JPH09508380A

JPH09508380A - エーテル類及びチオエーテル類のカルボニル化によるカルボン酸類の製造法

Info

Publication number: JPH09508380A
Application number: JP7520043A
Authority: JP
Inventors: チヨカリンガム，カナツパン; ウ，ツエ−チヨング
Original assignee: アルベマール・コーポレーシヨン
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1994-12-20
Publication date: 1997-08-26
Also published as: WO1995020561A1; DE69408483T2; US5399747A; DE69408483D1; EP0741684B1; EP0741684A1; CA2182212A1

Abstract

(57)【要約】アリール−置換脂肪族カルボン酸の製造のための新規な方法を提供する。アリール−置換脂肪族エーテル又はチオエーテル化合物を水性条件下で、２５℃〜２００℃の温度において一酸化炭素と反応させる。塩酸などの酸を加えることができる。触媒として、パラジウム又はパラジウム化合物及び銅化合物の混合物が少なくとも１種の酸−安定リガンドと共に存在する。

Description

【発明の詳細な説明】エーテル類及びチオエーテル類のカルボニル化によるカルボン酸類の製造法本発明はアリール−置換脂肪族カルボン酸類又はそれらのエステル類の製造法に関する。イブプロフェンの製造のための既知の方法の中にヨーロッパ特許出願番号２８４，３１０（ＨｏｅｃｈｓｔＣｅｌａｎｅｓｅ，１９８８年９月公開）の方法があり、それは酸性水性媒体中で、ならびにパラジウム化合物／ホスフィン錯体、及び好ましくはハロゲン化水素から誘導される解離水素及びハライドイオンの存在下で１−（４−イソブチルフェニル）エタノールを一酸化炭素でカルボキシル化することによりイブプロフェンが製造できることを記載している。この方法は、既知の方法により製造するのに経済的でない化合物である１−（４−イソブチルフェニル）エタノールを用いて出発するという欠点を有する。Ｇａｒｄａｎｏｅｔａｌ．（米国特許第４，５３６，５９５号、１９８５年８月発行）は、実質的に周囲温度及び周囲圧力条件下で、無水アルコール性溶媒中において、水酸化アルカリ（ａｌｋａｌｉｎｅｈｙｄｒｏｘｉｄｅｓ）及び触媒としてのコバルトヒドロカルボニルの塩類の存在下に、対応するアリールエチル第２ハライドを一酸化炭素と反応させることによる、ある種のアルファーアリールプロピオン酸類のアルカリ塩類の製造を記載している。Ａｌｐｅｒｅｔａｌ．はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ，１９８３，１２７０−１２７１において、アルケン類を一酸化炭素、水、塩酸、ならびにパラジウムと銅の混合物と反応させ、ヒドロカルボキシル化化合物、分枝鎖カルボン酸を製造することができることを開示している。反応に成功するには酸素が必要である。続いてＡｌｐｅｒｅｔａｌ．は不整ヒドロカルボキシル化反応に成功するとして、キラルリガンドを用いる以外は類似の触媒系を開示した。Ａｌｐｅｒｅｔａｌ．，ＰＣＴ出願、ＷＯ９１０３，４５２及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，２８０３−２８０４（１９９０）を参照されたい。以下の明細書において、置換基の意味は以下の通りである：「アルキル」は炭素数が１〜２０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２ −エチルヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシルを含む（本定義の目的の場合、「アルキル」は「脂肪族」でもある）；「シクロアルキル」は炭素数が３〜７の環状アルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む；「置換アリール」はハロゲン（塩素、臭素、フッ素又はヨウ素）、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、炭素数が１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ及びデシルオキシを含むアルコキシ、フェノキシ及びハロ、アルキル、アルコキシなどで置換されたフェノキシを含むアリールオキシ、少なくとも１つのハロゲンにより置換された炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを意味し、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、ジヨードメチル、２，２−ジクロロエチル、２，２ −ジブロモエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、４，４−ジクロロブチル、４，４−ジフルオロブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル及び２，２，３，３−テトラフルオロプロピルを含むハロアルキルから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されたフェニル又はナフチルを意味する；「アルキル−置換シクロアルキル」は、シクロアルキル部分が炭素数が３〜７の環状アルキルであり、アルキル部分が炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであることを意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロプロピルブチル、４−シクロペンチルブチル、４ −シクロヘキシルブチル、６−シクロプロピルヘキシル及び６−シクロヘキシルヘキシルを含む；「アルキルチオ」は、原子価の１つを占有するアルキルを有する２価の硫黄を意味し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ及びオクチルチオの基を含む；「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から成る群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜１０員モノ−もしくは縮合−ヘテロ芳香環を意味し、例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリル及びインドリルを含む；「置換ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から成る群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びハロアルキルから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基によりヘテロ芳香核上で置換されている少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する５〜１０員モノ−もしくは縮合−ヘテロ芳香環を意味する；「アルカノイル」は、炭素数が２〜１８のアルカノイルを意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ステアロイルを含む；「アロイル」は、ベンゾイル又はナフトイルを意味する；「置換アロイル」は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びハロアルキルから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基によりベンゼン又はナフタレン環上において置換されているベンゾイル又はナフトイルを意味する；「ヘテロアリールカルボニル」は、ヘテロアリール部分が上記の通り窒素、酸素及び硫黄から成る群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜１０員モノ−もしくは縮合−ヘテロ芳香環であることを意味し、例えばフロイル、チノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニルを含む；「置換ヘテロアリールカルボニル」は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルキルから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基によりヘテロアリール核上において置換されている上記のヘテロアリールカルボニルを意味し；例えば２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル、２−オキソ−１，３−オキソラン−５−イルを含む。本発明はキラル炭素原子を有する次式（Ｉ）の化合物のいずれのラセミ体及びその各光学異性体をも含む。式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は下記で定義される。本発明に従えば、アリール−置換脂肪族カルボン酸類又はそれらのエステル類は、アリール−置換脂肪族エーテル又はチオエーテルをエーテル又はチオエーテルの１モル当たり少なくとも１モルの水を含む中性又は酸性媒体中で、２５℃〜２００℃の温度において、及び少なくとも１気圧の一酸化炭素圧において、ａ）パラジウム金属又はパラジウムが１もしくは２価の原子価を有するパラジウムの化合物、あるいはｂ）（ｉ）パラジウム（０）又はパラジウムが１もしくは２価の原子価を有するパラジウムの化合物及び（ｉｉ）１もしくは２価の原子価を有する銅化合物の混合物、ならびにｃ）少なくとも１種の酸−安定リガンドの存在下に、一酸化炭素を用いてカルボニル化することにより製造される。本発明の実行において接触カルボニル化されるエーテル又はチオエーテルは式：［式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｒはアルキル又は置換もしくは非置換アリールであり、Ａｒは非置換もしくは置換アリールであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、アルコキシ、アルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アルカノイル、置換もしくは非置換アロイル、置換もしくは非置換ヘテロアリールカルボニル、トリフルオロメチル又はハロである］を有する。