JPH09263593A - 三方切り替え活栓を組み込んだｆｄｇ合成装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＦＤＧ合成装置におけるプロセスが簡略化さ
れ、合成収率が向上し、合成時間が短縮化され、品質管
理が容易にできる、ＦＤＧ合成装置を提供する。 【解決手段】 使い捨て可能なカートリッジ部と合成装
置本体とからなり、カートリッジ部には、Ｆ−18マイナ
スイオンとトリフレートとの間で標識反応を行うため
の、固定化相間移動触媒樹脂を充填したカラムからなる
カートリッジ式標識反応用樹脂カラム、および、標識反
応によって得られた中間生成物をＨ⁺型に調製した陽イ
オン交換樹脂に接触させ、加熱して加水分解反応を行う
ためのカートリッジ式陽イオン交換樹脂カラムが取付け
られ、カートリッジ部内には、標識反応用樹脂カラム、
陽イオン交換樹脂カラムを連絡するラインおよび切り替
えバルブが組み込まれ、バルブは三方切り替え活栓を内
蔵しているＦＤＧ合成装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、陽電子放射断層
画像(Positron Emission Tomography)（以下ＰＥＴとい
う）システムにおける標識化合物としてのＦＤＧを合成
する装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】医療分野において、人体内部の状態を画
像によって観察し診断する方法の一つとして、近年、陽
電子を出す物質を用いたＰＥＴシステムによる画像診断
法が注目されている。ＰＥＴシステムによる画像診断法
によれば、ガンなどの疾患の形態画像のみならず、体内
における血液や酸素の動きなどの機能画像を得ることが
でき、脳障害や心臓病などの診断に大きな威力が発揮さ
れる。

【０００３】ＰＥＴシステムは、短半減期の放射性同位
元素を用いた画像診断システムであって、システムの概
略は次の通りである。 （１）サイクロトロンにおいてイオンを高エネルギーに
加速する。 （２）加速されたイオンを、反応容器であるターゲット
ボックスにおいて、ターゲットと呼ばれる材料に照射す
ることにより、放射性核種を生成する。 （３）上記放射性核種を原料とし、標識化合物合成装置
において、人体に投与できる放射性同位元素で標識され
た化合物を調製する。 （４）このようにして調製された標識化合物を人体内に
投与し、そして、スキャナによって人体内に取り込まれ
た上記標識化合物の分布を検出し、検出結果をコンピュ
ータにより画像化する。

【０００４】ＰＥＴシステム用の標識化合物としてＦＤ
Ｇ(Fluoro deoxy glucose)が知られている。ＦＤＧはグ
ルコースの一部を陽電子放出核種のＦ−18（半減期１１
９．７分）に置き換えた標識化合物であり、脳の機能や
悪性腫瘍の診断に使用されている。

【０００５】ＦＤＧの合成方法として、Hamacher等の方
法が知られている。この方法は、放射性同位元素である
Ｆ−18を化合物に結合させる標識反応の工程、および、
標識した中間生成物から保護基（通常アセチル基）を分
離する加水分解反応の工程からなっている。図１に従来
のＦＤＧの合成方法を示す。

【０００６】図示しないサイクロトロンで加速したプロ
トン粒子をＯ−18水に照射し、ターゲットボックス内で
Ｆ−18マイナスイオンを製造する。このように製造し
た、Ｆ−18マイナスイオンが含まれているＯ−18水（以
下ターゲット水という）をターゲットボックス１から取
り出して、図１に示すように、ターゲット水中間容器２
に送る。次いで、ターゲット水中間容器２からターゲッ
ト水を陰イオン交換樹脂３に通して、Ｆ−18マイナスイ
オンを陰イオン交換樹脂でトラップし、Ｏ−18水を回収
容器４に回収する。

【０００７】次いで、炭酸カリウム水溶液を容器５から
シリンジ６で吸い取り、そして、陰イオン交換樹脂３に
流して、Ｆ−18を抽出する。このように抽出されたＦ−
18は反応容器７へ送られる。次いで、Kryptofix222のア
セトニトリル溶液を容器８から反応容器７に送る。次い
で、反応容器７を加熱して容器内の水分を蒸発させる。
更に、容器内の水分が蒸発した後、アセトニトリルを容
器９からシリンジ１０で吸い取り、そして、反応容器７
に送り、再度、反応容器７を加熱して容器内の水分を充
分に蒸発させる。

