JPH09263544A - 創傷治療物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 有効性の高い新規創傷治療物質及び新規創傷
治療剤を提供する。 【解決手段】 （式中、Ｒ¹ はＨ、アシル、アルキル、ＯＨ、アミノ、
Ｒ² はＯＨ、Ｒ³ は保護されてもよいカルボキシル、Ｒ
⁴ はＨ、アルキル、Ｒ⁵ はＨ、アルキル、ＯＨ、Ｒ⁶ は
Ｈ、アルキル、Ｒ⁷ はＨ、アルキル、アミノ、ＯＨ、Ｒ
⁸ はＨ、アルキル、Ｒ⁹ はＨ、アルキル、水素、ＯＨ、
Ｒ¹⁰はＨ、アルキル、Ｒ¹¹はＨ、アルキル、ＯＨ、Ｒ¹²
はＨ、アルキル、Ｒ¹³はＨ、アルキル、アミノ、ＯＨで
あり、該アシル、アルキル、ＯＨ、アミノは置換されて
もよい）の化合物のうち特定化合物からなる創傷治療物
質及び該物質を有効成分として含む創傷治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は特定の化合物からな
る創傷治療物質、及び該物質を有効成分として含む創傷
治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】創傷は、外科的切開、消化管潰瘍、火
傷、裂傷または皮膚潰瘍（褥瘡など）などの表面組織の
損傷である。創傷の治療法としては、受傷部を応急処置
したのち、生体の自然の回復力によって受傷部が治癒す
るのを待つのが常法である。しかしながら、回復までに
長期間を要し、痛みをはじめとした患者の苦痛は並大抵
のものではない。そこで、自然治癒に頼ることなく、積
極的かつ直接的に治癒を促進させることが望まれてい
る。創傷の治癒は一般に細胞増殖による新しい結合組織
および上皮組織の形成に依存し、創傷の治癒に関与する
細胞の分化、増殖過程を刺激あるいは促進する薬剤が有
効であると考えられている。

【０００３】従来、創傷治癒の促進作用を示すものとし
ては、幼牛血液抽出物（ソルコセリル）（応用薬理、２
２巻、５６５〜５７９頁、１９８１年）やトコレチナー
ト（オルセノン軟膏）（応用薬理、４３巻、１２１〜１
２７頁、１９９２年）等が報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上述の創傷
（表面組織の損傷）は、概して難治性であり、既存薬で
は充分な臨床効果が認められないことが多い。

【０００５】本発明の目的は、この点に鑑み、有効性の
高い新規創傷治療物質及び新規創傷治療剤を提供するこ
とにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく研究を重ねた結果、特定のペプチド化合
物、または医薬として許容されるその塩が、後述する薬
理試験の結果から分かるように、創傷治療に有効である
ことを見出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明により、一般式（Ｉ）

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹ は水素、アシル基または置換
されたアシル基、アルキル基または置換されたアルキル
基、水酸基または置換された水酸基、アミノ基または置
換されたアミノ基を、Ｒ² は水酸基または置換された水
酸基を、Ｒ³ はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基をそれぞれ示すか、またはＲ³ とＲ² は互いに
結合して−ＣＯＯ−基を示し、Ｒ⁴ は水素、アルキル基
または置換されたアルキル基を、Ｒ⁵ は水素、アルキル
基または置換されたアルキル基、水酸基または置換され
た水酸基を、Ｒ⁶ は水素、アルキル基または置換された
アルキル基を、Ｒ ⁷ は水素、アルキル基または置換され
たアルキル基、アミノ基または置換されたアミノ基、水
酸基または置換された水酸基をそれぞれ示すか、または
Ｒ⁶ とＲ⁷はそれらの一部で互いに結合しており、Ｒ⁸
は水素、アルキル基または置換されたアルキル基を、Ｒ
⁹ は水素、アルキル基または置換されたアルキル基、水
酸基または置換された水酸基を、Ｒ¹⁰は水素、アルキル
基または置換されたアルキル基を、Ｒ¹¹は水素、アルキ
ル基または置換されたアルキル基、水酸基または置換さ
れた水酸基を、Ｒ¹²は水素、アルキル基または置換され
たアルキル基を、Ｒ¹³は水素、アルキル基または置換さ
れたアルキル基、アミノ基または置換されたアミノ基、
水酸基または置換された水酸基をそれぞれ示すか、また
はＲ¹²とＲ¹³はそれらの一部で互いに結合している）で
表される化合物のうち、下記式（II）

