PL176383B1 - Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL176383B1 PL176383B1 PL93300659A PL30065993A PL176383B1 PL 176383 B1 PL176383 B1 PL 176383B1 PL 93300659 A PL93300659 A PL 93300659A PL 30065993 A PL30065993 A PL 30065993A PL 176383 B1 PL176383 B1 PL 176383B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- trans
- norvaline
- epoxy
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3- epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropa- nowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza reszte aminokwasu, znamienne tym, ze reszta aminokwasu jest reszta wali- ny, norwaliny, metioniny, leucyny, izoleucy- ny, norleucyny, kwasu 2-aminobutanowego, kwasu asparaginowego lub kwasu glutami- nowego. WZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoiloL-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza resztę aminokwasu lub dipeptydu oraz nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu i sposób ich otrzymywania.
Dotychczas z publikacji w J. Antibiotics 41,13-19 (1988) i Tetrahedron Lett. 34, 3201 3204 (1993) znany jest antybiotyk peptydowy, kwas N2-L-alanylo, N3-D-trans-2,3epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowy o symbolu Sch 37137, który otrzymuje się na drodze fermentacji, a jego absolutną konfigurację wszystkich centrów chiralnych ustalono w wyniku korelacji produktu fermentacji ze związkiem syntetycznym. Antybiotyk ten wykazuje słabą aktywność biologiczną w stosunku do niektórych grzybów oraz bakterii gramdodatnich i gram-ujemnych. Peptydy zawierające reszty inne niż alanina są dotychczas nieznane jak i nieznane są ich metody otrzymy wania.
Według wynalazku nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3diaminopropanowego o wzorze ogólnym 1, charakteryzują się tym, że R1 oznacza resztę ami-. nokwasu takiego jak walina, norwalina, leucyna, norleucyna, izoleucyna, metionina, lizyna, kwas 2-aminobutanowy, kwas asparaginowy lub kwas glutaminowy.
Inna odmiana wynalazku przedstawiona wzorem ogólnym 1, charakteryzuje się tym, że R1 jest resztą dipeptydu. W szczególności resztą dipeptydu jest reszta norwalilo-norwaliny,
176 383 lizylo-norwaliny, metionylo-norwaliny, glutamylo-norwaliny, norwalilo-metioniny, metionylo-metioniny, leucylo-norwaliny, norleucylo-norwaliny, walilo-norwaliny, glutamyloleucyny, asparaginylo-norwaliny lub leucylo-leucyny.
Kolejna odmiana wynalaZku o wzorze ogólnym 2 charakteryzuje się tym, że R2 jest resztą aminokwasu. W szczególności resztą aminokwasu jest reszta alaniny, metioniny, waliny, norwaliny, leucyny, norleucyny lub kwasu 2-aminobutanowego.
Sposób otrzymywania peptydów zawierających kwas N-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza resztę aminokwasu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że monoester etylowy kwasu D-trans-2,3epoksybursztynowego aktywuje się i poddaje reakcji z solą kwasu N2-tert-biuoksykarbonyloL-2,3-diaminopropanowego w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą. Z powstałego kwasu N-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego usuwa się ochronę grupy aminowej i acyluje go estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu takiego jak metionina, leucyna, norleucyna, walina, izoleucyna, norwalina lub kwas 2-aminobutanowyk Po upływie 4-10 godzin uzyskany N-chroniony dipeptyd wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, przeprowadza amonolizę estru i usuwa ochronę grupy aminowej, zaś produkt w postaci soli z kwasem trifluorooctowym izoluje się poprzez krystalizację.
W przypadku otrzymywania tripeptydów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza resztę dipeptydu, otrzymany powyżej N-chroniony dipeptyd zawierający norwalinę po usunięciu osłony grupy aminowej poddaje się reakcji z estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu takiego jak norwalina, leucyna, metionina, lizyna lub kwas glutaminowy. Z otrzymanego tripeptydu po reakcji amonolizy estru usuwa się osłonę grupy aminowej, a produkt końcowy w postaci soli izoluje się poprzez krystalizację.
