JPH09503223A - 抗真菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）を有し、式中、Ｒ₁は水素であり；またはＲ1は、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グルタミン酸から選択されるアミノ酸の残基であり；またはＲ₁は、Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ノルバリル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−バリル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ノルバリンおよびＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシンから選択されるジペプチドの残基であり；Ｒ₂はヒドロキシルであり；またはＲ₂は、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシンおよびＬ−２−アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の残基であり；但し、Ｒ₁が水素である場合、Ｒ₂はアミノ酸残基であることおよびＲ₁がアミノ酸残基またはペプチド残基である場合、Ｒ₂はヒドロキシルであることという条件付きであるＮ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸の新規の誘導体であって；場合によりその生理学的に許容しうる塩の形である誘導体は、抗菌剤として、具体的には、特にカンジダアルビカンスに関する抗真菌性剤として価値がある。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌性組成物 本発明は、抗菌剤として価値があるＮ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシス クシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸の新規の誘導体に関する。 主としてカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によっ て引き起こされる真菌感染は、ここ１０年間に、特に免疫無防備状態の患者、例 えば、エイズ（ＡＩＤＳ）患者、臓器移植を受けた患者および化学療法を受けて いる癌患者において急増している。このような感染は、生命を脅かす二次感染を もたらすことがある。アンホテリシンＢは今もなお大部分の真菌性疾患にとって 優れた薬剤であり、より最近になって開発された抗真菌性剤は、概して、アンホ テリシンＢと比較してほとんど改良されていない。したがって、新規の抗真菌性 剤がなお必要とされている。 Ｓｃｈ３７１３７と同定された化合物Ｎ²−Ｌ−アラニル−Ｎ³−Ｄ−トランス −２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸は、ミ クロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ）種から発酵によって生産され （クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８８年，４ １ ，１３）、そしてこの化合物の全キラル中心の絶対配置は、発酵生産物と合成 化合物との相関によって決定されている（レーン（Ｒａｎｅ）ら、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ，１９９３年，３４（２０），３２０１）。Ｓｃｈ ３７１３７は、ある種の真菌並びにグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して生 物学的活性を示すが、クーパーらによって報告された活性は比較的低レベルでし かない。 それにもかかわらず、本発明者はここで、Ｓｃｈ３７１３７、更に詳しくは、 Ｌ−アラニン残基が若干の別のアミノ酸残基によって置換されているまたは他に 構造が変化しているＳｃｈ３７１３７の新規の類似体が十分なレベルの抗菌活性 を有し、概して、該類似体の活性はＳｃｈ３７１３７の対応する異性体の活性と 比較して増加しているということを発見した。 したがって、本発明は、式（１） （式中、Ｒ₁は水素であり；または Ｒ₁は、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ −ノルロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−アス パラギン酸およびＬ−グルタミン酸から選択されるアミノ酸の残基であり；また は Ｒ₁は、Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ −メチオニル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ノルバ リル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ− ノルバリン、Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−バリル−Ｌ−ノルバリン 、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ノルバリンおよび Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンから選択されるジペプチドの残基であり； Ｒ₂はヒドロキシルであり；または Ｒ₂は、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ− ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシンおよびＬ−２−アミノ酪酸から 選択されるアミノ酸の残基であり； 但し、Ｒ₁が水素である場合、Ｒ₂はアミノ酸残基であることおよびＲ₁がアミノ 酸残基またはペプチド残基である場合、Ｒ₂はヒドロキシルであることという条 件付きである） を有するＮ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３− ジアミノプロピオン酸の誘導体である化合物であって； 場合により生理学的に許容しうる塩の形である上記化合物を含む。 