式ＩＩの化合物において、Ｘは酸素であり、Ｒはアルキルであり、Ａｒは非置換もしくは置換アリールであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、メチル又はエチル、置換もしくは非置換フェニルあるいはトリフルオロメチルであるのが好ましい。Ｘ及びＲは組み合わされてメトキシであり、Ａｒはアルキルで置換されたフェニル又はアルコキシで置換されたナフチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は水素、メチル又はトリフルオロメチルであるのが最も好ましい。式ＩＩの化合物の接触カルボニル化は２５℃〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃、最も好ましくは８０〜１３０℃の温度で行われる。もっと高い温度を用いることもできる。反応の経過の間に好ましい範囲内で温度を徐々に上げるのが収率において少し有利であることが見いだされた。反応容器中の一酸化炭素の分圧は、周囲温度（又は容器が装填される温度）において少なくとも１気圧（１４．７ｐｓｉｇ）である。反応装置の圧力限界まで、一酸化炭素のいかに高い圧力を用いることもできる。本方法においては最高３０００ｐｓｉｇの圧力が便利である。より好ましいのは反応温度において３００〜３０００ｐｓｉｇの圧力であり、最も好ましいのは５００〜１，５００ｐｓｉｇである。本発明のカルボニル化反応において酸素の存在は望ましくないことに注意しなければならない。従って、１００％の一酸化炭素の雰囲気が本発明を行うのに最も好ましい。しかし種々の不活性気体を反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎｍａｓｓ）中に導入することができ（窒素又はアルゴン）、唯一の基準は、反応の完了に格別な長時間を必要とする点まで反応が遅くされてはならないことである。カルボニル化は式ＩＩの化合物の１モル当たり少なくとも１モルの水の存在下で行われる；しかし反応を完了に促進するのを助けるために過剰が好ましい。実用性から課せられる限界（例えば反応容器の寸法）以外に水の量に本当の上限はないが、式ＩＩの化合物の１モル当たり最高１００モルの量が本方法において有用である。さらに、最高収率を得る点で、本発明の方法で用いられる水又はアルコールの量を制御するのが有利である。従って式ＩＩの化合物の１モル当たり１〜５０モルの量の水が好ましく、エーテル又はチオエーテルの１モル当たり１〜約１０モルの量の水が最も好ましい。反応の生成物はカルボン酸（式中、Ｒ₁がＨ）である。これらの化合物は次式：［式中、Ｒ₁は水素又はアルキルであり、Ａｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前に定義された通りである］を有する。本発明の好ましい実施態様の場合、カルボニル化反応は中性条件下で、すなわち酸を加えずに開始される。添加される酸の存在下で反応を行うこともできる。酸類が加えられる場合、そのような酸類には硫酸、リン酸、スルホン酸又は酢酸もしくはハロ−置換酢酸類が含まれる。塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸が好ましい。ハロゲン化水素は気相として、又は液相として（例えばアルコール溶液の形態で）加えることができる。いずれの濃度も用いることができる。最高１０％における塩酸が特に好ましく、より好ましいのは１０％〜３０％の濃度である。本発明の接触カルボニル化法は反応−促進量のａ）パラジウム金属又はパラジウムが１もしくは２価の原子価を有するパラジウムの化合物、あるいはｂ）（ｉ）パラジウム（０）又はパラジウムが１もしくは２価の原子価を有するパラジウムの化合物及び（ｉｉ）１もしくは２価の原子価を有する銅化合物の混合物、ならびにｃ）少なくとも１種の酸−安定リガンドの存在下で行われる。用いることができるリガンド類には、単座もしくは多座電子−供与性物質、例えば元素Ｐ、Ｎ、Ｏなどを含む物質、ならびに多重結合を含む物質、例えばオレフィン性化合物が含まれる。そのような酸−安定リガンド類の例はトリアルキル−及びトリアリールホスフィン類を含むトリヒドロカルビルホスフィン類、例えばトリ−ｎ−ブチル−、トリシクロヘキシル−及びトリフェニルホスフィン；低級アルキル及びアリールニトリル類、例えばベンゾニトリル及びｎ−プロピオニトリル；パイ−電子を含むリガンド類、例えばアリル化合物又は１，５−シクロオクタジエン；ピペリジン、ピペラジン、トリクロロスタネート（ＩＩ）及びアセチルアセトネートなどである。１つの実施態様の場合、パラジウム及び銅は、塩化もしくは臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化もしくは臭化銅（ＩＩ）及び一酸化炭素の予備形成錯体、あるいは他のいずれかの類似の錯体として加えられる。好ましい実施態様の場合、活性触媒種は、反応混合物に各成分、すなわちリガンド、銅化合物及びパラジウム化合物、例えば塩化物、臭化物、硝酸塩、硫酸塩又は酢酸塩などのパラジウム（ＩＩ）及び銅（ＩＩ）の無機塩類を加えることによりその場で形成される（均一触媒系）。