JPH09501440A - フラボノイド及びバイフラボノイド誘導体、その薬物的化合物並びにその抗不安活性 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 鎮静効果を展開をせずに抗不安特性（不安減少特性など）を有すると認められた一定のフラボノイド並びに、アメントフラボンなどそのダイマーとのフラボン、クリシン並びにアピゲニンの新規誘導体。一般式（Ｉ） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴、Ｒ⁵並びにＲ⁸はＨ、ＯＨ、Ｒ、ＮＯ₂、ハロ、ＯＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、もしくは糖類から個別に選択され、Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨであるか、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をなし；ＲはＣ_1-6アルキルもしくはアルケニルである）。で表される化合物；もしくは一般式（Ｉ）の化合物のダイマーであるバイフラボノイドの効果的非毒素量の投与。新規化合物と薬物処方も説明する。

Description

【発明の詳細な説明】 フラホノイド及びバイフラボノイド誘導体、その薬物的化合物並びにその抗不安 活性 技術分野 本発明は、ベンゾジアゼピンなどの公知の鎮静剤にも一般に認められる集中神 経系の対応低下のない、抗不安特性（例えば不安減少）を有すると認められた一 定のフラボノイドに関する。 本発明のいくつかの化合物は新規であり；その外の化合物は公知であるが薬物 的用途はこれまでに全く記載されていない。 フラボンはメルクインデックス（項目４０３０）に記載される公知の化合物で ある。クリシン（同２２６１）並びにアピゲニン（同７６３）は別の公知のフラ ボノイドである。メディナ ジェイ.エイチ．等共著のバイオケミカルファーマ コロジー（Ｍｅｄｉｎａ Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ）；第４０巻：２２２７−２２３２頁（１９９０年）に、クリシンはベン ゾジアゼピン受容体用結合特性並びに耐痙攣特性を有するものとして記載されて きた。この文献はまたクリシンが筋弛緩剤（例えば筋肉弛緩剤）作用を有するこ とを示唆している。 フラボン、２−フェニル−４エイチ−１−ベンゾピラン−４−ワンは、 式、 を有し、クリシンは５、７−ジヒドロキシフラボン、アピゲニンは４’、５、７ −トリヒドロキシフラボンである。 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁸はＨ、ＯＨ、Ｒ、ＮＯ₂、ハ ロ、ＯＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、もしくは糖類か ら個別に選択され、Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨであるか、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重 結合をなし、ＲはＣ_1-6アルキルもしくはアルケニルである）。 で表されるフラボノイド化合物の効果的非毒素量を患者に投与すること、もしく は一般式（Ｉ）の化合物のダイマーであるバイフラボノイドであってＲ¹ないし Ｒ⁸並びにＲは一般式（Ｉ）に与えた意味を有するフラボノイドの効果的非毒素 量の投与からなる患者の不安の処理方法に関する。 本発明の化合物は一般にベンゾジアゼピンに認められる集中神経系の相乗低下 （鎮静並びに筋弛緩効果など）のない抗不安特性を有することが認められる。本 発明は鎮静もしくは筋弛緩副作用を誘発せずに患者に不安治療をなしうる。 本発明の化合物はさらに一般にベンゾジアゼピンに認められる抗痙攣活性を表 さないことが認められる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は個別のＨ、ＯＨもしくはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ もしくはＩを含む）である一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましいハロ置換 基はＢｒ、ＦもしくはＣｌである。 一般式（Ｉ）の次なる化合物はＲ¹、Ｒ³及びＲ⁵がヒドロキシであることが特 に好ましい。またＲ¹とＲ³はヒドロキシである場合Ｒ⁵はハロである。代わりに Ｒ³がヒドロキシである場合Ｒ¹はヒドロゲン、もしくはＲ³とＲ¹が共にヒドロキ シであることが好ましい。さらにＲ²とＲ⁴はともにハロである。より好ましいく はＲ⁵はＯＨあるいはハロである。 Ｒ⁵がハロのとき、特に一般式（Ｉ）の化合物は２’位置に置換されることが 好ましい。 フラボン、クリシン、アピゲニン並びに誘導体２’−クロロクリシン、２’− フルオロクリシン、６、８−ジブロムクリシン並びに７−ブロムフラボンである 一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。 Ｒ⁶とＲ⁷が共に一重結合をなす化合物はフラボン誘導体であり、このときＲ⁶ とＲ⁷が共にＨである化合物はフラボノン誘導体である。 糖類は、単糖類、２糖類並びに多糖類を含む公知の糖類のいずれかであり、特 にグリコシル、ガラクトピラノースもしくはマンノピラノシルである。 バイフラボノイドは前述の各一般式（Ｉ）の２つの共有結合部のダイマーであ る。２部分の結合は一般に一方の部の３’−位置と他方の部の８’−位置で発生 する。 好ましいバイフラボノイドは一般式（ＩＩ） を有し、式中Ｒ¹ないしＲ⁸は一般式（Ｉ）と同様の意味を有する。 一般式（Ｉ）の各ダイマー部分におけるＲ¹、Ｒ³及びＲ⁵はヒドロキシもしく はメトキシである一般式（ＩＩ）の化合物が好ましい。 化合物がアメントフラボン、ギンゲチンもしくはイソギンゲチンである一般式 （ＩＩ）の化合物が好ましい。 薬物製剤（処方）は、少なくとも１つの薬物条件に合ったキャリアもしく補形 （付形）剤と合わせる、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の少なくとも１つの化合 物を含む。各キャリアは製剤（処方）の他の成分に調和し患者に危険でないとい う意味で薬物条件に合わねばならない。 