JPH09504964A

JPH09504964A - 拡散光を用いた対象物撮像

Info

Publication number: JPH09504964A
Application number: JP7512886A
Authority: JP
Inventors: ヨド、アルジャン・ジー; チャンス、ブリットン; ボーズ、デイビッド・エイ; オレーリィ、マウレーン
Original assignee: ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア
Priority date: 1993-10-29
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 1997-05-20
Also published as: US5917190A; WO1995012132A1; AU700802B2; AU8129494A; EP0727053A1; EP0727053A4; CA2175348A1

Abstract

(57)【要約】拡散光を用いて腫瘍を撮像すること。撮像システムは、対象物(10)を照射する発振拡散光子密度波を発生する光源(35)と、対象物と干渉した拡散光子密度波を検出する検出器(60)と、該検出器と連結されていて、検出した光子密度波に対応するデータを処理して対象物の少なくとも一つの位置を同定するコンピュータ(130)とからなる。一実施形態では、混濁媒体(20)と対象物とは少なくとも一つの拡散係数と関連づけられ、対象物を照射する拡散光子密度波が対象物との相互作用の結果対象物により回折されるので、歪んだ波面が得られ、これによりコンピュータが対象物の画像を構成できる。実施の別の形態では、蛍光性対象物(100)が再放射光子密度波を発生し、これにより対象物を撮像できるようにしている。

Description

【発明の詳細な説明】拡散光を用いた対象物撮像発明の分野本発明は一般的に対象物の撮像に関する。詳述すれば、本発明は、拡散光を用いた対象物撮像のための装置と方法とに関する。発明の背景人を苦しませている無数の疾病や疾患を診断したり把握するのに、ほぼ一世紀の長きにわたり医学の分野で対象物撮像技術が用いられている。このような撮像技術は、放射線天文学や、水中音波探知、レーダーなどの多様な分野や、裸眼には容易に見えず、従って調査もしようがない対象物についての情報が必要なその他の分野でも使われている。医学用撮像技術には、例えばＸ線撮像法、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、超音波撮像法、それによく知られている磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）がある。前述した全ての撮像技術では、狭帯域周波数の放射光で狙いの対象物を照射して、対象物からの反射光ないし出射光を検出器で検出している。この反射光ないし出射光を撮像アルゴリズムで処理して対象物についての有用な情報を得ている。医学の用途では、例えばＸ線で撮像する場合にイオン化放射光を用いると、患者が長時間にわたって、あるいは、複数回にわたる撮像でその放射光に曝露された場合にはその患者の健康状態に著しい危険が伴う。また、これらの撮像技術の内の一部には侵襲法を用いるものがあり、その場合ではコストがかさむと共に、苦痛を伴っている。ＭＲＩなどのその他の技術では、一貫して有用な臨床結果をもたらしてくれない。従って医学用撮像の分野では、撮像すべき対象物を含む媒体に対して可視光及び赤外線の自然散乱を利用し、安全で比較的高速な非侵襲法を開発することが注目されている。拡散光を利用した技術は、Ｘ線撮像ないしＭＲＩなどその他の撮像法と併用することにより、診断を目的とした非常に有用な臨床用画像を得ることができる。拡散光を利用した撮像法の進歩の大部分は、レーザーを用いた弾道照射(balli stic)法に注がれている。このような方法では、強力なパルスレーザーでサンプルを照射している。ほんの数回散乱された光子を計時ゲーティングしてその他の光子を排除することにより、媒体とそこにある対象物の光学吸収をマッピングすることができる。この方法は、割り当てられた時間ウィンドウが短く、光子がその「弾道的」軌道からそれるのが最も少ない場合に最も有効なものである。残念ながら、散乱されなかった光子の透過強度は、サンプルの厚みが増加するにつれて指数関数的に減少する。弾道照射撮像法には前述の制約があることから、対象物が比較厚い場合でも低パワーのレーザーで高品質の画像を得るのは困難になっている。弾道照射撮像法については、ユー(K.M．Yoo)、リー(F．Lie)、アルファノ(R.R．Alfano)によるO ptics Letters、Vol．16，1068(1991)や、ベナロン(D.A．Benaron)とスチーブンスン(D.K．Stevenson)によるScience、Vol．259，1463(1993)に開示されている。拡散光を用いた撮像のためのもう一つの技術に光学位相変調法がある。この位相変調法では、低パワーの連続波長レーザーを用いて単一吸収体（複数）の位置探知が可能である。この方法によれば、吸収体のために変則的な位相移動を起こす光子密度波が振幅変調された光源により作られている。単一吸収体の場合では、歪みを解釈するのは容易である。しかし、さらに複雑な対象物の場合では、一般的分析が必要になってくる。拡散光を用いた撮像については、チャンス(Chance)の米国特許第5,119,815号に開示されており、拡散光を生物学的撮像用途で適用している。このチャンスの特許では、広範囲の光学吸収特性を得るために均質な媒体についての拡散等式の解を得る方法が開示されている。検出強度の対数導関数の長時間極限が、吸収特性を直接生じるので、この方法は均質な媒体の場合には有効である。