最も好ましい実施態様の場合、トリフェニルホスフィン及び塩化パラジウム（ＩＩ）、あるいはトリフェニルホスフィン、塩化銅（ＩＩ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）が用いられ、個別に又は一緒に、同時に又は順に加えられる。パラジウム及び／又は銅化合物を炭素、シリカ、アルミナ、ゼオライト、クレー及び他のポリマー材料上に担持し、不均一触媒系として用いることができる（担体は溶媒に不溶性の材料である）。本発明の方法で用いられるパラジウム及び／又は銅担体材料、ならびに触媒の例は、パラジウムカーボン、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）₂、Ｐｄ（ＩＩ）交換ゼオライトＬＺ−Ｙ６２、Ｐｄ（ＩＩ）及びＣｕ（ＩＩ）交換クレーモントモリロナイトＫＳＦである。用いられるのが好ましい銅及びパラジウム混合物（塩類）の混合物中のパラジウム化合物（塩）の量は、塩又は金属塩類の混合物の１モル当たりに４〜８０００モルの式ＩＩの化合物を与えるような量であり；より好ましいのは塩又は塩類混合物の１モル当たりに１０〜４０００モルの式ＩＩの化合物を与える量であり；最も好ましい量は金属塩又は金属塩混合物の１モル当たりに２０〜２０００モルの式ＩＩの化合物を与える。本発明の方法は塩又は金属塩類の混合物の１モル当たり少なくとも１モルのリガンドの存在下で行われる。より好ましくは塩又は混合塩類の１モル当たり２〜４０モルのリガンドが存在し、最も好ましくは塩又は混合塩類の１モル当たり２〜２０モルのリガンドが用いられる。本発明の方法において溶媒の存在は必要でないが、いくつかの状況下ではそれが望ましいこともあり得る。用いることができる溶媒は以下の１つ又はそれ以上を含む：ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、アセトフェノンなど；直鎖状、ポリ及び環状エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、エチル−ｎ−プロピルエーテル、グライム（エチレングリコールのジメチルエーテル）、ジグライム（ジエチレングリコールのジメチルエーテル）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン及び類似化合物；脂肪族又は芳香族カルボン酸エステル類、例えば蟻酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、安息香酸メチル及び類似化合物；ならびに芳香族炭化水素、例えばイソブチルベンゼン（ＩＢＢ）、トルエン、エチルベンゼン、キシレン類及び類似化合物。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２ −プロパノール、ブタノールの異性体又はペンタノールの異性体も溶媒として適している。酸類及びエステル類、例えば蟻酸又は酢酸、あるいは酢酸エチルも用いることができる。溶媒としてエステル又はアルコールが用いられる場合、生成物はカルボン酸の対応するエステルである。最も好ましいのはケトン類、特にメチルエチルケトンである。溶媒が用いられる場合、量は式ＩＩの化合物の１グラム当たり最高１００ｍＬであることができるが、式ＩＩの化合物の１グラム当たり１〜３０ｍＬの存在下で方法は最も有利に行われる。以下の実施例は本発明の方法の例示のために示され、その制限として意図されてはいない。実施例ＭＥＢＢ＝１−メトキシ−１−（４’−イソブチルフェニル）エタンＩＢＰ＝２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）ＬＡ＝３−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン酸ＣＥＢＢ＝１−クロロ−１−（４’−イソブチルフェニル）エタンＰＭＥ＝２−（４’−イソブチルフェニル）プロパン酸メチルＬＭＥ＝３−（４’−イソブチルフェニル）プロパン酸メチルＨＥＢＢ＝１−ヒドロキシ−１−（４’−イソブチルフェニル）エタンＥＩＢＢ＝１−（４’−イソブチルフェニル）エタンＩＢＳ＝４−イソブチルスチレン実施例１メチルエチルケトン（２５ｍＬ）中のＭＥＢＢ（０．９６ｇ、５ミリモル）、ＰｄＣｌ₂（１８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＣｕＣｌ₂（５０ｍｇ、０．３７０ミリモル）、Ｐｈ₃Ｐ（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）及び１０重量％塩酸水溶液の混合物を９００ＰｓｉｇのＣＯ下において、１０９〜１１２℃で４．５時間カルボニル化した。ＧＣ分析：ＩＢＰ（８０．８％）、ＬＡ（９．８％）、ＰＭＥ（６．６％）、ＬＭＥ（０．８％）、ＭＥＢＢ（０．２％）、ＥＩＢＢ（０．７％）、ＨＥＢＢ（０．５％）。実施例２５ｍＬの代わりに２ｍＬの１０重量％塩酸水溶液を用い、実施例１に記載の通りにカルボニル化を行った。ＧＣ分析（４時間後）：ＩＢＰ（６５．６％）、ＬＡ（５．６％）、ＰＭＥ（１２％）、ＬＭＥ（０．４％）、ＭＥＢＢ（１．３％）、ＥＩＢＢ（５．２％）、ＨＥＢＢ（０．３％）、ＣＥＢＢ（８．４％）及び重質物（ｈｅａｖｉｅｓ）（１．２％）。実施例３１０重量％の酸の代わりに５ｍＬの２０重量％塩酸水溶液を用い、実施例１に記載の通りにカルボニル化を行った。