JPH09507242A

JPH09507242A - 治療活性を有するリン酸化カルボン酸のヒドラジド

Info

Publication number: JPH09507242A
Application number: JP7518388A
Authority: JP
Inventors: トラソワ，ライサ・イワノフナ; パフロフ，ワレリイ・アルカジェヴィッチ; モスクワ，ヴィクトル・ウラディミロヴィッチ; セミナ，イレーナ・イワノフナ
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1994-01-10
Filing date: 1994-01-10
Publication date: 1997-07-22
Also published as: AU682020B2; EP0739347A1; WO1995018810A1; US5679663A; AU5891194A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：（式中、各Ｘは別々にハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロまたは非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′であり、ここでＲおよびＲ′はそれぞれ別々に水素、Ｃ_1-4アルキル基およびＣ_2-4ハロゲン化アルキル基であり；Ｙはハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシまたは非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′であり、ここでＲおよびＲ′は上記定義通りであり；ｎは０、１、２または３であり、ｎ′は１、２、３または４であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ別々に水素、ハロゲノ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル基であるか、あるいは一緒になって基＝ＮＯＲ″を表し、ここでＲ″は水素であるか、または基ＺＣ（Ｏ）−もしくは（ＺＯ）₂Ｐ（Ｏ）−であり、ＺはＣ_1-4アルキル基であり；そしてＲ³およびＲ⁴はそれぞれ別々に水素、アセチル、フェニル、２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチルまたはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいは一緒ニル基はハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよび非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′（ＲおよひＲ′は上記定義通りである）から選択される１〜３個の基で任意に置換されている）を有する化合物；任意に生理学的に許容される塩の形のこの化合物は、抑うつ症および／または記憶力強化の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】治療活性を有するリン酸化カルボン酸のヒドラジド本発明は、治療活性、特に抑うつ症の治療および記憶の強化に治療活性を有するリン酸化カルボン酸のヒドラジドに関する。Ｒａｚｕｍｏｖ等、Ｚｈｕｒｎａｌｏｂｓｈｃｈｅｉｋｈｉｍｉｉ、１９６７、３７、４２１−４２４には、構造Ｒ₁Ｒ₂Ｐ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂ （式中、Ｒ₁およびＲ₂はフェニル、ｐ−トリル、エチル、エトキシおよびブトキシ基から選択される）のリン酸化カルボン酸のヒドラジドおよびそれらのＮ−置換誘導体が記載されている。これらのヒドラジドは低レベルの抗菌活性を示すことが報告されている。米国特許第４，１６２，２６４号および４，１６２，３１１号には、ベゲトロピック、抗てんかん作用および抗セロトニン特性を有するジフェニルホスフィニル酢酸のヒドラジド［ジフェニルホスフィニルアセトヒドラジド、以後”ＤＰＡＨ”と記す、（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂ ］が記載されている。低レベルの神経親和活性を示すリン酸化酢酸のヒドラジドはまた、Ｉｓｍａｇｉｌｏｖ等、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈｕｒｎａｌ、１９８２、１６、２９６−３００およびＺｈｕｒａｖｌｅｖａ等、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈｕｒｎａｌ、１９７８、１２、７９−９３（いずれも英語訳でも発行されている）に記載されている。神経変性疾患、例えばアルツハイマー症およびパーキンソン症の患者、あるいは発作もしくは頭部損傷の結果としてまたは単に加齢の結果としての記憶喪矢の患者は、軽い不安から重症な抑うつ症までの症状をしばしば有する。そのような患者は神経保護剤、特に記憶力強化薬（いわゆる”認識強化剤”）および抗うつ薬での治療に反応する。本発明の目的は、これらの領域に用いうる治療法を広げることであり、このたび、例えば、新規化合物（２−クロロエトキシ）−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジド［式（Ｉ）、Ｘ＝ｐ−（ＣＨ₃）₂Ｎ、Ｙ＝Ｃｌ、ｎ＝１、ｎ′＝２、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＨおよびＲ³＝Ｒ⁴＝Ｈ］は有効な神経保護剤であり、特に抗うつおよび記憶力強化活性を示すことを見いだした。