【０００８】次いで、反応容器７の蒸発が充分に行われ
た後、反応基質である1,3,4,6-Tetra-0-acetyl-2-0-tri
fluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyranose（以下トリ
フレートという）のアセトニトリル溶液を容器１１から
反応容器７に送り、そして、８０℃の温度で約５分間、
標識反応を行う。

【０００９】次いで、標識反応の終了後、水を容器１２
からシリンジ１３で吸い取って、反応容器７に送る。次
いで、反応容器７内の溶液を反応容器７からSepPakC-18
カートリッジ１４に通して、反応中間体である、溶液中
の4-acetyl-FDGを前記カートリッジ１４にトラップさ
せ、未反応のＦ−18およびKryptofix222を含む廃液を廃
液容器１５に送る。このように、4-acetyl-FDGは、未反
応のＦ−18およびKryptofix222から分離される。

【００１０】次いで、アセトニトリルを容器９からシリ
ンジ１０で吸い取り、精製した前記反応中間体を、カー
トリッジ１４から抽出して、再度、反応容器７に送る。
次いで、反応容器７を加熱して有機溶媒を蒸発させた
後、塩酸水溶液を容器１６からシリンジ１７で吸い取っ
て、反応容器７に加える。次いで、反応容器７を１３０
℃の温度で１０〜２０分間加熱して、加水分解反応を行
う。

【００１１】次いで、加水分解反応の終了後、水を容器
１２からシリンジで吸い取って、反応容器７に加える。
次いで、このように処理した反応容器７内の溶液をイオ
ン遅延樹脂カラム１８、精製カラム１９に順次通して、
合成されたＦＤＧをＦＤＧ容器２０に収容する（以下、
先行技術１という）。

【００１２】先行技術１において、イオン遅延樹脂の代
わりに水酸化ナトリウム水溶液を使用して、中和反応に
よって塩酸を除去する以外は、先行技術１と同一プロセ
スで処理して、合成されたＦＤＧを得る（以下、先行技
術２という）。

【００１３】先行技術１および２においては、標識反応
時にKryptofix222またはテトラブチルアンモニウム炭酸
水素塩（ＴＢＡＨＣＯ₃ ）の相間移動触媒を添加するの
で、添加したこれ等相間移動触媒を除去するプロセスが
必要になる。更に、上述した相間移動触媒を使用するた
め、水分を蒸発乾固によって完全に除去する必要があ
り、水分の除去に時間がかかるという問題点がある。更
に、Ｏ−18水の回収のために、陰イオン交換樹脂を使用
する特別のプロセスが必要であり、ＦＤＧ合成操作プロ
セスが複雑になるという問題点がある。Ｆ−18の半減期
は約２時間であり、合成に時間がかかり過ぎるとＦＤＧ
の収量を低下させるという問題点がある。

【００１４】更に、加水分解時に塩酸水溶液または水酸
化ナトリウム水溶液を収容する容器が必要であり、そし
て、塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を除去す
るためのイオン遅延樹脂または中和用の試薬が必要であ
る。更に、イオン遅延樹脂を使用するときは、イオン遅
延樹脂中に細菌が繁殖し易く、樹脂中に細菌毒素（パイ
ロジェン）が混入し易いため、使用前に充分にイオン遅
延樹脂を洗浄する必要がある。更に、中和反応を利用す
るときは、加水分解反応中に塩酸または水酸化ナトリウ
ムが失われるので、正確に等量の反応を行わせることが
困難であり、そのためにリン酸バッフアー等を用いる
と、ＦＤＧ中に不純物のリン酸等が混入してしまうとい
う問題点がある。更に、毎回試薬および反応容器を交換
し、配管およびバルブ類の接液部の洗浄を行う必要があ
る。その結果、合成の都度、毎回装置をセットアップす
る必要があり、合成したＦＤＧの品質がばらつく原因に
なる。更に、合成作業が煩雑であり、合成作業のミスに
よって合成に失敗することがある。ＰＥＴ診断は使用す
る放射性同位元素の半減期が極めて短いので、病院内で
薬剤合成を行いながら患者の準備を同時に進めることが
要求され、合成失敗またはＦＤＧ製造量のバラツキは患
者の臨床スケジュールに大きな影響を及ぼすという問題
点がある。

