JPH09505564A

JPH09505564A - 動物のための経口投与される投与形態、その調製方法およびその使用

Info

Publication number: JPH09505564A
Application number: JP7512457A
Authority: JP
Inventors: ギーデリュー; アンドレオーベール; ベルナールレイニエ; カロリンエル．シューマッハー
Original assignee: ヴィルバクソシエテアノニム
Priority date: 1993-10-29
Filing date: 1994-10-27
Publication date: 1997-06-03
Also published as: CA2175077A1; NZ275837A; AU8109294A; WO1995011665A1; EP0725627A1; DE69419260D1; US5683722A; DE69419260T2; EP0725627B1; FR2711525A1; ES2095819T1; FR2711525B1; DE725627T1; AU688408B2; ATE181500T1

Abstract

(57)【要約】家畜もしくは野生動物に、ビタミン、微量元素、アミノ酸、栄養物質、ワクチン等のような化学的もしくは医薬的物質を経口的に投与するための投与形態、及びそれを調製する方法が開示されている。当該投与形態は、ポリペプチド、多糖類、ポリマー及びコロイドから選択される結合剤、及び／又はポリオール、金属酸化物、カーボネート、ホスフェート及び微結晶セルロースから選択される希釈剤、及び少なくとも一種の生物活性物質を含有する多孔性の水溶性中心コア；及び脂肪族アルコール、脂肪酸、グリセリンエステル、水素添加油、ろう、パラフィン、ラノリン、やし油及び脂肪酸塩から選択される少なくとも一種の脂質物質を含有する味のよい疎水性の外側層(outer layer)；該外側層の崩壊及び接着を調節するためのポリマー剤、および天然もしくは合成の味の良い物質を含む。

Description

【発明の詳細な説明】動物のための経口投与される投与形態、その調製方法およびその使用本発明は、家畜または野生の動物に、ビタミン、微量元素、アミノ酸、栄養物質、ワクチンなどのような化学的または医薬的物質の経口投与を可能にするようデザインされた投与形態に関する。本発明は、該投与形態を作製する方法にも関する。拘束するのが困難かまたは危険な、家畜動物または集約的に飼われている動物、或いは野生動物に対して、医薬を経口投与させるシステムは、既に知られている。そのようなシステムは、特許出願または特許（特許ＥＰ０２４０８２６、特許ＥＰ０２０８５２８および特許出願ＥＰ０４２１８６３）の主題である。特許ＥＰ０２４０８２６に記載される餌は、型の底部で支持体の１回目のキャスティングをすること、該支持体は、脂質化合物（２０°〜６０℃の融点を有する）、餌の形を安定化するようデザインされた化合物、および動物を引き付ける味の良い化合物を含んでいる、固体化した支持体層上で作用物質を導入すること、続いて、該作用物質を完全にカバーするために該支持体の２回目のキャスティングをすること、によって得られる。このシステムは、２つのキャスティングの接合部付近で、低い機械的強度と壊れ易さ(brittleness)を示すという不利を有し、大がかりな規模の散布法（例えば、多数の野生動物を広い区域で処理するための空中放出）には不向きである。特許ＥＰ２０８５２８は、１１０℃未満の融点を有する水に不溶性のポリマー（ポリアミドまたはエチレンコポリマー、特にＥＶＡ）、興味を引く物質および食用油もしくは糖蜜（０〜２０％）から本質的に構成される、魚および甲殻類のための餌を記載している。この特許ＥＰ２０８５２８による餌は、ポリマー、興味を引く物質および必要に応じて食用油、の乾燥混合物を９０〜１１０℃で押出しすることによって得られる。国際出願ＷＯ８９／１２３９３は、ＥＶＡ、生物活性物質、タンパク質／糖／脂質の源となるもの、および必要に応じて０〜２０％の食用油、興味を引く物質、着色剤、保存剤、忌避剤(repelling agent)および生物学的マーカーを含む、殺虫剤組成物を記載している。国際出願ＰＣＴＷＯ８９／１２３９３による組成物は、ブロックまたは錠剤の形態であって良く、また、ポリマーを融解させ（＜１１０℃の温度で融解し得る）、その後それを他の成分と混合する、或いは、乾燥形態にある全ての成分の混合物をポリマーの融点まで加熱する、のいずれかによる、上述の組成物の押出しによって調製される。