本発明は、次の一般式（Ｉ）：（式中、各Ｘは別々にハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロまたは非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′であり、ここでＲおよびＲ ′はそれぞれ別々に水素、Ｃ_1-4アルキル基およびＣ_2-4ハロゲン化アルキル基であり；Ｙはハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシまたは非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′であり、ここでＲおよびＲ′は上記定義通りであり；ｎは０、１、２または３であり、ｎ′は１、２、３または４であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ別々に水素、ハロゲノ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル基であるか、あるいは一緒になって基＝ＮＯＲ″を表し、ここでＲ″は水素であるか、または基ＺＣ（Ｏ）−もしくは（ＺＯ）₂Ｐ（Ｏ）−であり、ＺはＣ_1-4アルキル基であり；そしてＲ³およびＲ⁴はそれぞれ別々に水素、アセチル、フェニル、２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチルまたはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいは一緒ニル基はハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよび非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は上記定義通りである）から選択される１〜３個の基で任意に置換されている）を有する化合物よりなり、この化合物は任意に生理学的に許容される塩の形である。化合物（Ｉ）において、ハロゲノ基は好ましくはヨード、ブロモまたは特にクロロであり、Ｃ_1-4アルキルおよびアルコキシ基は分枝鎖または好ましくは直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルよりなり、メチルのようなより小さい基が特に重要である。ハロゲン化アルキル基はそのようなハロゲノおよびアルキル基からなり、そのような基は好ましくは１つのハロゲノ基を含み、Ｃ_2-4ハロゲン化アルキル基は、２−クロロエチルにおけるように、アルキル基のα炭素原子以外の炭素原子上で置換されているのが好ましい。基（Ｘ）_nについては、ｎは０（この場合、化合物（Ｉ）のフェニル基は置換されていない）または１であるのが好ましく、ｎが１である方がより都合がよい。Ｎが０以外、例えば１であるとき、Ｘは好ましくはハロゲノまたは特にＮＲＲ ′である。二置換アミノＮＲＲ′基は、例えばジメチルアミノのようなジアルキルアミノ基であるのが好ましい。置換基Ｘは環の様々な位置に存在していてよいが、置換基、または２つ以上の置換基が存在する場合は少なくとも１つの置換基は、リン含有基に対してベンゼン環のパラ位置にあるのが好ましい。基Ｙについては、これは好ましくはハロゲノ基であり、ｎ′は４、３または特に２（特にＹがハロゲノ以外のとき、ｎ′が１である化合物はあまり重要ではない）であるのが都合がよく、そのため、好ましい基Ｙ（ＣＨ₂）_n′Ｏ−は２−クロロエトキシである。基Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素であると都合がよいが、それぞれがハロゲノであるか、あるいは一方が水素で、他方がハロゲノ、フェニルまたはアルキル、例えばメチル、並びに基＝ＮＯＲ″である化合物も重要である。Ｒ³およびＲ⁴に関しては、Ｒ³は好ましくは水素であるか、あるいはＲ⁴と一緒になって２価の基となる。基ＮＲ³Ｒ⁴の様々な具体例はＲ³＝Ｒ⁴＝Ｈ；Ｒ³＝ＨおよびＲ⁴＝ＣＯＣＨ₃、Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ₃または特にＣＨ₃もしくはＣ₂Ｈ₅；そしてＲ³＋Ｒ⁴＝ＣＨＣＨ₃、ＣＨＣＨ₂Ｃｌ、ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、ＣＨＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｈ₅またはＣＨＣ₆Ｈ₅であり、並びにＲ⁴およびＲ³＋Ｒ⁴は１つ以上のハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよび非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′で置換されているベンゼン環を含み、例えば、Ｒ⁴は２−ＨＯＣ₆Ｈ₄、２，４−（ＨＯ）₂Ｃ₆Ｈ₄、４−ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄、２，４−（ＣＨ₃Ｏ）₂Ｃ₆Ｈ₃、４−（ＣＨ₃）₂ＮＣ₆Ｈ₄、４−ＣｌＣ₆Ｈ₄、２，４−Ｃｌ₂Ｃ₆Ｈ₃、２−ＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₄、３−ＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₄または４−ＮＯ₂Ｃ₆Ｈ₄の基であるか、あるいはＲ³＋Ｒ⁴はこれらの基の１つを含む。