【化４】

【０００９】で表される化合物を除く化合物、または医
薬として許容されるその塩からなる創傷治療物質が提供
される。

【００１０】本発明による創傷治療物質の代表例として
は、上記化合物において、Ｒ⁸ が水素を示す、請求項１
記載の創傷治療物質；Ｒ¹⁰が水素を示す、請求項２記載
の創傷治療物質；Ｒ¹⁰がメチル基を示す、請求項２記載
の創傷治療物質；Ｒ¹⁰がメチル基以外のアルキル基また
は、置換されたアルキル基を示す、請求項２記載の創傷
治療物質；Ｒ⁸ がメチル基を示す、請求項１記載の創傷
治療物質；Ｒ¹⁰がメチル基を示す、請求項６記載の創傷
治療物質；Ｒ¹⁰が水素、メチル基以外のアルキル基また
は、置換されたアルキル基を示す、請求項６記載の創傷
治療物質；Ｒ⁸がメチル基以外のアルキル基または、置
換されたアルキル基を示す、請求項１記載の創傷治療物
質；Ｒ¹⁰がメチル基を示す、請求項９記載の創傷治療物
質；Ｒ¹⁰が水素、メチル基以外のアルキル基または、置
換されたアルキル基を示す、請求項９記載の創傷治療物
質；Ｒ⁴ がヒドロキシメチル基または、その水酸基が保
護されたヒドロキシメチル基を示す、請求項１０記載の
創傷治療物質；Ｒ⁴ が水素、アルキル基または、ヒドロ
キシメチル基以外の置換されたアルキル基を示す、請求
項１０記載の創傷治療物質が挙げられる。

【００１１】本発明により、また、上記のような創傷治
療物質を有効成分として含む創傷治療剤が提供される。

【００１２】上記化合物の置換基をさらに詳しく説明す
る。

【００１３】「アシル基」の適当な例としては、カルバ
モイル基、脂肪族アシル基、芳香環を持つアシル基（以
下、「芳香族アシル基」と称する）または複素環を持つ
アシル基（以下、「複素環アシル基」と称する）を挙げ
ることができる。上記アシル基の適当な具体例として
は、アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペ
ンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイ
ル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカ
ノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデ
カノイル、アイコサノイル等）、アルコキシカルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、ヘプチルオキシカルボニル等）、アルカンスル
ホニル基（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ル等）、アルコキシスルホニル（例えば、メトキシスル
ホニル、エトキシスルホニル等）等のような脂肪族アシ
ル基；アロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル等）、アリールアルカノイル基（例えば、フ
ェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタ
ノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイ
ル、フェニルヘキサノイル等のフェニルアルカノイル、
ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブ
タノイル等のナフチルアルカノイル等）、アリールアル
ケノイル基（例えば、フェニルプロペノイル、フェニル
ブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテ
ノイル、フェニルヘキセノイル等のフェニルアルケノイ
ル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフ
チルペンテノイル等のナフチルアルケノイル等）、アリ
ールアルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル等のフェニルアルコキシカルボニル等）、ア
リールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボ
ニル、ナフチルオキシカルボニル等）、アリールオキシ
アルカノイル基（例えば、フェノキシアセチル、フェノ
キシプロピオニル等）、アリールグリオキシロイル基
（例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキ
シロイル等）、アリールスルホニル基（例えばベンゼン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）等のような芳
香族アシル基；複素環カルボニル基（例えば、テノイ
ル、フロイル、ニコチノイル等）、複素環アルカノイル
基（例えば、チエニルアセチル、チエニルプロパノイ
ル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエ
ニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリ
ルアセチル、テトラゾリルアセチル等）、複素環グリオ
キシロイル基（例えば、チアゾリルグリオキシロイル、
チエニルグリオキシロイル等）等のような複素環アシル
基が挙げられ、上記「複素環カルボニル基」「複素環ア
ルカノイル基」および「複素環グリオキシロイル基」中
の複素環部分の適当な具体例としては、酸素、硫黄、窒
素その他の少なくとも１つのヘテロ原子を持つ飽和また
は不飽和の、単環または多環状の複素環基が挙げられ
る。