本発明のフラボノイド化合物は薬物条件に合う塩やエステルの形態で投与可能 である。塩は通常の酸添加塩（ヒドロハロゲン酸を伴うなど）あるいは条件に合 った金属塩（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇなど）である。 製剤（処方）は口腔、直腸、鼻孔、膣口、挿入（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）（皮 下、筋肉内、静脈内並びに真皮内を含む）投与に適したものを含む。処方は便宜 上ユニット投薬（服用量）形式で提供され薬学分野の公知方法で用意する。これ らの方法は１つ以上の付属成分を構成するキャリアと活性成分を結合する工程を 含む。一般に処方は活性成分を液体キャリアもしくは微細分割個体キャリアもし くはこれら両方と一体かつ密接結合して提供され、必要であれば製品を成形する 。 口腔投与に適した本発明の処方はカプセル、カセット、錠剤などの個別ユニッ トで提供され、これらは粉体もしくは顆粒；水性もしくは非水性液の溶液もしく は懸濁；あるいはＯ／Ｗ形液体エマルジョンもしくはＷ／Ｏ形液体エマルジョン としての所定量の活性成分を含有する。活性成分はまた丸薬、舐剤あるいはペー ストで提供される。 錠剤は任意の１つ以上の添加成分とともに圧縮もしくは成型により製造される 。圧縮錠剤は粉体もしくは顆粒などフリーフロー式に活性成分を適宜機械で圧縮 して提供され、結合剤（ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ースなど）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、分解剤（ナトリウムスターチグリ コレート）、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど） 表面活性剤あるいは分散剤と任意に混合される。成型錠剤は不活性液体希釈剤で 湿潤した混合粉体化合物を適宜機械で成型して製造する。錠剤は任意に塗被もし くは刻み目を入れて製剤し、所望の剥離状態をなすためにヒドロキシプロピルメ チルセルロースなどの割合を変更しながら用いて活性成分の剥離制御を行う。 直腸投与の処方はココアバターやサリチル酸塩などからなる適宜ベースの座薬 として提供される。 膣内投与の処方は活性成分に適宜に当該分野で公知のキャリアなど含有したペ ッサリー、タンポン、クリーム、ゼリー、ペースト、泡剤やスプレー処方で提供 される。 挿入投与としては目的の受容体の血液と等張処方される抗酸化剤、バッファ、 静菌並びに溶質を含有する水性並びに非水性アイソトニック無菌注射溶液と、さ らに懸濁剤や濃縮剤を含む水性並びに非水性無菌懸濁液を含む。処方はアンプル や薬びんなどユニットもしくはマルチ量密閉容器で提供されるから、使用直前に 注射液など無菌液状キャリアの添加だけを要する凍結乾燥（凍結）状態で保存さ れる。即席注射溶液や懸濁液は前述の種類の無菌粉体、顆粒、錠剤から提供され る。 用量は状態の重大性や受容体の本質を含み熟練した内科医が知るところの要因 の数と、さらに投与しようとする一般式（Ｉ）の特別な化合物の効力並びに毒性 による。通常、体重あたり０．１−１００ｍｇ／ｋｇ、特に１−１０ｍｇ／ｋｇ 範囲の量を使用する。投与化合物の新陳代謝比率もしくは排出比率により投与頻 度は変わるが、毎日任意に２つ以上のサブ用量が繰返される。２０から５００ｍ ｇのユニット用量、好ましくは１００から４００ｍｇを使用する。 本発明はさらに一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ、Ｒ並びにハロから個 別に選択される。Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨであるか、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重結 合をなし、さらにＲはＣ_1-6アルキルもしくはアルケニルである）。 のフラボノイド化合物に関する。 発明の態様を実施例による方法のみで説明する。 実施例１（合成フラボノイドの調製） １．ハロゲン化クリシンの調製 ２、４、６−トリヒドロキシフェナシリデン−トリフェニルホスホレンから得 たイリドとのオルトーフルオロもしくはクロロベンゾイル塩化物の反応によるフ ロックレフューブレ（Ｆｌｏｃ’ｈ Ｌｅｆｅｕｖｒｅ）合成［（テトラヘドロ ンレター）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）２７巻、５５０３−５５０ ４頁、１９８５年）］により２’−フルオロクリシン並びに２’−クロロクリシ ンを調製した。標準的アラン−ロビンソン（Ａｌｌａｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）合 成ルート［ジェイ．アラン 並びにアール．ロビンソン（Ｊ．Ａｌｌａｎ ａｎ ｄ Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）（１９２４年）ジェイ．ケミカル．ソサイエティ． （Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）２１９２頁］を用いて、クリシンから６、８ジブロ ムクリシンを含有する別の化合物を調製した。 ２．７−ブロムフラボンの調製 ０℃でカーボンテトラクロライド中のフラボノン溶液に臭素を添加した。臭素 ／フラボノンの割合はモルターム中、１．３であった。溶液の温度を３０℃まで 上げ１時間放置した。溶液の温度をさらに６５℃まで上昇させ４５分放置した。 さらに反応混合物を同量のメタ重亜硫酸塩飽和溶液で抽出した後無水硫酸ソー ダで乾燥させた。製品をさらに溶媒蒸発により再生させた。 これで臭素化フラボン混合物を得て、この内の活性成分のみがエヌエムアール （ＮＭＲ）分析により７−ブロムフラボンとして確認された（図１９参照）。 実施例２（フラボノイドの実験効果） 動物 当方の種畜から体重２８−３５グラムの複数の雄シーエフ（ＣＦ）１マウス を用いる。動物は１０−１２匹のグループで水と餌へのアクセス自在に置き、１ ２ｈ／１２ｈ一昼夜サイクルに保つ。 薬品： ジアゼパムＤＺ；ホッフマン−ラオシェ（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ）とフラボノイドとをｐＨ８．