化合物（Ｉ）の具体例は、ＮＲ³Ｒ⁴がＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ₃、Ｎ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨＣ₆Ｈ₅、Ｎ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＮＯ₂（メタ）、Ｎ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ（オルト）または特にＮＨ₂の化合物である。好ましい化合物（Ｉ）においては、そのような基ＮＲ³Ｒ⁴は一緒になり、Ｒ¹＝Ｒ＝水素、ｎは０であるか、またはＸはジメチルアミノであり、ｎは１、特にパラ位置にあり、そしてＹ（ＣＨ₂）_n′Ｏはハロゲノアルコキシ基、特に_n′は２であり、例えば２−クロロエトキシである。最も好ましい化合物は２−クロロエトキシ−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドであり、以後ＣＡＰＡＨと呼び、その生理学的に許容される塩は、例えば塩酸塩である。Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素である化合物（Ｉ）は、通常は水和物としての、ヒドラジンと、相当するホスホリル酢酸エステルとの反応によって合成しうる。好ましいそのようなエステルでは、エステル基−ＣＯＯＲ₃は、Ｒ₃がＣ_1-4アルキル基、例えばメチルまたはエチルである式（Ｉ）の基−ＣＯＮＨＮＲ³Ｒ⁴に相当する。そのようなエステル中間体は、相当するフェニル亜ホスホン酸のエステルを適切なアルキルハロアセテートと反応させる、Ａｒｂｕｚｏｖ等、ＮｅｗｏｆｔｈｅＵＳＳＲＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＣｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ、１９５２、８５４−８５９およびＨｅｎｎｉｎｇ等、ＪＰｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、２９、８６ −９２に記載の一般的な方法を用いると都合よく得られる。Ｒ³およびＲ⁴のうちの１つまたは両方が水素ではない化合物（Ｉ）は、ヒドラジンに代わる試薬を用いることによって直接製造しても、あるいはＲ³およびＲ⁴がそれぞれ水素である化合物と適切な試薬とをさらに反応させることによって製造してもよい。従って、例えば、ＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ₃の基ＮＲ³Ｒ⁴はトリクロロアセトアルデヒドを用いて、そして基Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃およびＮ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨＣ₆ Ｈ₅は、例えば、それぞれクロトンアルデヒドおよびシンナムアルデヒドを用いて製造しうる。別の方法では、ＣＡＰＡＨ、およびＹ（ＣＨ₂）_n′Ｏがハロゲノ−エトキシ基であるその類似体は、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルジクロロホスフィンと酸化エチレンとを反応させ、その後、反応生成物をクロロ酢酸エチルおよびヒトラジン水和物またはＸがハロゲノ基であり、Ｒがアルキル基、例えば炭素原子数が１〜４のアルキル基である別のエステルＸＣＨ₂ＣＯＯＲで処理することによる” ワンポット合成”によって製造しうる。化合物（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂を製造するための米国特許第４，１６２，２６４号に基づくこの方法は、次の反応経路Ａで行われる。反応経路Ａ最初の反応体であるパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジクロロホスフィンは、公知の方法（Ｖ．Ｖ．Ｋｏｒｍａｃｈｅｖ、Ｓ．Ｎ．Ｃｈａｌｙｋｈ、Ｖ．Ｐ．Ｐａｖｌｏｖ＆Ａ．Ｋｕｋｈｔｉｎ、”Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓｂａｓｅｄｏｎ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジクロロホスフィン”、Ｆｏｓｆｏｒｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｉｅｓｏｅｄｉｎｅｎｉｙａｉｐｏｌｉｍｅｒｙ［Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｐｏｌｙｍｅｒｓ］、Ｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｒｔｉｃｌｅｓ、ＣｈｕｖａｓｈｉａＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃｈｅｂｏｋｓａｒｙ、１９７６、ｐ．１１９）によって得られる。化学合成分野の業者に公知の他の方法も、本発明で用いる化合物の合成に用いうる。まず、Ｙが二置換アミノ基のようなハロゲノ基以外の基である化合物は、化合物（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドを製造するための次の反応経路Ｂに示す方法を用いることによって製造しうる。