従って、均一な構造物の吸収特性は、チャンスの特許に開示されている方法と装置とで得ることができる。拡散光を用いて撮像する別の試みとして、シンガー(Singer)等の米国特許第5, 070,455号に開示されたものがある。シンガー等のシステムでは、複数のセンサー位置（画素）で光の強度を測定し、各画素に初期吸収値ないし拡散係数を割り当てて各画素での強度の新たな集合を算出している。算出した強度は実際の強度を比較すると共に、得られた強度差を各画素ごとの吸収値ないし散乱値の相互作用を得るのに用いている。シンガー等による方法では、吸収値ないし散乱値が急速に収束することはないから、沢山の相互作用が必要である。また、シンガー等によるシステムでは、多大な処理時間が必要で、しかも計算が成功する保証もない煩雑なモンテカルロ統計法を用いている。また、シンガー等による方法では、偽の局所的極小が発生することがあって、吸収特性について誤った結果を生じる。このように拡散に散乱光を用いた従来の方法では、生物学系において信頼性のある画像を得るためのしっかりした撮像技術について当業界で長年にわたり痛感されている要望に応えていない。前述の諸問題点に対する解決策が、医学用撮像技術において今までなおざりになっていた。発明の要旨撮像法での前述した諸問題点は、拡散光を用いて混濁媒体中の対象物を撮像する本発明による方法と装置とにより克服されている。本発明の好ましい実施の一形態では、対象物を照射する振動拡散光子密度波を発生する光源手段と、拡散光子密度波が対象物と干渉した結果として得られた拡散光子密度波を検出する検出手段と、該検出手段と連結されていて、その検出手段が検出した光子密度波に対応するデータを処理して対象物の少なくとも一つの位置を同定する処理手段とで撮像システムを構成している。混濁媒体と対象物とは少なくとも一つの拡散係数と関連して、対象物を照射する拡散光子密度波が対象物との相互作用の結果対象物により回折されるか、透過に伴って屈折して、これにより歪んだ波面を生ずるので、検出手段がその歪んだ波面を検出した後に処理手段が混濁媒体と対象物の拡散係数を同定する。より好ましくは、処理手段としては、歪んだ波面の伝播に対応する位相及び振幅の等高線(contour)を解釈して、この位相及び振幅の等高線から対象物の少なくとも一つの位置を同定することにより、対象物を撮像する。本発明による撮像システムの別の形態では、表示手段を処理手段に接続して対象物の画像が表示されるようにすると共に、光源手段を少なくとも一つのレーザーで構成する一方、検出手段と光倍増管と接続した光ファイバで構成する。本発明の別の観点では、蛍光対象物の撮像において、第１波長の拡散光子密度波で対象物に蛍光を発光させて第２波長の再放射拡散光子密度波を得、検出手段がこの再放射拡散光子密度波を検出した後に処理手段が対象物を撮像する。蛍光発光の再放射拡散光子密度波を検出するようにした本発明の実施の形態においては、光源手段を複数のレーザーで構成するのが望ましく、その場合、複数のレーザーを対象物に向かって指向させて、第１波長の拡散光子密度波で当該対象物を交互に照射することにより、対象物をして蛍光を発光させる。検出手段としては、対象物近傍に配置した光ファイバと、該光ファイバと接続した光倍増管とで構成するのが望ましい。また、この撮像システムには、スイッチ手段とラジオ周波数駆動手段とを更に設けて、前記スイッチ手段は、各レーザーを交互に順に起動・停止すべく各レーザーと接続する一方、このスイッチ手段を介して前記ラジオ周波数駆動手段をレーザーに接続してレーザーを駆動することにより第１波長の拡散光子密度波を発生させる。別の方法としては、対象物に対して空間位置を有する複数のレーザーを撮像システムにおいて用いてもよい。この場合、各レーザーは、撮像しているときは常時、特定の周波数を中心とする周波数域において異なった周波数で変調されるようにして、対象物を中心とする各空間位置に対応するパワースペクトルが得られるようにするのが望ましい。検出手段と処理手段には分析手段を接続して、この分析手段で各空間位置に対応するパワースペクトルを分析することにより対象物の位置を同定する。蛍光発光の再放射拡散光子密度波を用いた撮像システムの別の実施の形態では、位相を有する複数の光源からなるアレーでソース手段を構成している。この位相を有する複数の光源からなるアレーは、互いに１８０°位相がずれた少なくとも二つのレーザーからなるものが望ましく、これにより、打ち消すように干渉しあって振幅ヌルライン(null line)とこのレーザーから等距離隔てたヌルラインを横切るほぼ１８０°の位相シフトをもたらす第１波長の拡散光子密度波を生ずる。位相を有する複数の光源からなるアレーでヌルラインを走査することにより、混濁媒体における対象物の画像が処理手段から得られる。本発明によるシステムと方法とは、人体組織に影響を及ぼす腫瘍やその他の疾患を効率的に撮像できるようにしたものである。また、このシステムは、ＭＲＩなどの従来の撮像システムに付随する複雑な機械類を要しないので、従来の撮像システムに比べて構築するにしても非常に経済的なものである。さらに、本発明による方法と装置では撮像に拡散光を用いているから、より信頼性のある腫瘍の画像を医学診断士や臨床医に提供でき、それによりガンの疑いのある腫瘍やその他の組織における不均一性を早期に、かつ、迅速に見つけることができる。このことは、救命上望ましいことであると共に、医療に伴う全体の費用を低減させることにもなる。本発明の特徴や目的、利点などは、その好ましい実施の形態についての、添付図面を参照した下記の詳細な説明から当業者には理解されよう。図面の簡単な説明図１は、拡散光子密度波での散乱実験を行っている最中での、拡散光を用いた撮像システムの概略図である。