２において、４０％ジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ）、０．１エヌ（Ｎ）（７：３：ｖ／ｖ）水酸化ナトリウムに溶解する。抑 制（制御）動物に同様のビヒクル［ヴイエーエイチ（ＶＥＨ）］を注射する。蒸 留水中、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１０％プロピレングリコー ルにアールオー（ＲＯ）１５−１７８８（ホッフマン−ラオシエ）を懸濁した。 実験装置 （ａ） 高架プラスメイズ（迷路）：中央１０×１０ｃｍ角をリンクされた４ 本の垂直配置木製アーム（２０×５ｃｍ；２本は３５ｃｍの高い木製の壁を有し 、２本は開放されている）からなる。メイズは屋床から５０ｃｍに広げた。閉鎖 アーム向きのメイズの中央部分に動物を置いた。この実験は齧歯類の不安測定に 広く有効と認められている。開放並びに閉鎖アームへエントリーする数と所要時 間を５分間計測する。開放アームのパラメータ内の選択増加に不安効果が表れる 。全体の試験活性（両方のアームへのエントリー数）も決定される。 （ｂ） 穴あけボード試験：底に等距離に４つの直径２ｃｍの穴をあけた木箱 （６０×６０×３０ｃｍ）からなる。頭を入れた数とその所要時間を５分間計測 した。頭を入れた数と所要時間の増加が大きい方の試験活性を意味する。両方の パラメータの減少が鎮静作用を表す。 （ｃ） 移動活性試験：ガラス箱（３６×１５×２０ｃｍ）と１５本のライト ビーム（直径０．３２ｃｍ、ビームスペース２．６５ｃｍ）つきの２本の横木か らなるオプトーバリメックス装置を使用した。装置は自動的に全てのマウスの動 きを検知するから、全体と境界移動活性との識別を行う。移動活性（ビームを横 切る数）を５分間計測した。ビーム中の遷移数の増加が増補移動活性を反応する 。 （ｄ） 水平ワイヤ試験：テーブルから２０ｃｍに設置した水平に張ったワイ ヤ（直径１ｍｍ、長さ１５ｃｍ）からなる。マウスの尻尾を持ち上げ前足でワイ ヤを掴ませ離す。前足でワイヤを掴まなかったり、実際３秒間以内で少なくとも １本の後ろ足でワイヤを掴んだマウスの数を決定した。５分間隔をおいて、２回 の試しの後試験を行った。最高量のジアゼパムなどの筋弛緩剤がマウスのワイヤ を掴む能力を損ねる。一般に、筋肉弛緩のこの状態が共通して鎮静を伴う。 一般の実験手順 各試験すべての一般手順は以下のとおりである：試験開始２０分前にビヒクル もしくは薬品溶液をマウスに注射して別の檻に入れた。薬品試験１０分前にアー ルオー（ＲＯ）１５−１７８８、独自のＢＺＤ受容拮抗剤を注射した。注射は全 て腹壁（アイ．ピー）から提供された。試験薬もしくはジアゼパムを受容する動 物と平行して、抑制マウスを各会期ごとに試験した。試験はブラインドで行った 。全てのデータを差異分析に処した。個々の処理分と抑制分とのポストホック（ Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）比較をダネッツの検定を用いて行った。 結果 装置（ａ）から（ｄ）における実験結果を図１から図１８に要約する。図１は ジアゼパム（ＤＺ）（０．３−３ｍｇ／ｋｇ）、あるいはクリシン（ＣＨＲＹ） （０．６−１０ｍｇ／ｋｇ）の腹壁注射２０分後のオプト−バリメックス装置内 の５分間の試験会期における境界移動活性のカウントを示す。データは動物数（ ｎ）の中央値（４分位範囲）を表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０２、＊＊ ＊ｐ＜０．００２は抑制分（マンホイットニー試験）とは著しく異なる。 図２はジアゼパム（ＤＺ）（０．３−０．６ｍｇ／ｋｇ）、あるいはクリシン （ＣＨＲＹ）（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ）腹壁注射２０分後の、高架プラスメイ ズで５分間試験をしたマウスの開放アームエントリーの平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ走査 型電子顕微鏡）比率（斜線部分）と開放アーム内所要時間（秒）比率（黒塗部分 ）を示す。 ＊ｐ＜０．０１は顕著に抑制分と異なる［差異分析後のツーテイル（ｔｗｏ−ｔ ａｉｌｅｄ）ダネッツ検定］。 図３はビヒクル腹壁注射、もしくはクリシンの１０分前にクリシン（１ｍｇ／ ｋｇ）あるいはクリシン＋アールオー１５−１７８８（３ｍｇ／ｋｇ）の腹壁注 射をして２０分後、高架プラスメイズにおける５分間試験をしたマウスの開放ア ームエントリーの平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ）比率（斜線部分）と開放アーム内所要時 間（秒）比率（黒塗部分）を示す。＊ｐ＜０．０１は顕著に抑制分と異なる（差 異分析後のツーテイルダネッツ検定）。 全体のアームエントリ（エフ（Ｆ）（２，４９）＝３．１８）には特別の違い は発見されなかった。 図４はジアゼパム（ＤＺ）（０．３−６ｍｇ／ｋｇ）、あるいはクリシン（Ｃ ＨＲＹ）（１−１０ｍｇ／ｋｇ）腹壁注射２０分後の、穴あけボードにおける５ 分間試験をしたマウスの頭入れの平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ）数（黒塗部分）と頭入れ 所要時間（秒）（斜線部分）を示す。＊ｐ＜０．０５、＊ｐ＜０．０１は顕著に 抑制分と異なる（差異分析後のツーテイルダネッツ検定）。 図５はジアゼパム（ＤＺ）（３並びに６ｍｇ／ｋｇ）、あるいはクリシン（Ｃ ＨＲＹ）（０．６−３０ｍｇ／ｋｇ）腹壁注射２０分後の、ワイヤ試験における マウスの状態を示す。試験は５分間隔をおいて２回の試しの後に行った。 図６はビヒクルとアピゲニン（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）の腹壁注射２０分後 の、高架プラスメイズにおける５分試験をしたマウスの全体エントリーの平均（ ±Ｓ．Ｅ．Ｍ）、開放アームエントリー比率（Ｎｒオープン％）並びに開放アー ム内所要時間（秒）比率（Ｔオープン％）と、さらにオプトバリメックス装置に おける５分試験を行ったマウスの境界活性を示す。 図７はビヒクルとアピゲニン（３並びに１０ｍｇ／ｋｇ）の腹壁注射２０分後 の、穴あけボードにおける５分間試験をしたマウスの頭入れ平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ ）数と頭入れと後退の所要時間（秒）と、ワイヤ掴み試験での状態を示す。