特許出願ＥＰ４２１８６３は、２つの部分：押出しによって得られ、少なくとも１種の興味を引く物質、少なくとも１種の凝集物質（多糖、スターチまたはＥＶＡのようなポリマー）および必要に応じて、疎水性物質（油）を含んでいる管状形態の外被(envelope)、並びに外被のくぼみの内側に、有効成分を含む結合物質（高すぎない融点を有する脂肪物質の混合物）、該結合物質は外被の内部の形をなす、からなるシステムを記載している。そのような外被は、高い機械的強度と熱的強度を有し、特に空中放出による散布を可能にする。従来技術の組成物またはシステムは、一般に、取り扱いやショックに対する優れた耐性および／または、これらのシステムに含まれる有効成分（１種または複数）の効果的な消費を促進する、動物に対する優れた誘引性を有するよう、デザインされている。しかしながら、一般に、これらの文献に記載されている組成物は、幾つかの薬剤の効果を確実にするための、または特に特定の治療のために特定の接触時間を得ることが必須であるときに、有効成分の口腔内での、十分な滞留時間を与えない。さらに、それらは、特に生物学的起源の有効成分に関しては、十分な安定性を保証しない。出願ＥＰ４５８７５１は、環状アミノ酸を含有する中心コアを含むシステムを記載しており、第１コーティングは、薄膜（コアの５〜１００重量％）を形成し得るポリマーから構成され、疎水性の第２コーティングは、脂質（コア＋第１コーティングの組合せの２０〜４００重量％）からなり、顆粒の製造を可能とし、本質的に更なるプロセッシングに供されることが意図されている；さらに、そのようなシステムは、有効成分の徐放を誘導し、生物学的起源の産物の水溶液または懸濁液中での処理または安定化を不可能とする。その結果として、本発明の目的は、特定の状態の治療における、特定の治療剤の投与における、例えば、経口的予防接種または口腔の治療のような動物に対する特定の医療行為の実行における、従来技術の組成物およびシステムよりも遭遇する要請事項により相応しい、新規な投与形態を提供することである。本発明の主題は、化学的または医薬的物質を経口的に投与するための、固体中心コアおよび外側の層またはコーティングを含むタイプの投与形態であり、該中心コアは１種以上の生物活性物質を含み、以下の事項を特徴とする： −多孔性の水に可溶な中心コア、該中心コアは以下を含む：・ポリペプチド、高分子量の多糖、コロイド溶液およびコロイドを生じ得るポリマーから選ばれる結合剤、およびポリオール、金属酸化物、カーボネート、ホスフェートまたは微結晶セルロースから選ばれる希釈剤からなる群から選択される少なくとも１種の物質、結合剤および希釈剤の全体量は、該中心コアに対して、５０〜９８重量％である、および・有効量の少なくとも１種の生物活性物質、並びに −味の良い疎水性の外側層、該層は以下を含む：・脂肪族アルコール（セチルアルコール、ステアリルアルコール）、脂肪酸（ステアリン酸、パルミチン酸）、グリセリンパルミトステアラート、グリセリンステアラート（商標 PRECIROL で販売されている）、グリセリンベヘナート(gly cerol behenate)（商標 COMPRITOL で販売されている）のようなグリセリンエステル、水素添加ヒマシ油（商標 CUTINA HR で販売されている）のような水素添加油、カルナウバろう、みつろう、パラフィン、ラノリン、やし油のような、ろうまたは脂肪物質、並びにステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸の塩から選ばれる少なくとも１種の脂質物質；・脂質の塊(mass)中に可溶性または分散性の、該外側層の崩壊と中心コアの崩壊に由来する微粒子フラグメントの接着を調節する薬剤、該薬剤は、アクリル樹脂（商標 EUDRAGIT で販売されている）、ポリ酢酸ビニル（商標 RHODOPAS で販売されている）、ポリアルキレン樹脂、エチレン／酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、スターチ、デキストラン、イヌリンまたはビニルピロリドンの架橋ポリマー、およびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースから選ばれたセルロース誘導体からなる群から選択されるポリマーから選ばれる；並びに・純粋に植物起源の、または肉もしくは魚肉、ゆでた牛肉の香味(flavour)、ローストした豚肉の香味、白魚の香味、落花生(groundnut)の香味、ベーコンの香味、レバーの香味のような香味から選ばれる、動物起源の産物を含む、天然または合成の味の良い物質。