Ile Glu Gly Asp Gln Trp Lys Leu Leu Arg 130 135 140 GAT TTT GAC GTC AAG TTG GAG AGT TTT GTG GAG CTG ACG GAT GTT GCC 660 Asp Phe Asp Val Lys Leu Glu Ser Phe Val Glu Leu Thr Asp Val Ala 145 150 155 AAT GAA AAG TTG AAG TGC GCA GAG ACC TGG AGC CTC AAT GGT CTG GTT 708 Asn Glu Lys Leu Lys Cys Ala Glu Thr Trp Ser Leu Asn Gly Leu Val 160 165 170 175 AAA CAC GTC TTA GGG AAA CAA CTT TTG AAA GAC AAG TCC ATC CGC TGC 756 Lys His Val Leu Gly Lys Gln Leu Leu Lys Asp Lys Ser Ile Arg Cys 180 185 190 AGC AAT TGG AGT AAT TTC CCC CTC ACT GAG GAC CAG AAA CTG TAT GCA 804 Ser Asn Trp Ser Asn Phe Pro Leu Thr Glu Asp Gln Lys Leu Tyr Ala 195 200 205 GCC ACT GAT GCC TAT GCT GGT CTT ATC ATC TAT CAA AAA TTA GGA AAT 852 Ala Thr Asp Ala Tyr Ala Gly Leu Ile Ile Tyr Gln Lys Leu Gly Asn 210 215 220 TTG GGT GAT ACT GTG CAA GTG TTT GCT CTA AAT AAA GCA GAG GAA AAC 900 Leu Gly Asp Thr Val Gln Val Phe Ala Leu Asn Lys Ala Glu Glu Asn 225 230 235 CTA CCT CTG GAG ATG AAG AAA CAG TTG AAT TTA ATC TCC GAA GAA ATG 948 Leu Pro Leu Glu Met Lys Lys Gln Leu Asn Leu Ile Ser Glu Glu Met 240 245 250 255 AGG GAT CTA GCC AAT CGT TTT CCA GTC ACT TGC AGA AAT TTG GAA ACT 996 Arg Asp Leu Ala Asn Arg Phe Pro Val Thr Cys Arg Asn Leu Glu Thr 260 265 270 CTC CAG AGG GTT CCT GTA ATA TTG AAG AGT ATT TCA GAA AAT CTC TGT 1044 Leu Gln Arg Val Pro Val Ile Leu Lys Ser Ile Ser Glu Asn Leu Cys 275 280 285 TCA TTG AGA AAA GTG ATC TGT GGT CCT ACA AAC ACT GAG ACT AGA CTG 1092 Ser Leu Arg Lys Val Ile Cys Gly Pro Thr Asn Thr Glu Thr Arg Leu 290 295 300 AAG CCG GGC AGT AGT TTT AAT TTA CTG TCA TCA GAA GAT TCA GCT GCT 1140 Lys Pro Gly Ser Ser Phe Asn Leu Leu Ser Ser Glu Asp Ser Ala Ala 305 310 315 GCT GGA GAA AAA GAG AAA CAG ATT GGA AAA CAT AGT ACT TTT GCT AAA 1188 Ala Gly Glu Lys Glu Lys Gln Ile Gly Lys His Ser Thr Phe Ala Lys 320 325 330 335 ATT AAA GAA GAA CCA TGG GAC CCA GAA CTT GAC AGT TTA GTG AAG CAA 1236 Ile Lys Glu Glu Pro Trp Asp Pro Glu Leu Asp Ser Leu Val Lys Gln 340 345 350 GAG GAG GTT GAT GTA TTT AGA AAT CAA GTG AAG CAA GAA AAA GGT GAA 1284 Glu Glu Val Asp Val Phe Arg Asn Gln Val Lys Gln Glu Lys Gly Glu 355 360 365 TCT GAA AAT GAA ATA GAA GAT AAT CTG TTG AGA GAA GAT ATG GAA AGA 1332 Ser Glu Asn Glu Ile Glu Asp Asn Leu Leu Arg Glu Asp Met Glu Arg 370 375 380 ACT TGT GTG ATT CCT AGT ATT TCA GAA AAT GAA CTC CAA GAT TTG GAA 1380 Thr Cys Val Ile Pro Ser Ile Ser Glu Asn Glu Leu Gln Asp Leu Glu 385 390 395 CAG CAA GCT AAA GAA GAA AAA TAT AAT GAT GTT TCT CAC CAA CTT TCT 1428 Gln Gln Ala Lys Glu Glu Lys Tyr Asn Asp Val Ser His Gln Leu Ser 400 405 410 415 GAG CAT TTA TCT CCC AAT GAT GAT GAG AAT GAC TCC TCC TAT ATA ATT 1476 Glu His Leu Ser Pro Asn Asp Asp Glu Asn Asp Ser Ser Tyr Ile Ile 420 425 430 GAA AGT GAT GAA GAT TTG GAA ATG GAG ATG CTG AAG TCT TTA GAA AAC 1524 Glu Ser Asp Glu Asp Leu Glu Met Glu Met Leu Lys Ser Leu Glu Asn 435 440 445 CTA AAT AGT GAC ATG GTG GAA CCC ACT CAC TCT AAA TGG TTG GAA ATG 1572 Leu Asn Ser Asp Met Val Glu Pro Thr His Ser Lys Trp Leu Glu Met 450 455 460 GGA ACC AAT GGG TGT CTT CCT CCT GAG GAG GAA GAT GGA CAC GGA AAT 1620 Gly Thr Asn Gly Cys Leu Pro Pro Glu Glu Glu Asp Gly His Gly Asn 465 470 475 GAA GCC ATC AAA GAG GAG CAG GAA GAA GAG GAC CAT TTA TTG CCG GAA 1668 Glu Ala Ile Lys Glu Glu Gln Glu Glu Glu Asp His Leu Leu Pro Glu 480 485 490 495 CCC AAC GCA AAG CAA ATT AAT TGC CTC AAG ACC TAT TTC GGA CAC AGC 1716 Pro Asn Ala Lys Gln Ile Asn Cys Leu Lys Thr Tyr Phe Gly His Ser 500 505 510 AGT TTT AAA CCG GTT CAG TGG AAA GTC ATC CAT TCT GTA TTA GAA GAG 1764 Ser Phe Lys Pro Val Gln Trp Lys Val Ile His Ser Val Leu Glu Glu 515 520 525 AGA AGA GAT AAT GTT GTT GTC ATG GCA ACT GGA TAT GGG AAG AGT CTG 1812 Arg Arg Asp Asn Val Val Val Met Ala Thr Gly Tyr Gly Lys Ser Leu 530 535 540 TGC TTC CAG TAT CCG CCT GTT TAT ACA GGC AAG ATT GGC ATT GTC ATT 1860 Cys Phe Gln Tyr Pro Pro Val Tyr Thr Gly Lys Ile Gly Ile Val Ile 545 550 555 TCA CCT CTC ATT TCC TTA ATG GAA GAC CAA GTC CTC CAG CTT GAG CTA 1908 Ser Pro Leu Ile Ser Leu Met Glu Asp Gln Val Leu Gln Leu Glu Leu 560 565 570 575 TCC AAT GTT CCA GCC TGT TTA CTT GGA TCT GCA CAA TCA AAA AAT ATT 1956 Ser Asn Val Pro Ala Cys Leu Leu Gly Ser Ala Gln Ser Lys Asn Ile 580 585 590 CTA GGA GAT GTT AAA TTA GGC AAA TAT AGG GTC ATC TAC ATA ACT CCA 2004 Leu Gly Asp Val Lys Leu Gly Lys Tyr Arg Val Ile Tyr Ile Thr Pro 595 600 605 GAG TTC TGT TCT GGT AAC TTG GAT CTA CTC CAG AAA CTT GAC TCT AGT 2052 Glu Phe Cys Ser Gly Asn Leu Asp Leu Leu Gln Lys Leu Asp Ser Ser 610 615 620 ATT GGC ATC ACT CTC ATT GCT GTG GAT GAG GCT CAC TGC ATT TCA GAG 2100 Ile Gly Ile Thr Leu