JPH09323935A

JPH09323935A - 抗ウイルス剤、その製造方法及びその応用

Info

Publication number: JPH09323935A
Application number: JP8160777A
Authority: JP
Inventors: Kiminori Atsumi; 公則渥美; Yasuro Matsumoto; 康郎松本; Shuji Sakuma; 周治佐久間
Original assignee: Sangi Co Ltd
Current assignee: Sangi Co Ltd
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1997-12-16
Also published as: WO1997045132A1

Abstract

(57)【要約】【課題】抗ウイルス性に優れ、細胞毒性の低い抗ウイ
ルス剤、その製造方法及びその応用を提供すること。【解決手段】金と、これを担持した担体とからなる抗
ウイルス剤。この抗ウイルス剤を製造するに際し、前記
金を吸着又は／及びイオン交換によって前記担体に担持
させる、抗ウイルス剤の製造方法。さらに、金と、これ
を担持した担体とからなる抗ウイルス剤の応用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＩＶ等のウイル
スに対する抗ＨＩＶ剤等の抗ウイルス剤、その製造方法
及びその応用に関するものである。

【０００２】近年、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：
エイズ）は、重大で深刻な疾病として大問題となってい
る。これは、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の感染に
よって生じ、その名称が示す通り、生体の免疫が働かな
くなることによる致死性の疾病である。エイズの原因で
あるＨＩＶの感染は、ＨＩＶキャリアの体液、なかでも
血液、精液、母乳を介して、そのなかにある遊離ＨＩＶ
及びＨＩＶ感染細胞が生体内に入り、感染が成立する。

【０００３】体内に侵入したＨＩＶは、免疫の中心とし
て機能しているヘルパーＴ細胞に侵入し、ＨＩＶのＲＮ
Ａと逆転写酵素を放出する。この逆転写酵素がＨＩＶの
ＲＮＡをＤＮＡへと変換させる。そして、ＨＩＶのＤＮ
ＡはヘルパーＴ細胞の染色体にもぐり込んで増殖し、次
々とヘルパーＴ細胞を破壊する。その結果、ＨＩＶ感染
者の免疫が働かなくなる。

【０００４】このようにしてヘルパーＴ細胞が減少した
結果、発熱、下痢、口腔ガンジタ症、体重減少等を伴う
エイズ関連症候群（ＡＲＣ）が生じ始める。また、Ｔ細
胞が更に減少することによって、免疫が働かなくなる
と、カリニ肺炎やその他の日和見感染症などを伴ったエ
イズへと進行する。

【０００５】エイズに対処するため、数多くの抗ＨＩＶ
剤が開発されてきており、それらの多くは、ＨＩＶの複
製に重要な役割を持つ逆転写酵素活性を抑制する作用を
持つものである。

【０００６】しかしながら、ＨＩＶのゲノムが極めて変
異しやすいため、新薬を開発して投与しても、薬物耐性
のあるＨＩＶや、増殖力が増したＨＩＶが発見されるの
が現状である。

【０００７】このような現状から、エイズ患者に対する
有効な治療薬の緊急的開発が急務となっている。また、
こうした治療だけでなく、感染者の発病を阻止するため
の製剤の開発、及び未感染者の感染を防ぐための技術の
開発も期待されている。

【０００８】これまで、抗ＨＩＶ剤として種々の薬剤が
提案されており、例えば、VIOLOGY192, 631-642 (1993)
によると、チオグルコースの金誘導体（急性リウマチ
性関節炎の治療薬）は、ＨＩＶに対してそのＲＮＡから
ＤＮＡへの逆転写を阻害する効果があると報告されてい
る。

【０００９】しかし、未だその抗ＨＩＶ性が十分ではな
い。また、殆どが有機系であって、耐熱性や安全性に問
題を残していると共に、製造が困難であるとか、薬剤に
よっては相互作用があるために賦形性の選択性が小さ
く、成分や用途が限定されていて、応用範囲が狭い等の
問題もある。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、こうした従
来の実情に鑑みたものであり、その目的は、抗ウイルス
性に優れ、安定性等も問題がなく、製造が容易な抗ＨＩ
Ｖ剤等の抗ウイルス剤、その製造方法及びその応用を提
供するものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、具体的な一態様と
して、前記したチオグルコースの金誘導体のように錯体
として金を含有させるのではなく、金を効果的に基質に
保有させれば、ウイルス増殖に対する抑制作用が有効に
かつ安定して現れることを発見し、本発明を完成するに
至った。

【００１２】即ち、本発明は、金と、これを保有した基
質とから成る抗ＨＩＶ剤等の抗ウイルス剤に係るもので
ある。

【００１３】また、本発明は、金と、これを保有した基
質とからなる抗ウイルス剤を製造するに際し、吸着又は
／及びイオン交換によって前記金を前記基質に保有させ
る、抗ＨＩＶ剤等の抗ウイルス剤の製造方法も提供する
ものである。