さら に、 図８は不動化ストレスのみの会期経過後と図に示す事前処理によるものとの青 斑核におけるノルアドレナリンレベルを示し（ノルアドレナリンは抑制値のパー セントで表示される）、アピゲニンがほぼ完全にストレスにより引き起こされた ノルアドレナリン減少をブロックした−最初のグラフ−（クリシンはジアゼパム とほぼ同等であった）。 図９はビヒクルとフラボン（１、３ｍｇ／ｋｇ）の腹壁注射２０分後の、高架 プラスメイズにおける５分試験をしたマウスの開放アームエントリー比率（Ｎｒ オープン％）並びに開放アーム内所要時間（秒）比率（Ｔオープン％）と、さら にオプトバリメックス装置における５分試験を行ったマウスの境界活性を示す。 図１０、１１、１２、１３並びに１４は、ビヒクルと図１０における臭素化フ ラボン（０．６、１、３ｍｇ／ｋｇ）と；図１１における２’塩化クリシン（１ 、 ３ｍｇ／ｋｇ）と図１２における２’ふっ素化（フルオリネート）クリシン（３ ｍｇ／ｋｇ）と；図１３における６、８ジブロムクリシン（１ｍｇ／ｋｇ）と； 図１４における７−ブロムフラボン（０．５ｍｇ／ｋｇ）との混合物との腹壁注 射２０分後の高架プラスメイズにおける５分間試験をしたマウスの全体エントリ ーの平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ）（斜線部分）、開放アームエントリー比率（黒塗部分 ）並びに開放アーム内所要時間（秒）比率（交差部分）を示す。 ＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．０２、＊＊＊ｐ＜０．０５は顕著に抑制分と異 なる（差異分析後の学者検定（ｔ−ｔｅｓｔ）。 図１５、１６、１７並びに１ ８は図１５の臭素化フラボン（０．６、１、３ｍｇ／ｋｇ）と；図１６の２’塩 化クリシン（１、３ｍｇ／ｋｇ）と図１７における２’ふっ素化（フルオリネー ト）クリシン（３ｍｇ／ｋｇ）と；図１８における６、８ジブロムフラボンとの 混合物の腹壁注射２０分後のオプトバリメックス装置内の５分間試験会期中の境 界移動活性のカウントを示す。データは動物の数（ｎ）の中央値（４分位範囲） として表されている。抑制分（マンウィトニーの検定）と比較して特に顕著な差 異は認められなかった。７−ブロムフラボンを抑制に対して比較したときに境界 活性には顕著な変化は全く認められなかった（データ省略）。 全ての実験において、ジアゼパムＤＺ（０．３−６ｍｇ／ｋｇ）を基準薬品と して用いた。図１はＤＺにより増加する移動活性の典型的な薬理学的プロフィー ルを示す。同様に、等量のクリシン（０．６−１ｍｇ／ｋｇ）で移動活性に著し い増加が存在した。図２は高架プラスメイズ上でビヒクル、ＤＺあるいはクリシ ンの腹壁投与に続くマウスの動作を示す。ＤＺ（０．３並びに０．６ｍｇ／ｋｇ ）は開放アームにおけるエントリー比率（ｐ＜０．０１）と開放アームでの所要 時間比率（ｐ＜０．０１）を増加した。クリシン（１ｍｇ／ｋｇ）はまた両パラ メータ（ｐ＜０．０１）での増加も起こした。全体のアームエントリーでは全く 差異は認められなかった（表１）。この様にジアゼパムＤＺとクリシンＣＨＲＹ は抗不安効果を展開した。開放アームへのエントリー数とこれにおける所要時間 におけるクリシン（１ｍｇ／ｋｇ）の効果は、アールオー（ＲＯ）１５−１７８ ８、中央ＢＺＤ受容体拮抗体の事前投与により阻止された（図３）。 図４に示すように、穴あけボードにおいて、ＤＺ（０．３ｍｇ／ｋｇ）は頭入 れの数（ｐ＜０．０５）を増加し、１ｍｇ／ｋｇで頭入れ所要時間（ｐ＜０．０ １）を増加した。予測されたごとく、ＤＺ（６ｍｇ／ｋｇ）は鎮静を表すところ の頭入れの数と頭入れの所要時間（ｐ＜０．０１）両方の減少を誘発した。 クリシン（３ｍｇ／ｋｇ）は頭入れ所要時間の著しい増加を起こしたが最高量 （１０ｇｍ／ｋｇ）では鎮静効果を引き起こさなかった。 図５はＤＺ６ｍｇ／ｋｇが水平ワイヤを掴む動物比率を顕著に増加し、筋肉弛 緩効果を示す。一方クリシン（０．６−３０ｍｇ．／ｋｇ）は同じ試験で効果を 表さず全く筋肉弛緩効果を起こさなかった。 このように、クリシンは高架プラスメイズ試験では抗不安効果を有したが鎮静 あるいは筋肉弛緩を展開しなかった。 図６、図７はアピゲニン（ＡＰＩ）に関する類似結果を表す。腹壁投与された アピゲニンは高架プラスメイズ試験で抗不安効果を示す（図６）が；穴あけボー ド試験（図７）あるいは水平ワイヤ試験（図７）では何の効果も誘発せず鎮静又 は筋肉弛緩活性を全く示さなかった。 図８はノルアドレナリンを湿潤されたクリシンとアピゲニンの両方が不動化ス トレスにより青斑内で減少するのを示している。ジアゼパムと比較して、アピゲ ニンは最も強力な効果を表した。 図はストレスとそれぞれ異なる（図に示す）処理剤後の青斑ノルアドレナリン レベルの（抑制分に関する）比率変化を表す。ラットをプラスチックシリンダ内 で９０分不動化ストレス会期に処した。青斑を断頭術により殺菌した後に分析し 、ノルアドレナリンを電気化学検出を伴ったエイチピーエルシー（ヒト胎盤ラク トーゲン）（ＨＰＬＣ）により査定した。量は実体ごとにストレス会期３０分前 に１ｍｇ／ｋｇを腹壁注射した。 図９は高架プラスメイズでのビヒクル、Ｄ２あるいはフラボン腹壁投与に続く マウスの動作を示す。フラボン（１ｍｇ／ｋｇ）はマン−ホイットニ検定の開放 アームにおけるエントリーと所要時間の比率を減少した（ｐ＜０．００２）。 図１０は１ｍｇ／ｋｇ濃度臭素化フラボンの混合物が抑制分と比較して開放ア ームへのエントリー数の著しい増加となることを示す。対応する境界移動試験（ 図１４）は顕著な活性減少を全く示さない。このように高架プラスメイズにお ける増加エントリーは活性内で顕著な減少をせず（例えば著しい鎮静効果がなく ）不安を減少することを表す。 同様の効果が、２’塩化クリシン１ｍｇ／ｋｇ投与（図１１と図１６）、２’ ふっ素化クリシン３ｍｇ／ｋｇ投与（図１２、図１７）、６、８ジブロムクリシ ン１ｍｇ／ｋｇ投与（図１３、図１８）並びに７−ブロムフラボン０．５ｍｇ／ ｋｇ（図１４）にも認められ得る。 実施例３（ベンゾジアセピン受容体に対するＨ³フルニトラゼパムの拮抗的阻 害） この実験は特別の抗不安活性試験用化合物を識別するために、ベンゾジアゼピ ン等の活性を展開する化合物の一般的スクリーンとしてなされた。 広範囲洗浄大脳皮質膜内でベンゾジアゼピン受容体に³Ｈフルニトラゼパム（ ０．７ｎＭ）を結合をした。 