【００１５】更に、先行技術１および２において、バル
ブにはピンチバルブが用いられているが、ピンチバルブ
では、チューブの材質により、バルブを閉じたとき、ラ
インが完全に閉まらないことがあり、そして、バルブを
開けたとき、閉じていたラインが完全に開かないという
状況が生じる。その結果、ライン切り替え不良を起こし
て、ＦＤＧ合成が失敗するという問題点がある。更に、
ピンチバルブの数が多く、装置が大きくなるという問題
点がある。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】従って、この発明の目
的は、先行技術の有する上述した問題点を解決するため
になされたものであって、ＦＤＧ合成の準備操作が簡略
化され、ＦＤＧ合成装置におけるプロセスが簡略化さ
れ、合成収率が向上し、そして、合成時間が短縮化さ
れ、更に品質の均一化および品質管理が容易にできる、
コンパクトなＦＤＧ合成装置を提供することにある。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上述した
問題を解決すべく鋭意研究を重ねた。その結果、ＦＤＧ
合成装置を、使い捨て可能なカートリッジ部と、そし
て、バルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジを駆動す
るシリンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ部、およ
び、液体搬送用および乾燥用のガス供給部からなる合成
装置本体とからなるように構成し、更に、ピンチバルブ
の代わりに、三方切り替え活栓にすることによって、上
述した問題を解決することができることを知見した。

【００１８】即ち、先ず、標識反応を行う従来の反応容
器の代わりに、ポリスチレン樹脂に、ホスホニウム塩ま
たはピリジニウム塩を固定化することからなる固定化相
間移動触媒樹脂を充填した、使い捨て可能なカートリッ
ジ式のカラムを使用し、そして、加水分解反応容器の代
わりに、陽イオン交換樹脂を充填した、使い捨て可能な
カートリッジ式のカラムを使用し、更に、使い捨て可能
なカートリッジ式の精製カラム、各種容器を使用し、次
いで、これ等を使い捨て可能なカートリッジ部に取付
け、そして、各カラム、各種容器、シリンジ間を連絡す
るライン、三方切り替え活栓からなる切り替えバルブを
上記カートリッジ部に組み込んで、全体として使い捨て
可能なカートリッジ部として構成し、合成装置本体にワ
ンタッチでセットすることにより、ＦＤＧ合成プロセス
が簡略化され、合成収率が向上し、合成時間が短縮化さ
れ、そして、コンパクトなＦＤＧ合成装置を得ることが
できることを知見した。

【００１９】本発明の使い捨てカートリッジを使用する
ＦＤＧ合成装置は、上記知見に基づいてなされたもので
あって、使い捨て可能なカートリッジ部と、そして、バ
ルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジを駆動するシリ
ンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ部、および、液体
搬送用および乾燥用のガス供給部からなる合成装置本体
とからなっており、前記カートリッジ部には、ターゲッ
ト水に含まれているＦ−18マイナスイオンをトラップ
し、次いで前記Ｆ−18マイナスイオンとトリフレートと
の間で標識反応を行うための、固定化相間移動触媒樹脂
を充填したカラムからなるカートリッジ式標識反応用樹
脂カラム、および、前記標識反応によって得られた中間
生成物をＨ⁺ 型に調製した陽イオン交換樹脂に接触さ
せ、加熱して加水分解反応を行うためのカートリッジ式
陽イオン交換樹脂カラムが取付けられ、前記カートリッ
ジ部内には、前記標識反応用樹脂カラム、前記陽イオン
交換樹脂カラムを連絡するラインおよび切り替えバルブ
が組み込まれ、そして、前記バルブは三方切り替え活栓
を内蔵していることを特徴とするものである。