Ile Ala Val Asp Glu Ala His Cys Ile Ser Glu 625 630 635 TGG GGC CAT GAT TTC AGA AGT TCA TTC AGG ATG CTG GGC TCT CTT AAA 2148 Trp Gly His Asp Phe Arg Ser Ser Phe Arg Met Leu Gly Ser Leu Lys 640 645 650 655 ACA GCG CTC CCA TTG GTT CCA GTC ATT GCA CTC TCC GCT ACT GCA AGC 2196 Thr Ala Leu Pro Leu Val Pro Val Ile Ala Leu Ser Ala Thr Ala Ser 660 665 670 TCT TCC ATC CGG GAA GAC ATT ATA AGC TGC TTA AAC CTG AAA GAC CCT 2244 Ser Ser Ile Arg Glu Asp Ile Ile Ser Cys Leu Asn Leu Lys Asp Pro 675 680 685 CAG ATC ACC TGC ACT GGA TTT GAT CGG CCA AAT CTG TAC TTA GAA GTT 2292 Gln Ile Thr Cys Thr Gly Phe Asp Arg Pro Asn Leu Tyr Leu Glu Val 690 695 700 GGA CGG AAA ACA GGG AAC ATC CTT CAG GAT CTA AAG CCG TTT CTC GTC 2340 Gly Arg Lys Thr Gly Asn Ile Leu Gln Asp Leu Lys Pro Phe Leu Val 705 710 715 CGA AAG GCA AGT TCT GCC TGG GAA TTT GAA GGT CCA ACC ATC ATC TAT 2388 Arg Lys Ala Ser Ser Ala Trp Glu Phe Glu Gly Pro Thr Ile Ile Tyr 720 725 730 735 TGT CCT TCG AGA AAA ATG ACA GAA CAA GTT ACT GCT GAA CTT GGG AAA 2436 Cys Pro Ser Arg Lys Met Thr Glu Gln Val Thr Ala Glu Leu Gly Lys 740 745 750 CTG AAC TTA GCC TGC AGA ACA TAC CAC GCT GGC ATG AAA ATT AGC GAA 2484 Leu Asn Leu Ala Cys Arg Thr Tyr His Ala Gly Met Lys Ile Ser Glu 755 760 765 AGG AAG GAC GTT CAT CAT AGG TTC CTG AGA GAT GAA ATT CAG TGT GTT 2532 Arg Lys Asp Val His His Arg Phe Leu Arg Asp Glu Ile Gln Cys Val 770 775 780 GTA GCT ACT GTA GCT TTT GGA ATG GGC ATT AAT AAA GCT GAC ATT CGC 2580 Val Ala Thr Val Ala Phe Gly Met Gly Ile Asn Lys Ala Asp Ile Arg 785 790 795 CAA GTT ATT CAT TAT GGT GCG CCT AAG GAA ATG GAA TCC TAT TAC CAG 2628 Gln Val Ile His Tyr Gly Ala Pro Lys Glu Met Glu Ser Tyr Tyr Gln 800 805 810 815 GAA ATT GGT AGA GCT GGC CGG GAT GGA CTT CAG AGT TCC TGT CAC TTG 2676 Glu Ile Gly Arg Ala Gly Arg Asp Gly Leu Gln Ser Ser Cys His Leu 820 825 830 CTC TGG GCT CCA GCA GAC TTT AAC ACA TCC AGG AAT CTC CTT ATT GAG 2724 Leu Trp Ala Pro Ala Asp Phe Asn Thr Ser Arg Asn Leu Leu Ile Glu 835 840 845 ATT CAC GAT GAA AAG TTC CGG TTA TAT AAA TTA AAG ATG ATG GTA AAG 2772 Ile His Asp Glu Lys Phe Arg Leu Tyr Lys Leu Lys Met Met Val Lys 850 855 860 ATG GAA AAA TAC CTT CAC TCC AGT CAG TGT AGG CGA CGA ATC ATC TTG 2820 Met Glu Lys Tyr Leu His Ser Ser Gln Cys Arg Arg Arg Ile Ile Leu 865 870 875 TCC CAT TTT GAG GAC AAA TGT CTG CAG AAG GCC TCC TTG GAC ATT ATG 2868 Ser His Phe Glu Asp Lys Cys Leu Gln Lys Ala Ser Leu Asp Ile Met 880 885 890 895 GGA ACT GAA AAA TGC TGT GAT AAT TGC AGG CCC AGG CTG AAT CAT TGC 2916 Gly Thr Glu Lys Cys Cys Asp Asn Cys Arg Pro Arg Leu Asn His Cys 900 905 910 CTT ACT GCT AAC AAC TCA GAG GAC GCA TCC CAA GAC TTT GGG CCA CAA 2964 Leu Thr Ala Asn Asn Ser Glu Asp Ala Ser Gln Asp Phe Gly Pro Gln 915 920 925 GCA TTC CAG CTA CTG TCT GCT GTG GAC ATC CTG CAG GAG AAA TTT GGA 3012 Ala Phe Gln Leu Leu Ser Ala Val Asp Ile Leu Gln Glu Lys Phe Gly 930 935 940 ATT GGG ATT CCG ATC TTA TTT CTC CGA GGA TCT AAT TCT CAG CGT CTT 3060 Ile Gly Ile Pro Ile Leu Phe Leu Arg Gly Ser Asn Ser Gln Arg Leu 945 950 955 CCT GAT AAA TAT CGG GGT CAC AGG CTC TTT GGT GCT GGA AAG GAG CAA 3108 Pro Asp Lys Tyr Arg Gly His Arg Leu Phe Gly Ala Gly Lys Glu Gln 960 965 970 975 GCA GAA AGT TGG TGG AAG ACT CTT TCT CAC CAT CTC ATA GCT GAA GGA 3156 Ala Glu Ser Trp Trp Lys Thr Leu Ser His His Leu Ile Ala Glu Gly 980 985 990 TTC TTG GTA GAG GTT CCC AAG GAA AAC AAA TAT ATA AAG ACA TGT TCC 3204 Phe Leu Val Glu Val Pro Lys Glu Asn Lys Tyr Ile Lys Thr Cys Ser 995 1000 1005 CTC ACA AAA AAG GGT AGA AAG TGG CTT GGA GAA GCC AGT TTG CAG TCT 3252 Leu Thr Lys Lys Gly Arg Lys Trp Leu Gly Glu Ala Ser Leu Gln Ser 1010 1015 1020 CCT CCG AGC CTT CTC CTT CAA GCT AAT GAA GAG ATG TTT CCA AGG AAA 3300 Pro Pro Ser Leu Leu Leu Gln Ala Asn Glu Glu Met Phe Pro Arg Lys 1025 1030 1035 GTT CTG CTA CCA AGT TCT AAT CCT GTA TCT CCA GAA ACG ACG CAA CAT 3348 Val Leu Leu Pro Ser Ser Asn Pro Val Ser Pro Glu Thr Thr Gln His 1040 1045 1050 1055 TCC TCT AAT CAA AAC CCA GCT GGA TTA ACT ACC AAG CAG TCT AAT TTG 3396 Ser Ser Asn Gln Asn Pro Ala Gly Leu Thr Thr Lys Gln Ser Asn Leu 1060 1065 1070 GAG AGG ACG CAT TCT TAC AAA GTG CCT GAG AAA GTT TCT TCT GGG AGT 3444 Glu Arg Thr His Ser Tyr Lys Val Pro Glu Lys Val Ser Ser Gly Ser 1075 1080 1085 AAC ATT CCT AAA AAA AGT GCC GTG ATG CCG TCA CCA GGA ACA TCT TCC 3492 Asn Ile Pro Lys Lys Ser Ala Val Met Pro Ser Pro Gly Thr Ser Ser 1090 1095 1100 AGC CCC TTA GAA CCT GCC ATC TCA GCC CAA GAG CTG GAC GCT CGG ACT 3540 Ser Pro Leu Glu Pro Ala Ile Ser Ala Gln Glu Leu Asp Ala Arg Thr 1105 1110 1115 GGG CTA TAT GCC AGG TTG GTG GAA GCA AGG CAG AAA CAC