反応経路Ｂ第１工程では、４モル当量のジエチルアミンが２モル当量の塩酸ジエチルアミンの反応における形成に用いられる。第２に、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって基＝ＮＯＨを表す化合物は、化合物［（２−クロロエトキシ）（ｐ−トリル）ホスフィニル］（ヒドロキシイミノ）アセトヒドラジドを製造するための次の反応経路Ｃに示す方法を用いることによって製造しうる。反応経路Ｃ上記のように、本発明の化合物は、抗うつ薬および記憶力強化剤として有用な治療作用をもつことを見いたした。従って、本発明はさらに、治療に用いるための上記定義通りの式（１）の化合物をさらに含む。本発明はまた、活性化合物として前記式（Ｉ）の化合物と、生理学的に許容される希釈剤または担体とを含有する医薬組成物を含む。上記のように、化合物は生理学的に許容される無機または有機酸との塩として形成してもよく、Ｒ¹＝Ｒ²＝水素である化合物が特に重要である。例えば、これらは塩酸のようなハロゲン化酸との塩でもよいが、そのように配合するとき、メタンスルホン酸、イセチオン酸、酒石酸または他の可溶化酸を用いるのも適している。式（Ｉ）の化合物は、様々な方法によって医薬組成物中に用いるために、単独で配合しても、または２種以上の化合物の混合物として配合してもよい。本発明の医薬組成物は経口使用に適した形、例えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液またはエマルジョン；鼻に用いるのに適した形、例えば嗅剤、噴霧剤または点鼻剤；膣または直腸に用いるのに適した形、例えば座剤；吸入による投与に適した形、例えば微粉または液体エーロゾル；舌下もしくは口内に用いるのに適した形、例えば錠剤またはカプセル；あるいは非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形、例えば滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液にしうる。一般に、上記組成物は、薬剤分野の業者に周知の標準的な技術を使用して、一般的な賦形剤を用いて、一般的な方法で製造しうる。本発明の化合物は、臨床的抑うつ症、特に反応性抑うつ症の治療に用いうるが、また、躁うつ病および精神分裂病の治療、そしてまた記憶障害の治療にも用いうることを見いだした。本発明の化合物の具体的な利点は、これらが記憶力強化、抗うつ、不安解消および神経保護特性を併せ持つことである。それゆえ、本発明の医薬組成物はこれらの症状を併せ持つ患者に特に有用である。従って、具体的な使用領域の１つは、特に虚血後に、記憶力強化および抗うつまたは抗不安特性を併せ持つ薬剤として用いるものであるが、別の使用領域は単に抗うつ薬として用いるものである。挙げうる別の可能性のある用途は、ベンゾジアゼピン精神安定剤の鎮静効果の補正および神経弛緩薬による合併症の治療である。投与量は使用する個々の化合物の活性、組成物を受け入れる個々の患者および治療すべき症状によって広い範囲で変えうることは明らかである。しかしながら、指針のために、これらのいずれの治療の場合も、本発明の化合物の合計投与量はしばしば、７０ｋｇの人に対して１〜１，０００ｍｇ／日、特に１０〜３００ｍｇ／日であるが、正確な投与量は個々の患者によって決まり、時にはこの範囲からはずれることがある。化合物を合併記憶力強化剤作用としてではなく、たた抗うつ作用を有するものとして用いる場合、投与量は合併作用治療の場合の範囲よりいくらか多いことが予想される。従って、本発明には、抑うつ症の患者または記憶力強化の必要がある患者に、治療に有効な量の上記定義通りの式（Ｉ）の化合物を投与することよりなる、上記患者の治療方法が含まれる。さらに、本発明には、抑うつ症および／または記憶力強化の治療用薬剤のための式（Ｉ）の化合物の用途が含まれる。本発明を、図を参照しながら実施例で説明する。図１は、マウスにおける、アポモルフィン誘導低体温症へのＣＡＰＡＨの効果を示し；図２は、ラットにおける、アポモルフィン誘導常同症へのＣＡＰＡＨの効果を示し；図３は、Ｌ−ドパ誘導低体温症および運動活性へのＣＡＰＡＨの効果を示し；そして図４は、ハロペリオドール誘導カタレプシーへのＣＡＰＡＨの効果を示す。実施例１：２−クロロエトキシ（フェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドの合成（Ａ）撹拌した２−クロロエトキシ（フェニル）ホスフィニル酢酸エチル⁽¹⁾ （０．１モル）に、ヒドラジン水和物（０．３モル）を室温で加えた。次に、反応混合物を室温で１２〜２４時間保ち、その後、得られた固体を濾過し、エタノール：エーテル（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、エタノールから再結晶して、表題化合物を融点１５９〜１６０℃の白色結晶として５６％の収率で得た。実験値：Ｐ１１．１３％、Ｎ９．８４％，Ｃ₁₀Ｈ₁₄ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｐとして計算した理論値：Ｐ１１．２１％、Ｎ１０．１２％。δ ³¹Ｐ（ジメチルスルホキシド）４０．５ｐｐｍ。 ⁽¹⁾ ２−クロロエトキシ（フェニル）ホスフィニル酢酸エチルは、フェニル亜ホスホン酸の相当するエステルと適当なアルキルハロアセテートとの反応がかかわる、Ａｒｂｕｚｏｖ等、ＮｅｗｓｏｆｔｈｅＵＳＳＲＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＣｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ、１９５２、８５４−８５９およびＨｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、２９、８６−９２の一般的な方法によって得た。（Ｂ）脚注に記載のようにして得た中間体を使用し、（Ａ）に記載の手順を用いて、式（Ｉ）の様々な化合物、例えば相当するｐ−クロロ、ｐ−メチルおよびｐ−ジメチルアミノ置換化合物を製造した。実施例２：ＣＡＰＡＨ［（２−クロロエトキシ）（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジド］の合成（１）温度計、ガス送入口、撹拌機および還流冷却器を備えた四つ口フラスコに、３０．６ｇ（０．１３７モル）のｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジクロロホスフィンおよび２２．３ｇ（０．２０６モル）のクロロ酢酸メチルを満たした。ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジクロロホスフィンを溶解した後、フラスコ内容物を０℃に冷却し、そして０〜１０℃で、１２．０５ｇ（０．２７４モル）の酸化エチレンを入れた。反応を完了し、反応混合物を室温に加熱し、１／２時間撹拌し、過剰の酸化エチレンを水流ポンプの真空下で除去した。次に、還流冷却器をリービッヒ冷却器に代え、反応混合物を徐々に加熱し、激しく撹拌した。反応は１００〜１１０°で進み、３〜４時間で完了した。反応終了時で、温度は１２０℃に上昇し、そこに１５〜２０分間保持した。次に、反応混合物を１００℃に冷却し、ジクロロエタンおよび未反応クロロ酢酸メチルを１０〜１５ｍｍＨｇの残圧の真空中で留去した。得られた混合物へ、６．８４ｇ（０．２７４モル）のヒドラジン水和物を撹拌しながら室温で少量づつ分けて加えた。２時間で、反応物質は結晶化した。結晶を濾過し、初めにアルコールで、次にエーテルですすぎ、空気中で乾燥した。このようにしてＣＡＰＡＨが融点１４３〜１４８℃の白色結晶として得られた（２８．０ｇ、６３％）。クロロホルムから再結晶した後、融点１５５〜１５６℃の２４．６ｇ（５５％）の純粋なＣＡＰＡＨが得られた。実験値：Ｐ９．２０、９．３１％；Ｎ１３．５０、１３．３１％。Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｐとして計算した理論値：Ｐ９．７０％、Ｎ１３．１４％。ν_max（ＫＢｒｄｉｓｃ）１１９７（Ｐ＝０），１６５０（ＮＨ），１６９５（Ｃ＝０），３２２０−３３１５（ＮＨ）ｃｍ^-1。 δ ³¹Ｐ（ジメチルスルホキシド）４０．０ｐｐｍ。（２）（１）に記載の方法の第１の変形法では、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジクロロホスフィンの代わりに、等モル量のｐ−クロロフェニルジクロロホスフィンまたはｐ−トリルジクロロホスフィンを用いて、（２−クロロエトキシ）（ｐ−クロロフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドまたは（２−クロロエトキシ）（ｐ−トリル）ホスフィニルアセトヒドラジドを得る。（３）（１）に記載の方法の第２の変形法では、ヒドラジンの代わりに、等モル量のフェニルヒドラジンを用いて、Ｎ^β−（フェニル）−（２−クロロエトキシ）（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドを得る。実施例３：塩酸ＣＡＰＡＨの合成０．００５モルのＣＡＰＡＨを含む１０ｍｌのエタノール溶液に、エタノールに溶解した等量の塩化水素（８％ｗ／ｖ）を加えた。エタノールを室温で真空下除去し、得られた油を結晶化した。結晶を残液から濾過し、エーテルで洗浄して、水への溶解度がより高い、融点１７１℃の白色結晶として、８６％の収率で塩酸ＣＡＰＡＨを得た。実験値：Ｐ８．７５、８８５％；Ｎ１１．５０、１１７５％；Ｃｌ１９．９９、２０．３４％。Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｐとして計算した理論値：Ｐ８．７２％；Ｎ１１．７８％；Ｃｌ１９．９４％。 δ ³¹Ｐ（Ｈ₂Ｏ）３３．８ｐｐｍ。実施例４：Ｎ^β−（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシ）−（２−クロロエトキシ）（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドの合成０．００５モルのＣＡＰＡＨを含む５ｍｌの乾燥クロロホルムの懸濁液に室温で、０．００７モルのトリクロロアセトアルデヒドを撹拌しながら分けて加えた。反応混合物の温度は反応の終了までに３５℃に上がった。反応が完了したら、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、溶媒を真空下で除去した。得られた油を、ヘキサンからの数回の沈殿によって精製して、表題化合物を５２％の収率で、融点１１５〜１１６℃の淡黄色結晶として得た。実験値：Ｐ６．２５、６．３５％；Ｎ８．８０、８．６２％。Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｃ₁₄Ｎ₃Ｏ₄Ｐとして計算した理論値：Ｐ６．６６％；Ｎ９．００％。 δ ³¹Ｐ（ジメチルスルホキシド）３６．７ｐｐｍ。