Ｈ³フルニトラゼパムはベンゾジアゼピン受容体に対して３ミクロモルのＫｉ を有する。 異なる濃度（１０^-10から１０^-3Ｍ）でフラボノイドを用いて、ＩＣ₅₀値を得 た。 表ＩＩは試験の結果を表す。フラボン、クリシン、アピゲニン並びに６、８ビ ブロムクリシン（ＩＣ₅₀＝０．７−３ｕｍ）は³Ｈ−フルニトラゼパムのそれと 類似したベンゾジアゼピン配位子作用を示す。７−ブロムフラボンとアメンタフ ラボン（amentaflavone）は³Ｈ−フルニトラゼパムよりもベンゾジアゼピン受容 体に対してはるかに高い親和性を示す（各々ＩＣ₅₀＝０．０５ｕｍ並びに０．０ １ｕｍ）。 外のフラボノイドは弱いベンゾジアゼピン配位子作用を示す。 実施例４（マウスの誘発発作） 一般のベンゾジアゼピンは抗不安効果、鎮静効果並びに耐痙攣効果を示す。現 存の耐痙攣活性化合物を査定するために、下記の実験を行った。 メディナ（Ｍｅｄｉｎａ）等共著バイオケミカルファーマコロジー（Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．）第４０巻２２２７−２２３１頁（１９９０年）の方法を 続けると（注射が腹壁で実行される点を除く）、マウスの発作を所見した。 表ＩＩＩはアピゲニンが全く耐痙攣活性を有しないことを表す。 これはベンゾジアゼピンとは異なり、抗不安活性に限って、フラボノイドがさら に選択的並びに特異な活力モードを有することを示している。 ５，７−ジヒドロキシ−２’−フルオロフラボン（２’−フルオロクリシン）。 明るいタンジェント（ｔａｎ）プリズム、ｍｐ２７３−２７６℃。¹Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−６）、６．４ ７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−８）、６．６９（１Ｈ．ｓ，Ｈ−３）、７ ．４４（２Ｈ．ｍ，Ｈ−３’／−６’）、７．６７（１Ｈ．ｄｄｄ，Ｊ＝６．１ ，Ｊ”＝１．３Ｈｚ．Ｈ−４’または−５’）、７．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ： Ｊ’＝７．４，Ｊ”＝１．２Ｈｚ，Ｈ−５’もしくは−４’）、１２．６７（１ Ｈ，ｓ，Ｃ−５−ＯＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９４．２９（Ｃ− ８）、９９．３３（Ｃ−６）、１０４．０５（Ｃ−４ａ）、１０９．８４（ｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ．Ｃ−３）、１１７．１０（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，Ｃ−６’ ）、１１９．３８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｃ−１’）、１２５．４２（ｄ，Ｊ ＝３．８Ｈｚ．Ｃ−３’）、１２９．７２（Ｃ−５’もしくは−４’）、１３４ ．０５（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，Ｃ−４’もしくは−５’）、１５７．７２（Ｃ−８ ａ）、１５８．７１（ｄ，Ｊ＝７５Ｈｚ，Ｃ−２’）、１５９．２１（Ｃ−２） 、１６１．６０（Ｃ−５）、１６４．８２（Ｃ−７）、１８１．６３（Ｃ−４） 。 ５，７−ジヒドロキシ−２’−クロロフラボン（２’−クロロクリシン）。黄色 顆粒粉体、２２５℃以上で昇華、２７３−２７５℃で溶解。¹Ｈ ＮＭＲδ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−６）、６．５０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−８）、６．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３）、７．６３ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝７．５，Ｊ”＝１．３Ｈｚ．Ｈ−５’もしくは−４ ’）、７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝７．６，Ｊ”＝１．３Ｈｚ，Ｈ−４ ’もしくは５’）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，Ｊ’＝１．０Ｈｚ Ｈ −６’もしくは−３’）、７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，Ｊ’＝１．２Ｈ ｚ，Ｈ−３’もしくは−６’）、１２．６７（１Ｈ，ｓ，Ｃ−５−ＯＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９４．３５（Ｃ−８）、９９．５４（Ｃ−６）、 １０３．９６（Ｃ−４ａ）、１１０．７６（Ｃ−３）、１２７．９７（Ｃ−５’ もしくは−４’）、１３０．６９（Ｃ−６’もしくは３’）、１３１．１３（Ｃ −１）、１３１．５０（Ｃ−３’もしくは６’）、１３１．８１（Ｃ− ２’）、１３２．８８（Ｃ−４’もしくは−５’）、１５８．０２（Ｃ−８ａ） 、１６１．７５（Ｃ−５）、１６２．８６（Ｃ−７）、１６５．２６（Ｃ−２） 、１８１．５８（Ｃ−４）。 ６，８−ジブロム−５，７−ジヒドロキシフラボン（６，８−ジブロムクリシン ）。室温にて酢酸中の過剰臭素でクリシンを臭素化して調製。微細薄黄色針状結 晶、２６５℃で昇華してプリズム化、ｍｐ（３０９）３２０℃、１Ｈ ＮＭＲδ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．１７（ｓ，Ｈ−３）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝６． ５Ｈｚ．Ｈ−３’／５’）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝６．５Ｈｚ，Ｈ−４’ ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２’／６’）、１３．７１（ｓ，Ｃ− ５−ＯＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８８．３７（Ｃ−８）、９４． ４７（Ｃ−６）、１０５．０３（Ｃ−４ａ）、１２６．