【００２０】

【発明の実施の形態】次に、この発明を、図面を参照し
ながら説明する。図２は、この発明のＦＤＧ合成装置の
１実施態様を示す概略説明図である。本発明の装置は、
図示しない、バルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジ
を駆動するシリンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ
部、および、液体搬送用および乾燥用のガス供給部から
なる合成装置本体と、そして、図２に示す、合成装置本
体にワンタッチでセットすることができる、カートリッ
ジ式標識反応用樹脂カラム、カートリッジ式陽イオン交
換樹脂カラムおよび各種容器が取り付けられた使い捨て
可能なカートリッジ部３０からなっている。

【００２１】この発明のカートリッジ式陽イオン交換樹
脂カラムにおいては、カラムを通過する、有機溶媒を含
む中間生成物の流速とカラム内の温度を調整して、カラ
ム内で溶媒が蒸発する速度より新たにカラムに流れてく
る溶媒の速度を遅くすることによって、陽イオン交換樹
脂カラム内で溶媒を蒸発除去して、有機溶媒が除去され
た、ＦＤＧの中間生成物をカラムの樹脂に接触させる。

【００２２】カートリッジ式陽イオン交換樹脂カラム
は、カラム内の温度を調整するための加熱手段と、有機
溶媒を含む中間生成物の流速を制御するための流速制御
手段とを有している。加熱手段によって、カラム内を９
０〜１５０℃の範囲内の温度に調整し、そして、流速制
御手段によって、有機溶媒を含む中間生成物の流速を、
０．５〜１．５ｃｃ／分の範囲内に制御する。

【００２３】この発明の陽イオン交換樹脂カラムとし
て、水分を含んだ状態の陽イオン交換樹脂、または、乾
燥した状態の陽イオン交換樹脂を使用することができ
る。水分を含んだ状態の陽イオン交換樹脂を使用すると
きは、充分な量の陽イオン交換樹脂を使用することが好
ましい。乾燥した状態の陽イオン交換樹脂を使用すると
きは、有機溶媒と中間生成物の分離が容易になり、少量
の陽イオン交換樹脂で有効な加水分解率が達成できる。
なお、乾燥した状態の陽イオン交換樹脂を使用するとき
は、加水分解時に水を添加する必要がある。

【００２４】図２において、４はカートリッジ式標識反
応用樹脂カラムであり、１７はカートリッジ式陽イオン
交換樹脂カラムである。カートリッジ式標識反応用樹脂
カラム４は、ポリスチレン樹脂にホスホニウム塩または
ピリジニウム塩を固定化した、即ち、固定化ホスホニウ
ム塩または固定化ピリジニウム塩からなる固定化相間移
動触媒樹脂を充填したカラムからなっている。樹脂カラ
ム４では、ターゲット水を通過させて、ターゲット水に
含まれているＦ−18マイナスイオンをトラップし、次い
で、アセトニトリル溶液を通過させて、カラム内を乾燥
させ、そして、次いで、トリフレート溶液を通過させ
て、トラップされたＦ−18マイナスイオンとトリフレー
トとの間で標識反応が行われる。

【００２５】標識反応用樹脂カラム４を通過し、トラッ
プされたＦ−18マイナスイオンと分離されたＯ−18水
は、３方切り替えバルブ１１操作によって、回収容器５
に回収され、アセトニトリル溶液等は、３方切り替えバ
ルブ操作によって、廃液容器１２に回収される。上述し
たように、標識反応用樹脂カラムにおいて、Ｆ−18マイ
ナスイオンがトラップされ、そして、次いで標識反応が
行われるので、Ｏ−18水の回収のための別個のプロセス
が不要になり、標識反応を阻害する水分の除去が、反応
容器をカラム化することによって、有機溶媒をカラムに
通すだけで、カラム内の水分除去が可能になる。更に、
触媒が樹脂に固定化されているため、触媒を分離除去す
る別個のプロセスが不要になると共に、標識反応率が向
上する。更に、標識反応用樹脂カラム４はカートリッジ
式であるので、容易に交換することが可能であり、セッ
トアップが容易であり、そして、ＦＤＧ合成収量・品質
のバラツキを防止できる。