実施例５：Ｎ^β−（ブト−２−エニリデン）−（２−クロロエトキシ）（ｐ− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドおよび関連化合物の合成（Ａ）０．００５モルのＣＡＰＡＨを含む５ｍｌの乾燥クロロホルムの懸濁液に室温で、０．００７モルのクロトンアルデヒド含む２ｍｌのクロロホルムを撹拌しながら分けて加えた。反応が進行するにつれて、ＣＡＰＡＨが完全に溶解するまで、反応混合物の温度は２６〜３０℃に上がった。反応混合物を室温で６〜１２時間維持し、次に、溶媒を真空下で除去した。得られた油を、ヘキサンからの数回の再沈殿によって精製して、表題化合物を６７％の収率で、融点１４５〜１４６℃の黄色粉末として得た。実験値：Ｐ８．２０％；Ｎ１１．５７％。Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｐとして計算した理論値：Ｐ８．３６％；Ｎ１１．３０％。 δ ³¹Ｐ（ジメチルスルホキシド）３７．５、３８．５ｐｐｍ。化合物はほとんどの有機溶媒および水への溶解性に乏しかったが、ジメチルスルホキシドおよび他の非プロトン性極性溶媒には溶解性であった。２つの³¹ＰＮＭＲ信号は、対称異性体形および非異性体形の存在を示している。（Ｂ）シンナムアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒドまたはサリチルアルデヒドをクロトンアルデヒドの代わりに用い、上記（Ａ）に記載の手順を繰り返して、下表１に示す性質を有するＮ^β−シンナミリデン、Ｎ^β−ｍ−ニトロベンジリデンおよびＮ^β−ｏ−ヒドロキシベンジリデン化合物を得た。これらの化合物の溶解度は、（Ａ）に記載の化合物と同様である。実施例６：（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドの合成前記反応経路Ｂを用いて、この化合物をｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジクロロホスフィンから出発して合成する。実施例７：［（２−クロロエトキシ）（ｐ−トリル）ホスフィニル］（ヒドロキシイミノ）アセトヒドラジドの合成前記反応経路Ｃを用いて、この化合物をｐ−クロロフェニルジクロロホスフィンおよび酸化エチレンから出発して合成する。実施例８：ＣＡＰＡＨの毒性２−クロロエトキシ（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジド（ＣＡＰＡＨ）が中枢神経系に選択的に作用する生物学的に活性な物質であることは、生理学的研究において立証された。問題の化合物と、構造および効果の点でその最も近い類似体であるジフェニルホスフィニルアセトヒドラジド（ＤＰＡＨ）とを比較すると、ＣＡＰＡＨはＤＰＡＨよりも、毒性が低い化合物であり、最大許容投与量（”ＭＴＤ”）とＬＤ₁₀₀との間隔が著しく大きいことが分かった（表２）。実施例９：ドパミン活性へのＣＡＰＡＨの影響（１）アポモルフィンとの相互作用アポモルフィン誘導低体温症および常同症へのＣＡＰＡＨの影響を評価した。低体温症は、マウスに２５ｍｇ／ｋｇのアポモリフィンを皮下注射することによって誘導した。アポモルフィンの注射直前並びに投与後６０および１２０分の皮膚温度変化をＴＰＥＭ−１温度計によって記録した。ラットにおける常同症は、２０ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンを皮下投与することによって誘導した。常同症が見られる全期間、そしてまたその個々の要素（なめる、かじる、臭いをかぐ）の強さを評価した。ＣＡＰＡＨはアポモルフィンを投与する４０分前に、マウスには９０ｍｇ／ｋｇ、ラットには１００ｍｇ／ｋｇ投与した。結果から、アポモルフィン誘導作用へのＣＡＰＡＨの影響は見られないことが分かった（図１および３）。（２）Ｌ−ドパとの相互作用低体温症、抑うつ症および運動活性減退を誘導するＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ）を１５０ｍｇ／ｋｇ投与した。ＣＡＰＡＨを１００ｍｇ／ｋｇマウスに投与したところ活性は示さなかった（図３）。（３）ハロペリドールによるカタレプシーへの影響ＣＡＰＡＨ（９０ｍｇ／ｋｇ）の投与後４０分に、バイアル中のハロペリドールを５ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。カタレプシーは、ハロペリドールを最後に投与した後、１０、６０および１２０分の間隔において、投与動物がぎこちない姿勢（後ろ足は３０ｍｍの高さのペデスタルに置き、前足はベンチの上に置く）を９０秒間維持する能力から評価した。結果は図４に示す。実施例１０：ＣＡＰＡＨの記憶力強化活性化合物ＣＡＰＡＨの保護作用を、受動忌避試験によって、アレチネズミにおけるスコポラミンおよび低酸素症誘導健忘症について調べた。方法トレーニング手順アレチネズミに”受動忌避”のトレニーングスケジュールを受けさせた。すなわち、アレチネズミは電気ショックを加える暗い仕切りへ入らないように学習した。スコポラミン誘導健忘症アレチネズミにはトレーニングの３０分前に、スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。スコポラミンの前に投与したＣＡＰＡＨが、健忘症になるのを妨げる能力を測定した。低酸素症誘導健忘症アレチネズミを上記のように訓練した。低酸素環境をつくるために、ガス混合物（４％酸素、９６％窒素）をプラスチックの箱に送った（１２リットル／分）。トレーニング期間の直後に、アレチネズミをこの低酸素環境に置き、あえぎを示したときに取り出した（低酸素の箱における最長滞在時間は４０秒である）。