GCT AAT AAG 3588 Gly Leu Tyr Ala Arg Leu Val Glu Ala Arg Gln Lys His Ala Asn Lys 1120 1125 1130 1135 ATG GAT GTA CCT CCA GCT ATT TTA GCA GCA AAC AAG GTT TTG CTG GAC 3636 Met Asp Val Pro Pro Ala Ile Leu Ala Ala Asn Lys Val Leu Leu Asp 1140 1145 1150 ATG GCT AAA ATG AGA CCG ACT ACT GTT GAA AAC ATG AAA CAG ATC GAC 3684 Met Ala Lys Met Arg Pro Thr Thr Val Glu Asn Met Lys Gln Ile Asp 1155 1160 1165 GGT GTC TCT GAA GGC AAA GCT GCT CTG TTG GCC CCT CTG GTG GGA GTC 3732 Gly Val Ser Glu Gly Lys Ala Ala Leu Leu Ala Pro Leu Val Gly Val 1170 1175 1180 ATC AAA CAT TTC TGT CAA GTA ACT AGT GTT CAG ACA GAC CTC CTT TCC 3780 Ile Lys His Phe Cys Gln Val Thr Ser Val Gln Thr Asp Leu Leu Ser 1185 1190 1195 AGT GCC AAA CCT CAC AAG GAA CAG GAG AAA AGT CAG GAG ATG GAA AAG 3828 Ser Ala Lys Pro His Lys Glu Gln Glu Lys Ser Gln Glu Met Glu Lys 1200 1205 1210 1215 AAA GAC TGC TCA CTC CCC CAG TCT GTG GCC GTC ACA TAC ACT TTA TTC 3876 Lys Asp Cys Ser Leu Pro Gln Ser Val Ala Val Thr Tyr Thr Leu Phe 1220 1225 1230 CAG GAA AAG AAA ATG CCC TTA CAC AGC ATA GCT GAG AAC AGG CTC CTG 3924 Gln Glu Lys Lys Met Pro Leu His Ser Ile Ala Glu Asn Arg Leu Leu 1235 1240 1245 CCT CTC ACA GCA GTC GGC ATG CAC TTA GCC CAG GCG GTG AAA GCC GGC 3972 Pro Leu Thr Ala Val Gly Met His Leu Ala Gln Ala Val Lys Ala Gly 1250 1255 1260 TGC CCC CTG GAT ATG GAG CGA GCT GGC CTG ACC CCA GAG ACT TGG AAG 4020 Cys Pro Leu Asp Met Glu Arg Ala Gly Leu Thr Pro Glu Thr Trp Lys 1265 1270 1275 ATT ATT ATG GAT GTC ATC CGA AAC CCT CCC ATC AAC TCA GAT ATG TAT 4068 Ile Ile Met Asp Val Ile Arg Asn Pro Pro Ile Asn Ser Asp Met Tyr 1280 1285 1290 1295 AAA GTT AAA CTC ATC AGA ATG TTA GTT CCT GAA AAC ATC GAC ACG TAC 4116 Lys Val Lys Leu Ile Arg Met Leu Val Pro Glu Asn Ile Asp Thr Tyr 1300 1305 1310 CTC ATC CAC ATG GCG ATT GAG ATT CTT CAG AGT GGT TCC GAC AGC AGA 4164 Leu Ile His Met Ala Ile Glu Ile Leu Gln Ser Gly Ser Asp Ser Arg 1315 1320 1325 ACC CAG CCT CCT TGT GAT TCC AGC AGG AAG AGG CGT TTC CCC AGC TCT 4212 Thr Gln Pro Pro Cys Asp Ser Ser Arg Lys Arg Arg Phe Pro Ser Ser 1330 1335 1340 GCA GAG AGT TGT GAG AGC TGT AAG GAG AGC AAA GAG GTG GTC ACC GAG 4260 Ala Glu Ser Cys Glu Ser Cys Lys Glu Ser Lys Glu Val Val Thr Glu 1345 1350 1355 ACC AAG GCA TCA TCT TCA GAG TCA AAG AGA AAA TTA CCT GAG TGG TTT 4308 Thr Lys Ala Ser Ser Ser Glu Ser Lys Arg Lys Leu Pro Glu Trp Phe 1360 1365 1370 1375 GCC AAA GGA AAT GTG CCC TCA GCT GAT ACC GGC AGC TCA TCA TCA ATG 4356 Ala Lys Gly Asn Val Pro Ser Ala Asp Thr Gly Ser Ser Ser Ser Met 1380 1385 1390 GCC AAG ACC AAA AAG AAA GGT CTC TTT AGT TAA 4389 Ala Lys Thr Lys Lys Lys Gly Leu Phe Ser 1395 1400 GATGACAACG ATGGAACAGT TTGTGTGTCC TACATCTTCA TTCCTATAAA GAATGAAAAG 4449 AAATATTTTA ACCTCAAAAT TATTTAAAGT CCAAAGTGAA GCTCACCTAA ACGTCGAGCC 4509 ATAGAGTCTT TAATTGCCCG TTGGCAGTTG AGCTACAGTA TCTGAACCTT CTGAGACCCG 4569 GAGTGCAGCA TAGACTGTGA AGTCGGCTTC CTTTCCGATT GCCTTCCGAA CCGGTGCCAC 4629 TGTCAGGTTG CAGTTTTTCT TTTTTTGCAG CAGTGTGTGT TGGAAATGGA GGCTGTGTCG 4689 CTTTGACATA TAGAACAGAT CAATAGTTGC ATAGGGACAG ATATGAAGAT ACAGCCGGTC 4749 TTTGCTTTCT TATGCAGATG CCTGTATGAC AGTATCAGTG CACCAGCCCA GCCAGGGAGA 4809 ATCAGCTTCC ATTTAAAAAG GGAAAGCGGA CAAGGACTCC AGTTACAGAA ACAACTAAAT 4869 TTTATGCATT TTCTGCAGTT TTTATTATTT CTCAATCAAA AGTGTTTTTT GTACTGAATA 4929 GTAAATATAC TAAATTTTCA TTTTTTAAAT TGTTGTGAGT GCCTTCAATA TTTGAAGATG 4989 CCAATTTTTA ATGTTTTTAT GTTTCACAAA GAATTAAAAA ACTGGAAAAA AAAAAAAAAA 5049 AAAAAAAAA 5058
【０１３７】配列番号：２ 配列の長さ：１４０１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： Met Glu Thr Thr Ser Leu Gln Arg Lys Phe Pro Glu Trp Met Ser 1 5 10 15 Met Gln Ser Gln Arg Cys Ala Thr Glu Glu Lys Ala Cys Val Gln Lys 20 25 30 Ser Val Leu Glu Asp Asn Leu Pro Phe Leu Glu Phe Pro Gly Ser Ile 35 40 45 Val Tyr Ser Tyr Glu Ala Ser Asp Cys Ser Phe Leu Ser Glu Asp Ile 50 55 60 Ser Met Arg Leu Ser Asp Gly Asp Val Val Gly Phe Asp Met Glu Trp 65 70 75 Pro Pro Ile Tyr Lys Pro Gly Lys Arg Ser Arg Val Ala Val Ile Gln 80 85 90 95 Leu Cys Val Ser Glu Asn Lys Cys Tyr Leu Phe His Ile Ser Ser Met 100 105 110 Ser Val Phe Pro Gln Gly Leu Lys Met Leu Leu Glu Asn Lys Ser Ile 115 120 125 Lys Lys Ala Gly Val Gly Ile Glu Gly Asp Gln Trp Lys Leu Leu Arg 130 135 140 Asp Phe Asp Val Lys Leu Glu Ser Phe Val Glu Leu Thr Asp Val Ala 145 150 155 Asn Glu Lys Leu Lys Cys Ala Glu Thr Trp Ser Leu Asn Gly Leu Val 160 165 170 175 Lys His Val Leu Gly Lys Gln Leu Leu Lys Asp Lys Ser Ile Arg Cys 180 185 190 Ser Asn Trp Ser Asn Phe Pro Leu Thr Glu Asp Gln Lys Leu Tyr Ala 195 200 205 Ala Thr Asp Ala Tyr Ala Gly Leu Ile Ile Tyr Gln Lys Leu Gly Asn 210 215 