図２は、混濁媒体を伝播する拡散光子密度波の測定輪郭を示した図である。図３は、混濁媒体を伝播して、二つの混濁媒体の間の界面を横切って屈折する、異なった光拡散係数を有する拡散光子密度波の定位相の測定輪郭を示した図である。図４は、二つの混濁媒体を区画する円筒界面を横切って屈折した後に混濁媒体を伝播する拡散光子密度波の位相輪郭を示すものであって、レンズ効果が現れているところを示すグラフである。図５は、蛍光発光性対象物から再放射された拡散光子密度波を撮像する「時分割」システムの概略図を示す。図６Ａは、混濁媒体におけるファイバ点光源により発生した障害物の位相輪郭を示すグラフである。図６Ｂは、混濁媒体における球面形シェルに含まれる蛍光染料の吸収及び発光特性を示すグラフである。図６Ｃは、光源から混濁媒体へと出射した拡散光子密度波と再放射拡散光子密度波の一定振幅位相の測定輪郭を示すグラフである。図７は、蛍光発光性対象物から再放射されて拡散光子密度波を撮像する「周波数符号化」システムの概略図を示す。図８Ａと図８Ｂとは、再放射拡散光子密度波を撮像する「位相を有する複数の光源からなるアレー」走査システムの概略図と、混濁媒体における対象物位置と位相を有する複数の光源からなるアレーに対応するヌルラインとを示したグラフである。好ましい実施形態の詳細な説明振幅変調がされた光源が混濁媒体に導入されたとき、伝播する変動が、濃い混濁媒体において作られる。生物学的および医学的撮像用途において、人の組織（たとえば腫瘍を含む胸の組織）は、撮像すべき対象物を含むそのような混濁媒体である。本発明によれば、振動する光源は、混濁媒体の中に拡散光子密度波（以下ではＤＰＤＷという）を導入する。ここに説明される結果は、後に説明されるいくつかの実験装置に関して達成されたものであるが、当業者が直ちに認識できるように、開示された技法と装置は、混濁媒体である組織における不均一部分として現れる腫瘍または他の病気で侵された人体の組織を撮像するために適用できる。ここで特許が請求され開示がされた主題の発明者は、ＤＰＤＷが撮像において少なくとも２つの方法で使用できることを発見した。第１の好ましい実施形態において、ＤＰＤＷは、混濁媒体の中に導入され、媒体中の対象物を通って屈折され、対象物の周囲で回折される。これにより、歪んだ波面を生じ、この波面を解析すると、ＤＰＤＷが屈折された対象物の少なくとも位置と寸法に関する有用な情報を生じる。他の好ましい実施形態では、発明者は以下のことを確定した。すなわち、対象物に蛍光を導入することにより、再放射されたＤＰＤＷにおける光子が、元のＤＰＤＷに関してずれた波長で対象物から放射され、次に、再放射されたＤＰＤＷが、混濁媒体における蛍光性対象物の少なくとも位置を決定するために解析される。従来の非拡散光撮像技法において、種々の形態の放射に対応する蛍光性染料が腫瘍の中に導入され、これにより、検査される腫瘍の位置、寸法および性質についての情報を生じる。したがって、この実施形態は、腫瘍の撮像に特に有用である。こうして、混濁媒体における拡散光を用いた腫瘍と対象物の撮像は、将来、診断と治療の目的のために重要で有効な像を形成するであろう。Ｉ．混濁媒体におけるＤＰＤＷ伝播の基本理論混濁媒体における波の伝播の基本的力学は、本発明による撮像をおこなうときに、発明者により探検された。ＤＰＤＷは、光エネルギーの密度のスカラーの、過剰減衰された、進行波であり、Ｄ(ｒ,ｔ)と表される。ＤＰＤＷは、どんな媒体をも伝播し、媒体中において、光エネルギー密度Ｕの輸送は、下記の「拡散方程式」により支配される。ここに、Ｄは、媒体の「拡散係数」である。この拡散方程式は、非吸収性媒体について成り立つ。光学的に混濁した媒体のいくつかの例は、マイクロメータの寸法の球体の懸濁液、人体組織、塗料、泡およびイントラリピッド（水、大豆油および卵黄の混合物）を含む。振幅変調光を混濁媒体に導入することは、巨視的にランダムウォークをする個々の光子からなる巨視的な輝度のリップルを生じる。拡散性の系が振動性光源により駆動されるときはいつでも、乱れが生じる。原点に存在する点光源の存在の下で、無限の、非吸収性の均一な媒体のための解の振動部分は、以下の形をとる。ここに、Ａは、定数であり、ｒは、原点からの半径方向の距離であり、Ｄは、媒体中の光の拡散係数であり、ωは、光源の振動周波数であり、そして、ｋ＝（ω ／２Ｄ）^1/2である。波は非常に早く減衰されるけれども、すべての点において、よく定義された波長、振幅および位相を有する。興味あるように、波長は、Ｄまたはωを変更することにより変えられる。吸収が存在するとき、方程式（１）に対して同様な解が得られるが、しかし、波ベクトルｋの実数部分と虚数部分とは、異なっており、サンプルの吸収長（ならびに、逆散乱因子のための光子のランダムウォーク行程）に明示的に依存する。巨視的変動は、ヘルムホルツ方程式に従い、したがって、通常の電磁放射に通常関連する多くの性質を有する。こうして、ＤＰＤＷは、媒体を伝播する通常の電磁放射と同様な、屈折、回折および干渉の性質を備える。本発明の技法によってＤＰＤＷと媒体中の物体との干渉の結果として生じるエネルギー等高線（cont our）（複数）を調べることにより、対象物は、有用な医療データを得るために撮像できる。 II．屈折されたＤＰＤＷを用いた撮像好ましい実施形態において、混濁媒体の中の対象物を撮像する装置は、図式的に図１に示される。対象物１０は、医療目的のために特徴づけらねばならない腫瘍などのより小さな対象物を含んでいてもよい。実験の目的のために、撮像される濃い混濁媒体は、イントラリピッド、すなわち、約０.４μｍの平均直径を有するが、比較的広範囲の寸法（すなわち、約０.１〜１.１μｍ）を有する粒子の多重分散懸濁液である。イントラリピッドの溶液濃度を変えることにより、媒体の光拡散係数Ｄを変えることが可能である。