JPH09506795A - ポリエチレンオキサイド被覆眼内レンズ - Google Patents
ポリエチレンオキサイド被覆眼内レンズInfo
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Abstract
(57)【要約】
改善された生的適合性を有する眼内レンズは、共役結合、好ましくはプラズマ上着されたアミン層を介して、ポリエチレンオキサイドで被覆される。このレンズは、次いでエチレンオキサイドで滅菌されそして水で抽出される。
Description
【発明の詳細な説明】
ポリエチレンオキサイド被覆眼内レンズ
本発明は、国家保健機構(National Institutes of Health)によって授与さ
れた許可番号GM4011として政府の支持がなされている。米国政府は、発明
についての権利を有している。発明の背景
本発明は、眼内レンズに関し、そして特に生的適合性を改善するようにポリエ
チレンオキサイドで被覆された眼内レンズに関する。背景技術
眼内レンズ(IOL)は眼科学の分野においてよく知られている。眼内レンズ
は、眼に外科的に移植された場合、白内障を病んでいる天然レンズの代わりに使
用されることができる。また、そのようなレンズは、屈折の誤りを補正するため
に眼に置かれることができる。そのようなレンズの光学的部分は、種々の材料に
より形成される。一つの型のレンズは、ポリメチルメタクリレート(PMMA)
から製造される、いわゆるハードレンズである。ハードプラスチックレンズは、
優れた光学的特性および良好な機械加工性および研磨特性を有している。第2の
クラスのレンズには、柔軟性シリコーンレンズが含まれるが、それは変色されや
すい。第3のカテゴリーのレンズには、一般にヒドロゲルレンズと呼ばれる軟質
レンズ(非シリコーン型)が含まれる。軟質レンズは、通常ポリHEMAから作
製される。第4のカテゴリーのレンズには軟質アクリレートレンズが含まれる。
眼内レンズの移植は、特に白内障の処置において、実質的な外科的利点がある
ものとして認められる。しかしながら、眼内レンズの移植は、角膜内皮への損傷
、眼の前方および後方セグメントの内部の炎症性反応、ならびにその他の問題を
引き起こすので、それらの使用には未だ問題が存在している。眼内レンズが眼の
中に挿入される時、挿入の仕組みにより、レンズに繊細な眼内組織が付着し、そ
してその結果、これらの組織への損傷が直接に、または長期間にわたり引き続い
て起こる。その場合、レンズは付着を引き起こし、そして眼内組織を損傷してレ
ン
ズの除去および取換えが必要になる。レンズは、また、蛋白質を吸着し、そして
「汚く」なる。
レンズは被覆材料で被覆することが当該技術において認められている。したが
って、米国特許第4,170,043号には、水に徐々に溶解するフィルムで被
覆された眼内レンズが開示されている。これは、IOLの移植に際しての内皮の
損傷を防止するのに役立つ。この被覆は移植後約24時間以内に溶解する。
米国特許第4,731,080号には、被覆眼内レンズが開示されており、こ
のレンズは、非汚染性の生的に適合可能な疎水性交差結合ビニル含有シリコーン
重合体の被覆材料で被覆されている。
米国特許第5,080,924号には、ラジオ周波数プラズマ誘導グラフト化
によって基体の表面を変性する方法が開示されている。この方法においては、眼
内レンズの上に用いることができるが、第1の生的に適合可能な物質、好ましく
は側鎖カルボン酸基またはアミノ基をもつものを、ラジオ周波数プラズマ誘導に
よって基体重合体コアの表面に共役的にグラフトさせる。次いで、第2の生的に
適合可能な物質を交差結合剤を用いて第1の生的に適合可能な物質にグラフトさ
せる。この特許は、この方法においてポリエチレンオキサイド被覆剤が使用でき
ることを提案していない。
一連の特許には、ポリエチレンオキサイドを含む種々の材料によって被覆され
たコンタクトレンズが開示されている。そのような特許としては、特許第4,2
80,970号;第4,871,785号;第4,740,533号;第5,0
70,166号;および第5,096,626号があげられる。米国特許第4,
280,970号には、コンタクトレンズにポリオキシエチレンをグラフトする
ことによって被覆することが開示されている。しかしながら、コンタクトレンズ
および眼内レンズは各々異なる問題を持つ異なる製品であり、そのためコンタク
トレンズの問題の解決は、眼内レンズの問題の解決に役立てることができない。
改善された生的適合性を有する被覆された眼内レンズを提供するためには当該
技術には問題が残っている。本発明は、ポリエチレンオキサイド被覆剤が共役結
合を介して付着しているポリエチレンオキサイド被覆眼内レンズを提供すること
によって、この要求を満たすものである。発明の概要
したがって、本発明の一目的は、改善された生的適合性を有する眼内レンズを
提供することにある。
本発明の更に他の目的は、ポリエチレンオキサイド被覆剤をレンズに共役結合
を介して付着させることによって達成することができる改善された生的適合性を
有する眼内レンズを提供することにある。
本発明の更に他の目的は、ポリエチレンオキサイド被覆剤をレンズにアミン共
役結合を介して付着させることによってレンズの生的適合性が改善された眼内レ
ンズを提供することにある。
本発明の他の目的および利点は、その記述が進むにつれて明らかになるであろ
う。上記の目的および利点を満足させるものとして、本発明は、レンズがポリエ
チレンオキサイド被覆剤によってアミン共役結合を介して被覆された、改善され
た生的適合性を有する眼内レンズを提供する。ポリエチレンオキサイドは、レン
ズ表面において次の工程によって共役的に結合される。
1)プラズマ処理によって上記レンズに活性表面を形成し、
2)活性レンズ表面を共役結合を介してポリエチレンオキサイドと反応させ、そ
して
3)得られた被覆を安定化させる。発明の記述
本発明は、被覆された眼内レンズに関する。眼内レンズは、ポリメチルメタク
リレート(PMMA)またはアクリル系レンズから形成されたものを含む、重合