そのため、この投与形態は、二重のコンパートメントから構成されている。中央部にある第一のコンパートメントは、水性媒質もしくは唾液中で速やかに溶解もしくは崩壊する特徴を有する多孔性固体の中心コアである。この崩壊により生じた微粒子砕片もしくは集塊(aggregates)は、本発明による形態の特有な組成のために、口腔組織に付着するようである。第二のコンパートメントは、事実上、脂質とポリマーの性質、疎水性、嗜好性 (味の良さ、palatable)を有し、また制御された厚さからなるフィルムまたはエンベロープ(envelope)であり： −多孔性構造からなる水溶性の中心コンパートメントの一貫性を変更することなく、本発明の投与形態の取り扱いの簡易性、 −湿気に対する中心コアの保護 −特に経口予防接種(oral vaccination)のため、製品投与の責を負う者の汚染からの保護 −標的動物の誘引 −テクスチュアー(texture)の変更または脂質の滲出を伴うことなく、−３０ ℃から＋４５℃の間の温度での優れた耐熱性 −固体で且つ乾燥した中心コアの至適な安定性、それゆえ、感受性の高い生物活性分子の至適な安定性 −より詳細には動物を集約的に飼育するために、分配媒質中に存在する期間中、物理学的特徴が変わらない経時的安定性、及び −従来技術による錠剤または他の餌(bait)は、口腔内で持続性を与えるには、小型すぎるか又は流動性がありすぎる内容物を有しているのに対して、最適なバイオアベイラビリティをもたらす口腔粘膜への生物学的付着、及びそれを介する有効成分の即効性：を確保する。活性成分は、任意の生物学的活性物質、より詳細には、味、低溶解性もしくは非溶解性、不安定性の問題または低いバイオアベイラビリティと関連する製剤の困難性を示すかもしれない任意の分子を意味するものとして理解される。本発明の投与形態は、あらゆる種類の物質（通常、獣医学において用いられるものであり、より詳細には経口ワクチン、栄養剤(nutritional agents)、代謝制御剤、避妊薬、植物抽出物、食品補助剤、衛生及びダイエット品(dietetic agen ts)、および化粧用剤）の投与に用いられる。さらに、この新しい形態は、液体有効成分の固型製剤(solid presentation)を可能にする。例として、この投与形態で投与され得る活性物質としては、以下のものが挙げられるであろう： −ベータラクタミン系（アモキシシリン、アンピシリン、セファレキシン）、クロラムフェニコール、マクロライド系（ジョサマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、チロシン(tylosin)）、テトラサイクリン系といった抗生物質、 −フラン類、キノロン類、サルファミド類、スルフォン類、トリメトプリムといった抗生物質以外の抗感染剤、 −コルチコイド類、ピラゾール類、サリチレート類、非ステロイド類といった抗炎症剤 −グリセオフルビン、ケトナゾール（ketonazole）といった抗真菌剤 −オキシベンダゾール(oxybendazole)、ピランテル、メベンダゾール(mebenda zole)、オキシフェンダゾール(oxfendazole)、フェンベンダゾール、ネトビミン (netobimin)といった駆虫剤、 −経口再水和剤(oral rehydrating agents)、アミノ酸（メチオニン、リジン）、エネルギー補給品、ミネラルもしくはビタミンといった栄養剤 −局所歯肉・歯科製品(local gingivodental product)、防腐剤、ヘキサミジン、クロロヘキシジン(chlorohexidine)、ヘキシチジン(hexitidlne)といった抗菌剤、及び呼吸調節剤(breath modifiers)、 −下記の形態をした抗ウイルス・抗菌・抗寄生体ワクチン：・不活性化されたもの：完全な抗原・生の、弱毒化されたもの・生の、突然変異された無毒性のもの・生の、遺伝子組換え由来のもの（ウイルス性、微生物性、プラスミドベクター）・サブユニット：（糖タンパク質；核タンパク質）・精製された組換え体：純粋な抗原分子・ペプチド・核酸化合物・種々のサイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１２、インターフェロン）、ＴＮＦと関連する生物学的分子の化合物・アンチセンスヌクレオシド・モノクローナル抗体、抗−イディオタイプもしくはそうでないもの・特異細胞レセプター −サイトカイン類 −抗癌剤 −成長因子 −避妊用ワクチン、ホルモン性のもの又はそうでないもの −生物学的殺虫剤 −補助剤（アジュバンド）・免疫に非特異的なもの・ＴＨ１（細胞性免疫）に特異的なもの・ＴＨ２（体液性免疫）に特異的なもの −形質転換支持因子（transgenics-supporting factors） −局所付着もしくは抗付着因子（粘膜、腸管絨毛・・・）結合剤は、水中で溶解性もしくは分散性の支持体として役立つ濃稠化及び構造化物質(structuring substance)を意味するものとして理解される。