光子の平均自由行程ｌ^*は、０.５％の濃度の溶液で約０.２ｃｍであった。イントラリピッドにおけるより小さな対象物の撮像をおこなうため、大きな魚タンク（３０ｃｍ×３０ｃｍ×６０ｃｍ）がこの材料で満たされる。吸収が非常に小さいとき、イントラリピッド中の懸濁液は希薄であり、したがって、拡散係数は、イントラリピッドの濃度に反比例する。好ましい実施形態では、光源ファイバ３０と検出器ファイバ４０（ともに約４ｍｍの直径）は、対象物１０の近くに置かれる。光源の光３０は、好ましくは、８１６ｎｍで動作する３ｍＷのダイオードレーザー３５から得られる。このダイオードレーザー３５は、ドライバー５０により２００ＭＨｚで振幅変調がされ、光源ファイバ３０の位置は固定される。検出器ファイバ４０は、対象物１０の近傍を検知し、さらに、その他端で光倍増管６０に結合される。位相と振幅の測定を助けるために、ドライバーからの参照信号と検知された信号の両者が、第２の発信器７０を用いて７０２００.０２５ＭＨｚへヘテロダインを行うことにより２５ｋＨｚに低く変換される。ミクサ８０は、好ましくは、これらの周波数を結合して２５ｋＨｚの信号を作る。この低周波信号は、次に、ロックインアンプ９０を用いて測定される。より好ましい実施形態において、検知された光の位相シフト（およびａｃ強度）は、０.５ｃｍ平方の平面グリッド上の各点で、試料じゅうで、光源３０に関して測定される。次に、一定位相の等高線が、グリッドデータの線形補間により決定される。図１に示される装置の感度は、約１０⁵である。信号振幅は、１波長で＞ｅ^-2πだけ減衰するので、装置の範囲は、１波長よりわずかに長くに制限される。しかし、本装置を用いてＤＰＤＷの本質的物理的現象を対象物１０をとおして明らかに区別できる。図１の装置を用いて撮像をすることにより得られる結果は、「拡散の屈折率」がＤＰＤＷに存在すること、および、隣接する混濁媒体の光子拡散係数（Ｄ）を制御することにより拡散の屈折率を操作できることを示す。脳、心臓、腎臓などの自然の曲率が、脳の灰色物質・白色物質の転移におけるような散乱と吸収の変化とともに、拡散光子の軌道の大きな変化を生じるような生物の系において、このことはかなり重要である。図２は、約０.５％の濃度の均一な混濁媒体についての結果を示す。一定位相の等高線（複数）は、光源の周囲で２０°の間隔で示される。この等高線は、ほぼ円状であり、したがって、それらの半径は、光源３０に戻って補間できる。図２の挿入図において、位相シフトと量Ｉｎ｜ｒＵ_ac(ｒｔ)｜は、光源からの半径方向の距離の関数として図示される。これらの測定から、次のことが決定できる。ＤＰＤＷの波長は１１.２ｃｍであり、光子の輸送の平均自由工程は約０.２ｃｍであり、光子の吸収長さは、２２℃で約０.５％のイントラリピッド中で約５２ｃｍである。この場合、光子の吸収は、ほぼ全体に水に帰することができる。図３と図４を参照して、ＤＰＤＷの屈折は、次の３つの方法で示される。（１）平面状のアクリルの仕切り、または、（２）円筒状のアクリルの仕切りが、境界のシミュレーションのためにタンクの中に置かれるとき、および、（３）媒体が均一であるように仕切りが設けられないとき。図３において、一定位相の等高線（複数）は、ほぼ２０°ごとに存在する。平面状の境界４５が導入されるとき、下側の媒体５５は、約１.０％の濃度ｃ_lと、光拡散係数Ｄ_lとを有する。上側の媒体６５は、約０.２５％の濃度ｃ_uと、光拡散係数Ｄ_uとを有する。ｙ軸で４ｃｍの位置に示される境界４５の下の等高線は、屈折のない均一な媒体の等高線である。これらの等高線は、仕切りが導入される前に得られる。境界４５の上の等高線は、より低濃度の媒体の中に輸送されるＤＰＤＷから得られる。理論の予想では、より薄い媒体における波長λ_uが１４.８ｃｍであり、入射媒体におけるＤＰＤＷの波長λ_l（８.１７ｃｍ）より大きい。２つの波長の比は、２つの媒体の拡散の屈折率の比に等しい。予想によれば、λ_u＝λ_l(Ｄ_l／Ｄ_u)^-1 ^/2 〜λ_l(ｃ_l／ｃ_u)^-1/2である。また、理論の予想によれば、見かけの光源の位置Ｓ_iは、実際の光源の位置Ｓ_o ＝４.０±０.２ｃｍから、因子λ_l／λ_u＝０.５５だけずれるべきである。これは、図３のデータから証明可能である。なぜなら、全部の等高線の図から半径を用いて、見かけの光源の位置は、４.０±０.２ｃｍから２.０±０.２５ｃｍへ移動されるからである。本発明によれば、図３は、ＤＰＤＷに対するシュネルの法則を明示的に示す。これは、光線を、Ｓ₀から境界４５の点Ａへ、次に、上側媒体６５へたどることにより理解できる。下側媒体５５における光線は、表面への法線に対して角θ_i ＝１４°をなす。上側の光線は、見かけの光源位置Ｓ_iから境界４５の点Ａを通り、境界の上の媒体６５へ、標準の方法で構成される。上側の光線は、より薄い媒体５５における円状波面に垂直であり、境界の法線に対し角θ_t＝２６.６°をなす。したがって、ｓｉｎθ_i／ｓｉｎθ_t＝０.４５≒λ_l／λ_uであることが、グラフから分かる。このため、シュネルの法則は、境界４５を越えてのＤＰＤＷの伝播を正確に記述する。また、本発明者が確定したように、２つの混濁媒体を分離する円状境界（図４において７５で一般的に示される）を用いることにより、光学における単純なレンズとのアナロジーで、ＤＰＤＷの曲率が変化できる。図４を参照して、２個の半無限媒体は、曲がった境界７５により分離され、右側の媒体５５は、濃度がより高い。透過される波の一定位相の等高線は、より短い波長を示し、境界の右の方へ撮像点へ明らかに収束していく。左側の媒体６５（λ_l）は、約０.１％のイントラリピッドの濃度を有し、右側の媒体５５（λ_u）は、約１.６％のイントラリピッドの濃度を有する。波長の比は、λ_r／λ_l＝３.８±０.３であると測定される。