体から形成された公知のハードレンズの如何なるものから形成されていてもよい
。そのようなレンズは、当該技術において公知である。本発明は、米国特許出願
第08/076,378号に記載されている如き、軟質アクリル系レンズの被覆
を包含する。一実施態様において、レンズは、第1のモノマーが2−フェニルエ
チルアクリレートであり、第2のモノマーが2−フェニルエチルメタクリレート
である2つのモノマーから形成された、少なくとも150%延伸された共重合体
、および1,4−ブタンジオールジアクリレートの如き複数の重合可能なエチレ
ン性不飽和基を有する共重合可能な交差結合性モノマーから形成される。第1の
モ
ノマーは約65重量%の濃度で存在し、第2のモノマーは約30重量%の濃度で
存在させることができる。また、2−(3′−メタリル−2′−ヒドロキシ−5
′−メチル−フェニル)ベンゾトリアゾールの如き紫外線吸収剤を含ませてもよ
い。本発明は、全ての型のレンズに適用可能である。上記した従来の特許の開示
は、本発明が適用可能である種々の型の眼内レンズの開示および検討に関して、
その開示に組み入れられる。
本発明によれば、そのようなレンズの生的適合性は、レンズをポリエチレンオ
キサイド被覆剤で被覆することによって実質的に改善される。「生的適合」とい
う表現は、得られたポリエチレンオキサイドフィルムで被覆された眼内レンズが
、眼に挿入されたときに、公知のレンズよりも一層生物学的に眼に適合されるこ
とを意味する。特に、本発明によってポリエチレンオキサイドで被覆された眼内
レンズが蛋白質吸着に対して改善された抵抗性を有するという発見により、レン
ズの生的適合性が改善される。その結果、レンズが「非汚染性」であり、そして
細胞付着に対して抵抗性であり、それゆえ、公知のレンズよりも一層生的適合性
があるものである。
レンズはここで記載する特別な方法でポリエチレンオキサイドで被覆され、活
性中間層を介してレンズ表面への共役結合が得られる。活性中間層を介する共役
結合の使用は、レンズ表面に一層密着したポリエチレンオキサイド被覆を作り、
そして蛋白質吸着および細胞付着に対して改善された抵抗性を有する均一な連続
被膜を提供することが発見された。
本発明によれば、レンズは、まず、レンズ表面に活性被覆剤または層を供給し
て活性第1アミン層を形成する。好ましい処理は、第1アミンを含む重合体被覆
剤のプラズマ付着によってレンズの上に活性層を形成することである。しかしな
がら、等価の活性中間層を用いてもよい。
第1アミン層は、好ましくは、レンズを、式RNH2(式中、Rは炭素原子約
3〜12のアルキルまたはアリル基である。)のアリルアミンまたは低級アルキ
ルアミンと接触させることによって形成される。好ましくは、アルキルアミンま
たはアリルアミンは、Rが炭素数5〜8のアルキル基である中間の鎖長を持つも
のであり、最も好ましくはn-ヘプチルアミンである。
アルキルアミンまたはアリルアミンは、レンズの表面に所望の方法で塗布する
ことができる。しかしながら、アルキルまたはアリルアミンのレンズ上へのプラ
ズマ付着によって活性第一アミン層を形成するのが好ましい。プラズマ付着は、
例えば、米国特許第4,312,575号および第4,656,083号におい
て示されるように、一般に当該技術において知られており、そして、それらの開
示は参照によって組み入れられる。
本発明によれば、レンズ上への第1アミンのプラズマ付着は、一般に2工程で
実施される。まず、レンズを、気体雰囲気(例えば、アルゴン)が供給されてい
る電気的グロー放電装置に置き、次いで気体雰囲気を電気的にグロー放電させて
表面を清浄にする。次いで気体を除去する。第2の工程において、第1アミンの
蒸気の存在下において、アミンを蒸着するかまたはプラズマを形成させ、そして
レンズの表面に約5〜300オングストロームの極薄被覆が形成される条件下で
、プラズマ加熱が行われる。
レンズの表面をアミンで処理した後、アミン層を含むレンズ表面はポリエチレ
ンオキサイドと反応させる。ポリエチレンオキサイドは、アミン被覆と反応性で
ある末端基または保護基を持つべきである。アルデヒド末端ポリエチレンオキサ
イド類が特に好ましい。ポリエチレンオキサイドとレンズ表面に付着しているア
ミンとの還元剤の存在下における反応を通して、安定なポリエチレンオキサイド
被覆が、形成された共役結合を介してレンズ表面に付着する。そのようなポリエ
チレンオキサイド類は当該技術において、例えば、Harrisによる刊行物「
Polymer Preprints」、32巻、154頁(1991)から公
知である。
上記したように、アルキルまたはアリルアミンは、プラズマ蒸着により付着さ
れる。好ましい処理において、先ず眼内レンズを最良の結果が得られるようにア
ミン蒸着に先だってエッチングする。好ましくは、表面のエッチングは、アルゴ
ンと接触することによって行われる。60〜120cm3/minの範囲のアル
ゴン流速および200〜300mTorrの室内圧力が好都合である。蒸着を行
うに際して、眼内レンズをホールダーに入れ、そして所望のアルゴン流速を有す
るプラズマ室の中心に置き、アミン蒸着に先だってアルゴンエッチングを行う。
アミンのための容器を、プラズマ室ユニットに接続する。次いでプラズマ室をそ
の基準圧力まで排気し、そしてアルゴン流速の下で、短期間、例えば、60Wで
6分間発生させる。アルゴンエッチングの後、プラズマ室をその基準圧力まで排
気し、アミン蒸気を室に排出し、プラズマを発生させ、そして厚さ5〜500、
好ましくは100〜300オングストロームの範囲になるまで蒸着を維持するこ
とが行われる。プラズマを消した後、室内条件を短期間、例えば、1〜5分間維
持する。次いで室を大気圧条件にし、そしてサンプルを密封したマイクロ遠心チ
ューブの如き容器に移す。
ポリエチレンオキサイド(PEO)、例えば、アルデヒド保護ポリエチレンオ
キサイドを緩衝液に、5〜50mg/mlの範囲の濃度に溶解し、そして好まし
くは精製して粒状物を除去する。次いで、この溶液をアミン−プラズマ被覆眼内
レンズを含む各マイクロ遠心チューブに加える。次いで、レンズ上の被覆の安定
化を、緩衝液に10〜50mg/mlの濃度で溶解した水素化硼素アルカリ金属