それは、塊の凝集力を確実にすることができ、有効成分との関係では不活性であり、そして当該投与形態が動物によって効果的に消費された後、口腔粘膜へ中心コアの微粒子砕片の付着を高める能力を有する。これらの結合剤は、特に、ゼラチンもしくは部分的に加水分解されたゼラチンといったポリペプチド、高分子量の多糖類、コロイド溶液及びコロイドを生じることのできるポリマー、天然または合成のゴム〔アラビアゴム、カラヤガム(kar aya gum)、キサンタンガム(xanthan gum)、グアーガム(guar gum)、カロブガム( carob gum)〕といったもの、アルギネート、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチネート、カラギナン類、デキストランといったセルロース誘導体、アクリル酸のホモ−もしくはコポリマー、水分散性のデンプン誘導体、コロイドシリカ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（特にＰＥＧ６０００及び８０００）、またはこれらの結合剤の混合物から二者択一的に選択される。有利には、これらの結合剤は、より詳細には、口腔粘膜への生物学的付着を高めるために、錠剤やチューイングガムの調製に際し通常使用されるアラビアゴム、キサンタンガム、ペクチン、天然のバイオポリマーの中から選択される。希釈剤は、中心コアの物理的性質を高める薬学的に許容される基質、好ましくは水溶性のものを示す。これらの物質は、とりわけマンニトール、キシリトール、ラクトース、グリシン、ソルビトール、グルコース、マルトデキストリン類、シクロデキストリン類の中から、または酸化物（酸化マグネシウム）、カーボネート（炭酸カルシウム）、ホスフェート（リン酸カルシウム）、微結晶セルロースの中から二者択一的に選ぶことができる。当該投与形態の好ましい実施の形態によれば、中心コアは、更に、サッカリン、サッカリネート、サイクラミン酸塩類、アスパルテームといった味を変更もしくはマスキングする物質、シリカのような崩壊調節剤、サイクロデキストリンもしくはグリチルリチン酸塩といった吸収促進剤、ソルビタンエステル、プロピレン及びエチレンオキサイド・コポリマー、脂肪族アルコール及びポリオキシエチレンエーテルといった非イオン性もしくはカチオン性の界面活性剤から選択される表面活性剤、着色料及び保存剤の中から選択される一もしくはそれ以上の添加剤を含む。それ故に、中心コアは、上記の結合剤および希釈剤から選ばれる少なくとも一つの物質を含むが、一もしくはそれ以上の結合剤及び／又は一またはそれ以上の希釈剤を含んでいても良い。当該投与形態の他の有利な実施の形態によれば、外側層(outer layer)の脂質物質は、パラフィン、やし油、パルミチン酸及びグリセリンエステルから選択され、また外側層の崩壊調節剤は、エチレン／酢酸ビニルコポリマー及び架橋多糖類から選ばれる。本発明によれば、本発明の投与形態の外側層または疎水性バリアは、また以下のものを含むこともできる： −チタン及び鉄の酸化物から選ばれる無機酸化物、ホスフェート、カーボネート、クレイ及びタルクからなる群から選択される無機物質（これらの物質は、該外側層の崩壊速度にも作用する）、及び／又は −中心コアのフィルム−コーティング（被覆）の操作中、疎水性バリアが懸濁状態で存在する時、それを構成している混合物の均質性及び加工を確実にするための、例えば、ソルビトールエステル、ポリオキシエチレン・ポリソルベート（商標ＴＷＥＥＮとして販売される）、レシチン、ソルビタンエステルから選択される界面活性剤。この疎水性物質は、有利に、脂質層と中心コアの間の親和性を高め、本発明の投与形態の二つのコンパートメント間の接着を高めることを主作用とする、脂肪酸及びモノ−及び（又は）ジ−グリセリドといったグリセロールエステルを含んでいてもよい。これによって、フィルム形成物質の可撓性及び相対的弾性が増す。