曲がった表面７５は、半径Ｒ＝９.０±０.４ｃｍを有する。光源３０の位置は、Ｓ_o＝９.４±０. ３ｃｍである。撮像位置は、Ｓ_i＝１２±２ｃｍであると決定される。この結果は、球面屈折波により撮像するための幾何光学からの周知の近軸の結果といくらかずれている。差は、第１に、球面収差の結果である。しかし、本発明により、波面の曲率は、円状の境界７５を通った後で逆にされる。図１に示した装置から得られた、図２、図３および図４に示される結果は、濃いランダムな媒体において拡散光の輸送について実質的な制御を及ぼすことが可能であることを示す。発明者が明らかに示したように、そのような媒体の中でのＤＰＤＷの屈折率は媒体の中での光子拡散係数すなわち光子のランダムウォーク行程に依存する。このことは、ＤＰＤＷを調べることにより媒体中の不均一部分の撮像を可能にする。この結果は、従来は達成されたことがなかった。方程式（１）を導くときに、フィックの法則の微分と光子束保存則とを用いたことに留意すべきである。ＤＰＤＷの散乱と回析屈折を調べることによる撮像の好ましい実施形態では、ＤＰＤＷの吸収の効果は、無視でき、そして、光が１つのランダムウォーク行程を通るのに要する時間は、変調期間よりずっと短いと仮定できる。この場合、光子エネルギー密度Ｕ_ω(ｒ)の振動部分はヘルムホルツの方程式、すなわち、（Δ²＋ｋ²）Ｕ_ω(ｒ)＝０、に従う。通常の光現象に比較して、ＤＰＤＷ伝播の唯一の重要な違いは、ｋ²＝ｉ(ω／Ｄ)、したがって、ｋが複素数であることである。方程式（１）におけるＵ_ac(ｒ,ｔ)の空間部分は、単に、ヘルムホルツ方程式の適当なｋを用いたグリーン関数解である。したがって、ヘルムホルツ方程式の解に適用できる基本的定理のいくつかは、混濁媒体におけるＤＰＤＷ伝播に適用できる。たとえば、キルヒホッフ積分は、グリーン関数解を用いるこれらの波のために構成できる。このことは、この部分IIにおいて議論された「回析する」開口から種々の距離での波の振幅と位相とを計算するための公式的方法を提供する。キルヒホッフ積分が基本的ホイヘンス・フレネル原理を具体化する程度に、減衰された球面の点光源（複数）から生じる散乱表面の異なった要素(element)からの寄与が観察される。また、このことは、標準の光学的媒体において伝播する光の場合におけるように、ＤＰＤＷのピント合わせが回析により同じ制限を有することを意味する。したがって、組織における腫瘍状の不均一部分の撮像は、組織に入射するＤＰＤＷの屈折、回析および散乱の性質を調べることにより、本発明により達成できる。 III．再放射されたＤＰＤＷを調べることによる像形成また、ここに特許が請求され開示された主題の発明者は、混濁媒体における蛍光性不均一部分から再放射されるＤＰＤＷを調べることが媒体における不均一部分の撮像方法を提供することを発見した。人体において生じる多くの種類の腫瘍は、ＤＰＤＷで照射された後で蛍光を生じ得る不均一部分からなり、したがって、発明者は、再照射されたＤＰＤＷが腫瘍の位置を見いだす優れた手段であることを確定した。再放射されたＤＰＤＷを観察し対象物を撮像するため、モデルの生物学的材料であるイントラリピッドが使用される。振幅変調がされた２００ＭＨｚまたは５０ＭＨｚのレーザダイオード（約３ｍＷ、７８０ｎｍ）は、光ファイバで媒体の中に結合され、他の光ファイバが、媒体の中での位置の関数として拡散光子を検出するために使用される。前に議論した標準のヘテロダイン技法を用いて、媒体の中でのＤＰＤＷの位相と振幅が観察できる。図５は、再放射されたＤＰＤＷを検出することによる、混濁媒体における不均一部分の像を形成するための好ましい装置を図式的に示す。１００で示される吸収体／放射体は、好ましくは、肝臓機能を試験するため被験者において通常使用される濃度の約１／１０より低い０.４ｍｇ／Ｌインドシアニングリーン染料の濃度のイントラリピッドで満たされたシェルからなる。この実施形態では、多重光源１１０と単独検出器１２０は、蛍光性対象物１００の中心を決定するために使用される。コンピュータのプロセッサ１３０は、好ましくは、各光源１１０の連続的起動を制御するスイッチ１４０に制御信号を出力する。最も好ましくは光倍増管からなる検出器１５０は、検出器のファイバ１２０とコンピュータのプロセッサ１３０との間に接続される。他の好ましい実施形態では、検出器は、高電圧電源を備えたハママツ社のＲ９２８またはＲ１６４５ｕの光倍増管である。この電源は、コンピュータのプロセッサ１３０が検出器の光ファイバ１２０から受け取ったデータを処理できるような十分な利得をコンピュータに保証する。表示装置１６０（好ましくはＣＲＴスクリーン）は、コンピュータプロセッサ１３０とインターフェースを介して接続され、対象物１００の像１７０を出力する。像１７０を得るために、蛍光発光性対象物１００は、ＤＰＤＷの多重光源１１０で照射される。好ましくは、次に、再放射された光の振幅（または位相）が測定される。光源ｉからのみ生じる部分的振幅は、ｉ番目の光源・対象物の分離、対象物１００の中における染料の量子効率、および、対象物１００と検出器１２０との分離に依存する。したがって、８０ｎｍ（８３０ｎｍ）でのＤＰＤＷの波ベクトルの強度である。個々の光源１１０は別々に起動され停止され、各対象物の分離のための再放射とにより、対象物の位置を推定できる。一般に、３個の光源１１０が、２次元で対象物の位置を決定するために必要である。しかし、より好ましくは、像形成システムの信号／雑音比を改善するため、４個以上の光源を用いる。図５に示すように４個の光源１１０を用いて、１ｃｍの球状対象物１００の中心を０.４ｃｍ以内に位置を定めることが可能である。この２次元の位置決定は、当業者に認識されるように、容易に３次元に拡張できる。図６Ａを参照して、システムの原点に置いたファイバの点光源により作られる乱れの一定位相の等高線（複数）が示される。