塩によってレンズを処理することにより行う。PEOアミン結合の水素化硼素ア
ルカリ金属塩による還元により、約5〜500オングストローム、好ましくは1
00〜300オングストロームの安定なPEO被覆が得られる。溶液の混合は、
チューブをひっくり返すことによって好ましく行われる。
次いで、得られたサンプルを、低温、例えば25〜50℃に約10ないし30
時間加熱する。好ましい処理において、安定化を繰り返し、そしてレンズを再び
加熱する。各レンズは次いで脱イオン水中で洗浄し、水を除去する。
本発明において使用される好ましいポリエチレンオキサイドは、200〜10
0,000、好ましくは1500〜10,000の範囲の分子量を持つアルデヒ
ド末端ポリエチレンオキサイドである。そのようなアルデヒド保護ポリエチレン
オキサイド類は、当該技術、例えば、Harris、「Polymer Pre
prints」、第32巻、154頁(1991)において公知である。しかし
ながら、如何なる反応性末端基を有するポリエチレンオキサイドでも本発明にお
いて用いることができる。
好ましい安定化剤は、水素化硼素アルカリ金属塩であり、最も好ましくは、式
NaCNBH3のシアノボロヒドリンナトリウムまたはカリウムであり、市場で
入手可能な物質である。
本発明の重要な態様は、調製後の被覆レンズの滅菌に関する。レンズは、標準
エチレンオキサイド滅菌および通気を用いて滅菌することができ、残留エチレン
オキサイドを除去する。エチレンオキサイドを用いる滅菌は、好ましくは湿った
雰囲気中で予め調湿を行った後、フッ化物溶剤中の10〜20%エチレンオキサ
イドと1〜4時間、10〜40psiおよび40〜60℃において接触させるこ
とよりなる。しかしながら、本発明によれば、滅菌に続く残留エチレンオキサイ
ドの通気よりもむしろ水抽出の方が、ポリエチレンオキサイド被膜の蛋白質およ
び細胞拒否能力の損失が最小になることが発見された。水抽出は、レンズをレン
ズ当り1〜3mlの滅菌水と、約25〜60℃の温度に加熱しながら3〜9日の
間接触させることよりなる。理論的には、水抽出は、ポリエチレンオキサイド鎖
の転化を防止するように思われる。また、水は空気よりも少ない酸素を含んでい
るので、ポリエチレンオキサイド分子の分裂が減少する。また、水抽出効率は、
35ないし60℃の範囲の温度および3ないし14日の時間で増大することが分
かった。6ppm程度の低い残留エチレンオキサイドレベルを達成することがで
きる。更に、水で抽出されたエチレンオキサイドの副生物であるエピクロロヒド
リンおよびエチレングリコールの残留レベルは、非常に低く、例えば、それぞれ
10ppmおよび50ppmである。これは産業基準より以下であり、水または
緩衝剤、例えば、BSSを入れたガラス抽出びんは、また最終的包装のために使
用することができる。
得られる眼内レンズは、指示された改善された生的適合性を持ち、蛋白質吸着
に対して増大した抵抗性を有し、レンズを非汚染性および細胞付着に対して抵抗
性にする。
次の実施例は、本発明を説明するために示すものであるが、本発明はそれらに
限定されるべきものではない。部は特記しない限り重量による。実施例1
A.表面アミノ化
PMMA IOL(6mm)平面−凸面レンズ、単一片またはモノフレックス
−PMMAまたはポリプロピレン・ハプチックス(haptics))を各々バ
タフライレンズホルダーに入れ、次いでレンズホルダーを清浄なガラスラックに
置く。このガラスラックをプラズマ室の中心に置かれたより大きなガラスラック
の上に置く。
n−ヘプチルアミン(5.0g)を250mL丸底フラスコに入れる。このフ
ラスコをゴム製ストッパーを経てプラズマ室ユニットの前面に位置する計測バル
ブに接続する。ニードルバルブでヘプチルアミンフラスコを閉じ、プラズマ室を
約13mTorrの基準圧力まで排気する。この状態を30分間保持する。
IOLを、n−ヘプチルアミンの蒸着に先立ってアルゴンでエッチングする。
90cm3/minのアルゴン流速および250mTorrの室内圧力において
、プラズマを60Wにおいて6分間発生させる。アルゴンでエッチングした後、
プラズマ室をその基準圧力まで排気する。
n−ヘプチルアミンの蒸気をプラズマユニットの室に導入する。真空ポンプの
速度を低下させ、そして室を10分間平衡を保たせる。プラズマを発生させ、そ
して膜厚モニターを作動させて蒸着を記録する。プラズマは膜厚モニターの読み
が190オングストロームに達するまで維持する。プラズマを消した後、室内条
件を2分間維持する。次いで真空ポンプの速度を最高に戻し、10分間維持する
。室にアルゴンを返流させることによって大気圧条件にする。サンプルを、それ
ぞれのホルダーから取り除き、それぞれPEO溶液を含むマイクロ遠心チューブ
に入れる。
B.PEO固定
燐酸塩/硫酸塩緩衝剤:
硫酸カリウム(K2SO4) 7.838g
二塩基性燐酸ナトリウム(Na2HPO4) 0.060g
脱イオン化水 最終体積が100mL
K2SO4を溶解するために加熱が必要である。最終pHは8.5〜9.0であ
る。
メトキシ末端保護、ジチオールアルデヒド誘導の分子量5000(MPEG5
KS2CHOで規定)のPEOは、Harris他、「Polymer Pre
prints」、第32巻、154頁(1991)に示される方法にしたがって
製造することができ、それを緩衝剤に10mg/mLの濃度に溶解する。溶液を
ガラスフィルター(粗い)で濾過して粒状物を除去する。MPEG5KS2CH
O溶液(900μL)をプラズマ被覆IOLを含むマイクロ遠心チューブに加え
る。シアノ水素化硼素ナトリウム(NaCNBH3)を緩衝剤に20mg/mL
の濃度に溶解する。この溶液100μLをプラズマ被覆IOLを含むマイクロ遠
心チューブに加える。各溶液をチューブを10回ひっくり返すことによって温和
に混合する。NaCNBH3溶液は加水分解的に不安定であり、そして反応溶液
への添加の直前に調製すべきである。
次いで試料を35℃で夜通し(16〜18時間)加熱する。NaCNBH3で
の処理を繰り返し、そして試料を更に4時間35℃に加熱する。各IOL試料を