本発明によれば、該投与形態は有利には下記のものを含む： −中心コア：希釈剤及び／または結合剤・・・・50 -98 % 生物活性物質・・・・・・・・・・ 0.25-50 % 他の添加剤・・・・・・・・・・・ 0 - 1.75% −外側層：脂質物質・・・・・・・・・・・・40 -93 % ポリマー・・・・・・・・・・・・ 4 -30 % 味の良い物質及び他の添加剤・・・・・・・・ 3 -30 % 本発明の主題は、本発明の投与形態の製造方法にも係り、以下の操作を行うことを特徴とする：ａ）中心のコアの種々の成分、即ち、生物活性物質、希釈剤、結合剤及び必要に応じて１種又は２種以上の添加剤及び得られる懸濁液の均質性及び粘度を調整するのに適当な量の水を含むペーストの調製、ｂ）ａ）で得られた生成物の固形化（solidification）、ｃ）ｂ）で得られた生成物の、少なくとも１種の液体物質、外層の崩壊を調節するための１種の薬剤及び１種の嗜好性物質を含有する溶液又は懸濁液中の混合物でのコーティング。より、正確には、中心のコアの製造は、以下の操作に従って行われる：ａ）更に上記に挙げた種々の成分、及び得られる懸濁液に最適の加工ができる流動学的特性を与える、適当な量の水を含むペーストの製造；ｂ）特に有効成分がワクチン又は同等の作用の時、ａ）で得られる生成物の、特に凍結及び昇華による（凍結乾燥）固形化。該方法の有利な態様としては、該固形化は、例えば、蒸発、乾燥、又は凍結乾燥のような物理的な操作によって行われる。該固形化を蒸発によって行うときは、後者（蒸発）は、減圧下、好ましくは、超高周波（ultrahigh frequency）の照射と共に行われる。例えば、ブリエコ− ノウタ（VRIECO-NAUTA）又はバクトロンミキサー−ドライヤー（VACTRON mixer- dryer）(マチネスコレッテ(MACHINES COLETTE))等で成されるこの加工は、球面の形又は全体的に球面の形を有するユニットを得ることが望ましいときに好ましく、使用の条件によって、本発明の中心のコアの平均サイズを制御することが可能となる。該固形化を、凍結乾燥によって行うときには、ａ）で得られるペーストを、好ましくは、凍結及び昇華の前に決定される形及び容量を有するユニットの量に分配するのが好ましい。生成物の分配を、また、凍結乾燥後機械的に行うことも可能であると理解されるが、凍結乾燥操作の前に、決められた形及び大きさを有するセルにペーストを分配するのが有利である。本発明によれば、有効成分は、遊離の形態又はマイクロ粒子（microparticles ）又はナノ粒子（nanoparticles）の形態で、分配されるペースト中に可溶又は懸濁液中に存在する。より詳しくは、凍結乾燥による固形化に適応した後者の形態は、水性媒体及び唾液の流れと接触される時、有効成分の完全で即時の放出を避けることができる。生体再吸収可能な（bioresorbable）ポリマー又は巨大分子の物質はマイクロ−又はナノ粒子の成分の一部となる。前記記載された中心のコアのコーティングは、製薬及び食品産業において一般に使用されている慣用的な技術に従って行われる。中心のコアの形及び大きさに依存して、溶媒の蒸発によるコーティング、コアセルベーションによるコーティング、タービンフィルム−コーティング（turbine film-coating）、流動床（fl uidized bed）コーティング又は食品産業、より具体的には菓子製造産業において広く使用されている浸漬によるコーティングを、特に使用する。本発明の投与形態は、特に下記のために指示される： −生物活性物質の味覚をマスクするのが望ましい経口の薬学的製剤に、 −例えば、呼気をさわやかにするシステム（breath freshening systems）のような、口内の生物学的接着（bioadhesion）製剤に、 −消化の機構に感受性があり、口腔の粘膜を通しての通過が刺激される有効成分を含む製剤。前述の特徴に加えて、本発明は更に、本発明の主題である方法を実施している実施例に言及する、以下の記載から明らかになるであろう他の特徴をも包含するものである。しかしながら、これら実施例は本発明の主題の例示によって純粋に与えられるものであり、いかなる場合もここへの限定を構成するものではないことを明確に理解されるべきである。実施例Ｉ：歯科衛生のためのユニット形態有効成分及び賦形剤を含み、以下の組成物：クロルヘキシジンジアセテート（chlorhexidine diacetate）・・・・・・ 0.25% メチオニン・・・・・・・・・・・・・・・・ 3 % ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・ 80 % β−シクロデキストリン・・・・・・・・・・ 13 % デキストラン７０・・・・・・・・・・・・・ 2 % 微粉状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・ 0.25% アスパルテーム（Aspartame）・・・・・・・ 0.8 % ソルビタンモノパルミテート・・・・・・・・ 0.7 % を有するプレミックスを、オルサタイプ（OLSA-type）遊星型ミキサー（planeta ry mixer）中で製造した。