Sposób otrzymywania peptydów zawierających kwas N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowy o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza resztę, aminokwasu według wynalazku charakteryzuje się tym, że monoester etylowy kwasu D-trans-2,3epoksybursztynowego aktywuje się i poddaje reakcji z kwasem N-tert-butoksykarbonylo-L2,3-diaminopropanowym w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą. Otrzymany kwas ^-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowy przeprowadza się w ester aktywny, którym acyluje się aminokwas taki jak norwalina, metionina, leucyna, izoleucyna, norleucyna lub kwas 2-aminobutanowy. Po upływie 4-8 godzin uzyskany N-chroniony dipeptyd wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, a po amonolizie estru usuwa ochronę grupy aminowej, zaś produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację. Jako czynnik aktywujący monoester etylowy kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynowego, kwas N2-tert-butoksykarbonylo, iN-D-transU-etoksy-dJ-epoksybursztynoilo-LUJ-diaminopropanowy i N-chroniony aminokwas stosuje się N-hydroksysukcynoimid. Natomiast jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran, octan etylu lub mieszaninę alkoholu alifatycznego takiego jak metanol lub etanol z wodą.
Tożsamość uzyskanych pochodnych stwierdzono przy pomocy spektrometrii masowej, analizy elementarnej i spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego. Wartość jonów masowych określono przy pomocy spektrometrii masowej techniką desorpcji polem - field desorption.
Przedmiotowe pochodne wykazują wysoką aktywność przeciwdrobnoustrojową, w szczególności zaś przeciwgrzybową w stosunku do grzybów Candida albicans. Oznaczenie aktywności przeciwgrzybowej wykonano metodą rozcieńczeń seryjnych w podłożu płynnym YNB (Yeast Nitrogen Base) zawierającym glutaminian sodu w stężeniu 200 (gg/ml, w temperaturze 30°C, czas odczytu 24 godz. Przykładowo stwierdzono, że minimalne stężenie hamujące (MIC) dla peptydu, kwasu N2-L-norwalilo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3diaminopropanowego wynosi 0,15 gg/ml wobec Candida albicans ATCC 26278. Dla porównania MIC oznaczony dla peptydu, kwasu ^-L-alanylo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego wynosi 1,2 gg/ml.
176 383
Zaletą wynalazku jest możliwość otrzymywania mało toksycznych związków o wysokiej aktywności przeciwgrzybowej, a ich działanie polega na specyficznej inhibicji syntetazy glukozamino-6-fosforanu co prowadzi do zahamowania biosyntezy ściany komórkowej drobnoustroju.
Wynalazek ilustrują podane niżej przykłady.
Przykład I.
a) 4,08 g (20 mM) kwasu N2-tert-butoksykarbonylo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml wody i 20 ml metanolu oraz dodaje 1,68 g (20 mM) kwaśnego węglanu sodu. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i przy silnym mieszaniu dodaje się 5,14 g (20 mM) estru N-sukcynoimidowoetylowego kwasu D-trans-2,3epoksybursztynowego. Reakcję prowadzi się przez 6 godzin, a po tym czasie metanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zakwasza się 10% roztworem kwaśnego siarczanu potasu do pH = 2. Produkt ekstrahuje się kilkakrotnie octanem etylu, warstwę organiczną, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym MgSO4, odparowuje rozpuszczalnik i krystalizuje z mieszaniny eter etylowy - heksan. Otrzymuje się 5,44 g kwasu N2-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3diaminopropanowego o t.t. 52-54°C i [a]s7g - -54,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 78%.
b) 3,46 g (10 mM) kwasu N -tert-butoksykarbonylo, N -D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego kwasu trifluorooctowego, schładza się do temperatury 0°C i pozostawia na 2 godziny. Po tym czasie odparowuje się kwas, pozostałość zalewa się suchym eterem, a powstały osad suszy się w eksykatorze próżniowym. Otrzymuje się 3,46 g trifluorooctanu kwasu N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego o t.t. 164-166°C i [a]s7g = -71,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 96%.