脱イオン化水140mLを含む3つのビーカーにおいて連続的な浸漬すすぎによ
って洗浄する。各IOL試料を次いで3mLの脱イオン化水に入れ、そして5分
間音波処理する。次いでこの洗浄水を新鮮な脱イオン化水で置換し、そして音波
処理を繰り返す。この最終の音波処理工程を繰り返す。(全部で3回の音波処理
)。各IOLを洗浄溶液から取り出し、試料のIOLから過剰の水を除去し、次
いで再包装する。実施例2 生的相互作用の研究
:A.蛋白質吸着
フィブリノーゲンが眼内レンズを含む移植装置の生的適合性において重要な役
割を果たすものとして、単一蛋白質およびマルチ蛋白質溶液からのその吸着を調
査した。よう素125で放射線標識を入れた人間のフィブリノーゲンを用いて、I
OL表面に吸着された蛋白質の量を測定した。蛋白質溶液にさらす前に、IOL
試料(hapticsなし)を37℃においてBSS(基準化した塩溶液)中で
1時間保持した。単一蛋白質の試験では、各IOLを125I−フィブリノーゲン
5μg/mLを含むBSS溶液において37℃で1時間保持した。マルチ蛋白質
の試験のためには、各IOLを、125I−フィブリノーゲン、IgGおよびアル
ブミンの1:5:16混合物に37℃において1時間さらした。フィブリノーゲ
ン濃度125μg/mL(マルチ蛋白質A)および62.5μg/mL(マルチ
蛋白質B)について調査した。これらの蛋白質濃度は、術後の人の水性体液レベ
ルをまねて選択した。
蛋白質吸着の結果は、未被覆PMMA IOL対照の上に吸着された量の部分
として報告され、表1にまとめられている。単一蛋白質の試験結果では、ヘプチ
ルアミン−プラズマ予備被覆は、未被覆PMMA対照に対して吸着フィブリノー
ゲンの量が限界的に増加し、一方、PEO被覆は、約85%まで減少することを
示した。PEOで被覆されたIOLを、術後の人の疑似の水性体液における、よ
り高い蛋白質濃度にさらした時に同様なレベルの減少が観察された。アルブミン
およびIgGの存在は吸着されたフィブリノーゲンの量に重大には影響しないよ
うであった。
B.免疫的金着色
IOL表面に吸着されたフィブリノーゲンのパターンを目に見えるようにし、
PEO被覆の均一性について幾つかの推論を引き出すために、金を結合させた抗
体を用いる方法が利用された。まず、IOL表面をフィブリノーゲンの溶液(単
一蛋白質吸着)にさらした。そして、次いで、兎の抗人フィブリノーゲン抗体の
存在下で培養した。続いて試料を山羊−抗兎IgG−金錯体と反応させ、銀粒子
で増幅し、そして光学顕微鏡(倍率100〜400X)の下で観察した。金−銀
の均一な被覆がPMMAおよびヘプチルアミン−プラズマ被覆表面の両者におい
て観察され、一方、PEO表面には金がなく、殆どまたは全く吸着蛋白質がない
ことを示していると思われた。
C.細胞の相互作用
(i)人マクロファージの活性化:
人マクロファージから過酸化水素の遊離を誘発する表面を用い、PEO被覆I
OLに対する炎症反応のモデルとした。吸着蛋白質が活性化の程度に影響するも
のとして、試料を、マルチ蛋白質吸着研究について記載したものと同様な実験条
件の下で、あらかじめ疑似術後水性体液にさらした。次の方法が行われる。培養
した人マクロファージを無血清培地においてIOLの上に37℃で2時間植付け
、次いでフェノールレッド−ホルセラディッシュペルオキシダーゼ(horseradis
hperoxidase)溶液で37℃において1時間培養した。この溶液を取り出し、ア
ルカリ性にした後、過酸化物濃度を630nmにおいて測定した。結果を、正規
化された値(PMMAに対して)として報告し、表2にまとめた。その結果は、
PEO被覆がPMMA IOLに対する急性マクロファージ活性化を著しく減少
することを示した。
(ii)兎のレンズ上皮細胞の相互作用
移植組織片の表面から蛋白質を追い払うことに関して、固定化したPEOの他
の機能が、最終的に装置を失敗に導くような細胞(マクロファージ、好中球、上
皮細胞、繊維芽細胞等)の付着および成長を防止した。PEO被覆上への細胞の
付着および成長のポテンシャルを評価するために、3H−チミジンを有糸核分裂
兎レンズ上皮細胞(LEC)のDNAに結合させることを含む試験法を利用した
。この試験法は、後嚢の混濁化を防止するPEO被覆の能力を評価する方法とし
て意図したものではない。簡単にいえば、この試験法は、培養したLECを、5
%の血清および3H−チミジンを含む培地において被覆されたおよび未被覆のI
OLの両者の光学表面に植付け、次いで37℃において2日間培養することより
なる。細胞は、次いで2%グルタルアルデヒドに固定し、それらの放射能のレベ
ルを測定した。
蛋白質吸着のLECの成長に及ぼす役割を調査するために、その試験法を、裸
の表面ならびに予め模擬術後水性体液にさらした表面について行った。表3に示
すように、PEO被覆は、蛋白質が予め表面に吸着されているか否かにかかわら
ず、LECの付着および成長を維持することができなかった。フェイス−コント
ラスト光学顕微鏡による表面の試験では、PEO表面に僅かに少量の丸い細胞が
現れたが、一方、PMMAおよび組織−培養ポリスチレン対照では、広がった細
胞の十分に合流した層が観察された。丸まった細胞は、それらが基質表面に付着
し拡がる能力のないことに起因する。合流した層において、細胞は、それらの自
然多角形の形態になった。PMMAに蛋白質を予め吸着させた場合、表面での細
胞がより一層成長するということを注目するのは興味のあることであった。
実施例3 滅菌の研究
ポリエチレンオキサイド被覆IOLは、相対湿度60%の雰囲気中で1時間の
予備調湿の後、12%エチレンオキサイド(フレオン中)で22〜24psiお
よび46℃において2時間滅菌した。次いで、滅菌された各レンズを3mlの滅
菌水に移し、60℃に7日間加熱した。次いでレンズをこの溶液中で使用するま
で保存した(RTにおいて)。
表に示されるフィブリノーゲンの吸着試験の結果は、水性抽出が被覆剤の効力
を回復することを示した。結果
本発明は好ましい実施態様を参照して記述した。しかしながら、その明白な改
変が当業者において明らかになるから、本発明がそれらに限定されるものと考え