アミノ酸およびジペプチド残基Ｒ₁はアミノ酸またはジペプチドのＣ末端に生 成されるが、アミノ酸残基Ｒ₂はＮ末端に生成されるということは理解される。 式（Ｉ）を有する好ましい群の化合物は、式（２） （式中、Ｒ₁は、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシ ン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ −アスパラギン酸およびＬ−グルタミン酸から選択されるアミノ酸の残基であり ；または Ｒ₁は、Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ −メチオニル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ノルバ リル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ− ノルバリン、Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−バリル−Ｌ−ノルバリン 、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ノルバリンおよび Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンから選択されるジペプチドの残基である） を有する。 Ｒ₁がジペプチド残基である式（２）を有する好ましい化合物は、ジペプチド 残基の一つとしてノルバリン残基を特にそのＣ末端に含む。例えば、特に興味深 いジペプチド残基Ｒ₁は、Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリンの該残基である。しかし ながら、概して、Ｒ₁はジペプチド残基よりもむしろアミノ酸残基、具体的には Ｌ−メチオニンまたはＬ−ロイシンの残基、そして特にＬ−ノルバリンの残基で あるのが好ましい。 式（Ｉ）を有する更に好ましい群の化合物は、式（３） （式中、Ｒ₂は、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン 、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ノルロイシンおよびＬ−２−アミノ酪酸から選択されるア ミノ酸の残基である） を有する。Ｒ₂の選択は、残基Ｒ₁の場合と同様Ｌ−ノルバリン残基が特に興味深 いアミノ酸であるが、概して、Ｒ₁がアミノ酸残基である式（２）を有する化合 物は、Ｒ₂が同様のアミノ酸残基に由来している式（３）の対応する化合物より も高い抗菌活性を有する。 化合物（１）が、本明細書中前記に定義のように、そのキラル中心のそれぞれ において特定の立体配置を有することは理解されるであろう。しかしながら、本 発明は、これらのキラル中心の一つまたはそれ以上において異なる立体配置を有 する化合物との混合物である場合のこのような化合物を包含する。例えば、化合 物は、ラセミ体でまたは、更に詳しくは、混合物の他の成分がＤ−トランス（２ Ｒ，３Ｒ）型よりもむしろＬ−トランス（２Ｓ，３Ｓ）型の２，３−エポキシス クシナモイル基を含むジアステレオ異性体混合物の形で存在してよい。しかしな がら、定義された立体化学を有する化合物の増加した活性を考えると、Ｄ−トラ ンス型は、概して、Ｌ−トランス型と同程度に約２０倍活性であり、他の異性体 を実質的に含まない、すなわち２０重量％、特に１０重量％またはそれ未満しか 含まない形で化合物を用いるのが好ましい。 示されたように、化合物（１）は、場合により、生理学的に許容しうる塩の形 で用いることができる。これらの塩は、生理学的に許容しうる塩基かまたは酸に よって生成される二つの種類であってよい。適当な塩基の例は、アルカリ金属水 酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化第四アンモニウムおよびアミン、例 えばトリス（トリスは、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３− ジオールである）である。適当な酸は、無機または有機であってよい。このよう な無機酸の例は、リン酸、硝酸、硫酸並びにハロゲン化水素酸である塩酸、臭化 水素酸およびヨウ化水素酸である。このような有機酸の例は、クエン酸、シュウ 酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホ ン酸およびトリフルオロ酢酸である。 概して、化合物（１）は、式（４） （式中、Ｒ₂は、式（１）の化合物でのＲ₂に定義の通りであり、そしてＲ₃は、 Ｒ₂がヒドロキシルである場合、式（１）の化合物でのＲ₁に対応するアミノ酸ま たはジペプチド残基であるが、そのまたはそれぞれの遊離アミノ基は保護された 形であり、或いはＲ₃は、Ｒ₂がアミノ酸残基である場合、Ｒ₃ＮＨが保護された アミノ基であるようにある） を有する化合物を経由して製造することができる。 適当なアミノ保護基としては、トリフルオロ酢酸などの有機酸によって除去す ることができるｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、そし て更に、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素などのルイス酸による処理によって 除去することができるベンジルオキシカルボニル基がある。 化合物（１）は、保護基Ｒ₃または問題のＲ₃に存在する１個または複数の保護 基の除去を行うのに適当な試薬による処理によって化合物（４）から得られる。 化合物（１）を適当な酸または塩基によって処理して塩を生成させることもまた 適当でありうるし、そしてこれは保護基の除去の結果として起こりうることであ るが、例えば、アルコキシカルボニル保護基を除去するためのトリフルオロ酢酸 の使用はトリフルオロ酢酸塩を生成する。このような場合、化合物は、製造され た塩の形で用いることができるかまたは遊離化合物を、アルカリ金属水酸化物な どの塩基による処理によって生成することができる。 式（４）を有する化合物は、便宜上、製造した後に以下のように脱保護するこ とができる。 