【００１４】更に、本発明は、金と、これを保有した基
質とからなる抗ウイルス剤の応用（皮下投与用製剤、静
脈内投与用製剤、経口投与用製剤、衛生用品、樹脂材料
又はその成形品）も提供するものである。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の抗ウイルス剤は、具体的
には、前記金と、これを担持した前記基質としての担体
とからなる成る抗ウイルス組成物である。

【００１６】ここで、「担持」とは、担体に吸着若しく
はイオン交換されているか、或いはこれらの双方の状態
になっていることを意味し、以下の説明では「吸着又は
／及びイオン交換」と記載することがある。また、「担
体」とは、医薬として許容されるものであることが望ま
しい。つまり、製剤中において、その他の成分と両立で
き、人体に無害であることを要する。この条件を満足す
るものであれば、１種類又はそれ以上の担体を併用し、
金の担体として用いることができる。

【００１７】また、上記の金は単体又は金化合物の形態
（例えば、Ａｕ₂Ｓ₃、Ａｕ₂Ｏ₃、Ａｕ（ＯＨ）₃、
Ｃ₃ＡｕＮ₃、ＡｕＣｌ₄Ｈ（水和物含む）、ＡｕＣｌ
₄Ｎａ（水和物含む）、ＡｕＣｌ₃、ＡｕＢｒ₄Ｈ、Ａ
ｕＢｒ₃、Ｎａ₃Ａｕ（Ｓ₂Ｏ₃）₂、Ｃ₄Ｈ₄ＡｕＮ
ａＯ₄Ｓ、Ｃ₄Ｈ₃ＡｕＮａ₂Ｏ₄Ｓ、Ａｕ₂Ｓｅ₃、
Ａｕ₂Ｏ₁₂Ｓｅ₃、Ａｕ₂Ｏ、Ａｕ₂Ｓ、ＡｕＩ、ＣＡ
ｕＮ、ＡｕＣｌ、アウロチオグリシアニド（Aurothiogl
ycanid）、アウロドクス（Aurodox ）、アウロチオグル
コース（Aurothioglucose ）等）をとるものであってよ
い。

【００１８】そして、本発明の抗ウイルス剤に保有させ
る金の含有量は、 0.1〜50重量％であるのが望ましく、
5〜20重量％であることが更に好ましい。

【００１９】上記の基質としては、リン酸カルシウムが
好ましく、特に、ハイドロキシアパタイト（以下、ＨＡ
ｐと称する。）、リン酸三カルシウム（以下、ＴＣＰと
称する。）及び塩化アパタイトからなる群より選ばれた
少なくとも１種であるのがよい。その他にも、フッ化ア
パタイトも使用可能であり、これらは１種だけでなく、
２種以上の併用も可能である。これらは、リン酸カルシ
ウムが生体親和性に優れ、骨の成分として知られていて
生体に無害であり、耐熱性もあるという医薬として許容
できる性質を有しているためである。

【００２０】本発明では、基質に対して金及び／又は金
化合物を保有させるが、これによって、金及び／又は金
化合物を単独に（或いは誘導体の形で）用いる場合に比
べて、基質と金との組成比を適切に変えたり、基質の金
担持力を適切に変えたりすることができる。従って、目
的とする用途に応じて、抗ウイルス性、及び抗ウイルス
性の効果の持続性を制御し易くなる。

【００２１】金をリン酸カルシウム等の基質に保有させ
るに際しては、例えば、塩化金酸などの金化合物又は金
単体を常法により吸着又は／及びイオン交換により、金
を保有させた基質を容易に得ることができる。

【００２２】例えば、塩化金酸の溶液中にリン酸カルシ
ウムを添加し、十分な攪拌後、生成物を採取し、蒸留水
で洗浄濾過して乾燥すれば、金を担体（リン酸カルシウ
ム）に吸着して保持することができる。

【００２３】このとき、一部の金イオンは、もとの化合
物のままで存在している場合があるので、場合により、
更に1200℃以下の温度で焼成し、金単体を担持したリン
酸カルシウムを得ることが望ましい。

【００２４】例えば、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ
ｐ）に塩化金酸を加えた場合、焼成を行うことによっ
て、次の成分の組成物になると考えられる。Ｃａ₁₀（Ｐ
Ｏ₄)₆(ＯＨ)₂＋Ｃａ_10-xＡｕ_x（ＰＯ₄)₆(ＯＨ）_2-YＣ
ｌ_Y＋Ａｕ

