JPH09315974A - 亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤 - Google Patents
亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤Info
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- JPH09315974A JPH09315974A JP12825096A JP12825096A JPH09315974A JP H09315974 A JPH09315974 A JP H09315974A JP 12825096 A JP12825096 A JP 12825096A JP 12825096 A JP12825096 A JP 12825096A JP H09315974 A JPH09315974 A JP H09315974A
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- preventive
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤を提
供する。 【解決手段】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アルキレン基
を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
アルコキシジヒドロカルボスチリル化合物を有効成分と
する亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤。
供する。 【解決手段】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アルキレン基
を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
アルコキシジヒドロカルボスチリル化合物を有効成分と
する亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は亜急性血栓性閉塞の予
防、治療剤、さらに詳しくは、式(Ｉ）：
防、治療剤、さらに詳しくは、式(Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アルキレン基
を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
アルコキシジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩
からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とす
る亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤に関する。
を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
アルコキシジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩
からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とす
る亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決すべき課題】急性冠閉塞の予
防および治療、遠隔期再狭窄の防止を目的として、パル
マッツ・シャッツ・ステント（Ｐalmaz-Ｓchatz stent;
ＰＳＳ）等のステントの血管内留置が行なわれている。
しかしながら、ステントの血管内留置を行った場合、大
きな問題点となるのは、留置直後から亜急性血栓性閉塞
が起こる頻度が高いことである。中でも急性閉塞例に対
するステントの植え込みには亜急性血栓性閉塞の頻度が
高いという報告が多い。亜急性血栓性閉塞の危険因子と
しては、ステント植え込み後の解離の存在、血栓を伴う
病変、血管サイズなどが重要なものとして指摘されてい
るが、未だ結論はでていない（臨床と研究・６９巻９号
１９９２年）。そのため、従来より用いられているチク
ロピジンとアスピリンの併用なども効果の上では満足い
くものではなく、ワーファリンは出血性合併症などの問
題点が多い。よって、ステントの血管内留置を行う上
で、より有用な薬剤の開発が望まれている。本発明者ら
は、種々の研究を重ねる内に、上記一般式（１）で表さ
れるカルボスチリル誘導体またはその塩、就中、６−
［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ブトキシ］−３,４ージヒドロカルボスチリル
またはその塩が、ステントの植え込み後の出血性合併症
を起こすことなく、顆粒球減少や肝機能障害等の副作用
を起こさず、亜急性血栓性閉塞の予防または治療に非常
に有効であることを見出した。本発明は、このような知
見に基づき完成されたものである。
防および治療、遠隔期再狭窄の防止を目的として、パル
マッツ・シャッツ・ステント（Ｐalmaz-Ｓchatz stent;
ＰＳＳ）等のステントの血管内留置が行なわれている。
しかしながら、ステントの血管内留置を行った場合、大
きな問題点となるのは、留置直後から亜急性血栓性閉塞
が起こる頻度が高いことである。中でも急性閉塞例に対
するステントの植え込みには亜急性血栓性閉塞の頻度が
高いという報告が多い。亜急性血栓性閉塞の危険因子と
しては、ステント植え込み後の解離の存在、血栓を伴う
病変、血管サイズなどが重要なものとして指摘されてい
るが、未だ結論はでていない（臨床と研究・６９巻９号
１９９２年）。そのため、従来より用いられているチク
ロピジンとアスピリンの併用なども効果の上では満足い
くものではなく、ワーファリンは出血性合併症などの問
題点が多い。よって、ステントの血管内留置を行う上
で、より有用な薬剤の開発が望まれている。本発明者ら
は、種々の研究を重ねる内に、上記一般式（１）で表さ
れるカルボスチリル誘導体またはその塩、就中、６−
［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ブトキシ］−３,４ージヒドロカルボスチリル
またはその塩が、ステントの植え込み後の出血性合併症
を起こすことなく、顆粒球減少や肝機能障害等の副作用
を起こさず、亜急性血栓性閉塞の予防または治療に非常
に有効であることを見出した。本発明は、このような知
見に基づき完成されたものである。
【０００３】なお、本発明で用いる前記(Ｉ)で示される
テトラゾリルアルコキシジヒドロカルボスチリル化合物
は特公昭６３−２０２３５号に開示されており、その詳
細な製造法のほか、これらの化合物が抗血栓剤、脳循環
改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤などとして有用なことが記載され
ている。
テトラゾリルアルコキシジヒドロカルボスチリル化合物
は特公昭６３−２０２３５号に開示されており、その詳
細な製造法のほか、これらの化合物が抗血栓剤、脳循環
改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤などとして有用なことが記載され
ている。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の効果】本発明
は、前記式(Ｉ)で示されるテトラゾリルアルコキシジヒ
ドロカルボスチリル誘導体およびその塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する亜急
性血栓性閉塞の予防、治療剤を提供するものである。式
(Ｉ)において、シクロアルキル基としてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられ、とく