【００１４】また、「アルキル基」の適当な例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、
アイコシル等が挙げられる。

【００１５】前記の「アシル基」、「アルキル基」およ
び「アミノ基」は、１つあるいは複数の適当な置換基を
もっていてもよく、このような置換基の例としては、上
記のアシル基、上記のアルキル基、アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−，２−また
は３−ブテニル、１−，２−，３−または４−ペンテニ
ル、１−，２−，３−，４−または５−ヘキセニル
等）、アリール基（フェニル、トリル、キシリル、ナフ
チル等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等）、アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ等）、アルキルアミノ基（例えばメチ
ルアミノ、エチルアミノ等）、シクロアルキル基（例え
ば、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、シクロアル
ケニル基（シクロヘキセニル等）、ハロゲン、アミノ
基、置換されたアミノ基、水酸基、置換された水酸基、
シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換されたカル
ボキシル基、スルホ基、スルファモイル基、イミノ基、
オキソ基、アミノアルキル基（例えば、アミノメチル、
アミノエチル等）、カルバモイルオキシ基、ヒドロキシ
アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、１−または２
−ヒドロキシエチル、１−，２−または３−ヒドロキシ
プロピル等）、シアノアルケニルチオ基（例えばシアノ
ビニルチオ等）等を挙げることができる。

【００１６】「置換された水酸基」における「水酸基置
換基」の適当な例としては、フェニルアルキル基（例え
ば、ベンジル等）や上記のアシル基等が挙げられる。

【００１７】適当な「置換されたカルボキシル基」とし
ては、エステル化されたカルボキシル基が含まれる。エ
ステル化されたカルボキシル基のエステル部分の適当な
例としては、少なくとも一つの適当な置換基を持ってい
てもよいメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル等のアルキルエステル、例えばア
ルカノイルオキシアルキルエステル（例えばアセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、１−または２−アセトキシ
エチルエステル、１−，２−または３−アセトキシプロ
ピルエステル、１−，２−，３−または４−アセトキシ
ブチルエステル、１−または２−プロピオニルオキシエ
チルエステル、１−，２−または３−プロピオニルオキ
シプロピルエステル、１−または２−ブチリルオキシエ
チルエステル、１−または２−イソブチルオキシエチル
エステル、１−または２−ピバロイルオキシエチルエス
テル、１−または２−ヘキサノイルオキシエチルエステ
ル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブ
チリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリ
ルオキシメチルエステル、１−または２−ペンタノイル
オキシエチルエステル等）、アルカンスルホニルアルキ
ルエステル（例えば、２−メシルエチル等）、モノ−，
ジ−またはトリハロアルキルエステル（例えば、２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステル等）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエス
テル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルエステル等）、フタリジリデン
アルキルエステルまたは（５−アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）アルキルエステル
［例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ル−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール）メチルエステル、（５
−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）エチルエステル等］等、アルケニルエステル（例
えば、ビニルエステル、アリルエステル等）、アルキニ
ルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエ
ステル等）、少なくとも一つの適当な置換基を持ってい
てもよいアリールアルキルエステル、例えば非置換また
は置換モノ、ジまたはトリフェニルアルキルエステル
（例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステルビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメト
キシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔ−ブチルベンジルエステル等）等、少なくとも一つの
適当な置換基を持っていてもよいアリールエステル（例
えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、
トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル
等）、フタリジルエステル等を挙げることができる。