るべきではない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジェラルド ラノス
アメリカ合衆国 76109 テキサス州,フ
ォート ワース,コックレル アヴェニュ
ー 2625
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.レンズに共役結合したポリエチレンオキサイドの被覆を含む改善された生的 適合性を有する眼内レンズ。 2.レンズを目に挿入した時に蛋白質の吸着に対する抵抗性を示す改善された生 的適合性を有し、ポリエチレンオキサイド被覆が約5〜500オングストローム の厚さを有することを特徴とする請求項1記載の眼内レンズ。 3.共役結合が上記レンズ上の中間層としてのアミン結合である請求項1記載の 眼内レンズ。 4.レンズがPMMAレンズである請求項1記載の眼内レンズ。 5.レンズが軟質アクリレートレンズである請求項1記載の眼内レンズ。 6.エチレンオキサイド(ETO)で滅菌され、次いで残留ETOが水で抽出さ れたものである請求項1記載の眼内レンズ。 7.レンズがアミン共役結合を介してポリエチレンオキサイドで被覆されたPM MAレンズであり、アミン被覆が約3〜12の炭素原子を有するノルマルアルキ ルアミンまたはアリルアミンのプラズマ蒸着により形成され、そしてポリエチレ ンオキサイド被覆が、末端アルデヒド基と蒸着された被覆の基における活性第1 アミンとの反応によりレンズ表面に付着したものであることを特徴とする改善さ れた生的適合性を有する眼内レンズ。 8.アミンがn−ヘプチルアミンである請求項7記載の眼内レンズ。 9.ポリエチレンオキサイド被覆が約100〜300オングストロームの厚さを 有する請求項2記載の眼内レンズ。 10.レンズがアミン共役結合を介してポリエチレンオキサイドで被覆された軟 質アクリレートレンズであり、アミン被覆が約3〜12の炭素原子を有するノル マルアルキルアミンまたはアリルアミンのプラズマ蒸着により形成され、そして ポリエチレンオキサイド被覆が、末端アルデヒド基と蒸着された被覆における活 性第1アミンとの反応によりレンズ表面に付着したものであることを特徴とする 改善された生的適合性を有する眼内レンズ。 11.アミンがn−ヘプチルアミンである請求項10記載の眼内レンズ。 12.アクリレートが、少なくとも150%の伸びを有する共重合体であり、該 共重合体が、第1のモノマーとして2−フェニルエチルアクリレートと、第2の モノマーとして2−フェニルエチルメタクリレートとの2つのモノマー、および 複数の重合可能なエチレン性不飽和基を有する共重合可能な交差結合性モノマー よりなる請求項10記載の眼内レンズ。 13.アクリレートが、第1のモノマーとして2−フェニルエチルアクリレート と、第2のモノマーとして2−フェニルエチルメタクリレートとの2つのモノマ ー、および交差結合性モノマーの1,4−ブタンジオールジアクリレートよりな る少なくとも150%の伸びを有する共重合体である請求項10記載の眼内レン ズ。 14.第1のモノマーが濃度約65重量%で存在し、第2のモノマーが濃度約3 0重量%で存在する請求項10記載の眼内レンズ。 15.上記交差結合性モノマーが1,4−ブタンジオールジアクリレートである 請求項10記載の眼内レンズ。 16.さらに紫外線吸収性物質を含有する請求項10記載の眼内レンズ。 17.紫外線吸収性物質が2−(3′−メタリル−2′−ヒドロキシ−5′−メ チルフェニル)ベンゾトリアゾールである請求項16記載の眼内レンズ。 18.レンズがアミン共役結合を介してポリエチレンオキサイドで被覆されたも のであって、アミン被覆が約3〜12の炭素原子を有するノルマルアルキルアミ ンまたはアリルアミンのプラズマ蒸着により形成され、そしてポリエチレンオキ サイド被覆が、末端アルデヒド基と蒸着された被覆の基における活性第1アミン との反応によりレンズ表面に付着したものであり、次いで該レンズがエチレンオ キサイドで滅菌され、そして次いで水で抽出されたものであることを特徴とする 改善された生的適合性を有する眼内レンズ。 19.アミンがn−ヘプチルアミンである請求項6記載の眼内レンズ。 20.レンズを次の工程により共役結合を介してポリエチレンオキサイドで被覆 することよりなる改善された生的適合性を有する眼内レンズの製造方法: 1)レンズ表面にn−アルキルアミンまたはアリルアミンをプラズマ蒸着して 活性第1アミン層を形成し、 2)活性第1アミン層を有するアミン処理レンズを、アルデヒド末端ポリエチ レンオキサイドと反応させ、 3)被覆レンズを滅菌する。 21.n−アルキルアミンがn−ヘプチルアミンである請求項20記載の方法。 22.滅菌が、水素化硼素アルカリ金属塩を用いて被覆レンズを処理することに よって行われる請求項20記載の方法。 23.アミンPEO被覆が厚さ約5〜500オングストロームである請求項20 記載の方法。 24.被覆レンズを次いでエチレンオキサイドで滅菌し、そして水で抽出して未 反応のエチレンオキサイドを除去する請求項20記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511315A (ja) * | 1998-04-15 | 2002-04-16 | アルコン ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | 眼内レンズコーティング組成物 |
JP2003508125A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | アルコン,インコーポレイテッド | 移植片用の共有結合した親水性塗装組成物 |
JP2010519966A (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | アルコン,インコーポレイテッド | コートされた医療用インプラントおよびレンズ |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9403392D0 (sv) * | 1994-10-06 | 1994-10-06 | Pharmacia Ab | Intraocular lens materials |