ＧＣ分析（３時間後）：ＩＢＰ（８４．３％）、ＬＡ（３．９％）、ＰＭＥ（４．０％）、ＬＭＥ（０．７％）、ＭＥＢＢ（０．５％）、ＥＩＢＢ（０．９％）、ＨＥＢＢ（１．３％）、ＣＥＢＢ（１．４％）及び他（３．０％）。実施例４メチルエチルケトン（３０ｍＬ）中のＭＥＢＢ（０．９６ｇ、５ミリモル）、ＰｄＣｌ₂（１８ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＣｕＣｌ₂（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）、Ｐｈ₃Ｐ（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）及び硼酸飽和水溶液（５ｍＬ）の混合物を９００ＰＳｉｇのＣＯ下において、１０９〜１１２℃で２４時間カルボニル化した。ＧＣ分析：ＩＢＰ（６７．４％）、ＬＡ（１０．２％）、ＰＭＥ（６．１％）、ＬＭＥ（２．０％）、ＭＥＢＢ（０．３％）、ＨＥＢＢ（２．２％）、ＩＢＳ（８．６％）及び重質物（１．１％）。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、上記に示されている生成物及び方法における多くの変更を行うことができることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 69/612 9279−4ＨＣ０７Ｃ 69/612 319/20 7419−4Ｈ 319/20 323/51 7419−4Ｈ 323/51 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ 7419−4ＨＣ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｒはアルキル又は置換もしくは非置換アリールであり、Ａｒは非置換もしくは置換アリールであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一又は異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキル−置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、アルコキシ、アルキルチオ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アルカノイル、置換もしくは非置換アロイル、置換もしくは非置換ヘテロアリールカルボニル、トリフルオロメチル又はハロである］の化合物及び水を、少なくとも１気圧の圧力及び２５℃〜２００℃の温度において一酸化炭素を用い、ａ）パラジウム（０）又はパラジウムが１もしくは２価の原子価を有するパラジウムの化合物、あるいはｂ）パラジウム（０）又はパラジウムが１もしくは２価の原子価を有するパラジウムの化合物と１もしくは２価の原子価を有する銅化合物の混合物、ならびにｃ）少なくとも１種の酸−安定リガンドの存在下において処理することを含む、式：［式中、Ｒ₁は水素又はアルキルであり、Ａｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前に定義された通りである］を有するアリール−置換脂肪族カルボン酸の製造法。２．パラジウム化合物が塩化もしくは臭化パラジウム（ＩＩ）であり、銅化合物が塩化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（ＩＩ）である請求の範囲第１項の方法。３．パラジウム化合物又はパラジウム化合物と銅化合物の混合物の使用量が、パラジウム化合物又はパラジウム化合物と銅化合物の混合物の１モル当たりに４〜８０００モルの式ＩＩの化合物を与える量である請求の範囲第１項の方法。４．Ｘが酸素である請求の範囲第１項の方法。５．Ｒがアルキルである請求の範囲第４項の方法。６．Ｘ及びＲが組み合わされてメトキシである請求の範囲第５項の方法。７．溶媒としてメチルエチルケトンを含む水性酸性媒体中で、５０〜１５０℃ の範囲内の温度及び５００〜１５００ｐｓｉｇの範囲内の一酸化炭素圧において、（ａ）パラジウム（ＩＩ）化合物又はｂ）パラジウム（ＩＩ）化合物と銅（ＩＩ）化合物の混合物、ならびに（ｃ）少なくとも１種の酸−安定単座ホスフィンリガンドの存在下に、ならびに１−メトキシ−１−（４’−イソブチルフェニル）エタンの１モル当たり最高１０モルの量の塩化水素を与えるような量の塩化水素の存在下で、１−メトキシ−１−（４’−イソブチルフェニル）エタンを一酸化炭素を用いてカルボニル化することを含むイブプロフェンの製造法。８．パラジウム（ＩＩ）化合物が塩化パラジウム（ＩＩ）であり、銅（ＩＩ）化合物が塩化銅（ＩＩ）であり、リガンドがトリフェニルホスフィンである請求の範囲第７項の方法。９．パラジウム化合物又はパラジウム、銅化合物、及びリガンドが、パラジウム化合物又はパラジウム及び銅化合物の混合物の１モル当たり２０〜２０００モルの該１−メトキシ−１−（４’−イソブチルフェニル）エタン、ならびにパラジウム化合物又はパラジウム及び銅化合物の混合物の１モル当たり２〜２０モルのリガンドを与えるような量で存在する請求の範囲第７項の方法。１０．塩化水素が１０（重量）％〜３０（重量）％ＨＣｌの形態である請求の範囲第７項の方法。