【００２５】この焼成処理において、 300℃以上、1200
℃以下で焼成すると、金を担持したリン酸カルシウムは
体積収縮すると共に、金とリン酸カルシウムとの結合力
が増大して、担持された金がリン酸カルシウムから遊離
し難くなり、性質が安定し、その毒性が極めて低くなる
ことが確認されている。

【００２６】さらに、 800℃以上、1000℃以下で焼成す
るのが、抗ウイルス性に優れ、毒性がさらに低くなるこ
とから、望ましい。

【００２７】また、上記した焼成温度にて、金と基質を
好ましくは 0.5〜24時間、更に好ましくは 0.5〜２時間
焼成することが適切である。

【００２８】このように吸着により金を担持する方法以
外にも、イオン交換により担体に保持することができ
る。例えば、金はカルシウムの一部とイオン交換してい
ることがあり、本発明では、そうしたイオン交換と共
に、或いはこれに代えて、金が担体に吸着しているもの
と考えられる。

【００２９】本発明の抗ウイルス剤は、人間又は動物に
経口、直腸、鼻、局所等を包含するいずれかの適当な経
路を通して、治療のために投与できるものである。

【００３０】本発明の抗ウイルス剤は、化学的に安定で
あるので、薬物相互作用がなく、賦形剤等のような他の
医薬品等の選択範囲が広くなり、これらの併用が容易と
なる。

【００３１】本発明の抗ウイルス剤の好適な投与経路
は、摂取者の状態及び年齢、感染の性質及び抗ウイルス
剤の成分により選択される。

【００３２】本発明の抗ウイルス剤の製剤化は、公知の
調剤技術により調製できるが、得られた製剤は非経腸投
与をはじめ、経口、直腸、鼻、局所、膣投与に適するも
のを包含する。

【００３３】非経腸投与に適する製剤は注射剤等の皮下
投与用、静脈内投与用を包含し、注射剤とする場合は、
蒸留水又は食塩、塩化カリウム等の溶液に懸濁又は混合
させて用いることができる。

【００３４】経口投与の場合には、錠剤、カプセル剤等
として適用されるが、それぞれに用いる抗ウイルス組成
物中には製剤上一般に使用される公知の結合剤、包含
剤、潤滑剤、湿潤剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味
料、分散剤等の添加物が包含されていてもよい。

【００３５】これらの添加剤としては、従来公知のもの
を使用できる（薬事日報社刊「医薬品添加物規格１９９
３」等を参照）。

【００３６】例えば、賦形剤としては、液状ブドウ糖、
マルツエキス、グリセリン等の丸剤稠エキス用剤、でん
ぷん（１００℃で乾燥したもの）、白糖、乳糖、カンゾ
ウ末、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、リン酸
カルシウム等の乾燥エキス用剤ができるし、懸濁液用賦
形剤（シロップ剤）としては、ＣＭＣナトリウム糖が挙
げられる。

【００３７】保存剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル類（アルキル基：メチル〜ブチル、０．１〜０．２
重量％）、安息香酸又は安息香酸ナトリウム（０．０５
〜０．２重量％）、クロロブタノール（０．２５〜０．
５重量％）、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム（０．
１〜０．２重量％）、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベ
ンゼントニウム（０．００２〜０．０１重量％）、デヒ
ドロ酢酸又はデヒドロ酢酸ナトリウム（０．０５〜０．
１重量％）、フェノール（注射剤用）、クレゾール（注
射剤用）、ベンジルアルコール（注射剤用）等が挙げら
れる。

【００３８】結合剤としては、賦形剤として用いること
もできる結晶セルロースの他、水、グリセリン、単シロ
ップ又はこれらの混液、５〜１０重量％濃度のでんぷん
のり液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロー
ス液、エタノール、アラビアゴム液、ゼラチン液、ブド
ウ糖液、白糖液、トラガント液、アルギン酸ナトリウム
液等が挙げられる。

【００３９】乳化剤としては、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。

【００４０】内服用懸濁剤としては、ベントナイト、ヘ
クトライト、ビーガム、結晶セルロース等が挙げられ
る。

【００４１】分散安定剤としては、トラガント、アラビ
アゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルメロースナトリウム等が挙げられる。

【００４２】甘味料としては、ソルビトール、ブドウ
糖、果糖、転化糖、キシリトール、グリセリン、サッカ
リンナトリウム等が挙げられる。

【００４３】着色剤としては、食用色素を０．１％着色
乳糖化したものや、０．００２％食用青色１号や０．０
０１％赤色３号が用いられる。

【００４４】崩壊剤としては、でんぷん（１００℃で乾
燥したものを主薬の５重量％又は１０〜２０重量％加え
る）やカルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、界面
活性剤とでんぷんの混合物等が使用される。

【００４５】滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウ
ム（０．２〜０．５重量％）、精製タルク（０．５〜２
重量％）、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等が
挙げられる。