微粉の集まりを３０分間乾式混合し、その後、乾燥質量１００ｇあたり３８ｇの量で水を追加し、室温で１時間混和する。その結果得られた均質な懸濁液を、１．５ｃｍ³ポリ塩化ビニル（polyvinyl chloride）セルに分配する。懸濁液を含有する多孔性（cellular）のシートを、分配後直ちに凍結乾燥器に入れ、大気圧下、−４５℃の温度で、約３時間凍結させる。負の温度で減圧下１２時間の乾燥後、温度を５℃ごとに３０℃に上げる。凍結乾燥したユニットを、セルから抽出し、流動床（グラット(GLATT) ＧＰＣ−１５）中空気の注入（３０−５℃で１００リットル／分）とともに、水素添加ひまし油（hydrogenated castor oil ）（１部）、エチルセルロース（２．５部）、みつろう（３部）、セチルアルコール（１部）、ピーナッツ香味料（groundnut flavour）（０．１５部）を含む塩化メチレン（８０部）の溶液と共に２５〜３０℃で維持しながら処理を行う。実施例II：イヌの狂犬病に対する経目の予防接種のためのユニット形態上記実施例Ｉに記載の手法を行って、以下の組成物：ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・28% マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・70% アラビアゴム・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2% を有する乾燥混合物を使用する。予防接種した動物の免疫性を保証するのに充分な力価のＳＡＧ−２株のワクチンの懸濁液を乾燥質量１００ｇあたり４０ｇの割合で添加し、上記に記載の方法を行う。凍結乾燥されたユニットを、セルから抽出し、５６〜６０℃に維持された以下の組成：パラフィン５０−２℃（５２％）、２８％ビニルアセテートとのエチレンビニルアセテートコポリマー（６％）、ミートミール（meat meal）（２３％）、牛脂（１７％）、ロバーティット(ROBERTET)ベーコン香味料（２％）の均一混合物中に浸すことによって被膜する。経口予防接種に適した本発明の投与形態は、この様にして得られる。実施例III：以下の組成：乾燥物１００ｇあたりラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・20% マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・45% ポリビニルピロリドンＫ３０・・・・・・・・・ 6% リン酸二カルシウム・・・・・・・・・・・・・・ 5% スルファメトキシピリダジン（sulphamethoxypyridazine）・・・・・・・・・20% トリメトプリム（trimethoprim）・・・・・・・・ 4% 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・45% を有する混合物を、減圧に耐えうる、超高周波の発電機（generator）を備え付けた遊星型ミキサードライヤー中で製造する。混合物を１時間混合し、その後、マイクロ波を使って（電力が１〜４ＫＷの間で変化する発電機での不連続な励起）、４０℃を超えないで減圧下、水を除去する。得られる顆粒を、５％オイドラジット（Eudragit）^RＬ１００を含有し、塩化メチレン及びイソプロパノールの１／１混合物中、少量の脂肪酸モノグリセリド及び無水ケイ酸無水物（anhydrous silicic anhydride）を含む溶液を、３０ｍｌ／分の速度でスプレーすることによって流動床中でコートする。実施例IV：実施例Ｉ及びIIに従って得られる本発明の投与形態のインビトロ及びインビボでの試験ａ）温度挙動試験は、−３０℃から＋４５℃の間の温度において、外観及び構造の変更がないことを示した。投与形態を吸収紙に置き４５℃で保存した時、ごくわずかに柔らかくなるがなんら滲出も、なんら該紙上に脂肪のスポットも示さず、加えて、凍結乾燥した中心のコアの物理的特性を変化させない。ｂ）誘引性、嗜好性及び生物学的接着性誘引性の試験を、０．２％（ｗ／ｗ）の量のマーカーとして使用されるローダミン（Rhodamine）Ｂを導入するように取り計られた、実施例Ｉの投与形態（群Ａ）、実施例１の中心のコア（群Ｂ）をそれぞれ与えることによって、９匹の犬（３匹の小型、３匹の中型、３匹の大型）の２群に対して行った。