【００２６】カートリッジ式陽イオン交換樹脂カラム１
７においては、標識反応用樹脂カラム４で標識反応によ
って標識された中間生成物から保護基（通常アセチル
基）を分離する加水分解反応のプロセスが行われる。即
ち、Ｆ−18マイナスイオンがトラップされた樹脂カラム
４にトリフレート溶液を通過させ、標識反応が行われた
溶液をＨ⁺ 型に調整した陽イオン交換樹脂に接触させ、
同時にアセトニトリルを蒸発させ、次いで１３０℃の温
度で１０〜１５分間加熱して、加水分解反応を行う。従
って、加水分解反応時に、塩酸水溶液または水酸化ナト
リウム水溶液が不要となり、反応容器が要らなくなる。
更に、陽イオン交換樹脂カラム１７はカートリッジ式で
あるので、容易に交換することが可能であり、セットア
ップが容易であり、そして、ＦＤＧ合成収量・品質のバ
ラツキを防止できる。

【００２７】加水分解反応を行った後、無菌水を加え
て、精製カラム２５を通過させて、ＦＤＧを合成する。
即ち、加水分解後は、水で流し出すだけの簡単な操作で
ＦＤＧを水溶液中に得ることができる。

【００２８】ターゲット水容器１、アセトニトリル容器
７、トリフレ−ト容器１４、無菌水容器２０、シリンジ
ポンプ２、６、２１は、カートリッジ部３０に取り付け
られる。カートリッジのコネクターは、取り付け、取り
外しが容易である。例えば、ルアー型のコネクターが好
ましい。バルブ３、９、１０、８、１３、１１、１５、
１６、１８、２２、１９は、３方切り替えバルブであ
る。バルブとバルブまたはコネクターの間を連絡するラ
イン（接液部）はテフロンチューブまたはポリプロピレ
ンチューブからなっている。更に、ラインはカートリッ
ジ部３０自体に直接貫通孔等を形成してもよい。

【００２９】

【実施例】本発明の装置を実施例によって、詳細に説明
する。本発明の装置において使用するカートリッジ式標
識反応用樹脂カラムは、エタノールと水の混合溶媒に、
１００〜２００メッシュの樹脂を混ぜ合わせてスラリー
状としたものを、内径２ｍｍ長さ５ｃｍの円筒形の、例
えば、ステンレス製のカラムに充填することによって形
成されている。更に、本発明の装置において使用するカ
ートリッジ式陽イオン交換樹脂カラムは、Ｈ⁺ 型に調製
した陽イオン交換樹脂を内径１２ｍｍ長さ４ｃｍの円筒
形のカラムに充填することによって形成されている。図
示しないターゲットボックスからターゲット水、即ち、
照射済みのＦ−18マイナスイオンを含むＯ−18水をター
ゲット水容器１に送液した。図２に示すように、ターゲ
ット水容器１からシリンジポンプ２にターゲット水を吸
い込み、３方切り替えバルブ３を切り換えて、ターゲッ
ト水を樹脂カラム４に送り、Ｆ−18を樹脂中にトラップ
すると同時に、Ｏ−18水を分離してコネクタ５に接続し
たＯ−18水回収容器に送った。次にシリンジポンプ６で
アセトニトリル容器７に入っているアセトニトリルを吸
い込み、３方切り替えバルブ８、３方切り替えバルブ９
を切り替えて樹脂カラム４にアセトニトリルを流して、
樹脂カラム４内を洗浄し、３方切り替えバルブ１０を切
り替えてＨｅガスを流して樹脂カラム４内を充分乾燥さ
せた。アセトニトリルは３方切り替えバルブ１１を切り
替え、コネクタ１２に接続した廃液容器に流した。