Ｒ₁がアミノ酸残基である場合の式（２）を有するＮ−保護化合物の製造のた めには、Ｄ−トランス−２，３−エポキシコハク酸のモノエチルエステルを活性 化させ、該活性酸を、極性有機溶媒中においてまたはこのような溶媒と水との混 合物中においてＮ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ ン酸の塩と反応させる。ｔ−ブトキシカルボニルアミノ保護基は、得られたＮ² −ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポ キシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸から除去され、そして生成 物は、ノルバリンなどの残基Ｒ₁に対応するＮ−保護アミノ酸の活性エステルに よってアシル化される。４〜１０時間後、カルバモイル基がエトキシ基で置換さ れている化合物（４）のこのようにして得られた類似体を反応混合物から分離し 、そしてエステル基をアモノリシスによって分解して化合物（４）を生成する。 次に、Ｎ−保護基をトリフルオロ酢酸によって除去して、可能な場合に結晶化に よって単離されるトリフルオロ酢酸との塩の形で化合物（２）を生成する。 Ｒ₁がジペプチド残基である場合の式（２）を有するＮ−保護化合物の製造の ためには、Ｒ₁が該ジペプチド残基のＣ末端アミノ酸残基である対応する化合物 を、完全に保護された形で、すなわちアミノ酸残基中に１個または複数のＮ−保 護基、更には４−エトキシ基を有する形で製造する。次に、１個または複数のＮ −保護基をトリフルオロ酢酸によって除去し、そして生成物を、ジペプチド残基 Ｒ₁のＮ末端アミノ酸残基に対応するＮ−保護アミノ酸の活性エステルによって アシル化する。次に、アモノリシス、Ｎ−脱保護および塩生成を前記のように行 う。 式（３）を有するＮ−保護化合物の製造のためには、Ｄ−トランス−２，３− エポキシコハク酸のモノエチルエステルを活性化し、その活性エステルを極性有 機溶媒中においてまたはこのような溶媒と水との混合物中においてＮ²−ｔ−ブ トキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸と反応させる。得られた Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エ ポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸を活性エステルに変換し た後、それを、ノルバリンなどの残基Ｒ₂に対応するアミノ酸によってアシル化 する。４〜８時間後、カルバモイル基がエトキシ基で置換されている化合物（４ ）のこのようにして得られた類似体を反応混合物から分離する。エステル基のア モノリシス後、アミノ基をトリフルオロ酢酸によって脱保護し、そして化合物（ ３）を、可能な場合に結晶化によって塩の形で単離する。 このような手順で用いられる活性剤は、便宜上、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ ドであるが、溶媒は、便宜上、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはメタノ ール若しくはエタノールなどの脂肪族アルコールと水との混合物である。用いら れる手順を、以下の具体的な実施例によって更に例証する。 トリフルオロ酢酸以外の別の酸とのまたは適当な場合の塩基との塩は、適当な 条件下において適当な酸または塩基との反応によって容易に生成される。 化合物（１）は、種々の方法によって、哺乳動物の場合などにおいて獣医学的 使用のための、そして特にヒト使用のための薬剤として用いるために生理学的に 許容しうる希釈剤または担体と一緒に処方することができる。例えば、それらは 、液体希釈剤または担体、例えば、非経口投与用の注射可能な形で用いることが でき、したがって便宜上、無菌であり且つ発熱物質不含でありうる水性または油 性溶液、懸濁液またはエマルジョンを包含する組成物として適用することができ る。経口投与を用いることもでき、この目的の組成物は液体希釈剤または担体を 包含 しうるが、固体、例えば、デンプン、ラクトース、デキストリンまたはステアリ ン酸マグネシウムなどの慣用的な固体を用いるのがより一般的である。このよう な固体組成物は、便宜上、錠剤、カプセル剤（スパンスルを含む）等のような成 形型であってよい。 注射または経口経路による以外の他の投与形態、例えば坐剤またはペッサリー の使用もまた、ヒトおよび獣医学両方の場合に考えられる。別の形の薬剤組成物 は、口腔または鼻腔投与用のもの、例えば、トローチ、点鼻剤またはエアゾルス プレー剤である。非経口、非注射投与の場合に特に興味深いのは、真菌または細 菌感染の局部治療において局所使用するための組成物、例えば、クリーム剤、ロ ーション剤および滴剤、更にはシャンプー剤である。 本発明の化合物（１）は、高レベルの抗菌活性、具体的には、特にカンジダア ルビカンスに対する抗真菌活性を有することが分った。該化合物の抗真菌活性は 、グルタミン酸モノナトリウムを２００μｇ／ｍｌの濃度で含む液体ＹＮＢ（酵 母窒素基礎）培地中において温度３０℃および２４時間のインキュベーション時 間を用いる連続希釈法によって決定された。例えば、カンジダアルビカンスＡＴ ＣＣ２６２７８に対するペプチドＮ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−トランス−２，３ −エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸の最少阻害濃度 （ＭＩＣ）は、Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイルの形で０．１５ μｇ／ｍｌおよびＤＬ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイルの形で０． ２５μｇ／ｍｌであることが分った。比較により、ペプチドＮ²−Ｌ−アラニル −Ｎ³−ＤＬ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジア ミノプロピオン酸、すなわちＤＬ−トランス型のＳｃｈ３７１７の対応するＭＩ Ｃは１．２μｇ／ｍｌである。 したがって、本発明は、抗菌剤として用いるための薬剤の製造のための前記の 式（１）を有する化合物の使用を包含する。 