220 Leu Gly Asp Thr Val Gln Val Phe Ala Leu Asn Lys Ala Glu Glu Asn 225 230 235 Leu Pro Leu Glu Met Lys Lys Gln Leu Asn Leu Ile Ser Glu Glu Met 240 245 250 255 Arg Asp Leu Ala Asn Arg Phe Pro Val Thr Cys Arg Asn Leu Glu Thr 260 265 270 Leu Gln Arg Val Pro Val Ile Leu Lys Ser Ile Ser Glu Asn Leu Cys 275 280 285 Ser Leu Arg Lys Val Ile Cys Gly Pro Thr Asn Thr Glu Thr Arg Leu 290 295 300 Lys Pro Gly Ser Ser Phe Asn Leu Leu Ser Ser Glu Asp Ser Ala Ala 305 310 315 Ala Gly Glu Lys Glu Lys Gln Ile Gly Lys His Ser Thr Phe Ala Lys 320 325 330 335 Ile Lys Glu Glu Pro Trp Asp Pro Glu Leu Asp Ser Leu Val Lys Gln 340 345 350 Glu Glu Val Asp Val Phe Arg Asn Gln Val Lys Gln Glu Lys Gly Glu 355 360 365 Ser Glu Asn Glu Ile Glu Asp Asn Leu Leu Arg Glu Asp Met Glu Arg 370 375 380 Thr Cys Val Ile Pro Ser Ile Ser Glu Asn Glu Leu Gln Asp Leu Glu 385 390 395 Gln Gln Ala Lys Glu Glu Lys Tyr Asn Asp Val Ser His Gln Leu Ser 400 405 410 415 Glu His Leu Ser Pro Asn Asp Asp Glu Asn Asp Ser Ser Tyr Ile Ile 420 425 430 Glu Ser Asp Glu Asp Leu Glu Met Glu Met Leu Lys Ser Leu Glu Asn 435 440 445 Leu Asn Ser Asp Met Val Glu Pro Thr His Ser Lys Trp Leu Glu Met 450 455 460 Gly Thr Asn Gly Cys Leu Pro Pro Glu Glu Glu Asp Gly His Gly Asn 465 470 475 Glu Ala Ile Lys Glu Glu Gln Glu Glu Glu Asp His Leu Leu Pro Glu 480 485 490 495 Pro Asn Ala Lys Gln Ile Asn Cys Leu Lys Thr Tyr Phe Gly His Ser 500 505 510 Ser Phe Lys Pro Val Gln Trp Lys Val Ile His Ser Val Leu Glu Glu 515 520 525 Arg Arg Asp Asn Val Val Val Met Ala Thr Gly Tyr Gly Lys Ser Leu 530 535 540 Cys Phe Gln Tyr Pro Pro Val Tyr Thr Gly Lys Ile Gly Ile Val Ile 545 550 555 Ser Pro Leu Ile Ser Leu Met Glu Asp Gln Val Leu Gln Leu Glu Leu 560 565 570 575 Ser Asn Val Pro Ala Cys Leu Leu Gly Ser Ala Gln Ser Lys Asn Ile 580 585 590 Leu Gly Asp Val Lys Leu Gly Lys Tyr Arg Val Ile Tyr Ile Thr Pro 595 600 605 Glu Phe Cys Ser Gly Asn Leu Asp Leu Leu Gln Lys Leu Asp Ser Ser 610 615 620 Ile Gly Ile Thr Leu Ile Ala Val Asp Glu Ala His Cys Ile Ser Glu 625 630 635 Trp Gly His Asp Phe Arg Ser Ser Phe Arg Met Leu Gly Ser Leu Lys 640 645 650 655 Thr Ala Leu Pro Leu Val Pro Val Ile Ala Leu Ser Ala Thr Ala Ser 660 665 670 Ser Ser Ile Arg Glu Asp Ile Ile Ser Cys Leu Asn Leu Lys Asp Pro 675 680 685 Gln Ile Thr Cys Thr Gly Phe Asp Arg Pro Asn Leu Tyr Leu Glu Val 690 695 700 Gly Arg Lys Thr Gly Asn Ile Leu Gln Asp Leu Lys Pro Phe Leu Val 705 710 715 Arg Lys Ala Ser Ser Ala Trp Glu Phe Glu Gly Pro Thr Ile Ile Tyr 720 725 730 735 Cys Pro Ser Arg Lys Met Thr Glu Gln Val Thr Ala Glu Leu Gly Lys 740 745 750 Leu Asn Leu Ala Cys Arg Thr Tyr His Ala Gly Met Lys Ile Ser Glu 755 760 765 Arg Lys Asp Val His His Arg Phe Leu Arg Asp Glu Ile Gln Cys Val 770 775 780 Val Ala Thr Val Ala Phe Gly Met Gly Ile Asn Lys Ala Asp Ile Arg 785 790 795 Gln Val Ile His Tyr Gly Ala Pro Lys Glu Met Glu Ser Tyr Tyr Gln 800 805 810 815 Glu Ile Gly Arg Ala Gly Arg Asp Gly Leu Gln Ser Ser Cys His Leu 820 825 830 Leu Trp Ala Pro Ala Asp Phe Asn Thr Ser Arg Asn Leu Leu Ile Glu 835 840 845 Ile His Asp Glu Lys Phe Arg Leu Tyr Lys Leu Lys Met Met Val Lys 850 855 860 Met Glu Lys Tyr Leu His Ser Ser Gln Cys Arg Arg Arg Ile Ile Leu 865 870 875 Ser His Phe Glu Asp Lys Cys Leu Gln Lys Ala Ser Leu Asp Ile Met 880 885 890 895 Gly Thr Glu Lys Cys Cys Asp Asn Cys Arg Pro Arg Leu Asn His Cys 900 905 910 Leu Thr Ala Asn Asn Ser Glu Asp Ala Ser Gln Asp Phe Gly Pro Gln 915 920 925 Ala Phe Gln Leu Leu Ser Ala Val Asp Ile Leu Gln Glu Lys Phe Gly 930 935 940 Ile Gly Ile Pro Ile Leu Phe Leu Arg Gly Ser Asn Ser Gln Arg Leu 945 950 955 Pro Asp Lys Tyr Arg Gly His Arg Leu Phe Gly Ala Gly Lys Glu Gln 960 965 970 975 Ala Glu Ser Trp Trp Lys Thr Leu Ser His His Leu Ile Ala Glu Gly 980 985 990 Phe Leu Val Glu Val Pro Lys Glu Asn Lys Tyr Ile Lys Thr Cys Ser 995 1000 1005 Leu Thr Lys Lys Gly Arg Lys Trp Leu Gly Glu Ala Ser Leu Gln Ser 1010 1015 1020 Pro Pro Ser Leu Leu Leu Gln Ala Asn Glu Glu Met Phe Pro Arg Lys 1025 1030 1035 Val Leu Leu Pro Ser Ser Asn Pro Val Ser Pro Glu Thr Thr Gln His 1040 1045 1050 1055 Ser Ser Asn Gln Asn Pro Ala Gly Leu Thr Thr Lys Gln Ser Asn Leu 1060 1065 1070 Glu Arg Thr His Ser Tyr Lys Val Pro Glu Lys Val Ser Ser Gly Ser 1075 1080 1085 Asn Ile Pro Lys Lys Ser Ala Val Met Pro Ser Pro Gly Thr Ser Ser 1090 1095 1100 Ser Pro Leu Glu Pro Ala Ile Ser Ala Gln Glu Leu Asp Ala Arg Thr 1105 1110 1115 Gly Leu Tyr Ala Arg Leu Val Glu Ala Arg Gln Lys His Ala Asn Lys 1120 1125 1130 1135 Met Asp Val Pro Pro Ala Ile Leu Ala Ala Asn Lys Val Leu Leu Asp 1140 1145 1150 Met Ala Lys Met