にシクロヘキシルが好ましい。低級アルキレン基として
は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが
挙げられ、とくにブチレンが好ましい。特に好ましい化
合物は、６−[４−(１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボ
スチリルである。このものは、商品名シロスタゾールに
て血管拡張剤としてすでに市販されている。これらの化
合物は、特公昭６３−２０２３５号に記載される方法に
より容易に製造される。
は、前記式(Ｉ)で示されるテトラゾリルアルコキシジヒ
ドロカルボスチリル誘導体およびその塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する亜急
性血栓性閉塞の予防、治療剤を提供するものである。式
(Ｉ)において、シクロアルキル基としてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられ、とく
にシクロヘキシルが好ましい。低級アルキレン基として
は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが
挙げられ、とくにブチレンが好ましい。特に好ましい化
合物は、６−[４−(１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボ
スチリルである。このものは、商品名シロスタゾールに
て血管拡張剤としてすでに市販されている。これらの化
合物は、特公昭６３−２０２３５号に記載される方法に
より容易に製造される。
【０００５】本発明で用いられる式(Ｉ)の化合物はその
ままであるいは慣用の製剤担体と共に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用される。かかる投与単位形態として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの
経口剤、注射剤、座剤などの非経口剤などを例示でき
る。投与されるべき有効成分の量としては特に限定がな
く広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮す
るためには大人(体重５０kg)で１００〜４００mg／日の
用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投
与単位形態中に有効成分を５０〜１００mg含有せしめる
のがよい。
ままであるいは慣用の製剤担体と共に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用される。かかる投与単位形態として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの
経口剤、注射剤、座剤などの非経口剤などを例示でき
る。投与されるべき有効成分の量としては特に限定がな
く広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮す
るためには大人(体重５０kg)で１００〜４００mg／日の
用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投
与単位形態中に有効成分を５０〜１００mg含有せしめる
のがよい。
【０００６】本発明において錠剤、カプセル剤、経口用
液剤などの経口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、滑石、アラビアゴムなどの製剤学的賦形
剤と混合し、賦形される。カプセル剤は、本発明化合物
を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填される。経口
用液剤のシロップ剤およびエリキシル剤は本発明化合物
をショ糖などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して製造
される。また非経口剤は常法にしたがって製造され、例
えば、本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造
される。好ましい担体は水または食塩水である。所望の
透明度、安定性および非経口使用の適応性を有する液剤
は約５０〜１００mgの有効成分を、水および有機溶剤に
溶解し、さらに分子量２００〜５０００のポリエチレン
グリコールに溶解して製造される。かかる液剤にはナト
リウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルロー
ズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
の潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上記液剤
中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサールな
どの殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ、ショ
糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、局所麻酔剤、安定
剤、緩衝剤などが含まれていてもよい。また、非経口投
与用薬剤は、その安定性の観点から、カプセルなどに充
填後、冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、
使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することもで
きる。
液剤などの経口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、滑石、アラビアゴムなどの製剤学的賦形
剤と混合し、賦形される。カプセル剤は、本発明化合物
を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填される。経口
用液剤のシロップ剤およびエリキシル剤は本発明化合物
をショ糖などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して製造
される。また非経口剤は常法にしたがって製造され、例
えば、本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造
される。好ましい担体は水または食塩水である。所望の
透明度、安定性および非経口使用の適応性を有する液剤
は約５０〜１００mgの有効成分を、水および有機溶剤に
溶解し、さらに分子量２００〜５０００のポリエチレン
グリコールに溶解して製造される。かかる液剤にはナト
リウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルロー
ズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
の潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上記液剤
中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサールな
どの殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ、ショ
糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、局所麻酔剤、安定
剤、緩衝剤などが含まれていてもよい。また、非経口投
与用薬剤は、その安定性の観点から、カプセルなどに充
填後、冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、