より好ましい実施形態では、吸収性染料インドシアニングリーンで球状ガラスシェルを満たし、次に、イントラリピッド溶液内でＤＰＤＷで球を照射することにより、再放射されたＤＰＤＷが得られる。好ましくは、染料は、７８０ｎｍの光源の波長で放射を吸収し、その後すぐに赤にシフトしたエネルギー８３０ｎｍで光子を再放射するように、選択される。染料が、光源の５ｎｓｅｃに比べて１ｎｓｅｃより短い寿命を有するので、再放射されたエネルギーは、赤にシフトしたエネルギーでのＤＰＤＷの形態である。染料の吸収と放射の特性は、図６Ｂに示され、ここに、挿入部は染料材料の化学式である。障害物を囲むイントラリピッド溶液は、約１８ｃｍの光源拡散光子密度波の波長を与える０.１％の濃度を有する。原点での点光源は、入射ＤＰＤＷを発生する。障害物が存在するときの入射波の一定強度の等高線が、図６Ｃに示される（破線）。より好ましい実施形態において、８３０ｎｍに中心を有する２個のスペクトルフィルター（ショット社のガラスフィルターＲＧ８３０）が、入射するＤＰＤＷと再放射されるＤＰＤＷとの分離を可能にするために備えられる。図６Ｃにおいて、８３０ｎｍでの測定された波の一定強度の等高線（複数）が、実線で示され、７８０ｎｍでの測定された入射振幅等高線（複数）が破線で示される。破線は、再放射された波のＤＰＤＷの性質を示す。再放射された波は、吸収性対象物の中から生じる。等高線からわかるように、８３０ｎｍでのＤＰＤＷの波長は、７８０ｎｍでのＤＰＤＷの波長よりいくらか長い。これは、イントラリピッドにおける８３０ｎｍでの光のための比較的大きな拡散係数の関数である。こうして、１種のＤＰＤＷの蛍光が生じ、不均一部分は、２次ＤＰＤＷの光源に変換される。図５により示される再放射されるＤＰＤＷを用いた撮像のための「時分割装置」に対する別の実施形態は、図７に示される「周波数で符号化される装置」である。この実施形態において、各光源１２０は、わずかに異なった変調周波数ｆ_i （すなわちｆ_i＝２００.００＋ｋ（.０１）ＭＨｚ）により変調され、すべての時間にわたって保持される。この方法において、変調パワースペクトルは、試料中の各空間的位置に関連される。スペクトルアナライザ１８０を用いて変調周波数の関数として再放射された光のパワースペクトルを測定することにより、対象物１００の位置は、図５の装置に関して先に説明したのと本質的に同じ解析を用いて決定できる。この種の撮像は、対象物により放出される周波数スペクトルが対象物の空間的位置に変換される点で、ＭＲＩに似ている。ＤＰＤＷを再放射する蛍光性対象物を撮像する第３の別の実施形態は、図８Ａと図８Ｂに示される。図８Ａと図８Ｂの装置は、走査するための、位相を有する（ｐｈａｓｅｄ）アレイ１９０と単独の検知器２００を用いるので、図５と図７にそれぞれ示された時分割装置と周波数符号化装置と定性的に異なっている。好ましくは、位相を有するアレイ１９０は、相互に実質的に１８０°位相が異なる２個の光源８５と９５からなり、これらの光源８５と９５は、ＤＰＤＷを放射し、ＤＰＤＷは打ち消すように干渉して、「ヌル(null)ライン」（図に２１０と示される）と呼ぶ、点の集まりを表す曲線を越えるときの０の振幅と、鋭い１８０ °の位相シフトとを生じる。このヌルライン２１０上に検出器２００を置き、ヌルライン２１０の一方の側から他方の側へ吸収性対象物２２０を移動することにより、対象物２２０は、最も近い光源からの光を優先的に吸収し、したがってヌルラインを歪ませる。吸収体２２０がまた再放射体であるとき、相補的効果が得られる。すなわち、対象物は、最も近い光源から得られる光をさらに再放射する。両測定において、吸収体が元の乱されないヌルライン２１０を越えるとき、検出されるＤＰＤＷの位相は、１８０°のシフトをうける。これらの効果は、図８Ａのグラフにより示される。再放射される光は、入射光より鋭い位相転移を示し、入射光より深い振幅０を示し、再放射された波は、先に議論したように、相補的変化を示す。興味あることに、図８Ａの実施形態において、再放射された光の位相シフトは、検出器の位置によらず、常に同じである。こうして、吸収体２２０と検出器２００を静止して保持することが可能であり、本質的に同じ結果を生じるヌルライン２１０を走査することが可能である。ヌルライン２１０の走査は、２個の光源８５と９５をともに機械的に移動することにより達成できる。図８Ｂを参照して、この効果は、再放射される光について示される。再放射体２２０とヌルライン２１０の位置での鋭い位相シフトが検出される。入射光の位相転移は、検出器２００の位置の近くで起こる。時間の関数としてのヌルライン２１０の位置の知識を用いて、再放射体の１次元での位置決定が達成できる。３つの走査を３つの直交軸で行うことにより、３次元での位置決定が達成できる。図８Ａと図８Ｂの位相を有するアレイの装置は、製作し使用するのが簡単であることが考察される。さらに、ここに説明した撮像装置は、現在使用されている他の撮像装置（ＭＲＩシステム、ＰＥＴシステム、ＣＡＴスキャナなど）よりも製作するのがさらにかなり経済的である。したがって、ＤＰＤＷを用いる混濁媒体における不均一部分の撮像は、ここに説明された方法と装置を用いて可能であり実用的である。その中に見いだされた不均一部分によるＤＰＤＷの散乱と歪みを調べることにより、不均一部分の位置が決定され、臨床目的のため決定されるべき不均一部分の寸法が見い出される。代わりの方法では、蛍光性の不均一部分が、そこから放出される再放射されたＤＰＤＷを解析することにより調べることができる。また、本発明により、対象物を撮像するため不均一部分の屈折、回析、散乱および蛍光の性質を調べる２重技法を組み合わせることが可能である。本発明の技法と装置は、人の組織における腫瘍を撮像し位置を決定し寸法を求めるための特に強力な臨床器具を提供する。