【００４６】コーティング剤としては、糖衣、フィル
ム、ゼラチン糖が使用できる。

【００４７】粘漿剤、分散剤としは、アラビアゴム、ト
ラガント、ＣＭＣナトリウム、メチルセルロース、結晶
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリ
ウム等が使用できる。

【００４８】また、注射剤においては、懸濁化剤とし
て、高分子化合物、分散剤、界面活性剤、塩類等、非水
溶性溶剤として、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、ナタ
ネ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、メンジツ油等、
水溶性溶剤として、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等、安定剤として、０．１
重量％ピロ亜硫酸ナトリウム、アセトン、ｌ−アスコル
ビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チ
オ乳酸、チオグリセリン等のキレート剤、その他緩衝
剤、水溶性有機溶剤等が挙げられる。

【００４９】点眼剤としては、ＮａＣｌ等の等張化剤、
無害の酸又はアルカリのｐＨ調節剤等が挙げられる。

【００５０】経口用液体製剤として用いる場合には、懸
濁液剤、乳液の形態であってもよく、このような液体製
剤には、一般に使用される公知の添加剤を含有していて
もよい。

【００５１】膣投与に適する製剤は、衛生用品として、
コンドーム、ペッサリー、タンポン等の避妊具及び生理
用品の素材中の成分として用いることができ、更に、塗
布剤及び潤滑剤中の成分として、クリーム、ゲル、ペー
スト、フォーム又はスプレー等の含有成分として、一般
に使用される公知の成分を使用できる。

【００５２】二次感染を防ぐために、本発明の抗ウイル
ス剤を医療用品の原料樹脂に練り込むことによって、医
療機器、医療器具、医療用具等に抗ウイルス性を与える
ことができる。

【００５３】また、成形品としての輸液管及びカテーテ
ル等の医療用品を構成している合成樹脂等において、本
発明の抗ウイルス剤を１〜50重量％の範囲内で構成材料
として使用することができる。

【００５４】上記合成樹脂としては、例えば、アクリル
系樹脂、ポリアミド系樹脂、塩化ビニル系樹脂、ポリオ
レフィン系樹脂、エポキシ系樹脂、ポリエステル系樹
脂、酢酸ビニル系樹脂及びポリスチレン系樹脂等があ
る。ここで「系」とは、ホモポリマー、コポリマー又は
その誘導体をも含む概念である。

【００５５】

【実施例】以下、本発明を具体的な実施例により説明す
るが、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
い。

【００５６】例１ (1）蒸留水50mlに塩化金（III)酸（H(AuCl₄)・3H₂O）2.
2 ｇを溶解した溶液中にハイドロキシアパタイト（ＨＡ
ｐ）10.0ｇを加えて攪拌した。この混合物を濾過洗浄
後、約１００℃にて乾燥、粉砕して、金を約10重量％担
持（吸着又は／及びイオン交換：以下、同様）したＨＡ
ｐからなる組成物試料を得た。

【００５７】この試料を蒸留水にて０〜40mg/ml の濃度
に調整した薬剤をそれぞれ得た。これらの薬剤は、同濃
度のものを３つずつ調製した。

【００５８】(2）一方、２×10⁵個/ml に調整されたＳ
ＩＶ（サルエイズの原因ウイルス）持続感染細胞ＣＥＭ
Ｘ１７４を 1000rpm、５min で遠心分離して沈澱させ、
上澄みを捨て、新しい培地に懸濁し、96穴マイクロプレ
ートに50μl ずつ分注した。

【００５９】(3）このＳＩＶ持続感染細胞ＣＥＭＸ１７
４を48時間、37℃において５％のＣＯ₂存在下で培養し
た。

【００６０】(4)(1)で調製した薬剤を、 (3)で培養され
たＳＩＶ持続感染細胞ＣＥＭＸ１７４に50μl ずつ加え
た。この操作は、トリプリケート（同濃度のものを３つ
ずつを試験）で行った。

【００６１】(5)(4)の後、感染細胞を48時間、37℃にお
いて５％のＣＯ₂存在下で培養した。

【００６２】(6)(5)の後、感染細胞から上澄みを10μl
ずつ別のプレートに採取し、公知のＲＴ−ａｓｓａｙ
（ＨＩＶ逆転写酵素定量法）を行い、ＨＩＶ量を定量し
た。前記細胞から上澄みを除いた残りの部分について、
Cell counting kit(株式会社同仁化学社製）を用いて感
染されていない生存細胞数を測定した。

【００６３】以上の (1)〜(6) の手順で行った操作の結
果を図４に示す。ここで、横軸は培地（ml）に対する薬
剤の量（mg）を示し、ウイルス量の単位(cpm）はキュリ
ー/minを表す（以下、同様）。