前記に示された抗真菌活性についての試験での化合物（１）の活性レベルは、 獣医学的およびヒト使用のための約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には３〜２０ｍ ｇ／ｋｇ、そして特に５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲での、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ の投与量に対応する。しかしながら、多くの場合、これらの値を越えるまたは未 満の投与量を用いるのが適当でありうることは理解される。グラム陽性またはグ ラム陰性細菌に対する使用に適当な用量は概ね同様であるが、概して、これらの 範囲の上限に近い。本発明の組成物は、極めて低い付随レベルの毒性と共に、高 レベルの抗菌活性、特に抗真菌活性の利点を有する。特定の作用様式に拘束され ることなく、それらの活性は、微生物において細胞壁生合成の阻害をもたらす、 酵素グルコサミノ−６−リン酸シンターゼの特異的阻害に基いていると考えられ る。 したがって、本発明は、真菌性または細菌性疾患の治療の方法であって、それ を必要としている患者を治療的有効量の前記の式（１）の化合物によって治療す ることを含む上記方法を更に包含する。 本発明を以下の実施例によって例証する。これらにおいて、得られた誘導体の 同定は、質量分析法、元素分析およびプロトン磁気共鳴分光法によって確証され 、質量イオンの値はフィールドディソープション技法を用いて決定される。実施 例１〜１５の標題に与えられ且つ実施例１６の表で用いられた化合物名の略語に は、Ｌ−アミノ酸残基の常用三文字略語と、トランス−２，３−エポキシスクシ ナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸としてのＥＡＤＰとを一緒に用い ている。略語ＥＡＤＰを単独で用いる場合はＤ型を示すが、化合物がジアステレ オ異性体混合物の形である場合はＤＬ−ＥＡＤＰを用いる。 実施例 実施例１ ：Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシ ナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｎｖａ−ＥＡＤＰ） （１） Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸 ４．０８ｇ（２０ｍＭ）を、水５０ｍｌおよびメタノール２０ｍｌの混合物中に 溶解させ、そして重炭酸ナトリウム１．６８ｇ（２０ｍＭ）を加える。混合物を ０℃の温度まで冷却し、そしてＤ−トランス−２，３−エポキシコハク酸のＮ− スクシンイミドエチルエステル５．１４ｇ（２０ｍＭ）を激しく撹拌しながら加 える。反応を６時間続けた後、メタノールを減圧下において蒸発除去し、そして 残留物を重硫酸カリウムの１０％溶液によってｐＨ２まで酸性にする。生成物を 酢酸エチルによって数回抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液によって洗浄 し且つ無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。次に、溶媒を蒸発除去し、そして生成物 をエチルエーテル−ヘキサン混合物から結晶化させて、Ｎ²−ｔ−ブトキシカル ボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ −２，３−ジアミノプロピオン酸５．４４ｇ（７８％）、融点５２〜５４℃、［ α］²⁵ ₅₇₈＝−５４．２°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （２） Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ− ２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸３．４６ｇ（ １０ｍＭ）を無水トリフルオロ酢酸３０ｍｌ中に溶解させ、０℃の温度まで冷却 し、そして２時間放置する。次に、酸を蒸発除去し、残留物に乾燥エーテルを満 たし、そして生成された沈澱を真空デシケーター中で乾燥させて、Ｎ³−Ｄ−ト ランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプ ロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩３．４６ｇ（９６％）、融点１６４〜１６６℃ 、［α］²⁵ ₅₇₈＝−７１．２°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （３） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンのＮ−ヒドロキシスク シンイミドエステル１．５７ｇ（５ｍＭ）の酢酸エチル２０ｍｌ中の冷却溶液に 対して、トリエチルアミン０．７ｍｌと、メタノール１０ｍｌ中に溶解したＮ³ −Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジ アミノプロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩１．８５ｇ（５ｍＭ）を激しく撹拌し ながら加える。混合物を８時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去する。残留物を水１ ０ｍｌ中に溶解させ、重硫酸カリウムの１０％溶液を加えてｐＨ２にし、そして 反応生成物を酢酸エチルによって数回抽出する。有機層を塩化ナトリウム飽和溶 液によって洗浄し且つ無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。次に、溶媒を蒸発除去し て、Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４− エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸２ ．１６ｇ（９０％）、融点６９〜７０℃、［α］²⁵ ₅₇₈＝−１４．２°（ｃ＝１ ，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （４） Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス −４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ ン酸０．