Arg Pro Thr Thr Val Glu Asn Met Lys Gln Ile Asp 1155 1160 1165 Gly Val Ser Glu Gly Lys Ala Ala Leu Leu Ala Pro Leu Val Gly Val 1170 1175 1180 Ile Lys His Phe Cys Gln Val Thr Ser Val Gln Thr Asp Leu Leu Ser 1185 1190 1195 Ser Ala Lys Pro His Lys Glu Gln Glu Lys Ser Gln Glu Met Glu Lys 1200 1205 1210 1215 Lys Asp Cys Ser Leu Pro Gln Ser Val Ala Val Thr Tyr Thr Leu Phe 1220 1225 1230 Gln Glu Lys Lys Met Pro Leu His Ser Ile Ala Glu Asn Arg Leu Leu 1235 1240 1245 Pro Leu Thr Ala Val Gly Met His Leu Ala Gln Ala Val Lys Ala Gly 1250 1255 1260 Cys Pro Leu Asp Met Glu Arg Ala Gly Leu Thr Pro Glu Thr Trp Lys 1265 1270 1275 Ile Ile Met Asp Val Ile Arg Asn Pro Pro Ile Asn Ser Asp Met Tyr 1280 1285 1290 1295 Lys Val Lys Leu Ile Arg Met Leu Val Pro Glu Asn Ile Asp Thr Tyr 1300 1305 1310 Leu Ile His Met Ala Ile Glu Ile Leu Gln Ser Gly Ser Asp Ser Arg 1315 1320 1325 Thr Gln Pro Pro Cys Asp Ser Ser Arg Lys Arg Arg Phe Pro Ser Ser 1330 1335 1340 Ala Glu Ser Cys Glu Ser Cys Lys Glu Ser Lys Glu Val Val Thr Glu 1345 1350 1355 Thr Lys Ala Ser Ser Ser Glu Ser Lys Arg Lys Leu Pro Glu Trp Phe 1360 1365 1370 1375 Ala Lys Gly Asn Val Pro Ser Ala Asp Thr Gly Ser Ser Ser Ser Met 1380 1385 1390 Ala Lys Thr Lys Lys Lys Gly Leu Phe Ser 1395 1400
【０１３８】配列番号：３ 配列の長さ：４２０６ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： ATGGAAACCA CTTCACTACA GCGGAAATTT CCAGAATGGA TGTCTATGCA GAGTCAAAGA 60 TGTGCTACAG AAGAAAAGGC CTGCGTTCAG AAGAGTGTTC TTGAAGATAA TCTCCCATTC 120 TTAGAATTCC CTGGATCCAT TGTTTACAGT TATGAAGCTA GTGATTGCTC CTTCCTGTCT 180 GAAGACATTA GCATGCGTCT GTCTGATGGC GATGTGGTGG GATTTGACAT GGAATGGCCG 240 CCCATATACA AGCCAGGGAA ACGAAGCAGA GTCGCAGTGA TCCAGTTGTG TGTGTCTGAG 300 AACAAATGTT ACTTGTTTCA CATTTCTTCC ATGTCAGTTT TCCCCCAGGG ATTAAAAATG 360 TTACTAGAAA ACAAATCAAT TAAGAAGGCA GGGGTTGGGA TTGAAGGGGA CCAGTGGAAA 420 CTTCTGCGTG ATTTTGACGT CAAGTTGGAG AGTTTTGTGG AGCTGACGGA TGTTGCCAAT 480 GAAAAGTTGA AGTGCGCAGA GACCTGGAGC CTCAATGGTC TGGTTAAACA CGTCTTAGGG 540 AAACAACTTT TGAAAGACAA GTCCATCCGC TGCAGCAATT GGAGTAATTT CCCCCTCACT 600 GAGGACCAGA AACTGTATGC AGCCACTGAT GCCTATGCTG GTCTTATCAT CTATCAAAAA 660 TTAGGAAATT TGGGTGATAC TGTGCAAGTG TTTGCTCTAA ATAAAGCAGA GGAAAACCTA 720 CCTCTGGAGA TGAAGAAACA GTTGAATTTA ATCTCCGAAG AAATGAGGGA TCTAGCCAAT 780 CGTTTTCCAG TCACTTGCAG AAATTTGGAA ACTCTCCAGA GGGTTCCTGT AATATTGAAG 840 AGTATTTCAG AAAATCTCTG TTCATTGAGA AAAGTGATCT GTGGTCCTAC AAACACTGAG 900 ACTAGACTGA AGCCGGGCAG TAGTTTTAAT TTACTGTCAT CAGAAGATTC AGCTGCTGCT 960 GGAGAAAAAG AGAAACAGAT TGGAAAACAT AGTACTTTTG CTAAAATTAA AGAAGAACCA 1020 TGGGACCCAG AACTTGACAG TTTAGTGAAG CAAGAGGAGG TTGATGTATT TAGAAATCAA 1080 GTGAAGCAAG AAAAAGGTGA ATCTGAAAAT GAAATAGAAG ATAATCTGTT GAGAGAAGAT 1140 ATGGAAAGAA CTTGTGTGAT TCCTAGTATT TCAGAAAATG AACTCCAAGA TTTGGAACAG 1200 CAAGCTAAAG AAGAAAAATA TAATGATGTT TCTCACCAAC TTTCTGAGCA TTTATCTCCC 1260 AATGATGATG AGAATGACTC CTCCTATATA ATTGAAAGTG ATGAAGATTT GGAAATGGAG 1320 ATGCTGAAGT CTTTAGAAAA CCTAAATAGT GACATGGTGG AACCCACTCA CTCTAAATGG 1380 TTGGAAATGG GAACCAATGG GTGTCTTCCT CCTGAGGAGG AAGATGGACA CGGAAATGAA 1440 GCCATCAAAG AGGAGCAGGA AGAAGAGGAC CATTTATTGC CGGAACCCAA CGCAAAGCAA 1500 ATTAATTGCC TCAAGACCTA TTTCGGACAC AGCAGTTTTA AACCGGTTCA GTGGAAAGTC 1560 ATCCATTCTG TATTAGAAGA GAGAAGAGAT AATGTTGTTG TCATGGCAAC TGGATATGGG 1620 AAGAGTCTGT GCTTCCAGTA TCCGCCTGTT TATACAGGCA AGATTGGCAT TGTCATTTCA 1680 CCTCTCATTT CCTTAATGGA AGACCAAGTC CTCCAGCTTG AGCTATCCAA TGTTCCAGCC 1740 TGTTTACTTG GATCTGCACA ATCAAAAAAT ATTCTAGGAG ATGTTAAATT AGGCAAATAT 1800 AGGGTCATCT ACATAACTCC AGAGTTCTGT TCTGGTAACT TGGATCTACT CCAGAAACTT 1860 GACTCTAGTA TTGGCATCAC TCTCATTGCT GTGGATGAGG CTCACTGCAT TTCAGAGTGG 1920 GGCCATGATT TCAGAAGTTC ATTCAGGATG CTGGGCTCTC TTAAAACAGC GCTCCCATTG 1980 GTTCCAGTCA TTGCACTCTC CGCTACTGCA AGCTCTTCCA TCCGGGAAGA CATTATAAGC 2040 TGCTTAAACC TGAAAGACCC TCAGATCACC TGCACTGGAT TTGATCGGCC AAATCTGTAC 2100 TTAGAAGTTG GACGGAAAAC AGGGAACATC CTTCAGGATC TAAAGCCGTT TCTCGTCCGA 2160 AAGGCAAGTT CTGCCTGGGA ATTTGAAGGT CCAACCATCA TCTATTGTCC TTCGAGAAAA 2220 ATGACAGAAC AAGTTACTGC TGAACTTGGG AAACTGAACT TAGCCTGCAG AACATACCAC 2280 GCTGGCATGA AAATTAGCGA AAGGAAGGAC GTTCATCATA GGTTCCTGAG AGATGAAATT 2340 CAGTGTGTTG TAGCTACTGT AGCTTTTGGA ATGGGCATTA ATAAAGCTGA CATTCGCCAA 2400 GTTATTCATT ATGGTGCGCC TAAGGAAATG GAATCCTATT ACCAGGAAAT TGGTAGAGCT 2460 GGCCGGGATG GACTTCAGAG TTCCTGTCAC TTGCTCTGGG CTCCAGCAGA CTTTAACACA 2520 TCCAGGAATC TCCTTATTGA GATTCACGAT GAAAAGTTCC GGTTATATAA ATTAAAGATG 2580 ATGGTAAAGA TGGAAAAATA CCTTCACTCC AGTCAGTGTA GGCGACGAAT CATCTTGTCC 2640 CATTTTGAGG ACAAATGTCT GCAGAAGGCC TCCTTGGACA TTATGGGAAC TGAAAAATGC 2700 TGTGATAATT GCAGGCCCAG