【００６４】例２例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、 100℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００６５】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００６６】例３例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、 200℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００６７】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００６８】例４例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、 300℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００６９】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００７０】例５例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、 800℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００７１】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００７２】例６例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００７３】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００７４】例７例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1200℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００７５】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００７６】例８例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1400℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００７７】この手順で行った操作の結果を図１に示
す。

【００７８】＜試験結果＞焼成温度による影響図１及び図４の結果から、例１、２、３、４、５、６、
７及び８のいずれにおいても、抗ＨＩＶ性が確認され
た。但し、使用する薬剤濃度によっては、細胞毒性を示
す傾向があり、ＨＩＶを低減する一方、生存細胞数も減
少しているものもあった。

【００７９】また、例１のように混合物を焼成していな
いものに比べて、例２、３、４、５、６及び７のように
焼成しているものは、抗ＨＩＶ性に優れ、生存細胞の減
少も少ない。

【００８０】焼成温度が 100〜300 ℃である試料につい
ては、焼成温度を高くするにつれて、試料濃度による細
胞毒性が緩やかになった。即ち、ＨＩＶ数と生存細胞数
を急激に減少させる試料濃度は、焼成温度と共に高濃度
の値となっている。

【００８１】一方、焼成温度が 800℃以上、1200℃以下
（特に、1000℃以下）のものでは、焼成温度が 100〜30
0 ℃のときのように、試料濃度を高くしても生存細胞数
が急激に減少するような細胞毒性は現れなかった。

【００８２】焼成温度が1200℃のものでは、40.0mg/ml
の高濃度でも細胞毒性が現れなかったが、抗ＨＩＶ性の
効果は、焼成温度が 800〜1000℃のものよりも低かっ
た。焼成温度が1200℃を超えると、この抗ＨＩＶ性の効
果は更に悪くなっている。

【００８３】以上の結果から、金（又は金化合物）を担
持したＨＡｐからなる抗ＨＩＶ剤は、 300〜1200℃、好
ましくは 800〜1000℃の温度範囲で焼成することが適切
であると考えられる。

【００８４】例９例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で 0.1時間、加熱焼成し、粉
砕して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物
試料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性
効果試験を行った。

【００８５】この手順で行った操作の結果を図２に示
す。

【００８６】例10 例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で 0.5時間、加熱焼成し、粉
砕して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物
試料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性
効果試験を行った。

【００８７】この手順で行った操作の結果を図２に示
す。

【００８８】例11 例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で２時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００８９】この手順で行った操作の結果を図２に示
す。

【００９０】例12 例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で12時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００９１】この手順で行った操作の結果を図２に示
す。

【００９２】例13 例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で24時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００９３】この手順で行った操作の結果を図２に示
す。

【００９４】例14 例１の (1)と同様の操作で得られた混合物を濾過洗浄
後、乾燥してから、1000℃で32時間、加熱焼成し、粉砕
して、金を約10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【００９５】この手順で行った操作の結果を図２に示
す。

【００９６】＜試験結果＞焼成時間による影響例９、10、11、12、13及び14の結果から、焼成時間が
0.5〜24時間の範囲内において細胞毒性は極めて低いこ
とが分かった。更に、焼成時間が24時間を超えるものに
比べて、焼成時間が特に 0.5〜２時間のものは、抗ＨＩ
Ｖ性が強いことがわかった。

【００９７】従って、金（又は金化合物）を担持したＨ
Ａｐを焼成する時間は、 0.5〜24時間、好ましくは 0.5
〜２時間であるのが適切であると考えられる。

【００９８】例15（比較例）例１の (1)と同様の操作において塩化金酸を使用しない
以外は同様に操作し、1000℃で２時間、加熱焼成し、金
濃度がゼロのＨＡｐからなる組成物試料を得た。以下、
例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効果試験を行った。

【００９９】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１００】例16 例１の (1)と同様の操作において金濃度を変えた以外は
同様に操作し、得られた混合物を1000℃で２時間、加熱
焼成し、金を 0.1重量％担持したＨＡｐからなる組成物
試料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性
効果試験を行った。

【０１０１】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１０２】例17 例１の (1)と同様の操作において金濃度を変えた以外は
同様に操作し、得られた混合物を1000℃で２時間、加熱
焼成し、金を 5重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【０１０３】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１０４】例18 例１の (1)と同様の操作において金濃度を変えた以外は
同様に操作し、得られた混合物を1000℃で２時間、加熱
焼成し、金を10重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【０１０５】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１０６】例19 例１の (1)と同様の操作において金濃度を変えた以外は
同様に操作し、得られた混合物を1000℃で２時間、加熱
焼成し、金を20重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【０１０７】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１０８】例20 例１の (1)と同様の操作において金濃度を変えた以外は
同様に操作し、得られた混合物を1000℃で２時間、加熱
焼成し、金を50重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【０１０９】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１１０】例21 例１の (1)と同様の操作において金濃度を変えた以外は
同様に操作し、得られた混合物を1000℃で２時間、加熱
焼成し、金を60重量％担持したＨＡｐからなる組成物試
料を得た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効
果試験を行った。