９６ｇ（２ｍＭ）をアンモニア（２９％）冷水溶液２０ｍｌ中に溶解 させた後、溶液を激しく撹拌し且つ３時間放置する。アンモニアを減圧下におい て室温で蒸発除去し、残留物を水２０ｍｌ中に溶解させ且つイオン交換体材料ア ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＣＧ５０Ｈ⁺のカラムに注入する。カラム を水で洗浄し、溶出液を蒸発乾固させ、そして残留物を真空デシケーター中にお いて固体ＫＯＨ上で乾燥させた後、冷トリフルオロ酢酸２０ｍｌ中に溶解させ且 つ３時間放置する。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発除去し、エチルエーテルを 残留物に加え、沈澱を真空デシケーター中で乾燥させて、Ｎ²−Ｌ−ノルバリル −Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミ ノプロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩０．７１ｇ（７７％）、融点１２０〜１２ ２℃、［α］²⁵ ₅₇₈＝−２０．２°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。実施例２ ：Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−２，３−エポキシスク シナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｎｖａ−ＤＬ−ＥＡＤＰ） 実施例１の手順を行うが、（１）部分においてＤＬ−トランス−２，３−エポ キシコハク酸を用いて、Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−２，３− エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸のトリフルオロ酢 酸塩、［α］²⁵ ₅₇₈＝＋９．８°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を（４）部分において非 晶質固体として収率７５％で生成する。実施例３、４、５および６ ：Ｎ²−Ｌ−ロイシルー、Ｎ²−Ｌ−メチオニル−、Ｎ² −Ｌ−２−アミノブタノイル−およびＮ²−Ｌ−バリル−Ｎ³−Ｄ−トランス− ２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｌｅｕ −ＥＡＤＰ、Ｍｅｔ−ＥＡＤＰ、Ａｂｕ−ＥＡＤＰおよびＶａｌ−ＥＡＤＰ） 実施例１の手順を行うが、（３）部分においてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｌ−ロイシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−ｔ−ブトキ シカルボニル−Ｌ−２−アミノ酪酸またはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バ リンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いる。 このようにして（４）部分において、下記の化合物を、一定の融点をもたない 非晶質固体であるそれらのトリフルオロ酢酸塩の形で得る。 実施例７：Ｎ²−Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エ ポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｌｙｓ−Ｎｖａ− ＥＡＤＰ） （１） Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス −４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ ン酸（実施例１に記載のように製造された）１．１ｇ（２．５ｍＭ）を冷トリフ ルオロ酢酸１０ｍｌ中に溶解させ且つ２時間放置する。次に、該酸を減圧下で蒸 発除去し、そして乾燥エチルエーテルを残留物に加える。沈澱を濾去し、そして 真空デシケーター中においてＫＯＨ上で乾燥させて、Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³ −Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３ −ジアミノプロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩０．９３ｇ（９０％）、融点１０ ２〜１０６℃、［α］²⁵578＝−２６．２°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （２） テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＮ^α，Ｎ^ε−ジ−ｔ−ブトキシカル ボ ニル−Ｌ−リシンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル０．８８ｇ（２ｍＭ ）を、Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポ キシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩 ０．９４ｇ（２ｍＭ）のメタノール１０ｍｌおよびトリエチルアミン０．２ｍｌ 中冷却溶液に対して加え、そして混合物を激しく撹拌する。撹拌を８時間続けた 後、溶媒を蒸発除去する。残留物を水１０ｍｌ中に溶解させ、重硫酸カリウムの １０％溶液を加えてｐＨ２にし、そして反応生成物を酢酸エチルによって数回抽 出する。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液によって洗浄し且つ無水ＭｇＳＯ₄上 で乾燥させる。次に、溶媒を蒸発除去して、Ｎ²−Ｎ^α，Ｎ^ε−（ビス−ｔ−ブ トキシカルボニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−ノルバリル）−Ｎ³−Ｄ−トランス−４ −エトキシ−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ ン酸１．０７ｇ（８２％）、融点７９〜８１℃、［α］²⁵ ₅₇₈＝−４７．