US5507804A (en) * | 1994-11-16 | 1996-04-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Cross-linked polyethylene oxide coatings to improve the biocompatibility of implantable medical devices |
CA2180147A1 (en) * | 1994-11-16 | 1996-05-23 | Gerard Llanos | Cross-linked polyethylene oxide coatings to improve the biocompatibility of implantable medical devices |
US6159531A (en) * | 1999-08-30 | 2000-12-12 | Cardiovasc, Inc. | Coating having biological activity and medical implant having surface carrying the same and method |
US6555610B1 (en) | 2000-07-17 | 2003-04-29 | Eastman Kodak Company | Reduced crystallinity polyethylene oxide with intercalated clay |
WO2004030715A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Bacterial attachment reduction to biomaterials and biomedical devices |
US20060260956A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Bausch & Lomb Incorporated | Methods for preventing or reducing interaction between packaging materials and polymeric articles contained therein |
US20080002146A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Stachowski Mark J | Biocompatible, surface modified materials |
EP2060242B1 (en) * | 2006-10-04 | 2017-12-06 | Hoya Corporation | Intraocular lens |
WO2009015256A2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Alcon, Inc. | High refractive index ophthalmic device materials |
US8709395B2 (en) * | 2007-10-29 | 2014-04-29 | Ayman Boutros | Method for repairing or replacing damaged tissue |
EP2399548B1 (en) | 2009-02-20 | 2017-12-20 | Hoya Corporation | Soft intraocular lens and method of manufacturing same |
DE13847827T1 (de) | 2012-10-19 | 2016-03-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Ionenleitende polymere und polymermischungen für alkalimetallionenbatterien |
US9486311B2 (en) | 2013-02-14 | 2016-11-08 | Shifamed Holdings, Llc | Hydrophilic AIOL with bonding |
US9545301B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-17 | Covidien Lp | Coated medical devices and methods of making and using same |
US9320592B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Covidien Lp | Coated medical devices and methods of making and using same |
EP2976042B1 (en) | 2013-03-21 | 2023-09-13 | Shifamed Holdings, LLC | Accommodating intraocular lens |
US10195018B2 (en) | 2013-03-21 | 2019-02-05 | Shifamed Holdings, Llc | Accommodating intraocular lens |
JP2016520956A (ja) | 2013-04-01 | 2016-07-14 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | アルカリ金属イオンバッテリーのためのイオン伝導性フルオロポリマーカーボネート |
US9668890B2 (en) | 2013-11-22 | 2017-06-06 | Covidien Lp | Anti-thrombogenic medical devices and methods |