c) Do schłodzonego roztworu 1,57 g (5 mM) estru N-hydroksysukcynoimidowego Ntert-butoksykarbonylo-L-norwaliny w 20 ml octanu etylu przy silnym mieszaniu dodaje się 0,7 ml trietyloaminy i 1,85 g (5 mM) trifluorooctanu kwasu N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszczonego w 10 ml metanolu. Całość miesza się przez 8 godzin i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody, dodaje 10% roztworu kwaśnego siarczanu potasu do pH = 2, a produkt reakcji ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się
2,16 g kwasu N2-tert-butoksykarbonylo-L-norwalilo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego o t.t. 69-70°C i [a]57g = -14,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 90%.
d) 0,96 g (2 mM) kwasu N2-tert-butoksykarbonylo-L-norwalilo, N3-D-trans-4-etoksy2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszcza się w 20 ml zimnego, wodnego roztworu amoniaku (29%), intensywnie miesza i pozostawia na 3 godziny. Amoniak odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, pozostałość rozpuszcza w 20 ml wody i nanosi na kolumnę wypełnioną jonitem Amberlit CG 50 H+. Kolumnę płucze się wodą, wyciek odparowuje do sucha, a pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym nad stałym KOH, a następnie rozpuszcza się w 20 ml zimnego kwasu trifluorooctowego i pozostawia na 3 godziny. Kwas trifluorooctowy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się suchy eter etylowy, osad suszy się w eksykatorze próżniowym. Otrzymuje się 0,71 g trifluorooctanu kwasu N2-L-norwalilo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego (Nva-EADP) o t.t. 120-122°C i [a]s7g = -20,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 77%.
Przykłady II-V. Analogicznie jak w przykładzie I otrzymuje się następujące peptydy zawierające kwas N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowy, przedstawione w tabeli 1.
176 383
Tabela 1
Przykład | Nazwa peptydu | Jon masowy m/z |
II | trifluorooctan kwasu N2-L-leucylo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3diaminopropanowego (Leu-EADP) | 330 |
III | trifluorooctan kwasu N2-L-metionylo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L2,3-diaminopropanowego (Met-EADP) | 348 |
IV | trifluorooctan kwasu N2-L-2-ammobutanoilo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3 -diaminopropanowego (Abu-EADP) | 302 |
V | trifluorooctan kwasu N2-L-walilo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3diaminopropanowego (Val-EADP) | 316 |
Przykład VI.
a) 1,1 g (2,5 mM) kwasu N -tert-butoksykarbonylo-L-norwalilo, N -D-trans-4-etoksy2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszcza się w 10 ml zimnego kwasu trifluorooctowego i pozostawia na 2 godziny, po czym kwas odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się suchy eter etylowy. Osad odsącza się i suszy w eksykatorze próżniowym nad KOH. Otrzymuje się 0,93 g trifluorooctanu kwasu N-L-norwalilo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diammopropanowego o t.t. 102106°C i [α]578 = -26,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 90%.
b) Do schłodzonego roztworu 0,94 g (2 mM) trifluorooctanu kwasu N2-L-norwalilo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego w 10 ml metanolu i 0,2 ml trietyloaminy dodaje się podczas silnego mieszania 0,88 g (2 mM) estru N-hydroksysukcynoimidowego N°,Ne-Di-tert-butoksykarbonylo-L-lizyny w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuuje się przez 8 godzin, po czym odparowuje się rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody, dodaje 10% roztworu kwaśnego siarczanu potasu do pH = 2, a produkt reakcji ekstrahuje się kilkakrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 1,07 g kwasu N2-bis-tert-butoksykarbonylo-L-lizylo-Lnorwalilo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o t.t. 79-81°C, [α]578 = -47,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 82%.
c) 0,98 g (1,5 mM) peptydu otrzymanego powyżej rozpuszcza się w 20 ml zimnego 28% roztworu amoniaku i pozostawia na 3 godziny. Amoniak odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, rozpuszcza w 5 ml wody, nanosi na kolumnę wypełnioną jonitem Amberlit CG 50 H+. Kolumnę płucze się wodą, wyciek zatęża do sucha, suszy nad KOH w eksykatorze próżniowym, a następnie rozpuszcza w 20 ml zimnego kwasu trifluorooctowego i pozostawia na 3 godziny. Kwas odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się suchego eteru etylowego. Osad myje się eterem i suszy nad KOH w eksykatorze próżniowym. Otrzymuje się 0,75 g kwasu N2-L-lizylo-L-norwalilo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego (Lys-Nva-EADP) w postaci soli di-trifluorooctanowej w formie bezpostaciowego osadu [α]578 = -9,8° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 68%.