【０１１１】この手順で行った操作の結果を図３に示
す。

【０１１２】＜試験結果＞金の含有量による影響例15、16、17、18、19及び20の結果から、試料中の金の
含有量が高くなるに従い、抗ＨＩＶ効果が高まるが、金
の含有量が50重量％のものでは細胞毒性が生じることが
あり、50重量％を超えると著しくなる。即ち、試料濃度
が高濃度になると、生存細胞数が減少している。

【０１１３】これに対して、金の含有量が 0.1重量％の
ものでは、このような細胞毒性は現れないが、抗ＨＩＶ
性が弱くなっている。

【０１１４】以上の結果から、金の含有量は 0.1〜50重
量％、好ましくは 5〜20重量％が適切であると考えられ
る。

【０１１５】例22 例６において、担体としてＨＡｐの代わりに塩化アパタ
イトを使用し、その他は例６と同様の操作手順で抗ＨＩ
Ｖ性効果試験を行った。但し、金の含有量は10重量％、
焼成温度は1000℃、焼成時間は２時間であった。

【０１１６】この手順で行った操作の結果を図５に示
す。

【０１１７】例23 例６において、担体としてＨＡｐの代わりにリン酸三カ
ルシウムを使用し、その他は例６と同様の操作手順で抗
ＨＩＶ性効果試験を行った。但し、金の含有量は10重量
％、焼成温度は1000℃、焼成時間は２時間であった。

【０１１８】この手順で行った操作の結果を図６に示
す。

【０１１９】＜試験結果＞担体の材質による影響例６、21、22から、金を担持した塩化アパタイトについ
ても、良好な抗ＨＩＶ性及び細胞毒性を示すが、試料濃
度が高くなるに従って、生存細胞数が減少しており、2
0.0mg/ml 以上の濃度では、初期の生存細胞数を下回っ
ている。

【０１２０】また、金を担持したリン酸三カルシウム
（ＴＣＰ）が基質である試料には、塩化アパタイトほど
ではないが、濃度によっては生存細胞数が減少すること
がある。

【０１２１】基質がハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）
である例６の場合は、試料の濃度による生存細胞数の減
少が少ないことがわかる。

【０１２２】このように、基質であるリン酸カルシウム
として、塩化アパタイトやリン酸三カルシウムも使用可
能であるが、ハイドロキシアパタイトを用いるのが好ま
しい。

【０１２３】例24（比較例）例１の (1)と同様の操作において、塩化金酸に代えて銀
化合物である硝酸銀を用い、担体としてのリン酸三カル
シウム（ＴＣＰ）に銀を１重量％担持させた試料を調製
し、この試料について例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ
性効果試験を行った。

【０１２４】この手順で行った操作の結果を図７に示
す。

【０１２５】例25（比較例）例１の (1)と同様の操作において、塩化金酸に代えて銀
化合物である硝酸銀を用い、担体としてのリン酸三カル
シウム（ＴＣＰ）に銀を２重量％担持させた試料を調製
し、この試料について例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ
性効果試験を行った。

【０１２６】この手順で行った操作の結果を図７に示
す。

【０１２７】例26（比較例）例１の (1)と同様の操作において、塩化金酸に代えて銀
化合物である硝酸銀を用い、担体としてのリン酸三カル
シウム（ＴＣＰ）に銀を３重量％担持させた試料を調製
し、この試料について例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ
性効果試験を行った。

【０１２８】この手順で行った操作の結果を図７に示
す。なお、担体を使用しない場合も併せて示す。

【０１２９】例27（比較例）例１の (1)と同様の操作において、塩化金酸に代えてモ
リブデン化合物である硝酸モリブデンを用い、担体とし
てのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）にモリブデンを１重
量％担持させた試料を調製し、この試料について例１と
同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効果試験を行った。

【０１３０】この手順で行った操作の結果を図８に示
す。

【０１３１】例28（比較例）例１の (1)と同様の操作において、塩化金酸に代えてモ
リブデン化合物である硝酸モリブデンを用い、担体とし
てのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）にモリブデンを２重
量％担持させた試料を調製し、この試料について例１と
同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効果試験を行った。また、
担体を使用しない場合も、同様に操作した。