２°（ ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （３） Ｎ²−Ｎ^α，Ｎ^ε−（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシル） −Ｌ−ノルバリル）−Ｎ3−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシス クシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸０．９８ｇ（１．５ｍＭ）を アンモニア（２８％）冷水溶液２０ｍｌ中に溶解させ且つ３時間放置する。アン モニアを減圧下において室温で蒸発除去し、残留物を水５ｍｌ中に溶解させ且つ イオン交換材料アンバーライトＣＧ５０Ｈ⁺のカラムに注入する。カラムを水で 洗浄し、溶出液を乾燥するまで濃縮し、そして残留物を真空デシケーター中のＫ ＯＨ上で乾燥させた後、冷トリフルオロ酢酸２０ｍｌ中に溶解させ且つ３時間放 置する。該酸を減圧下で蒸発除去し、乾燥エチルエーテルを残留物に加える。沈 澱をエーテルによって洗浄し且つ真空デシケーター中のＫＯＨ上で乾燥させて、 Ｎ²−Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスク シナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸のジトリフルオロ酢酸塩０．７ ５ｇ（６８％）を非晶質固体、［α］²⁵578＝−９．８°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ） として生成する。実施例８ ：Ｎ²−Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−２，３− エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｌｙｓ−Ｎｖ ａ−ＤＬ−ＥＡＤＰ） 実施例７の手順を行うが、（１）部分においてＮ²−ｔ−ブトキシカルボニル −Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシス クシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（実施例２で記載のように製造さ れた）を用いて、Ｎ²−Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−２ ，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸のトリフル オロ酢酸塩、［α］²⁵ ₅₇₈＝−４．８°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を（３）部分にお いて非晶質固体として収率６６％で生成する。実施例９、１０および１１ ：Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリルー、Ｎ²−Ｌ −グルタミル−Ｌ−ノルバリルーおよびＮ²−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ノルバリル −Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミ ノプロピオン酸 実施例７の手順を行うが、（２）部分においてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｌ−ノルバリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミンまたはＮ−ｔ− ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル を用いる。 このようにして（３）部分において下記の化合物を、一定の融点をもたない非 晶質固体であるそれらのトリフルオロ酢酸塩の形で得る。 実施例１２：Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２， ３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−ノルバリン（ＥＡＤＰ−Ｎｖａ） （１） Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ− ２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸［ＤＬ−トラ ンス化合物についてアンドルスキヴィツ（Ａｎｄｒｕｓｚｋｉｅｗｉｃｚ）によ りＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．１９９４年，４７，３８０で記載されたように 製造されたが、Ｄ−トランス−２，３−エポキシコハク酸モノエチルから出発し 、それ自体はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８７年，３５，１０９８ に記載の方法によって製造される］１．０４ｇ（３ｍＭ）およびＮ−ヒドロキシ スクシンイミド０．３５ｇ（３ｍＭ）を酢酸エチル２０ｍｌ中に溶解させ且つ０ ℃まで冷却する。次に、酢酸エチル１０ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミ ド０．６８ｇ（３．３ｍＭ）を加え、そして反応を０℃で１時間に続いて室温で ２４時間進行させる。生成されたジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧下 で蒸発乾固させ、そして残留物をエチルエーテル−ヘキサン混合物から結晶化さ せて、Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２， ３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸のＮ−ヒドロキシ スクシンイミドエステル１．２２ｇ（９２％）、融点１２０〜１２２℃、 ［α］²⁵ ₅₇₈＝−７０．