さらに、ここに特許を請求され開示される方法と装置は、臨床診断のための経済的でかつ効率的な撮像器具であることがわかる。こうして、拡散光を用いて対象物を撮像するための方法と装置の好ましい実施形態が本発明により提供される。好ましい実施形態がここに説明されたが、当業者に認識されるように、変形は発明の真の精神と範囲の中で可能である。添付された請求の範囲はすべてのそのような変形を含むことを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チャンス、ブリットンアメリカ合衆国 19104 ペンシルベニア、フィラデルフィア、パイン・ストリート 4014番 (72)発明者ボーズ、デイビッド・エイアメリカ合衆国 19143 ペンシルベニア、フィラデルフィア、サウス・フォーティエイス・ストリート 816番 (72)発明者オレーリィ、マウレーンアメリカ合衆国 19104 ペンシルベニア、フィラデルフィア、ボルティモア・アベニュー 4217番

Claims

【特許請求の範囲】１．拡散光を使用して対象物を撮像する装置において、振動拡散光子密度波を発生し対象物を照射する光源手段と、拡散光子密度波が対象物と相互作用する結果として発生した拡散光子密度波を検出する検出手段と、検出手段と連結され、検出手段により検出された光子密度波に対応するデータを処理し、対象物の少なくとも位置を決定する処理手段を備える撮像システム。２．混濁媒体と対象物は少なくとも１つの相互を関連する拡散係数を有し、対象物を照射する拡散光子密度波は、対象物との相互作用の結果、対象物の周囲で回折されるか、または対象物を透過して屈折されることにより歪み波面を生じ、検出手段が歪み波面を検出した後、処理手段は混濁媒体と対象物との上記の拡散係数を決定する請求項１記載のシステム。３．上記処理手段は歪み波面の伝播に対応する位相と振幅の等高線を構成し、さらに、位相と振幅の等高線から対象物の少なくとも位置を決定し、これにより対象物を撮像する請求項２記載のシステム。４．さらに、上記処理手段と連結され、対象物の位置を表示する表示手段を備える請求項３記載のシステム。５．上記光源手段が少なくとも１個のレーザを備え、上記検出手段が光倍増管と連結する光ファイバを備える請求項４記載のシステム。６．上記対象物が蛍光発光性であり、第１の波長を有する拡散光子密度波は対象物に蛍光発光をさせて第２の波長を有する再放射拡散光子密度波を発生し、検出手段が再放射拡散光子密度波を検出した後、処理手段が対象物を撮像することが可能となる請求項１記載のシステム。７．上記光源手段が対象物の周囲に向けられた複数のレーザを備え、該レーザは第１の波長の拡散光子密度波で対象物を交互に照射し、対象物に蛍光発光をさせる請求項６記載のシステム。８．上記検出手段は、対象物の近傍に配置された光ファイバと、該光ファイバに連結される光倍増管とを備える請求項７記載のシステム。９．さらに、上記複数のレーザの各々と連結され、各レーザを交互に順次起動と停止の切り替え動作をするスイッチ手段と、スイッチ手段を介して上記複数のレーザと連結され、該レーザを駆動して第１の波長の拡散光子密度波を発生する高周波駆動手段とを備える請求項８記載のシステム。１０．さらに、上記処理手段と連結され、処理手段によって得られた対象物の位置を表示する表示手段を備える請求項９記載のシステム。１１．上記光源手段は、対象物に対して空間位置をそれぞれ有する複数のレーザを備え、各レーザは撮像動作の間は常に特定の周波数の近傍の周波数域内の異なる周波数で変調されて、対象物周辺の各空間位置に関連するパワースペクトルを発生する請求項６記載のシステム。１２．さらに、上記検出手段および上記処理手段と連結され、各空間位置に対応するパワースペクトルを分析し、対象物の位置を決定する分析手段を備える請求項１１記載のシステム。１３．さらに、上記処理手段と連結され、対象物の画像を表示する表示手段を備える請求項１２記載のシステム。１４．上記光源手段は、位相を有する複数光源のアレイを備える請求項６記載のシステム。１５．上記アレイは互いに実質的に１８０度の位相ずれを有する少なくとも２個のレーザを備え、第１の波長を有する拡散光子密度波を発生し、該拡散光子密度波は打ち消し合うように干渉しあい振幅ヌルラインと該ヌルラインと交差する１８０度の位相ずれとを生じる請求項１４記載のシステム。１６．上記処理手段が画像を形成できるように、上記アレイが上記ヌルラインを走査する請求項１５記載のシステム。１７．拡散光を使用して混濁媒体における対象物を撮像する方法において、対象物を振動拡散光子密度波で照射する工程と、該拡散光子密度波が対象物と相互作用することにより生じる拡散光子密度波を検出する工程と、検出された拡散光子密度波を分析することにより、混濁媒体の対象物の少なくとも位置を決定する工程とからなる撮像方法。１８．上記混濁媒体と対象物は相互を関連する少なくとも１つの拡散係数を有し、対象物を照射する拡散光子密度波は、対象物との相互作用の結果、対象物の周囲で屈折されることにより歪み波面を生じ、この歪み波面を分析して、混濁媒体と対象物との上記拡散係数を決定する請求項１７記載の撮像方法。１９．上記決定工程が、歪み波面の伝播に対応する位相等高線を形成する工程と、位相等高線から対象物の少なくとも位置を決定することにより対象物を撮像する工程とを備える請求項１８記載の撮像方法。２０．さらに、上記対象物の画像を表示する工程を備える請求項１９記載の撮像方法。２１．上記対象物が蛍光体であり、第１の波長を有する拡散光子密度波は対象物に蛍光発光をさせて第２の波長を有する再放射拡散光子密度波を発生し、この再放射拡散光子密度波を検出することにより対象物を撮像する請求項１７記載の撮像方法。２２．