【０１３２】この手順で行った操作の結果を図８に示
す。

【０１３３】例29（比較例）チオグルコース金を粉末状にして、液体培地（ＲＰＭＩ
１６４０：ライフテックオリエンタル株式会社製）に溶
解して薬剤を調製した。以下、例１と同様の操作手順で
抗ＨＩＶ性効果試験を行った。

【０１３４】この手順で行った操作の結果を図９に示
す。

【０１３５】例30（比較例）アジドチミジン（ＡＺＴ）を粉末状にして、液体培地
（ＲＰＭＩ１６４０：上記）に溶解して薬剤を調製し
た。以下、例１と同様の操作手順で抗ＨＩＶ性効果試験
を行った。

【０１３６】この手順で行った操作の結果を図10に示
す。

【０１３７】＜試験結果＞金を担持する優位性例１、６及び22、23、24、25、26、27、28及び29の結果
から、金を担持した担体から成る抗ＨＩＶ剤は、銀又は
モリブデンを担持した担体から成る抗ウイルス剤や、チ
オグルコース金又はアジドチミジンを担持した担体から
なる抗ウイルス剤に比べて、抗ＨＩＶ性に優れ、かつ、
濃度による生存細胞数の減少が極めて少ない等の優位性
があることは明らかである。これは、担体を使用しない
比較例に対しては極めて顕著である。

【０１３８】例えば、チオグルコース金については、1.
0mg/mlの濃度でＨＩＶ数を０近くまで低減しているが、
細胞毒性が0.2mg/ml以上の濃度から生じ、1.0mg/ml以上
の濃度では細胞はほぼ死滅しており、細胞毒性がかなり
強いことがわかる。ＡＺＴについて、5.0mg/mlまでは細
胞毒性はそれほど強くないが、同濃度のチオグルコース
金と比較しても抗ＨＩＶ性は極めて弱い。

【０１３９】例31 次の組成の混合物を、常法により錠剤とした。例２の抗ＨＩＶ性組成物 100mg バレイショデンプン（賦形剤） 220mg ステアリン酸カルシウム（滑沢剤）５mg 合計 325mg

【０１４０】例32 次の成分の混合物を、２部式硬質ゼラチンカプセルに充
填することにより、カプセル製剤を製造した。例２の抗ＨＩＶ性組成物 250mg 乳糖 143mg 炭酸カルシウム（崩壊剤） 25mg ステアリン酸カルシウム（滑沢剤）２mg 合計 420mg

【０１４１】例33 次の成分にて、十分に混合し、懸濁剤液とした。例２の抗ＨＩＶ性組成物 0.5ｇソルビトール（甘味料） 1.5ｇメチルセルロース（分散剤） 2.0ｇ精製水全量を 5.0mlにする量

【０１４２】例34 注射用蒸留水 100mlに、メチルセルロース 1.0ｇを溶解
し、例２の抗ＨＩＶ性組成物 1.0ｇを十分に懸濁し、注
射剤を製造した。使用した組成物の平均粒径は、 1.0μ
ｍであった。

【０１４３】例35 例１の抗ＨＩＶ性組成物を 0.5μｍ以下に節別したもの
を、天然ゴムラテックスに練り込み、常法によりコンド
ームやペッサリーを製造した。

【０１４４】例36 例１の抗ＨＩＶ性組成物を 1.0μｍ以下に節別したもの
を、10重量％の濃度となるように、常法にてポリスチレ
ン樹脂に練り込み、抗ウイルス性樹脂材料及びその成形
品を製造した。

【０１４５】

【発明の作用効果】本発明の抗ウイルス剤は、上述した
如く、金と、これを保有した基質とから成るので、ＨＩ
Ｖ等のウイルスに対する抗ウイルス性に有効であり、そ
の効能が安定したものとなり、かつ細胞毒性（正常な生
存細胞数の減少）が少なくなる。そして、このような優
れた効果を有効に利用する製剤への応用も実現できる。

【０１４６】また、本発明の抗ウイルス剤の製造方法に
よれば、吸着又は／及びイオン交換によって金を基質に
容易に保有させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】金化合物としての塩化金酸と、担体としてのハ
イドロキシアパタイトとの混合物の焼成温度を変えたと
きの薬剤濃度による生存細胞数及びウイルス量の変化を
示すグラフである。

【図２】金化合物としての塩化金酸と、担体としてのハ
イドロキシアパタイトとの混合物の焼成時間を変えたと
きの薬剤濃度による生存細胞数及びウイルス量の変化を
示すグラフである。

【図３】金化合物としての塩化金酸と、担体としてのハ
イドロキシアパタイトとの混合物の焼成により得られた
抗ＨＩＶ組成物において金の担持量を変えたときの薬剤
濃度による生存細胞数及びウイルス量の変化を示すグラ
フである。