GCTGAATCAT TGCCTTACTG CTAACAACTC AGAGGACGCA 2760 TCCCAAGACT TTGGGCCACA AGCATTCCAG CTACTGTCTG CTGTGGACAT CCTGCAGGAG 2820 AAATTTGGAA TTGGGATTCC GATCTTATTT CTCCGAGGAT CTAATTCTCA GCGTCTTCCT 2880 GATAAATATC GGGGTCACAG GCTCTTTGGT GCTGGAAAGG AGCAAGCAGA AAGTTGGTGG 2940 AAGACTCTTT CTCACCATCT CATAGCTGAA GGATTCTTGG TAGAGGTTCC CAAGGAAAAC 3000 AAATATATAA AGACATGTTC CCTCACAAAA AAGGGTAGAA AGTGGCTTGG AGAAGCCAGT 3060 TTGCAGTCTC CTCCGAGCCT TCTCCTTCAA GCTAATGAAG AGATGTTTCC AAGGAAAGTT 3120 CTGCTACCAA GTTCTAATCC TGTATCTCCA GAAACGACGC AACATTCCTC TAATCAAAAC 3180 CCAGCTGGAT TAACTACCAA GCAGTCTAAT TTGGAGAGGA CGCATTCTTA CAAAGTGCCT 3240 GAGAAAGTTT CTTCTGGGAG TAACATTCCT AAAAAAAGTG CCGTGATGCC GTCACCAGGA 3300 ACATCTTCCA GCCCCTTAGA ACCTGCCATC TCAGCCCAAG AGCTGGACGC TCGGACTGGG 3360 CTATATGCCA GGTTGGTGGA AGCAAGGCAG AAACACGCTA ATAAGATGGA TGTACCTCCA 3420 GCTATTTTAG CAGCAAACAA GGTTTTGCTG GACATGGCTA AAATGAGACC GACTACTGTT 3480 GAAAACATGA AACAGATCGA CGGTGTCTCT GAAGGCAAAG CTGCTCTGTT GGCCCCTCTG 3540 GTGGGAGTCA TCAAACATTT CTGTCAAGTA ACTAGTGTTC AGACAGACCT CCTTTCCAGT 3600 GCCAAACCTC ACAAGGAACA GGAGAAAAGT CAGGAGATGG AAAAGAAAGA CTGCTCACTC 3660 CCCCAGTCTG TGGCCGTCAC ATACACTTTA TTCCAGGAAA AGAAAATGCC CTTACACAGC 3720 ATAGCTGAGA ACAGGCTCCT GCCTCTCACA GCAGTCGGCA TGCACTTAGC CCAGGCGGTG 3780 AAAGCCGGCT GCCCCCTGGA TATGGAGCGA GCTGGCCTGA CCCCAGAGAC TTGGAAGATT 3840 ATTATGGATG TCATCCGAAA CCCTCCCATC AACTCAGATA TGTATAAAGT TAAACTCATC 3900 AGAATGTTAG TTCCTGAAAA CATCGACACG TACCTCATCC ACATGGCGAT TGAGATTCTT 3960 CAGAGTGGTT CCGACAGCAG AACCCAGCCT CCTTGTGATT CCAGCAGGAA GAGGCGTTTC 4020 CCCAGCTCTG CAGAGAGTTG TGAGAGCTGT AAGGAGAGCA AAGAGGTGGT CACCGAGACC 4080 AAGGCATCAT CTTCAGAGTC AAAGAGAAAA TTACCTGAGT GGTTTGCCAA AGGAAATGTG 4140 CCCTCAGCTG ATACCGGCAG CTCATCATCA ATGGCCAAGA CCAAAAAGAA AGGTCTCTTT 4200 AGTTAA 4206
【０１３９】配列番号：４ 配列の長さ：２４ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： CGCCAGGGTT TTCCCAGTCA CGAC 24
【０１４０】配列番号：５ 配列の長さ：２２ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： TCACACAGGA AACAGCTATG AC 22
【０１４１】配列番号：６ 配列の長さ：１９ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GATTTAGGTG ACACTATAG 19
【０１４２】配列番号：７ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： TAATACGACT CACTATAGGG 20
【０１４３】配列番号：８ 配列の長さ：２２ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： ACCGCTTGGG ATAAGTGCAT GC 22
【０１４４】配列番号：９ 配列の長さ：２４ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GCATTAATAA AGCTGACATT CGCC 24
【０１４５】配列番号：１０ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： GCTGGAATGC TTGTGGCCCA AAGTCTT ２７
【０１４６】配列番号：１１ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： TGAAGTCCAT TCCCGGCCAG CTCTACCG 28
【０１４７】配列番号：１２ 配列の長さ：３０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： TCTCCAGCAG CAGCTGATCT TCTGATGACA 30
【０１４８】配列番号：１３ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： TGGACGCTCG GACTGGGCTA TATGCCA 27
【０１４９】配列番号：１４ 配列の長さ：２６ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： AGCTGCTCTG TTGGCCCCTC TGGTGG 26
【０１５０】配列番号：１５ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： CCATCCTAAT ACGACTCACT ATAGGGC 27
【０１５１】配列番号：１６ 配列の長さ：２３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸（合成ＤＮＡ） 配列： ACTCACTATA GGGCTCGAGC GGC 23
【０１５２】配列番号：１７ 配列の長さ：１４０４ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： GCATTAATAA AGCTGACATT CGCCAAGTTA TTCATTATGG TGCGCCTAAG GAAATGGAAT 60 CCTATTACCA GGAAATTGGT AGAGCTGGCC GGGATGGACT TCAGAGTTCC TGTCACTTGC 120 TCTGGGCTCC AGCAGACTTT AACACATCCA GGAATCTCCT TATTGAGATT CACGATGAAA 180 AGTTCCGGTT ATATAAATTA AAGATGATGG TAAAGATGGA AAAATACCTT CACTCCAGTC 240 AGTGTAGGCG ACGAATCATC TTGTCCCATT TTGAGGACAA ATGTCTGCAG AAGGCCTCCT 300 TGGACATTAT GGGAACTGAA AAATGCTGTG ATAATTGCAG GCCCAGGCTG AATCATTGCC 360 TTACTGCTAA CAACTCAGAG GACGCATCCC AAGACTTTGG GCCACAAGCA TTCCAGCTAC 420 TGTCTGCTGT GGACATCCTG CAGGAGAAAT TTGGAATTGG GATTCCGATC TTATTTCTCC 480 GAGGATCTAA TTCTCAGCGT CTTCCTGATA AATATCGGGG TCACAGGCTC TTTGGTGCTG 540 GAAAGGAGCA AGCAGAAAGT TGGTGGAAGA CTCTTTCTCA CCATCTCATA GCTGAAGGAT 600 TCTTGGTAGA GGTTCCCAAG GAAAACAAAT ATATAAAGAC ATGTTCCCTC ACAAAAAAGG 660 GTAGAAAGTG GCTTGGAGAA GCCAGTTTGC AGTCTCCTCC GAGCCTTCTC CTTCAAGCTA 720 ATGAAGAGAT GTTTCCAAGG AAAGTTCTGC TACCAAGTTC TAATCCTGTA TCTCCAGAAA 780 CGACGCAACA TTCCTCTAAT CAAAACCCAG CTGGATTAAC TACCAAGCAG TCTAATTTGG 840 AGAGGACGCA TTCTTACAAA GTGCCTGAGA AAGTTTCTTC TGGGAGTAAC ATTCCTAAAA 900 AAAGTGCCGT GATGCCGTCA CCAGGAACAT CTTCCAGCCC CTTAGAACCT GCCATCTCAG 960 CCCAAGAGCT GGACGCTCGG ACTGGGCTAT ATGCCAGGTT GGTGGAAGCA AGGCAGAAAC 1020 ACGCTAATAA GATGGATGTA CCTCCAGCTA TTTTAGCAGC AAACAAGGTT TTGCTGGACA 1080 TGGCTAAAAT GAGACCGACT ACTGTTGAAA ACATGAAACA GATCGACGGT GTCTCTGAAG 1140 GCAAAGCTGC TCTGTTGGCC CCTCTGGTGG GAGTCATCAA ACATTTCTGT CAAGTAACTA 1200 GTGTTCAGAC AGACCTCCTT TCCAGTGCCA AACCTCACAA GGAACAGGAG AAAAGTCAGG 1260 AGATGGAAAA GAAAGACTGC TCACTCCCCC AGTCTGTGGC CGTCACATAC ACTTTATTCC 1320 AGGAAAAGAA AATGCCCTTA CACAGCATAG CTGAGAACAG GCTCCTGCCT CTCACAGCAG 1380 TCGGCATGCA CTTATCCCAA GCGG 1404