Przykłady VII-IX. Analogicznie jak w przykładzie VI otrzymuje się następujące peptydy zawierające kwas D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowy przedstawione w tabeli 2.
176 383
Ta bela 2
Przykład | Nazwa peptydu | Jon masowy m/z |
VII | trifluorooctan kwasu N2-L-norwalilo-L-norwalilo, N2-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego (Nva-Nva-EADP) | 415 |
VIII | trifluorooctan kwasu N2-L-glutamylo-L-norwalilo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego (Glu-Nva-EADP) | 445 |
IX | trifluorooctan kwasu N2-L-metionylo-L-norwalilo, N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego (Met-Nva-EADP) | 447 |
Przykład X.
a) 1,04 g (3 mM) kwasu N2-tert-butoksykarbonylo, N?-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego i 0,35 g (3 mM) N-hydroksysukcynoimidu rozpuszcza się w 20 ml octanu etylu, chłodzi do 0°C i dodaje 0,68 g (3,3 mM) dicykloheksylokarbodiimidu w 10 ml octanu etylu. Reakcję prowadzi się przez 1 godzinę w 0°C, a następnie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie odsącza się dicykloheksylomocznik, filtrat odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość krystalizuje z mieszaniny eter etylowy - heksan. Otrzymuje się 1,22 g estru N-hydroksysukcynoimidowego kwasu N2-tert-butoksykarbonylo, N-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego o t.t. 120-122°C i [α]578 = -70,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 92%.
b) Do schłodzonego roztworu 0,23 g (2 mM) L-norwaliny i 0,17 g (2 mM) kwaśnego węglanu sodu w 10 ml wody i 10 ml metanolu dodaje się przy silnym mieszaniu 0,89 g (2 mM) estru aktywnego rozpuszczonego w 5 ml metanolu i pozostawia na 12 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w 10 ml wody i zakwasza 10%o roztworem kwaśnego siarczanu potasu do pH = 2, a produkt reakcji ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym MgSO4 i odparowuje. Otrzymuje się 1,46 g bezpostaciowego osadu, [α]578 = -25,4° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 71%.
c) 0,48 g (1 mM) N2-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-L-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-norwaliny rozpuszcza się w 15 ml zimnego, 29% wodnego roztworu amoniaku i pozostawia na 3 godziny. Amoniak odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml wody i nanosi na kolumnę wypełnioną jonitem Amberlit CG 50 H+. Kolumnę płucze się wodą, wyciek zatęża do sucha i suszy nad KOH w eksykatorze próżniowym, zalewa zimnym kwasem trifluorooctowym (10 ml) i pozostawia na 3 godziny. Kwas odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zalewa suchym eterem. Osad suszy się nad KOH w eksykatorze próżniowym. Otrzymuje się 0,3 g bezpostaciowego osadu trifluorooctanu N3-D-trans2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-norwaiiny (EADP-Nva) [a]57g = -1,2° (c = 1, MeOH). Wydajność procesu wynosi 70%.
Przykłady XI-XII. Analogicznie jak w przykładzie XI otrzymuje się następujące peptydy kwasu N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego przedstawione w tabeli 3.
Tabela 3
Przykład | Nazwa peptydu | Jon masowy m/z |
XI | trifluorooctan N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanoiloL-metioniny (EADP-Met) | 348 |
XII | trifluorooctan kwasu N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-2-aminobutanowego (EADP-Abu) | 302 |
176 383
Minimalne stężenia hamujące MIC (w mg/ml) dla wybranych peptydów przedstawia tabela 4.