０（Ｃ−３）、１２６． ３７（Ｃ−２’／６’）、１２９．１４（Ｃ−３’／５’）、１３０．１３（Ｃ −１’）、１３２．３５（Ｃ−４’）、１５２．１８（Ｃ−７）、１５６．９７ （Ｃ−８ａもしくは−５）、１５７．３４（Ｃ−５もしくは８ａ）、１６３．４ １（Ｃ−２）。１８１．４４（Ｃ−４）。 テクトクリシン（５−ヒドロキシ−７−メトキシフラボン）。微細生地（接地） Ｋ₂ＣＯ₃とともにＤＭＦ中１等量のジメチル硫酸塩で熱することによりクリシン から調製。微細薄黄色の針状結晶。ｍｐ１７５−１８０℃（ｌｉｔ。１６３℃） 。¹ Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．８７（ｓ，ＯＣＨ₃）、６．３９（ｄ，Ｊ ＝１．７Ｈｚ，Ｈ−６）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ−８）。７．０２ （ｓ，Ｈ−３）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝７．８Ｈｚ．Ｈ−３’／５’）、 Ｈ−２’／６’）、１２．８０（ｓ，Ｃ−５−ＯＨ）。 ５，７−ジメトキシフラボン（クリシン５，７−ジ−Ｏ−メチルエーテル）。前 記化合物と同様に調製、但し過剰ジメチル硫酸塩を有する。明るいタンジェント （ｔａｎ）粉体、ｍｐ１４７−１４９℃。¹Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．９１ （ｓ，ＯＣＨ₃）、３．９６（ｓ，ＯＣＨ₃）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， Ｈ−６）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，Ｈ−８）、６．６８（ｓ，Ｈ−３ ）、７．５０（ｄｄ，Ｈ−３’／５’）、７．５１（ｔｔ，Ｈ−４’）、７．８ ７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ？，Ｈ−２’／６’）。 ２’−クロロ−５−ヒドロキシ−７−メトキシフラボン（２’−クロロテクトク リシン）。微細接地（生地）のＫ₂ＣＯ₃とともにＤＭＦ中の１等量ジメチル硫酸 塩にて熱することにより２’−クロロクリシンから調製。薄黄色針状結晶で、１ ６０℃以上で昇華、１８３−１８５℃で溶解。¹Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） 。３．８８（ｓ，ＯＣＨ₃）、６．４７（ｂｒ ｓ，Ｈ−６）、６，６６（ｓ， Ｈ−３）、６．７２（ｂｒ−ｓ，Ｈ−８）、７．６（ｍ，Ｈ−３’／４’／５’ ）、 Ｈ）。 ２’−クロロ−６，８−ジブロム−５，７−ジヒドロキシフラボン（２’−クロ ロ−６，８−ジブロムクリシン）。酢酸中の過剰臭素を伴う臭素化により２’− クロロクリシンから調製。微細、青黄色針状結晶、２５０℃で昇華、２８５−２ ９０℃で溶解。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．８３（ｓ，Ｈ−３）、７ ．６（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３’／４’／５’）、７．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ −６’）、１３．５９（ｓ，Ｃ−５−ＯＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）８８．６６（Ｃ−８）、９４．９７（Ｃ−６）１０５．２０（Ｃ−４ａ）、１ １１．０２（Ｃ−３）、１２８．０２（Ｃ−５’）、１３０．５０（Ｃ−６’） 、１３０．９０（Ｃ−１’）、１３１．７２（Ｃ−３’）、１３１．９１（Ｃ− ４’）、１３３．２４（Ｃ−２’）、１５２．９９（Ｃ−７）、１５７．２６（ Ｃ−８ａもしくは−５）、１５７．８８（Ｃ−５もしくは−８ａ）、１６３．３ ０（Ｃ−２）、１８１．４０（Ｃ−４）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月２０日 【補正内容】 直腸投与の処方はココアバターやサリチル酸塩などからなる適宜ベースの座薬 として提供される。 膣内投与の処方は活性成分に適宜に当該分野で公知のキャリアなど含有したペ ッサリー、タンポン、クリーム、ゼリー、ペースト、泡剤やスプレー処方で提供 される。 挿入投与としては目的の受容体の血液と等張処方される抗酸化剤、バッフア、 静菌並びに溶質を含有する水性並びに非水性アイソトニック無菌注射溶液と、さ らに懸濁剤や濃縮剤を含む水性並びに非水性無菌懸濁液を含む。処方はアンブル や薬びんなどユニットもしくはマルチ量密閉容器で提供されるから、使用直前に 注射液など無菌液状キャリアの添加だけを要する凍結乾燥（凍結）状態で保存さ れる。即席注射溶液や懸濁液は前述の種類の無菌粉体、顆粒、錠剤から提供され る。 用量は状態の重大性や受容体の本質を含み熟練した内科医が知るところの要因 の数と、さらに投与しようとする一般式（Ｉ）の特別な化台物の効力並びに毒性 による。通常、体重あたり０．１−１００ｍｇ／ｋｇ、特に１−１０ｍｇ／ｋｇ 範囲の量を使用する。投与化合物の新陳代謝比率もしくは排出比率により投与頻 度は変わるが、毎日任意に２つ以上のサブ用量が繰返される。２０から５００ｍ ｇのユニット用量、好ましくは１００から４００ｍｇを使用する。 本発明はさらに一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁸はＨ、ＯＨ、Ｒ並びにハロか ら個別に選択される。Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨであるか、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一 重結合をなし、さらにＲはＣ_1-6アルキルもしくはアルケニルである）。 のフラボノイド化合物に関する。 発明の態様を実施例による方法のみで説明する。 実施例１（合成フラボノイドの調製） １．ハロゲン化クリシンの調製 ２、４、６−トリヒドロキシフェナシリデン−トリフェニルホスホレンから得 たイリドとのオルトーフルオロもしくはクロロベンゾイル塩化物の反応によるフ ロックレフューブレ（Ｆｌｏｃ’ｈ Ｌｅｆｅｕｖｒｅ）合成［（テトラヘドロ ンレター）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）２７巻、５５０３−５５０ ４頁、１９８５年）］により２’−フルオロクリシン並びに２’−クロロクリシ ンを調製した。