【０１５３】配列番号：１８ 配列の長さ：１７８１ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： TCTAAATAAA GCAGAGGAAA ACCTACCTCT GGAGATGAAG AAACAGTTGA ATTTAATCTC 60 CGAAGAAATG AGGGATCTAG CCAATCGTTT TCCAGTCACT TGCAGAAATT TGGAAACTCT 120 CCAGAGGGTT CCTGTAATAT TGAAGAGTAT TTCAGAAAAT CTCTGTTCAT TGAGAAAAGT 180 GATCTGTGGT CCTACAAACA CTGAGACTAG ACTGAAGCCG GGCAGTAGTT TTAATTTACT 240 GTCATCAGAA GATTCAGCTG CTGCTGGAGA AAAAGAGAAA CAGATTGGAA AACATAGTAC 300 TTTTGCTAAA ATTAAAGAAG AACCATGGGA CCCAGAACTT GACAGTTTAG TGAAGCAAGA 360 GGAGGTTGAT GTATTTAGAA ATCAAGTGAA GCAAGAAAAA GGTGAATCTG AAAATGAAAT 420 AGAAGATAAT CTGTTGAGAG AAGATATGGA AAGAACTTGT GTGATTCCTA GTATTTCAGA 480 AAATGAACTC CAAGATTTGG AACAGCAAGC TAAAGAAGAA AAATATAATG ATGTTTCTCA 540 CCAACTTTCT GAGCATTTAT CTCCCAATGA TGATGAGAAT GACTCCTCCT ATATAATTGA 600 AAGTGATGAA GATTTGGAAA TGGAGATGCT GAAGTCTTTA GAAAACCTAA ATAGTGACAT 660 GGTGGAACCC ACTCACTCTA AATGGTTGGA AATGGGAACC AATGGGTGTC TTCCTCCTGA 720 GGAGGAAGAT GGACACGGAA ATGAAGCCAT CAAAGAGGAG CAGGAAGAAG AGGACCATTT 780 ATTGCCGGAA CCCAACGCAA AGCAAATTAA TTGCCTCAAG ACCTATTTCG GACACAGCAG 840 TTTTAAACCG GTTCAGTGGA AAGTCATCCA TTCTGTATTA GAAGAGAGAA GAGATAATGT 900 TGTTGTCATG GCAACTGGAT ATGGGAAGAG TCTGTGCTTC CAGTATCCGC CTGTTTATAC 960 AGGCAAGATT GGCATTGTCA TTTCACCTCT CATTTCCTTA ATGGAAGACC AAGTCCTCCA 1020 GCTTGAGCTA TCCAATGTTC CAGCCTGTTT ACTTGGATCT GCACAATCAA AAAATATTCT 1080 AGGAGATGTT AAATTAGGCA AATATAGGGT CATCTACATA ACTCCAGAGT TCTGTTCTGG 1140 TAACTTGGAT CTACTCCAGA AACTTGACTC TAGTATTGGC ATCACTCTCA TTGCTGTGGA 1200 TGAGGCTCAC TGCATTTCAG AGTGGGGCCA TGATTTCAGA AGTTCATTCA GGATGCTGGG 1260 CTCTCTTAAA ACAGCGCTCC CATTGGTTCC AGTCATTGCA CTCTCCGCTA CTGCAAGCTC 1320 TTCCATCCGG GAAGACATTA TAAGCTGCTT AAACCTGAAA GACCCTCAGA TCACCTGCAC 1380 TGGATTTGAT CGGCCAAATC TGTACTTAGA AGTTGGACGG AAAACAGGGA ACATCCTTCA 1440 GGATCTAAAG CCGTTTCTCG TCCGAAAGGC AAGTTCTGCC TGGGAATTTG AAGGTCCAAC 1500 CATCATCTAT TGTCCTTCGA GAAAAATGAC AGAACAAGTT ACTGCTGAAC TTGGGAAACT 1560 GAACTTAGCC TGCAGAACAT ACCACGCTGG CATGAAAATT AGCGAAAGGA AGGACGTTCA 1620 TCATAGGTTC CTGAGAGATG AAATTCAGTG TGTTGTAGCT ACTGTAGCTT TTGGAATGGG 1680 CATTAATAAA GCTGACATTC GCCAAGTTAT TCATTATGGT GCGCCTAAGG AAATGGAATC 1740 CTATTACCAG GAAATTGGTA GAGCTGGCCG GGATGGACTT C 1781
【０１５４】配列番号：１９ 配列の長さ：１１６４ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： GGCAGGCGCC AGACCAGAAG TGCACCGAGG CGCCCGTTGG TATAAAGTTA GTAAATGTGA 60 GGCCTGTCTC GATGCCTGGG TCCTGGGCTT TGGTTCTCAG TCCTCCATAA ATCATCCTGC 120 TGGAGGAGAA GACCCTTAGA TCTGGCTCTT CTCAGGGGCA TTTTAAAGAC AAATGAAAAT 180 AAAATGGAAA CCACTTCACT ACAGCGGAAA TTTCCAGAAT GGATGTCTAT GCAGAGTCAA 240 AGATGTGCTA CAGAAGAAAA GGCCTGCGTT CAGAAGAGTG TTCTTGAAGA TAATCTCCCA 300 TTCTTAGAAT TCCCTGGATC CATTGTTTAC AGTTATGAAG CTAGTGATTG CTCCTTCCTG 360 TCTGAAGACA TTAGCATGCG TCTGTCTGAT GGCGATGTGG TGGGATTTGA CATGGAATGG 420 CCGCCCATAT ACAAGCCAGG GAAACGAAGC AGAGTCGCAG TGATCCAGTT GTGTGTGTCT 480 GAGAACAAAT GTTACTTGTT TCACATTTCT TCCATGTCAG TTTTCCCCCA GGGATTAAAA 540 ATGTTACTAG AAAACAAATC AATTAAGAAG GCAGGGGTTG GGATTGAAGG GGACCAGTGG 600 AAACTTCTGC GTGATTTTGA CGTCAAGTTG GAGAGTTTTG TGGAGCTGAC GGATGTTGCC 660 AATGAAAAGT TGAAGTGCGC AGAGACCTGG AGCCTCAATG GTCTGGTTAA ACACGTCTTA 720 GGGAAACAAC TTTTGAAAGA CAAGTCCATC CGCTGCAGCA ATTGGAGTAA TTTCCCCCTC 780 ACTGAGGACC AGAAACTGTA TGCAGCCACT GATGCCTATG CTGGTCTTAT CATCTATCAA 840 AAATTAGGAA ATTTGGGTGA TACTGTGCAA GTGTTTGCTC TAAATAAAGC AGAGGAAAAC 900 CTACCTCTGG AGATGAAGAA ACAGTTGAAT TTAATCTCCG AAGAAATGAG GGATCTAGCC 960 AATCGTTTTC CAGTCACTTG CAGAAATTTG GAAACTCTCC AGAGGGTTCC TGTAATATTG 1020 AAGAGTATTT CAGAAAATCT CTGTTCATTG AGAAAAGTGA TCTGTGGTCC TACAAACACT 1080 GAGACTAGAC TGAAGCCGGG CAGTAGTTTT AATTTACTGT CATCAGAAGA TTCAGCTGCT 1140 GCTGGAGAAA AAGAGAAACA GATT 1164