Tabela 4
Szczep | Nva-EADP | Lys-Nva-EADP | EADP-Nva |
Candida albicans ATTC 26278 | 0,15 | 0,20 | 0,40 |
Candida albicans 2043 | 0,10 | 0,25 | 0,50 |
Candida crusei | 0,35 | 0,75 | 0,80 |
Candida glabrata | 0,50 | 0,50 | 1,00 |
Candida famata 1940 | 0,35 | 0,50 | 0,50 |
Oznaczenia zostały wykonane w podłożu płynnym Yeast Nitrogen Base (Difco) zawierającym 200 ug/ml glutaminianu sodu, przy czasie odczytu 24 godziny, temperaturze 30°C, zawartości 10^ komórek/ml metodą rozcieńczeń seryjnych.
COOH ł
RrNH-CH l
ch2-nh-co-
WZÓR 1 co-r2
NHo-CH
I ch2-nh-co-
WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza resztę aminokwasu, znamienne tym, ze resztą aminokwasu jest reszta waliny, norwaliny, metioniny, leucyny, izoleucyny, norleucyny, kwasu 2-aminobutanowego, kwasu asparaginowego lub kwasu glutaminowego.
- 2. Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o wzorze ogólnym 1, znamienne tym, że R1 oznacza resztę dipeptydu.
- 3. Nowe pochodne według zastrz. 2, znamienne tym, że resztą dipeptydu jest reszta norwalilo-norwaliny, lizylo-norwaliny, metionylo-norwaliny, glutamylo-norwaliny, norleucylo-norwaliny, walilo-norwaliny, glutamylo-leucyny, asparaginylo-norwaliny, metionylometioniny lub leucylo-leucyny.
- 4. Nowe pochodne kwasu D-trans^J-epoksybursztynamoilo-L^J-diaminopropanowego o wzorze ogólnym 2, znamienne tym, że R2 oznacza resztę aminokwasu.
- 5. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że resztą aminokwasu jest reszta waliny, norwaliny, leucyny, norleucyny, izoleucyny, metioniny lub kwasu 2-aminobutanowego.
- 6. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu N^-D-trans^J-epoksybursztynamoilo-L-^^-diaminopropanowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza resztę aminokwasu, znamienny tym, że monoester etylowy kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynowego aktywuje się i poddaje się reakcji z solą kwasu N^tert-butoksykarbonylo-L^J-diaminopropanowego w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą, a następnie z powstałego kwasu N-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego usuwa się ochronę grupy aminowej i acyluje się estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu takiego jak walina, norwalina, metionina, leucyna, izoleucyna, norleucyna, kwas 2-aminobutanowy, kwas asparaginowy lub kwas glutaminowy, zaś po upływie 4-10 godzin uzyskany N-chroniony dipeptyd wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, przeprowadza się amonolizę estru i usuwa ochronę grupy aminowej, zaś produkt końcowy w postaci soli z kwasem trifluorooctowym izoluje się poprzez krystalizację, po czym N-chroniony dipeptyd zawierający resztę norwaliny, po usunięciu ochrony grupy aminowej, poddaje się reakcji z estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu takiego jak norwalina, metionina, lizyna lub kwas glutaminowy a z otrzymanego tripeptydu po amonolizie estru usuwa się osłonę grupy aminowej i produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako czynnik, który aktywuje monoester etylowy kwasu D-trans^J-epoksybursztynowego, kwas N3-D-trans-4-etoksy-2,3epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowy i N-chroniony aminokwas stosuje się N-hydroksysukcynoimid.
- 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran, octan etylu lub mieszaninę alifatycznego alkoholu takiego jak metanol lub etanol z wodą.
- 9. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza resztę dipeptydu, znamienny tym, że monoester etylowy kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynowego aktywuje się i poddaje się reakcji z kwasem N2-tert-butoksykarbonylo-L-2,3-diaminopropanowym w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą, a następnie z otrzymanego kwasu N2-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowego usuwa się ochronę grupy aminowej i acyluje się estrem aktywnym N-chronionej norwaliny, zaś po upływie 4-8 godzin176 383N-chroniony dipeptyd wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, usuwa osłonę grupy aminowej, poddaje się reakcji z estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu takiego jak norwalina, metionina, lizyna lub kwas glutaminowy a z otrzymanego tripeptydu po amonolizie estru usuwa się osłonę grupy aminowej, zaś uzyskany produkt końcowy w postaci soli z kwasem trifluorooctowym izoluje się poprzez krystalizację.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako odczynnik, który aktywuje monoester etylowy kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynowego, kwas N2-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowy i N-chroniony aminokwas stosuje się N-hydroksysukcynoimid.