WO2016033217A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Shifamed Holdings, Llc | Accommodating intraocular lens |
US9789228B2 (en) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Covidien Lp | Antimicrobial coatings for medical devices and processes for preparing such coatings |
US9540312B2 (en) | 2015-02-03 | 2017-01-10 | Blue Current, Inc. | Non-flammable electrolyte composition including carbonate-terminated perfluoropolymer and phosphate-terminated or phosphonate-terminated perfluoropolymer and battery using same |
US11141263B2 (en) | 2015-11-18 | 2021-10-12 | Shifamed Holdings, Llc | Multi-piece accommodating intraocular lens |
US10350056B2 (en) | 2016-12-23 | 2019-07-16 | Shifamed Holdings, Llc | Multi-piece accommodating intraocular lenses and methods for making and using same |
EP3634308A4 (en) | 2017-05-30 | 2021-02-24 | Shifamed Holdings, LLC | SURFACE TREATMENTS FOR ACCEPTING INTRAOCULAR LENSES AND RELATED PROCEDURES AND DEVICES |
CN110996850B (zh) | 2017-06-07 | 2023-02-17 | 施菲姆德控股有限责任公司 | 可调节光学度数的眼内透镜 |
CN111790006B (zh) * | 2020-08-06 | 2021-09-21 | 四川大学 | 一种人工晶状体用持久稳定的亲水抗污涂层及其制备方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4170043A (en) * | 1977-11-30 | 1979-10-09 | American Hospital Supply Corporation | Coated intraocular lens and surgical tool |
US4280970A (en) * | 1979-01-19 | 1981-07-28 | Puropore Inc. | Polyoxyethylene grafted membrane materials with grafting links derived from a diisocyanate |
US4312575A (en) * | 1979-09-18 | 1982-01-26 | Peyman Gholam A | Soft corneal contact lens with tightly cross-linked polymer coating and method of making same |
US4656083A (en) * | 1983-08-01 | 1987-04-07 | Washington Research Foundation | Plasma gas discharge treatment for improving the biocompatibility of biomaterials |
US4731080A (en) * | 1985-01-18 | 1988-03-15 | Galin Miles A | Coated intraocular lens |
US4871785A (en) * | 1986-08-13 | 1989-10-03 | Michael Froix | Clouding-resistant contact lens compositions |
US4740533A (en) * | 1987-07-28 | 1988-04-26 | Ciba-Geigy Corporation | Wettable, flexible, oxygen permeable, substantially non-swellable contact lens containing block copolymer polysiloxane-polyoxyalkylene backbone units, and use thereof |
US5169720A (en) * | 1986-11-18 | 1992-12-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Protein non-adsorptive polyurea-urethane polymer coated devices |
US5290548A (en) * | 1987-04-10 | 1994-03-01 | University Of Florida | Surface modified ocular implants, surgical instruments, devices, prostheses, contact lenses and the like |
US4834750A (en) * | 1987-09-17 | 1989-05-30 | Ioptex Research, Inc. | Deformable-elastic intraocular lens |