２°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （２） メタノール５ｍｌ中に溶解したＮ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³− Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジア ミノプロピオン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル０．８９ｇ（２ｍＭ ）を、Ｌ−ノルバリン ０．２３ｇ（２ｍＭ）および重炭酸ナトリウム０．１７ ｇ（２ｍＭ）の水１０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌ中冷却溶液に対して激しく 撹拌しながら加える。混合物を１２時間放置した後、溶媒を蒸発除去し、残留物 を水１０ｍｌ中に溶解させ且つ重炭酸カリウムの１０％溶液によってｐＨ２まで 酸性にし、そして反応生成物を酢酸エチルによって抽出する。有機層を水で洗浄 し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発させて、Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボ ニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ− ２，３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−バリン１．４６ｇ（７１％）、［α］²⁵ _{57 8} ＝−２５．４°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を生成する。 （３） Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ³−Ｄ−トランス−４−エトキシ− ２，３−エポキシスクシニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−ノルバ リン０．４８ｇ（１ｍＭ）をアンモニア（２９％）冷水溶液１５ｍｌ中に溶解さ せ且つ３時間放置する。アンモニアを減圧下において室温で蒸発除去する。残留 物を水５ｍｌ中に溶解させ且つイオン交換材料アンバーライトＣＧ５０Ｈ⁺のカ ラムに注入する。カラムを水で洗浄し、溶出液を乾燥するまで濃縮し、そして残 留物を真空デシケーター中のＫＯＨ上で乾燥させた後、冷トリフルオロ酢酸（１ ０ｍｌ）によって処理し且つ３時間放置する。該酸を減圧下で蒸発除去し、残留 物を乾燥エーテルによって処理する。沈澱を真空デシケーター中のＫＯＨ上で乾 燥させて、Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３ −ジアミノプロピオニル−Ｌ−ノルバリントリフルオロ酢酸塩（ＥＡＤＰ−Ｎｖ ａ）０．３ｇ（７０％）、［α］²⁵ ₅₇₈＝−２１．２°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を 非晶質固体として生成する。実施例１３ ：Ｎ³−ＤＬ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２ ，３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−ノルバリン（ＤＬ−ＥＡＤＰ−Ｎｖａ） 実施例１２の手順を行うが、（１）部分においてＮ²−ｔ−ブトキシカルボニ ル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−４−エトキシ−２，３−エポキシスクシニル−Ｌ− ２，３−ジアミノプロピオン酸［アンドルスキヴィツ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ ｃｓ． １９９４年，４７，３８０で記載のように製造された］を用いて、Ｎ³− ＤＬ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロ ピオニル−Ｌ−ノルバリンのトリフルオロ酢酸塩、［α］²⁵ ₅₇₈＝−８．０°（ ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）を（３）部分において非晶質固体として収率７０％で生成 する。実施例１４および１５ ：Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル −Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ｌ−メチオニン（ＥＡＤＰ−Ｍｅｔ）お よびＮ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジア ミノプロピオニル−Ｌ−２−アミノ酪酸（ＥＡＤＰ−Ａｂｕ） 実施例１２の手順を行うが、（２）部分においてＬ−メチオニンまたはＬ−２ −アミノ酪酸を用いる。 このようにして（３）部分において下記の化合物を、一定の融点をもたない非 晶質固体であるそれらのトリフルオロ酢酸塩の形で得る。 実施例１６：抗真菌活性 ｍｇ／ｍｌでの最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、ミルースキ（Ｍｉｌｅｗｓｋｉ） ら、Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，１９８８年，１４，４６１のブ ロース連続希釈法を用いて種々のカンジダ属種に対して実施例１、２、７、８、 １２および１３の化合物について決定された。グルタミン酸ナトリウム２００μ ｇ／ｍｌを含む液体酵母窒素基礎（ＹＮＢ）ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）培地を、細 胞１０⁵個／ｍｌの内容物と一緒に３０℃の温度でおよび２４時間のインキュベ ーション時間によって用いた。 比較により、Ｓｃｈ３７１７、Ｎ²−Ｌ−アラニル−Ｎ³−ＤＬ−トランス−２ ，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸に対応する ジアステレオ異性体混合物についても同様の条件下で試験した。 結果を以下の表に示すが、それによって、ＤＬ型のＥＤＡＰ基含有化合物は、 概して、該基がＬ型である化合物よりも活性が少ないことが分る。