受動忌避試験アレチネズミを、安全な部分と格子部分に分けたステップ−ダウンタイプ受動忌避装置（モテルＥ１３−０８、クールボーンインスツルメント社、米国リーハイバレー）内で上記のように訓練した。実験チャンバー（１６×１６×２０ｃｍ）は、安全なプラットフォーム（６×１６×３ｃｍ）およびステンレス鋼ロッドでできたフロアーを有する。受動忌避トレーニングは５分間行った。アレチネズミを安全なプラットフォームに置き、格子に踏み外したとき、６秒毎に３秒間の一連の穏やかな電気ショック０．１２〜０．２ｎＡ（ショックの感受性はアレチネズミの各バッチごとに測定した）を加えた。アレチネズミを２４時間後に試験のために装置へ戻し、それらの格子のフロアーへのステップ−ダウン潜伏時間（リコール潜伏時間）を記録した（最高６０秒）。対照動物は高いステップ− ダウン潜伏時間を有していた。これらの一連の実験では、ピラセタムを対照として用いた。結果結果は次の表３および４に示す。この試験では、ＣＡＰＡＨは１、１０、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で活性である。３０、３００ｍｇ／ｋｇの投与量では活性ではない。３００ｍｇ／ｋｇの投与量（１／３ＤＬ５０）では毒性となる。おそらく、１、１０、１００ｍｇ／ｋｇの投与量でのＣＡＰＡＨのプラス効果のメカニズムは異なるのであろう。１００ｍｇ／ｋｇの投与量では、ＣＡＰＡＨはドパミンに似た活性を示す。化合物のこの投与量はハロペリドール誘導カタレプシーを減じる（５ｍｇ／ｋｇ − 皮下注射）。少量の投与量（１および１０ｍｇ／ｋｇ）でのＣＡＰＡＨ活性は、例えば、細胞レベルでの代謝プロセスへの関与が予想される膜が関係した作用のような、別のメカニズムによって生じるのかもしれない。スコポラミン誘導健忘症の統計的に有意な逆転は３００ｍｇ／ｋｇでのみ観察されたが、記憶力強化傾向はより少ない投与量で観察された。実施例１１：ＣＡＰＡＨの抗うつ活性ＣＡＰＡＨの抗うつ活性を説明するために、”行動的絶望”および”学習的無力”モデルを用いた。（Ａ）行動的絶望モデルこの試験では、マウス（４遺伝子雑種ＳＶＡ）を、温度２１℃に維持した水位６ｃｍ、高さ１５ｃｍの円筒形容器として提供された限られたスペースで泳がせた。水泳活動の”減速”を観察した。この”減速”はマウスの精神の低下および絶望の増大状態を示していると考える。減速は抗うつ薬によって少なくなる。ＣＡＰＡＨは急性および長期（１０日）投与において調べた。観察して動物が６分間静止していた平均時間を秒で評価した。実験の４０分前にＣＡＰＡＨを９０ｍｇ／ｋｇ注射した。実験結果は、ＣＡＰＡＨを繰り返して投与すると、”減速”期間が少なくなることを示した。これは抗うつ活性を示す。結果は次の表５に示す。（Ｂ）学習的無力モデル学習的無力現象は、抑制し難いストレスにさらされると、その後の作業学習が不十分になることである。試験の予備回避不可能嫌悪段階は、フロアーーに電極を有する暗いチャンバー（３０ｃｍ×１５ｃｍ×１５ｃｍ）内で行った。マウスを個々にチャンバーに置き、３０秒間隔で６秒間のたくさんの刺激（１５０ｍｋＡ、６０Ｈｚ）を加えた。４０分間続けた。２４時間後、動物を”シャトル”チャンバー内で試験した。このチャンバーは底から１ｃｍ上にある開口部によってつながっている電極フロアーーを有する２つの仕切りからなっていた。隣の仕切りへの入り口は自動ドアによって遮られている。刺激（１５０ｍｋＡ）は３０秒間隔および４秒のずれで各仕切りへ順番に送った。１０回行った後、ドアを閉じ、電流を止めた。回避の平均合計潜伏時間および非達成反応の合計数を評価した。実験は体重１８〜２０ｇのオスのラット４０匹で行った。メリプラミンを標準製剤として用いた。製剤は次の投与量で腹腔内注射した：ＣＡＰＡＨ − ９０ｍｇ／ｋｇ、メリプラミン− ７ｍｇ／ｋｇ。対照動物には同量の蒸留水を与えた。第１対照グループ（対照１）では、マウスを回避不可能な嫌悪刺激にさらさなかった；第２対照グループ（対照２）では、動物を予備回避不可能嫌悪にさらしたが、薬剤投与はしなかった。”シャトルチャンバー”での次の試験（２４時間）の間、回避不可能なストレス状態に予め置かれた動物は、繰り返し試験の６日目および１２日目に真の行動不足を示した。ＣＡＰＡＨ（９０ｍｇ／ｋｇ）は、次の表６に示すような１回および長期のいずれの治療後にも、著しい抗うつ作用を示した。実施例１２：ＣＡＰＡＨの神経保護活性ＣＡＰＡＨが発作の後に神経の保護をする可能性を有することを、大気中の酸素不足によって直接誘導された低酸素症および硝酸ナトリウム注射により誘導された低酸素症を用いて、マウスにおける抗低酸素性によって説明した。（Ａ）標準体重が１８ｇの６匹のグループの白色マウスを密閉ジャーに入れ、動物の寿命を記録した。対照グループのマウスは予備処理せず、他のグループは、１つの実験では９０または４５ｍｇ／ｋｇのＣＡＰＡＨを、第２の実験では３０ｍｇ／ｋｇのＣＡＰＡＨを予め腹腔内注射した（ＬＤ₅₀の約１／１０、１／２０および１／３０に相当する）。表７に示す結果から、９０または４５ｍｇ／ｋｇのＣＡＰＡＨを用いたとき、寿命が延びることが分かる。（Ｂ）体重１８〜２１ｇの８匹の白色マウスに３００ｍｇ／ｋｇの水性硝酸ナトリウムを皮下注射し、その後の寿命を記録した。対照グループのマウスには追加予備処理はしなかったが、第２グループのマウスには９０ｍｇ／ｋｇのＣＡＰＡＨを予め腹腔内注射した。表８に示す結果から、ＣＡＰＡＨを用いたとき、寿命が延びることが分かる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者モスクワ，ヴィクトル・ウラディミロヴィッチロシア共和国420029，カザン，ジュルナリストフ・ストリート７，フラット 13 (72)発明者セミナ，イレーナ・イワノフナロシア共和国420105，カザン，ダチナヤ・ストリート７，フラット 26