US5070166A (en) * | 1988-02-26 | 1991-12-03 | Su Kai C | Wettable, flexible, oxygen permeable, contact lens containing polyoxyalkylene backbone units, and use thereof |
JPH01300959A (ja) * | 1988-05-31 | 1989-12-05 | Canon Inc | 表面機能性膜を有する眼内レンズ |
US5096626A (en) * | 1988-06-10 | 1992-03-17 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process of molding a coated plastic lens |
US5080924A (en) * | 1989-04-24 | 1992-01-14 | Drexel University | Method of making biocompatible, surface modified materials |
US5326584A (en) * | 1989-04-24 | 1994-07-05 | Drexel University | Biocompatible, surface modified materials and method of making the same |
KR940003440Y1 (ko) * | 1989-06-21 | 1994-05-25 | 대우전자 주식회사 | 오디오(Audio)용 회전헤드(Head)의 조작판 출몰장치 |
JPH0382472A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-08 | Terumo Corp | 生体内長期埋植材及びその製造方法 |
US5002794A (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-26 | The Board Of Regents Of The University Of Washington | Method of controlling the chemical structure of polymeric films by plasma |
US5275838A (en) * | 1990-02-28 | 1994-01-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Immobilized polyethylene oxide star molecules for bioapplications |
US5290892A (en) * | 1990-11-07 | 1994-03-01 | Nestle S.A. | Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers |
US5252714A (en) * | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
GB9113875D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Biointeractions Ltd | Polymer coatings |
JPH0654900A (ja) * | 1992-08-10 | 1994-03-01 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | プラズマ重合膜被覆眼内レンズ |
US5331073A (en) * | 1992-11-09 | 1994-07-19 | Allergan, Inc. | Polymeric compositions and intraocular lenses made from same |
US5308641A (en) * | 1993-01-19 | 1994-05-03 | Medtronic, Inc. | Biocompatibility of solid surfaces |
US5375611A (en) * | 1993-01-26 | 1994-12-27 | Pharmacia Ab | Method for preventing secondary cataract |
-
1993
- 1993-12-14 US US08/166,033 patent/US5618316A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1994-12-14 AT AT95906016T patent/ATE209050T1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511315A (ja) * | 1998-04-15 | 2002-04-16 | アルコン ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | 眼内レンズコーティング組成物 |
JP2003508125A (ja) * | 1999-09-02 | 2003-03-04 | アルコン,インコーポレイテッド | 移植片用の共有結合した親水性塗装組成物 |
JP2011229981A (ja) * | 1999-09-02 | 2011-11-17 | Alcon Inc | 移植片用の共有結合した親水性塗装組成物 |
JP2010519966A (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | アルコン,インコーポレイテッド | コートされた医療用インプラントおよびレンズ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US5618316A (en) | 1997-04-08 |
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