結果は、群Ａ及びＢにおいてそれぞれ、１００％及び８０％の即座の消費を伴う、非常に有利なものである。群Ｂにおいて、消費は、提示に続く１０分の間残りの２０％において有効であることが判る。嗜好性及び生物学的接着性の試験を、群Ａ及びＢ並びに、実施例Ｉの投与形態に類似の組成の慣用されている錠剤を与えた比較群Ｃにおいて行う。結果は、本発明の投与形態においては、非常に有利なものであり、群Ａ、Ｂ及びＣにおいてそれぞれ、頬咽頭の空洞の色の強度の平均（０〜４の増大する目盛り）が４、４および２である。ｃ）安定性：ｂ）において行われた試験を、４℃で６ヶ月保存した以外は同一の形態で、繰り返した。結果は、非常に比較できるものである。実施例IIの投与形態の安定性の研究を、ワクチンの懸濁液の力価を、時間及び貯蔵温度の関数として、モニターすることによって行った。液体の形態で保存されブリスター（blister）中にパッケージされたワクチンの懸濁液のコントロールバッチとの比較についても、並行してこの試験を行った。懸濁液及び対応する投与形態の調製後７、１４及び２８日、３及び６ヶ月以内でコントロールを行った。細胞の５０％を破壊する細胞変性性の感染量（ＣＰＩＤ５０）の毎週の減退を２種の調製物に関して表す。結果は、表Ｉ中に整理され、慣用されている調製物と比較して本投与形態の特有の利点を示している。ｄ）有効性ブリスター中液体形態の予防接種量を有する慣用されているイヌの餌と比較して、実施例IIの投与形態での研究を行った。選択された１４匹のイヌを、４つの群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに分ける。群Ａ（４匹のイヌ）は、本発明の投与形態を受け、群Ｂ（４匹のイヌ）は、（保護コンパートメントのない）凍結乾燥した中心のコアを与え、群Ｃ（４匹のイヌ）は、慣用されている餌を与え、及び群Ｄ（２匹のイヌ）は、処置を受けていない。抗狂犬病抗体のレベルにおける変化を検査しながら、イヌを３０日間モニターする。３０日目にセロコンバージョン・レベルは、群Ａ、Ｂ及びＣにおいて、それぞれ４、３及び３匹が、０．５ＩＵより大きい。これらの結果は、本発明の投与形態の安定性及び有効性を示すものである。上記の結果から明らかなように、本発明は、より明確に記載されたその手段、態様及び応用に限定されるものでは全くなく、むしろ、この分野の専門家が本発明の枠組み及び範囲を逸脱することなく、想起し得る全ての変更を包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者レイニエベルナールフランス国エフ―06200 ニースコルニッシュフルーリ 98 アジュールシー (72)発明者シューマッハーカロリンエル. フランス国エフ―06140 バンスシュマンクレールフォンテーヌレスコンドウセ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．化学的または医薬的物質を経口的に投与するための、１種以上の生物活性物質を含有する固体中心コアおよび外側の層またはコーティングを含むタイプの投与形態であって、以下の事項を特徴とする： −多孔性の水に可溶な中心コア、該中心コアは以下を含む：・ポリペプチド、高分子量の多糖、コロイド溶液およびコロイドを生じ得るポリマーから選ばれる結合剤、およびポリオール、金属酸化物、カーボネート、ホスフェートまたは微結晶セルロースから選ばれる希釈剤からなる群から選択される少なくとも１種の物質、結合剤および希釈剤の全体量は該中心コアに対して５０〜９８重量％である、および・有効量の少なくとも１種の生物活性物質、並びに −味の良い疎水性の外側層、該層は以下を含む：・脂肪族アルコール、脂肪酸、グリセリンエステル、水素添加油、ろう、パラフィン、ラノリン、やし油、脂肪酸塩から選ばれる少なくとも１種の脂質物質；・脂質の塊(mass)中に可溶性または分散性の、該外側層の崩壊と接着を調節する薬剤、該薬剤は、アクリル樹脂、ポリ酢酸ビニル、ポリアルキレン樹脂、エチレン／酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、スターチ、デキストラン、イヌリンまたはビニルピロリドンの架橋ポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体からなる群から選択されるポリマーから選ばれる；並びに・天然または合成の味の良い物質。２．