【００３０】次いで、３方バルブ１３を切り替え、トリ
フレート容器１４からシリンジポンプ６でトリフレート
溶液を吸い取り、３方バルブ１３、３方バルブ１５、３
方バルブ１６を切り替えてトリフレート溶液を樹脂カラ
ム４に流して樹脂カラム内で標識反応を行い、中間生成
物を、陽イオン交換樹脂カラム１７に送液した。その時
の、アセトニトリルを含む中間生成物の流速は、０．７
ｃｃ／分であり、カラム内の温度は１２０℃であった。
送液終了後、３方バルブ１６、３方バルブ１８を切り替
え、Ｈｅガスを流し、陽イオン交換樹脂カラム１５にお
いて、アセトニトリルを蒸発除去し、同時に、カラムに
おいて、中間生成物をトラップした。次いで、陽イオン
交換樹脂カラム１５において、１３０℃の温度で１０か
ら１５分間加熱して、加水分解反応を行った。このとき
３方バルブ１９は廃液側に切り替えておいた。

【００３１】加水分解反応終了後、無菌水容器２０から
無菌水をシリンジポンプ２１に吸い込み、３方切り替え
バルブ２２、３方切り替えバルブ１８を切り替え、陽イ
オン交換樹脂カラム１７に送り、３方切り替えバルブ１
９を切り替えて反応溶液を精製カラム２５に通し、ＦＤ
Ｇを得た。本発明のＦＤＧ合成装置によるＦＤＧ合成結
果を、表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】表１から明らかなように、本発明のＦＤＧ
装置によると、合成プロセスが先行技術の約半分のプロ
セスに簡略化でき、同時に、合成に要する時間が大幅に
短縮された。

【００３４】

【発明の効果】本発明の装置によると、ＦＤＧ合成の準
備操作が簡略化され、ＦＤＧ合成装置におけるプロセス
が簡略化され、合成収率が向上し、そして、合成時間が
短縮化され、更に品質の均一化および品質管理が容易に
できる、コンパクトなＦＤＧ合成装置を提供することが
でき、工業上有用な効果がもたらされる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、先行技術のＦＤＧ合成装置を示す概略
説明図である。

【図２】図２は、この発明のＦＤＧ合成装置の１実施態
様を示す概略説明図である。

【符号の説明】

１ ターゲット水容器 ２ シリンジポンプ ３ ３方切り替えバルブ ４ 標識反応用樹脂カラム ５ 回収容器 ６ シリンジポンプ ７ アセトニトリル容器 ８ ３方切り替えバルブ ９ ３方切り替えバルブ １０ ３方切り替えバルブ １１ ３方切り替えバルブ １２ 廃液容器 １３ ３方切り替えバルブ １４ トリフレート容器 １５ ３方切り替えバルブ １６ ３方切り替えバルブ １７ 陽イオン交換樹脂カラム １８ ３方切り替えバルブ １９ ３方切り替えバルブ ２０ 無菌水容器 ２１ シリンジポンプ ２２ ３方切り替えバルブ ２５ 精製カラム ３０ カートリッジ部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 使い捨て可能なカートリッジ部と、そし
   て、バルブを駆動するバルブ駆動部、シリンジを駆動す
   るシリンジ駆動部、カラムを加熱するヒータ部、およ
   び、液体搬送用および乾燥用のガス供給部からなる合成
   装置本体とからなっており、前記カートリッジ部には、
   ターゲット水に含まれているＦ−18マイナスイオンをト
   ラップし、次いで前記Ｆ−18マイナスイオンとトリフレ
   ートとの間で標識反応を行うための、固定化相間移動触
   媒樹脂を充填したカラムからなるカートリッジ式標識反
   応用樹脂カラム、および、前記標識反応によって得られ
   た中間生成物をＨ⁺ 型に調製した陽イオン交換樹脂に接
   触させ、加熱して加水分解反応を行うためのカートリッ
   ジ式陽イオン交換樹脂カラムが取付けられ、前記カート
   リッジ部内には、前記標識反応用樹脂カラム、前記陽イ
   オン交換樹脂カラムを連絡するラインおよび切り替えバ
   ルブが組み込まれ、そして、前記バルブは三方切り替え
   活栓を内蔵していることを特徴とする、三方切り替え活
   栓を組み込んだＦＤＧ合成装置