【０１５５】配列番号：２０ 配列の長さ：１２７６ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：マウス 配列の特徴 他の情報：mouse WRN helicase 配列： GCTGCTCTGT TGGCCCCTCT GGTGGGAGTC ATCAAACATT TCTGTCAAGT AACTAGTGTT 60 CAGACAGACC TCCTTTCCAG TGCCAAACCT CACAAGGAAC AGGAGAAAAG TCAGGAGATG 120 GAAAAGAAAG ACTGCTCACT CCCCCAGTCT GTGGCCGTCA CATACACTTT ATTCCAGGAA 180 AAGAAAATGC CCTTACACAG CATAGCTGAG AACAGGCTCC TGCCTCTCAC AGCAGTCGGC 240 ATGCACTTAG CCCAGGCGGT GAAAGCCGGC TGCCCCCTGG ATATGGAGCG AGCTGGCCTG 300 ACCCCAGAGA CTTGGAAGAT TATTATGGAT GTCATCCGAA ACCCTCCCAT CAACTCAGAT 360 ATGTATAAAG TTAAACTCAT CAGAATGTTA GTTCCTGAAA ACATCGACAC GTACCTCATC 420 CACATGGCGA TTGAGATTCT TCAGAGTGGT TCCGACAGCA GAACCCAGCC TCCTTGTGAT 480 TCCAGCAGGA AGAGGCGTTT CCCCAGCTCT GCAGAGAGTT GTGAGAGCTG TAAGGAGAGC 540 AAAGAGGTGG TCACCGAGAC CAAGGCATCA TCTTCAGAGT CAAAGAGAAA ATTACCTGAG 600 TGGTTTGCCA AAGGAAATGT GCCCTCAGCT GATACCGGCA GCTCATCATC AATGGCCAAG 660 ACCAAAAAGA AAGGTCTCTT TAGTTAAGAT GACAACGATG GAACAGTTTG TGTGTCCTAC 720 ATCTTCATTC CTATAAAGAA TGAAAAGAAA TATTTTAACC TCAAAATTAT TTAAAGTCCA 780 AAGTGAAGCT CACCTAAACG TCGAGCCATA GAGTCTTTAA TTGCCCGTTG GCAGTTGAGC 840 TACAGTATCT GAACCTTCTG AGACCCGGAG TGCAGCATAG ACTGTGAAGT CGGCTTCCTT 900 TCCGATTGCC TTCCGAACCG GTGCCACTGT CAGGTTGCAG TTTTTCTTTT TTTGCAGCAG 960 TGTGTGTTGG AAATGGAGGC TGTGTCGCTT TGACATATAG AACAGATCAA TAGTTGCATA 1020 GGGACAGATA TGAAGATACA GCCGGTCTTT GCTTTCTTAT GCAGATGCCT GTATGACAGT 1080 ATCAGTGCAC CAGCCCAGCC AGGGAGAATC AGCTTCCATT TAAAAAGGGA AAGCGGACAA 1140 GGACTCCAGT TACAGAAACA ACTAAATTTT ATGCATTTTC TGCAGTTTTT ATTATTTCTC 1200 AATCAAAAGT GTTTTTTGTA CTGAATAGTA AATATACTAA ATTTTCATTT TTTAAAAAAA 1260 AAAAAAAAAA AAAAAA
【図１】本発明のマウスWRN遺伝子のクローニング手法
の概要を示す図である。
の概要を示す図である。
【図２】マウスWRN 遺伝子がコードするタンパク質を示
す模式図である。
す模式図である。
【図３】マウスWRN 遺伝子を含むBAC DNA を用いた FIS
H による解析結果を示す写真である（生物の形態）。
H による解析結果を示す写真である（生物の形態）。
【図４】マウスWRN 遺伝子のサザンブロットによる解析
結果を示す電気泳動の写真である。
結果を示す電気泳動の写真である。
【図５】マウスWRN 遺伝子のノーザンブロットによる解
析結果を示す電気泳動の写真である。
析結果を示す電気泳動の写真である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｐ 21/08 21/08 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ
Claims (15)
- 【請求項１】 配列番号２で表されるアミノ酸配列を実
質的に含むポリペプチドをコードするマウスＷＲＮ遺伝
子。 - 【請求項２】 マウスＷＲＮ遺伝子が、配列番号３で表
される塩基配列を実質的に含むものである請求項１記載
の遺伝子。 - 【請求項３】 配列番号１で表される塩基配列を実質的
に含むマウスＷＲＮ遺伝子。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の遺
伝子の少なくとも一部とハイブリダイズするオリゴヌク
レオチドプローブ。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の遺
伝子を含む組換え体ＤＮＡ。 - 【請求項６】 請求項５記載の組換え体ＤＮＡによって
形質転換された形質転換体。 - 【請求項７】 請求項６記載の形質転換体を培養し、得
られる培養物からマウスＷＲＮ遺伝子がコードするポリ
ペプチドを採取することを特徴とする該ポリペプチドの
製造方法。 - 【請求項８】 配列番号２で表されるアミノ酸配列を実
質的に含む、マウスＷＲＮ遺伝子がコードするポリペプ
チド。 - 【請求項９】 請求項８記載のポリペプチドと特異的に
反応するモノクローナル抗体。 - 【請求項１０】 請求項８記載のポリペプチドと特異的
に反応するポリクローナル抗体。 - 【請求項１１】 請求項８記載のポリペプチドで免疫さ
れた抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させること
により得られる、請求項９記載のモノクローナル抗体を
産生するハイブリドーマ。 - 【請求項１２】 請求項４記載のオリゴヌクレオチドプ
ローブを含む、マウスＷＲＮ遺伝子の検出用試薬。 - 【請求項１３】 請求項８記載のポリペプチド、及び請
求項９記載のモノクローナル抗体又は請求項１０記載の
ポリクローナル抗体を含む、ウェルナー症候群の検出・
診断用キット。 - 【請求項１４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
遺伝子の機能が失われるように処理されたノックアウト
マウス。 - 【請求項１５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
遺伝子の発現レベルを上昇又は下降するように修飾され
た遺伝子が導入されたトランスジェニック動物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8304721A JPH10146188A (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | ヒトのウェルナー症候群の原因遺伝子に対応するマウス遺伝子及び該遺伝子がコードするタンパク質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8304721A JPH10146188A (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | ヒトのウェルナー症候群の原因遺伝子に対応するマウス遺伝子及び該遺伝子がコードするタンパク質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10146188A true JPH10146188A (ja) | 1998-06-02 |
Family
ID=17936423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8304721A Pending JPH10146188A (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | ヒトのウェルナー症候群の原因遺伝子に対応するマウス遺伝子及び該遺伝子がコードするタンパク質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10146188A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999006543A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Assays for compounds which extend life span |
| WO2000031277A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouvelles serine proteases bssp4 |
| US7211425B2 (en) | 1998-11-20 | 2007-05-01 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Serine protease BSSP4 |
| US7947470B2 (en) | 1997-09-08 | 2011-05-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polynucleotides encoding hOCTN1 polypeptide |
-
1996
- 1996-11-15 JP JP8304721A patent/JPH10146188A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999006543A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Assays for compounds which extend life span |
| US7947470B2 (en) | 1997-09-08 | 2011-05-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polynucleotides encoding hOCTN1 polypeptide |
| WO2000031277A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouvelles serine proteases bssp4 |
| US7211425B2 (en) | 1998-11-20 | 2007-05-01 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Serine protease BSSP4 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050913 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060207 |