- 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran, octan etylu lub mieszaninę alkoholu alifatycznego takiego jak metanol lub etanol z wodą.
- 12. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu N3-D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, znamienny tym, że monoester etylowy kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynowego aktywuje się i poddaje reakcji z kwasem N2-tert-butoksykarbonylo-L-2,3-diaminopropanowym w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą, a otrzymany kwas N-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L2,3-diaminopropanowy przeprowadza się w ester aktywny, którym acyluje się aminokwas taki jak norwalina, metionina, leucyna, norleucyna lub kwas 2-aminobutanowy, zaś po upływie 4-8 godzin N-chroniony dipeptyd wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, poddaje się reakcji amonolizy i usunięcia osłony grupy aminowej, przy czym uzyskany produkt końcowy w postaci soli z kwasem trifluorooctowym izoluje się poprzez krystalizację.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako odczynnik, który aktywuje monoester etylowy kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynowego, kwas N2-tert-butoksykarbonylo, N3-D-trans-4-etoksy-2,3-epoksybursztynoilo-L-2,3-diaminopropanowy i N-chroniony aminokwas stosuje się N-hydroksysukcynoimid.
- 14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran, octan etylu lub mieszaninę alkoholu alifatycznego takiego jak metanol lub etanol z wodą.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL93300659A PL176383B1 (pl) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów i sposób ich otrzymywania |
CA002173502A CA2173502A1 (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | Antifungal compositions |
JP7510693A JPH09503223A (ja) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | 抗真菌性組成物 |
GB9420129A GB2282602B (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | N3-D-trans-2,3-Epoxysuccinamoyl-L-2,3-diaminopropanoic acid compositions |
EP94928464A EP0722456A1 (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | Antifungal compositions |
AU77886/94A AU7788694A (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | Antifungal compositions |
US08/624,559 US5863937A (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | Pharmaceutical compositions |
PCT/GB1994/002162 WO1995009867A1 (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | Antifungal compositions |
SG1996005849A SG47980A1 (en) | 1993-10-07 | 1994-10-05 | Pharmaceutical compositions |
ZA947878A ZA947878B (en) | 1993-10-07 | 1994-10-07 | Pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL93300659A PL176383B1 (pl) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów i sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL300659A1 PL300659A1 (en) | 1995-04-18 |
PL176383B1 true PL176383B1 (pl) | 1999-05-31 |
Family
ID=20060994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93300659A PL176383B1 (pl) | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów i sposób ich otrzymywania |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5863937A (pl) |
EP (1) | EP0722456A1 (pl) |
JP (1) | JPH09503223A (pl) |
AU (1) | AU7788694A (pl) |
CA (1) | CA2173502A1 (pl) |
GB (1) | GB2282602B (pl) |
PL (1) | PL176383B1 (pl) |
SG (1) | SG47980A1 (pl) |
WO (1) | WO1995009867A1 (pl) |
ZA (1) | ZA947878B (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102417593B (zh) * | 2011-09-26 | 2013-03-06 | 河南清水源科技股份有限公司 | 一种生物可降解的水处理剂天冬酰胺基聚环氧琥珀酸及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL144744B1 (en) * | 1984-10-16 | 1988-06-30 | Politechnika Gdanska | Method of obtaining novel derivatives of l-2,3-diaminopropanic acid exhibiting dipeptide structure |
ZA914464B (en) * | 1990-06-13 | 1992-03-25 | Schering Corp | Method and compositions for treating hiv-type 1 infection |
AU3240493A (en) * | 1991-12-12 | 1993-07-19 | Schering Corporation | Compounds and compositions for treating HIV infections |
-
1993