【図４】金化合物としての塩化金酸と、担体としてのハ
イドロキシアパタイトとの混合物から得られた抗ＨＩＶ
組成物における薬剤濃度による生存細胞数及びウイルス
量の変化を示すグラフである。

【図５】金化合物としての塩化金酸と、担体としての塩
化アパタイトとの混合物を1000℃で２時間焼成し、金を
10重量％含有させたときの薬剤濃度による生存細胞数及
びウイルス量の変化を示すグラフである。

【図６】金化合物としての塩化金酸と、担体としてのリ
ン酸三カルシウム（ＴＣＰ）との混合物を1000℃で２時
間焼成し、金を10重量％含有させたときの薬剤濃度によ
る生存細胞数及びウイルス量の変化を示すグラフであ
る。

【図７】銀化合物としての硝酸銀と、担体としてのリン
酸三カルシウム（ＴＣＰ）との混合物から主に得られ、
銀の量を変えたときの薬剤濃度による生存細胞数及びウ
イルス量の変化を示すグラフである。

【図８】モリブデン化合物としての硝酸モリブデンと、
担体としてのリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）との混合物
から主に得られ、モリブデンの量を変化させたときの薬
剤濃度による生存細胞数及びウイルス量の変化を示すグ
ラフである。

【図９】チオグルコース金を用いたときの薬剤濃度によ
る生存細胞数及びウイルス量の変化を示すグラフであ
る。

【図10】アジドチミジン（ＡＺＴ）を用いたときの薬剤
濃度による生存細胞数及びウイルス量の変化を示すグラ
フである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】金と、これを保有した基質とから成る抗
ウイルス剤。
【請求項２】金と、これを担持した基質としての担体
とからなる抗ウイルス組成物である、請求項１に記載し
た抗ウイルス剤。
【請求項３】担体が医薬として許容されるものであ
る、請求項１に記載した抗ウイルス剤。
【請求項４】金が金化合物の形態をとる、請求項１又
は２に記載した抗ウイルス剤。
【請求項５】金の含有量が 0.1〜50重量％である、請
求項１、２又は４に記載した抗ウイルス剤。
【請求項６】金の含有量が 5〜20重量％である、請求
項５に記載した抗ウイルス剤。
【請求項７】基質がリン酸カルシウムである、請求項
１〜３のいずれか１項に記載した抗ウイルス剤。
【請求項８】リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパ
タイト、リン酸三カルシウム及び塩化アパタイトからな
る群より選ばれた少なくとも１種である、請求項７に記
載した抗ウイルス剤。
【請求項９】焼成処理された、請求項１〜８のいずれ
か１項に記載した抗ウイルス剤。
【請求項１０】金と、これを保有した基質とからなる
抗ウイルス剤を製造するに際し、吸着又は／及びイオン
交換によって前記金を前記基質に保有させる、抗ウイル
ス剤の製造方法。
【請求項１１】金と、これを担持した基質としての担
体とからなる抗ウイルス組成物を製造する、請求項１０
に記載した製造方法。
【請求項１２】医薬として許容される担体を使用す
る、請求項１１に記載した製造方法。
【請求項１３】金化合物を使用する、請求項１０又は
１１に記載した製造方法。
【請求項１４】金の含有量を 0.1〜50重量％とする、
請求項１０、１１又は１３に記載した製造方法。
【請求項１５】金の含有量を 5〜20重量％とする、請
求項１４に記載した製造方法。
【請求項１６】基質としてリン酸カルシウムを使用す
る、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載した製造方
法。
【請求項１７】リン酸カルシウムとして、ハイドロキ
シアパタイト、リン酸三カルシウム及び塩化アパタイト
からなる群より選ばれた少なくとも１種を使用する、請
求項１６に記載した製造方法。
【請求項１８】金と基質とからなる組成物を 300〜12
00℃で焼成する、請求項１０〜１７のいずれか１項に記
載した製造方法。
【請求項１９】 800〜1000℃で焼成する、請求項１８
に記載した製造方法。
【請求項２０】金と基質とからなる組成物を 0.5〜24
時間焼成する、請求項１８又は１９に記載した製造方
法。
【請求項２１】 0.5〜２時間焼成する、請求項２０に
記載した製造方法。
【請求項２２】請求項１〜９のいずれか１項に記載し
た抗ウイルス剤を含有した皮下投与用製剤。
【請求項２３】請求項１〜９のいずれか１項に記載し
た抗ウイルス剤を含有した静脈内投与用製剤。
【請求項２４】請求項１〜９のいずれか１項に記載し
た抗ウイルス剤を含有した経口投与用製剤。
【請求項２５】請求項１〜９のいずれか１項に記載し
た抗ウイルス剤を含有した衛生用品。
【請求項２６】請求項１〜９のいずれか１項に記載し
た抗ウイルス剤を含有した樹脂材料又はその成形品。