使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することもで
きる。
【０００７】本発明の化合物による亜急性血栓性閉塞に
対する作用を以下の薬理試験で示す。薬理試験 待機的ステント〔Ｐalmaz-Ｓchatz stent（ＰＳＳ）〕
植え込みを施行した連続３５例３８病変を対照とした。
植え込み２日前よりアスピリン２４３ｍｇ分３（１日３
回に分けて投与。以下同じ）、ジピリダモール７５ｍｇ
分３に加え６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロ
カルボスチリル（一般名シロスタゾール）２００ｍｇ分
２を投与し、ヘパリン１０,０００単位静注後にＰＳＳ
植え込みを行なった。後拡張は、ショートバルーン（sh
ort balloon）を使用し１８気圧以上の高圧で行なうこ
とを原則とした。冠動脈造影上良好な植え込みが確認さ
れた３２例３５病変において術後、アスピリン２４３ｍ
ｇ分３、ジピリダモール７５ｍｇ分３に加えシロスタゾ
ール２００ｍｇ分２の投与のみを行い、ヘパリンおよび
ワーファリンの投与を行なわず経過を観察した。結果、
標的病変は左前下行枝（ＬＡＤ）２２・左回旋枝（ＬＣ
Ｘ）４・右冠状動脈（ＲＣＡ）９病変で、最小血管径
（ＭＬＤ）０.８７±０.４９ｍｍ、正常血管径（ref.）
２.８４±０.４７ｍｍ、狭窄率７０±１５％、病変長１
４.８±１０.５ｍｍであった。３.１３±０.２６ｍｍの
ＰＳＳを１.５±０.７個植え込んだ（single２１／mult
iple１４病変）。後拡張のバルーン径は３.３９±０.３
０ｍｍで拡張圧は１８.７±１.９気圧であった。植え込
み直後はＭＬＤ３.００±０.３６ｍｍ、ref.２.８８±
０.４８ｍｍ、狭窄率−５.８±１５.４％であった。亜
急性血栓性閉塞、出血性合併症、何らかの副作用により
シロスタゾール服用を中止した症例は皆無であった。シ
ロスタゾールは安全かつ亜急性血栓性閉塞の予防・治療
に有効で、ＰＳＳ植え込み後療法に有用であることが示
された。
対する作用を以下の薬理試験で示す。薬理試験 待機的ステント〔Ｐalmaz-Ｓchatz stent（ＰＳＳ）〕
植え込みを施行した連続３５例３８病変を対照とした。
植え込み２日前よりアスピリン２４３ｍｇ分３（１日３
回に分けて投与。以下同じ）、ジピリダモール７５ｍｇ
分３に加え６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロ
カルボスチリル（一般名シロスタゾール）２００ｍｇ分
２を投与し、ヘパリン１０,０００単位静注後にＰＳＳ
植え込みを行なった。後拡張は、ショートバルーン（sh
ort balloon）を使用し１８気圧以上の高圧で行なうこ
とを原則とした。冠動脈造影上良好な植え込みが確認さ
れた３２例３５病変において術後、アスピリン２４３ｍ
ｇ分３、ジピリダモール７５ｍｇ分３に加えシロスタゾ
ール２００ｍｇ分２の投与のみを行い、ヘパリンおよび
ワーファリンの投与を行なわず経過を観察した。結果、
標的病変は左前下行枝（ＬＡＤ）２２・左回旋枝（ＬＣ
Ｘ）４・右冠状動脈（ＲＣＡ）９病変で、最小血管径
（ＭＬＤ）０.８７±０.４９ｍｍ、正常血管径（ref.）
２.８４±０.４７ｍｍ、狭窄率７０±１５％、病変長１
４.８±１０.５ｍｍであった。３.１３±０.２６ｍｍの
ＰＳＳを１.５±０.７個植え込んだ（single２１／mult
iple１４病変）。後拡張のバルーン径は３.３９±０.３
０ｍｍで拡張圧は１８.７±１.９気圧であった。植え込
み直後はＭＬＤ３.００±０.３６ｍｍ、ref.２.８８±
０.４８ｍｍ、狭窄率−５.８±１５.４％であった。亜
急性血栓性閉塞、出血性合併症、何らかの副作用により
シロスタゾール服用を中止した症例は皆無であった。シ
ロスタゾールは安全かつ亜急性血栓性閉塞の予防・治療
に有効で、ＰＳＳ植え込み後療法に有用であることが示
された。
【０００８】[製剤例] 錠剤の調製 配 合 量(g) ６−[４−(１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル) ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル １００ 乳糖(日本薬局方品) ４０ コーンスターチ(日本薬局方品) ２０ 結晶セルロース(日本薬局方品) ２０ ヒドロキシプロピルセルローズ(日本薬局方品) ４ ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) ２
【０００９】上記本発明の化合物、乳糖、コーンスター
チおよび結晶セルローズを充分混合し、ヒドロキシプロ
ピルセルローズの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシ
ュの篩に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠
して錠剤１０００錠を調製する。
チおよび結晶セルローズを充分混合し、ヒドロキシプロ
ピルセルローズの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシ
ュの篩に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠
して錠剤１０００錠を調製する。
Claims (2)
- 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アルキレン基
を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
アルコキシジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩
からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とす
る亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤。 - 【請求項２】 該有効成分が６−[４−(１−シクロヘキ
シル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,
４−ジヒドロカルボスチリルである請求項１に記載の亜
急性血栓性閉塞の予防、治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12825096A JPH09315974A (ja) | 1996-05-23 | 1996-05-23 | 亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12825096A JPH09315974A (ja) | 1996-05-23 | 1996-05-23 | 亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09315974A true JPH09315974A (ja) | 1997-12-09 |
Family
ID=14980217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12825096A Pending JPH09315974A (ja) | 1996-05-23 | 1996-05-23 | 亜急性血栓性閉塞の予防、治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09315974A (ja) |
-
1996
- 1996-05-23 JP JP12825096A patent/JPH09315974A/ja active Pending
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