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式（Ｉ）：（式中、各Ｘは別々にハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロまたは非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′であり、ここでＲおよびＲ ′はそれぞれ別々に水素、Ｃ_1-4アルキル基およびＣ_2-4ハロゲン化アルキル基であり；Ｙはハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシまたは非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′であり、ここでＲおよびＲ′は上記定義通りであり；ｎは０、１、２または３であり、ｎ′は１、２、３または４であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ別々に水素、ハロゲノ、フェニル、Ｃ_1-4アルキル基であるか、あるいは一緒になって基＝ＮＯＲ″を表し、ここでＲ″は水素であるか、または基ＺＣ（Ｏ）−もしくは（ＺＯ）₂Ｐ（Ｏ）−であり、ＺはＣ_1-4アルキル基であり；そしてＲ³およびＲ⁴はそれぞれ別々に水素、アセチル、フェニル、２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチルまたはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいは一緒ニル基はハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよび非置換もしくは置換アミノ基ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は上記定義通りである）から選択される１〜３個の基で任意に置換されている）を有する化合物；任意に生理学的に許容される塩の形のこの化合物。２．ｎが１である、請求項１に記載の化合物。３．ＸがＮＲＲ′である、請求項２に記載の化合物。４．ＮＲＲ′が、リン含有基に対してベンゼン環のパラ位置に置換されているジメチルアミノ基である、請求項３に記載の化合物。５．Ｙがハロゲノ基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。６．Ｙがクロロである、請求項５に記載の化合物。７．ｎ′が２である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。８．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。９．Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。ある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。１１．２−クロロエトキシ（フェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドである請求項１に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩。１２．２−クロロエトキシ（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジドである請求項１に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩。１３．２−クロロエトキシ（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィニルアセトヒドラジド以外の請求項１に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩。１４．生理学的に許容される塩の形の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。１５．塩酸塩の形の請求項１４に記載の化合物。１６．治療に用いられる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。１７．請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物と、生理学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。１８．生理学的に許容される希釈剤または担体が発熱物質を含まない滅菌液体または固体である、請求項１７に記載の医薬組成物。１９．単位投与形態で配合される、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。２０．抑うつ症の治療に用いるためのおよび／または記憶力を強化するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の医薬の製造への用途。２１．抑うつ症の患者および／または記憶力の強化を必要とする患者に、治療に有効な量の請求項１〜１５のいずれかで定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、上記患者の治療方法。