標準的アラン−ロビンソン（Ａｌｌａｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）合 成ルート［ジェイ．アラン 並びにアール．ロビンソン（Ｊ．Ａｌｌａｎ ａｎ ｄ Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）（１９２４年）ジェイ．ケミカル．ソサイエティ． （Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）２１９２頁］を用いて、クリシンから６、８ジブロ ムクリシンを含有する別の化合物を調製した。 ２．７−ブロムフラボンの調製 ０℃でカーボンテトラクロライド中のフラボノン溶液に臭素を添加した。臭素 ／フラボノンの割合はモルターム中、１．３であった。溶液の温度を３０℃まで 上げ１時間放置した。溶液の温度をさらに６５℃まで上昇させ４５分放置した。 さらに反応混合物を同量のメタ重亜硫酸塩飽和溶液で抽出した後無水硫酸ソー ダで乾燥させた。製品をさらに溶媒蒸発により再生させた。 これで臭素化フラボン混合物を得て、この内の活性成分のみがエヌエムアール （ＮＭＲ）分析により７−ブロムフラボンとして確認された（図１９参照）。 実施例２（フラボノイドの実験効果） 動物 当方の種畜から体重２８−３５グラムの複数の雄シーエフ（ＣＦ）１マウス を用いる。動物は１０−１２匹のグループで水と餌へのアクセス自在に置き、１ ２ｈ／１２ｈ一昼夜サイクルに保つ。 補正した請求の範囲 １． 一般式（Ｉ） のフラボノイド化合物の効果的非毒素量を患者に投与することからなる患者の不 安処理方法。 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁸はＨ、ＯＨ、Ｒ、ＮＯ₂、ハロ、ＯＲ 、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、もしくは糖類から個別に 選択され、Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨであるか、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をな し；さらにＲはＣ_1-6アルキルもしくはアルケニルである）。 ２． Ｒ⁶とＲ⁷はともにＨである請求項１に記載の方法。 ３． Ｒ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をなす請求項１に記載の方法。 ４． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ並びにハロから個別に選択される 請求項３に記載の方法。 ５． Ｒ¹とＲ³はともにヒドロキシである請求項４に記載の方法。 ６． 一般式（Ｉ）の化合物はクリシンである請求項５に記載の方法。 ７． Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵は全てヒドロキシである請求項４に記載の方法。 ８． 一般式（Ｉ）の化合物はアピゲニンである請求項７に記載の方法。 ９．Ｒ⁵はＯＨ及びハロから選択される請求項４に記載の方法。 10．Ｒ⁵はハロである請求項５に記載の方法。 11．一般式（Ｉ）の化合物は２’−クロロクリシン並びに２’−フルオロクリシ ンから選択される請求項10に記載の方法。 12．Ｒ²とＲ⁴は共にハロである請求項５に記載の方法。 13．一般式（Ｉ）の化合物は６、８−ジブロムクリシンである詰求項12に記載の 方法。 14．Ｒ³はハロである請求項５に記載の方法。 15．一般式（Ｉ）の化合物は７−ブロムクリシンである請求項14に記載の方法。 16．処理剤は実質的な鎮静効果を発揮せずに不安を減少する先行する全ての請求 項に記載の方法。 17．Ｒ¹ないしＲ⁸が全てＨでなく；Ｒ²及びＲ⁴ないしＲ⁸がＨのときＲ¹とＲ³は 共にＯＨでなく；さらにＲ⁴及びＲ⁶ないしＲ⁸がＨのとき、Ｒ¹とＲ³は共にＯＨ でなくＲ⁵は４’ヒドロキシではなく；さらにＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁸ の内少なくともひとつがハロであることを条件に、薬学的条件にかなったキャリ アを添加した請求項１による一般式（Ｔ）のフラボノイド化合物からなる薬学製 剤（処方）。 18．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ並びにハロから個別に選択される請 求項17に記載の処方。 19．Ｒ³はハロであり、さらにＲ¹、Ｒ²とＲ⁴及びＲ⁵はＨである請求項18に記載 の処方。 20．Ｒ⁵はハロであり、さらにＲ¹とＲ³は共にＯＨである請求項18に記載の処方 。 21．一般式（Ｉ）の化合物は２’−クロロクリシンまたは２’−フルオロクリシ ンである請求項20に記載の処方。 22．Ｒ²とＲ⁴は共にハロである請求項18に記載の処方。 23．一般式（Ｉ）の化合物は６、８−ジブロムクリシンである請求項22に記載の 処方。 24．Ｒ³はハロである請求項18に記載の処方。 25．一般式（Ｉ）の化合物は７−ブロムクリシンである請求項24に記載の処方。 26．一般式（Ｉ）、 のフラボノイド化合物 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ及びハロから個別に選択される 。Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨ、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をなし；さらにＲ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の少なくともひとつがハロであることを条件として、Ｒは Ｃ_1-6アルキルもしくはアルキニルであり、）。 27．２’−クロロクリシン、２’−フルオロクリシン、６、８−ジブロムクリシ ン、さらに７−ブロムフラボンから選択される請求項26に記載のフラボノイド。 28．患者の不安処理剤としての薬剤の調製において請求項１に記載の一般式（Ｉ ）のフラボノイド化合物を使用すること。