上記照射工程が、第１の波長の拡散光子密度波を発生する少なくとも２個の光源を用いて対象物を交互に照射し、対象物を蛍光発光させる工程を備える請求項２１記載の撮像方法。２３．上記照射工程は、各々が対象物に対して空間位置を有する少なくとも２個の拡散光子密度波の光源を用いて連続的に対象物を照射する工程を有し、各光源は特定周波数近傍の周波数域内でそれと対応する周波数を有し、対象物周辺の各空間位置に対応するパワースペクトルを発生する請求項２１記載の撮像方法。２４．上記照射工程は、位相を有する複数光源のアレイを用いて対象物を照射し、振幅ヌルラインを走査することにより対象物の画像を形成する工程を備える請求項２１記載の撮像方法。２５．混濁媒体内の対象物を撮像するシステムにおいて、第１の所定波長の振動拡散光子密度波を用いて対象物を照射する光源手段と、第２の波長の再放射拡散光子密度波を検出する検出手段と、検出手段と連結され、第２の波長の再放射拡散光子密度波に対応するデータを処理し、混濁媒体内の対象物の少なくとも位置を決定する処理手段とを備える撮像システム。２６．上記光源手段が、対象物の周囲に向けられた複数のレーザを備え、レーザは第１の波長の拡散光子密度波で対象物を交互に照射し、対象物を蛍光発光させる請求項２５記載の撮像システム。２７．上記検出手段は、対象物近傍に配置された光ファイバと、光ファイバに連結された光倍増管とを備える請求項２６記載の撮像システム。２８．さらに、上記複数のレーザの各々と連結され、各レーザを交互に順次起動と停止の切り替え動作をするスイッチ手段と、スイッチ手段を介して上記複数のレーザと連結され、これらのレーザを駆動して第１の波長の拡散光子密度波を発生する高周波駆動手段とを備える請求項２７記載の撮像システム。２９．さらに、上記処理手段と連結され、該処理手段によって得られた対象物の画像を表示する表示手段を備える請求項２８記載の撮像システム。３０．上記光源手段は、複数のレーザを備え、各レーザは対象物に対して空間位置を有し、各レーザは撮像動作の間は常に特定周波数の近傍の周波数域内での異なる周波数で変調され、対象物周辺の各空間位置に対応するパワースペクトルを発生する請求項２５記載の撮像システム。３１．さらに、上記検出手段および上記処理手段と連結され、各空間位置に対応するパワースペクトルを分析し、対象物の位置を決定する分析手段を備える請求項３０記載の撮像システム。３２．上記処理手段と連結され、対象物の画像を表示する表示手段を備える請求項３１記載の撮像システム。３３．上記光源手段は位相を有する複数光源のアレイを備える請求項２５記載の撮像システム。３４．上記アレイは、互いに実質１８０度の位相ずれのある少なくとも２個のレーザを備え、第１の波長を有する拡散光子密度波を発生し、該拡散光子密度波は打ち消し合うように干渉しあい、上記レーザから等距離地点において振幅ヌルラインと１８０度の位相ずれを生じる請求項３３記載の撮像システム。３５．上記アレーが上記ヌルラインを走査することにより処理手段は画像を形成することが可能となる請求項３４記載の撮像システム。３６．混濁媒体における対象物を撮像する方法において、対象物を第１の所定波長の振動拡散光子密度波で照射する工程と、上記対象物に蛍光発光をさせて第２の波長を備える拡散光子密度波を再放射する工程と、第２の波長を備える再放射拡散光子密度波を検出する工程と、第２の波長を備える再放射拡散光子密度波を分析することにより、混濁媒体の上記対象物の少なくとも位置を決定する工程とを備える撮像方法。３７．上記照射工程が、第１の波長の拡散光子密度波を発生する少なくとも２個の光源を用いて対象物を交互に照射し、対象物に蛍光発光をさせる工程を備える請求項３６記載の撮像方法。３８．上記照射工程は、各々が対象物に対して空間位置を備える少なくとも２個の拡散光子密度波の光源を用いて連続的に対象物を照射する工程を有し、各光源は特定周波数近傍の周波数域内でそれと対応する周波数を有し、対象物周辺の各空間位置に対応するパワースペクトルを発生する請求項３６記載の撮像方法。３９．上記照射工程は、位相を有する複数の光源のアレイを用いて対象物を照射し、振幅ヌルラインを走査することにより対象物の画像を形成する工程を備える請求項３６記載の方法。４０．混濁媒体内の対象物を撮像する装置において、混濁媒体と対象物は相互を関連する拡散係数を有し、振動拡散光子密度波を用いて対象物を照射する光源手段と、対象物の周囲で屈折した拡散光子密度波の歪み波面を検出する検出手段と、検出手段と連結され、上記拡散光子密度波の歪み波面に対応するデータを処理し、混濁媒体の上記対象物の少なくとも位置を決定する処理手段とを備える撮像システム。４１．上記処理手段は歪み波面の伝播に対応する位相等高線を形成し、更に該位相等高線から対象物の少なくとも位置を決定することにより対象物を撮像する請求項４０記載の撮像システム。４２．さらに、上記処理手段と連結され、対象物の画像を表示する表示手段を備える請求項４１記載の装置。４３．上記光源手段が、少なくとも１つのレーザを備え、上記検出手段は光倍増管と連結する光ファイバを備える請求項４２記載の装置。４４．混濁媒体における対象物を撮像する方法において、該混濁媒体と対象物は相互を関連する拡散係数を有し、対象物を振動拡散光子密度波で照射する工程と、この拡散光子密度波を混濁媒体中の対象物の周囲で屈折させることにより、拡散光子密度波の歪み波面を生じる工程と、拡散光子密度波の歪み波面を検出する工程と、拡散光子密度波の歪み波面を分析することにより、混濁媒体の対象物の少なくとも位置を決定する工程とを備える撮像方法。４５．位置を決定する上記工程が、歪み波面の伝播に対応する位相等高線を形成する工程と、位相等高線から対象物の少なくとも位置を決定することにより対象物を撮像する工程を備える請求項４４記載の撮像方法。４６．さらに、上記対象物の画像を表示する工程を備える請求項４５記載の方法。