- 1993-10-07 PL PL93300659A patent/PL176383B1/pl unknown
-
1994
- 1994-10-05 US US08/624,559 patent/US5863937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-05 AU AU77886/94A patent/AU7788694A/en not_active Abandoned
- 1994-10-05 CA CA002173502A patent/CA2173502A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-05 JP JP7510693A patent/JPH09503223A/ja active Pending
- 1994-10-05 GB GB9420129A patent/GB2282602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-05 EP EP94928464A patent/EP0722456A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-05 SG SG1996005849A patent/SG47980A1/en unknown
- 1994-10-05 WO PCT/GB1994/002162 patent/WO1995009867A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-10-07 ZA ZA947878A patent/ZA947878B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG47980A1 (en) | 1998-04-17 |
PL300659A1 (en) | 1995-04-18 |
JPH09503223A (ja) | 1997-03-31 |
EP0722456A1 (en) | 1996-07-24 |
GB2282602B (en) | 1998-03-25 |
GB2282602A (en) | 1995-04-12 |
AU7788694A (en) | 1995-05-01 |
US5863937A (en) | 1999-01-26 |
WO1995009867A1 (en) | 1995-04-13 |
CA2173502A1 (en) | 1995-04-13 |
ZA947878B (en) | 1996-04-09 |
GB9420129D0 (en) | 1994-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Moree et al. | Synthesis of peptidosulfinamides and peptidosulfonamides: Peptidomimetics containing the sulfinamide or sulfonamide transition-state isostere | |
Matsunaga et al. | Bioactive marine metabolites, IV. Isolation and the amino acid composition of discodermin A, an antimicrobial peptide, from the marine sponge Discodermia kiiensis | |
Dolence et al. | Synthesis and siderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine | |
HU203221B (en) | Process for selective amidation of diamines | |
Ozinskas et al. | Synthesis of L-canaline and. gamma.-functional 2-aminobutyric acid derivatives | |
GB1585061A (en) | Synthesis of peptides | |
NO177677B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
EP0973518A1 (en) | Semi-synthetic studies toward didemnin analogues | |
Momose et al. | Tyropeptins A and B, new proteasome inhibitors produced by Kitasatospora sp. MK993-dF2 II. Structure determination and synthesis | |
PL176383B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu D-trans-2,3-epoksybursztynamoilo-L-2,3-diaminopropanowego o strukturze peptydów i sposób ich otrzymywania | |
EP3625243B1 (en) | Tailored cyclodepsipeptides as potent non-covalent serine protease inhibitors | |
CA2226303A1 (en) | Peptide derivatives and angiotensin iv receptor agonist | |
Esumi et al. | Propeptin, a new inhibitor of prolyl endopeptidase produced by microbispora II. Determination of chemical structure | |
US20030224475A1 (en) | Lipodepsipeptide antibiotics and methods of preparation | |
Van Nispen et al. | INVESTIGATION OF THE ROLE OF TRYPTOPHAN IN α‐MSH*: Replacement by L‐Pentamethylphenylalanine and L‐Phenylalanine | |
Blackburn et al. | Aqueous solutions containing amino acids and peptides. Part 22-free energetic and enthalpic virial coefficients at 25° C for some interactions of isofunctional amides | |
Andruszkiewicz et al. | Synthesis and anticandidal activities of optimized analogs of antibiotic Sch 37137 | |
Salam et al. | α-Chymotrypsin-catalyzed peptide synthesis in frozen aqueous solution using N-protected amino acid carbamoylmethyl esters as acyl donors | |
PL158132B1 (pl) | peptydów, zawierajacych kwas N3 -bromo lub N3 -jodoacetylo-L-2,3-diaminopropanowy PL | |
PT2004670E (pt) | Processo para a preparação de derivados de lisobactina | |
CA1247084A (en) | Peptide process for preparation thereof and use thereof | |
Seguer et al. | Physicochemical and antimicrobial properties of N ″-acyI-L-arginine dipeptides from | |
Stanchev et al. | Synthesis and antibacterial activity of some new non-proteinogenic amino acids containing thiazole residues | |
US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
US4923965A (en) | Tripeptides of N3 -4-methoxyfumaryl-L-2,3-diaminopropanoic acid |