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダハース フェデリーコ ホセ ウルグアイ国 モンテビデオ アベニダ イタリア 3318 アイアイビーシー イー ニューロケミストリ ディビジョン (72)発明者 メディーナ ホルゲ オラーショ アルゼンチン国 1121 ブエノス アイレ ス パラグアイ 2155 ユニバーシティ オブ ブエノス アイレス ファカルティ メディーカ インスチチュート バイオ ロージオ セルーラ (72)発明者 パラディーニ アレアンドロ コンスタン チーノ アルゼンチン国 1113 ブエノス アイレ ス フーニン 956 ファカルタード デ ファルマシア ワイ バイオキノーコ アイキューユー アイエフアイ ビー (72)発明者 シルベイーラ ロドルフォ オラーショ ウルグアイ国 3318 モンテビデオ アベ ニーダ イタリア アイアイビーシーイー セル バイオロジー ディビション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ） のフラボノイド化合物の効果的非毒素量を患者に投与し、もしくは一般式（Ｉ） の化合物のダイマーであるバイフラボノイドの効果的非毒素量の投与とからなる 患者の不安処理方法。 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁸はＨ、ＯＨ、Ｒ、ＮＯ₂、ハロ、ＯＲ 、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲ₂、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、もしくは糖類から個別に 選択され、Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨであるか、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をな し；ＲはＣ_1-6アルキルもしくはアルケニルである）。 ２． Ｒ⁶とＲ⁷はともにＨである請求項１に記載の方法。 ３． Ｒ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をなす請求項１に記載の方法。 ４． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ並びにハロから個別に選択される 請求項３に記載の方法。 ５． Ｒ¹とＲ³はともにヒドロキシである請求項４に記載の方法。 ６． 一般式（Ｉ）の化合物はクリシンである請求項５に記載の方法。 ７． Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵は全てヒドロキシである請求項４に記載の方法。 ８． 一般式（Ｉ）の化合物はアピゲニンである請求項７に記載の方法。 ９．Ｒ⁵はＯＨ及びハロから選択される請求項４に記載の方法。 10．Ｒ⁵はハロである請求項５に記載の方法。 11．一般式（Ｉ）の化合物は２’−クロロクリシン並びに２’−フルオロクリシ ンから選択される請求項10に記載の方法。 12．Ｒ²とＲ⁴は共にハロである請求項５に記載の方法。 13．一般式（Ｉ）の化合物は６、８−ジブロムクリシンである請求項12に記載の 方法。 14．Ｒ³はハロである請求項５に記載の方法。 15．一般式（Ｉ）の化台物は７−ブロムクリシンである請求項14に記載の方法。 16．バイフラボノイドダイマーは一般式（ＩＩ）、 を有する請求項１に記載の方法。 （式中Ｒ¹ないしＲ⁸は請求項１に与えた意味を有する）。 17．一般式（Ｉ）の各ダイマー部分におけるＲ¹、Ｒ³及びＲ⁵はヒドロキシもし くはメトキシである請求項16に記載の方法。 18．バイフラボノイドダイマーはアメントフラボン、ギンゲチンもしくはイソギ ンゲチンである請求項17に記載の方法。 19．処理剤は実質的な鎮静効果を発揮せずに不安を減少する先行する全ての請求 項に記載の方法。 20．Ｒ¹ないしＲ⁸が全てＨでなく；Ｒ²及びＲ⁴ないしＲ⁸がＨのときＲ¹とＲ³は 共にＯＨでなく；さらにＲ⁴及びＲ⁶ないしＲ⁸がＨのとき、Ｒ¹とＲ³は共にＯＨ でなくＲ⁵は４’ヒドロキシでないことを条件に、請求項１に記載の一般式（Ｉ ）のフラボノイド化合物もしくは薬学的条件にかなったキャリアを添加したその ダイマーからなる薬学製剤（処方）。 21．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ並びにハロから個別に選択される請 求項20に記載の処方。 22．Ｒ³はハロであり、さらにＲ¹、Ｒ²とＲ⁴及びＲ⁵はＨである請求項21に記載 の処方。 23．Ｒ⁵はハロであり、さらにＲ¹とＲ³は共にＯＨである請求項21に記載の処方 。 24．一般式（Ｉ）の化合物は２’−クロロクリシンまたは２’−フルオロクリシ ンである請求項23に記載の処方。 25．Ｒ²と^R４は共にハロである請求項21に記載の処方。 26．一般式（Ｉ）の化合物は６、８−ジブロムクリシンである請求項25に記載の 処方。 27．Ｒ³はハロである請求項21に記載の処方。 28．一般式（Ｉ）の化合物は７−ブロムクリシンである請求項27に記載の処方。 29．バイフラボノイドダイマーは、一般式（ＩＩ）、 を有する請求項20に記載の処方。 （式中、Ｒ¹ないしＲ⁸及びＲは請求項20に与えられた意味を有する）。 30．一般式（Ｉ）の各ダイマー部分のＲ¹、Ｒ³及びＲ⁵はヒドロキシもしくはメ トキシである請求項29に記載の処方。 31．バイフラボノイドダイマーはアメントフラボン、ギンゲチンもしくはイソギ ンゲチンである請求項30に記載の処方。 32．一般式（Ｉ）、 のフラボノイド化合物 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、ＯＨ及びハロから個別に選択される 。Ｒ⁶とＲ⁷は共にＨ、もしくはＲ⁶とＲ⁷は互いに一重結合をなし；さらに、Ｒは Ｃ_1-6アルキルもしくはアルキニルであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の少なく ともひとつがハロであることを条件とする）。 33．２’−クロロクリシン、２’−フルオロクリシン、６、８−ジブロムクリシ ン、さらに７−ブロムフラボンから選択される請求項32に記載のフラボノイド。 34．患者の不安処理剤としての薬剤の調製に請求項１に記載の一般式（Ｉ）のフ ラボノイド化合物もしくはそのダイマーであるバイフラボノイドを使用すること 。