中心コアがさらに味覚修飾またはマスキング物質、崩壊調節剤、吸収促進剤、ノニオンまたはカチオン界面活性剤から選ばれる界面活性剤、着色剤および保存剤から選択される１種以上の添加剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の投与形態。３．外側層がさらに無機の酸化物、ホスフェート、カーボネート、クレイおよびタルクおよび／またはソルビトールエステル、ポリオキシエチレンポリソルベート、レシチンおよびソルビタンエステルから選ばれる界面活性剤からなる群から選択される無機物質を含むことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の投与形態。４．内側コアの希釈剤および結合剤がアラビアゴム、キサンタンガム(xanthan gum)、ペクチン、ソルビトール、キシリトールおよびマンニトールタイプのポリオール並びにそれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の投与形態。５．前記外側層の脂質物質がパラフィン、やし油、パルミチン酸およびグリセリンエステルから選ばれることをことを特徴とし、前記外側層の崩壊調節剤がエチレン／酢酸ビニルコポリマーおよび架橋多糖から選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の投与形態。６．内側コアの生物活性物質がワクチン、サイトカイン、抗癌剤、増殖因子、免疫アジュバント、形質転換(transgenics)支持因子、局所付着または抗付着因子から選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の投与形態。７．内側コアが生物活性物質として抗ウイルスワクチン、抗寄生体ワクチン、抗菌ワクチンおよび避妊用ワクチンから選ばれるワクチンを含むことを特徴とする請求項６に記載の投与形態。８．内側コアが生物学的活性物質としてＳＡＧ−２株の抗狂犬病ワクチン用懸濁液を含むことを特徴とする請求項６または請求項７に記載の投与形態。９．下記の式を有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の投与形態： −中心コア：希釈剤及び／又は結合剤・・・・ 50 -98 % 生物活性物質・・・・・・・・・ 0.25-50 % 他の添加剤・・・・・・・・・・ 0 -1.75% −外側層：脂質物質・・・・・・・・・・・ 40 -93 % ポリマー・・・・・・・・・・・ 4 -30 % 味の良い物質及び他の添加剤・・・・・・・ 3 -30 % １０．下記の操作を行うことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態を調製する方法：ａ）中心コアの種々の構成成分、即ち生物活性物質、希釈剤、結合剤及び必要により一もしくはそれ以上の添加剤、及び得られる懸濁物の均一性および粘度を調整するための適当量の水を含むペーストを調製する、ｂ）ａ）で得られた生成物を固化する、ｃ）ｂ）で得られた生成物を、少なくとも一種の脂質物質、一種の外側層崩壊調節剤及び一種の味の良い物質を有する液体状もしくは懸濁状の混合物を用いて被覆する。１１．該固化が、蒸発(evaporation)、乾燥もしくは凍結乾燥といった物理的操作によって行われることを特徴とする、請求項１０記載の調製方法。１２．凍結乾燥によって固化が行われる場合に、その操作が下記の２段階で実施されることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の調製方法。（ｉ）ペーストを所望の形および容量の単位量に分配し、そして（ii）凍結乾燥する。工程（ｉ）及び（ii）は任意の順番で行われるものと理解される。１３．固化が蒸発によって行われる場合に、その操作がミキサー・ドライヤーの中で、減圧及び断続的な超高周波曝露の下で行われることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の調製方法。１４．請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態からなることを特徴とする医薬品。１５．請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態からなることを特徴とする免疫学的ベクター。１６．請求項１〜５のいずれかに記載の投与形態を有することを特徴とするダイエット品(dietetic product)。１７．請求項１〜５のいずれかに記載の投与形態を有することを特徴とする食品。