化合物はいず れも、Ａｌａ−ＤＬ−ＥＤＡＰより活性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 1/06 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/072 5/072 8517−4Ｈ 5/083 5/083 8517−4Ｈ 5/093 5/093 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＺ (72)発明者 ジェニアヴァ，テレサ ポーランド国80―289 グダインスク，ウ リツァ・ヴァルネンスカ ６ ア―21 (72)発明者 ブロフスキ，エドヴァルト ポーランド国グダインスク，フシャノフス キエゴ 78／４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（１） （式中、Ｒ₁は水素であり；または Ｒ₁は、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ −ノルロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−アス パラギン酸およびＬ−グルタミン酸から選択されるアミノ酸の残基であり；また は Ｒ₁は、Ｌ−ノルバリル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ −メチオニル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ノルバ リル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−メチオニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ− ノルバリン、Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ノルバリン、Ｌ−バリル−Ｌ−ノルバリン 、Ｌ−グルタミル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ノルバリンおよび Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンから選択されるジペプチドの残基であり； Ｒ₂はヒドロキシルであり；または Ｒ₂は、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ− ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシンおよびＬ−２−アミノ酪酸から 選択されるアミノ酸の残基であり； 但し、Ｒ₁が水素である場合、Ｒ₂はアミノ酸残基であることおよびＲ₁がアミノ 酸残基またはペプチド残基である場合、Ｒ₂はヒドロキシルであることという条 件付きである） を有するＮ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３− ジアミノプロピオン酸の誘導体である化合物であって； 場合により生理学的に許容しうる塩の形である上記化合物。 ２． 式（２） （式中、Ｒ₁は、請求項１に定義のアミノ酸の残基またはジペプチドの残基であ る） を有する請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ₁がアミノ酸の残基である請求項２に記載の化合物。 ４． 前記アミノ酸がＬ−ノルバリン、Ｌ−メチオニンまたはＬ−ロイシンで ある請求項３に記載の化合物。 ５． 式（３） （式中、Ｒ₂は、請求項１に定義のアミノ酸の残基である） を有する請求項１に記載の化合物。 ６． Ｎ²−Ｌ−リシル−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポ キシスクシナモイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸である請求項１に記載 の化合物。 ７． Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナモイル−Ｌ−２，３− ジアミノプロピオニル−Ｌ−ノルバリンである請求項１に記載の化合物。 ８． Ｎ²−Ｌ−ノルバリル−Ｎ³−Ｄ−トランス−２，３−エポキシスクシナ モイル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸である請求項１に記載の化合物。 ９． トリフルオロ酢酸との塩の形の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物 。 １０．治療において用いるための請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）を有 する化合物。 １１．請求項１に記載の式（１）を有する化合物の製造方法であって、式（４） （式中、Ｒ₂は、式（１）の化合物でのＲ₂に定義の通りであり；Ｒ₃は、Ｒ₂がヒ ドロキシルである場合、式（１）の化合物でのＲ₁に対応するアミノ酸またはジ ペプチド残基であるが、そのまたはそれぞれの遊離アミノ基は保護された形であ り、或いはＲ₃は、Ｒ₂がアミノ酸残基である場合、保護されたアミノ基である） を有する化合物を処理してＲ₃の１個または複数の保護基を除去し、そして適当 な場合に式（１）を有する化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換すること を含む上記方法。 １２．前記保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１１に記載の方法 。 １３．請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）を有する化合物を、生理学的 に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物。 １４．抗菌剤として用いるための薬剤の製造のための請求項１〜９のいずれか に記載の式（１）を有する化合物の使用。 １５．前記薬剤がカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ）感染の治療用である請求項１４に記載の使用。 １６．真菌性または細菌性疾患の治療方法であって、それを必要としている患 者を治療的有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）を有する化合物に よって治療することを含む上記方法。 １７．前記患者がカンジダアルビカンスに感染している請求項１６に記載の方 法。