【００１８】本発明による創傷治療物質の代表例として
は、公知化合物である、式(III) で示されるＡ８３５８
６Ｃ(Smitka ら、J.Antibiotics 41:726-733,1988)、式
（IV）で示されるＶａｒｉａｐｅｐｔｉｎ(Nakagawa
ら、J.Antibiotics 43:477-484,1990)、式（Ｖ）で示さ
れるＶｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ(Nishiyamaら、J.Antibi
otics 46:921-927,1993)、式（VI）で示されるＡｚｉｎ
ｏｔｈｒｉｃｉｎ(Maehrら、J.Antibiotics 39:17-25,1
986)、式(VII) で示されるＣｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ(Nak
agawa ら、J.Antibiotics 43:477-484,1990)、式(VIII)
で示されるＡｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ａ、式(IX)で示
されるＡｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｂ、式（Ｘ）で示さ
れるＡｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｃ(Grafeら、J.Antibi
otics 48:119-125,1995)、式(XI)で示されるＬ−１５６
６０２(Hensen ら、J.Antibiotics44:249-254,1991)、
式(XII) で示されるＬＣ−１０１(Ueno ら、J.Antibiot
ics46:1658-1665,1993)、式(XIII)で示されるＧＥ３(
特開平７−２７８１８８号公報）等が挙げられる。これ
らは、創傷治療作用があることは全く知られていなかっ
た。

【００１９】

【化５】

【００２０】

【化６】

【００２１】

【化７】

【００２２】

【化８】

【００２３】

【化９】

【００２４】

【化１０】

【００２５】

【化１１】

【００２６】

【化１２】

【００２７】

【化１３】

【００２８】

【化１４】

【００２９】

【化１５】

【００３０】本発明化合物（Ｉ）の医薬として許容され
る適当な塩の種類としては、慣用の無毒性の塩、すなわ
ち各種塩基との塩および酸付加塩を挙げることができ
る。より具体的には、アルカリ金属塩（例えばリチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）、アン
モニウム塩等の無機塩基との塩、有機アミン塩（トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ' −ジベンジルエチレンジアミン塩等）
のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、有機カルボン
酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸または酸
性アミノ酸との塩（例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等）等が挙げられる。

【００３１】本発明による創傷治療物質を製剤化するに
は、通常はこれを製剤用担体とともに製剤組成物の形態
とする。担体としては剤形に応じた薬剤を調製するのに
通常使用される充填剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、着色
剤、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩
衝剤、安定化剤、保存剤、付質剤、界面活性剤、滑沢
剤、賦形剤、抗酸化剤、分散剤、噴射剤、溶解剤、溶解
補助剤が例示される。また上記の化合物又は医薬として
許容されるその塩を適当な溶剤に溶解して、上記の化合
物又はその塩をそのままの形態で液剤とする方法によっ
ても製造される。

【００３２】本発明創傷治療物質を用いて製剤化される
創傷治療剤の投与単位形態としては、上記のごとき液剤
のほか、錠剤、丸剤、飲用液剤、散剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、エキス剤、細粒剤、シロップ剤、浸剤、煎剤、
点眼剤、トローチ剤、パップ剤、リニメント剤、ローシ
ョン剤、眼軟膏剤、硬膏剤、カプセル剤、坐剤、浣腸
剤、注射剤（液剤、懸濁剤など）、貼付剤、軟膏剤、ゼ
リー剤、パスタ剤、吸入剤、クリーム剤、スプレー剤、
点鼻剤、エアゾール剤などが例示される。

【００３３】創傷治療剤中に含有すべき本発明創傷治療
物質の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、好ましくは創傷治療剤中に１０^-7〜１０重量％の範
囲である。

【００３４】本発明の創傷治療物質より得られた創傷治
療剤は、その使用に際し各種形態に応じた方法で投与さ
れる。例えば、外用剤の場合には、皮膚ないしは粘膜な
どの所要部位に直接噴霧、貼付または塗布され、錠剤、
丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には経口投与され、注射剤の場合には静脈内、
筋肉内、皮内、皮下、関節腔内もしくは腹腔内投与さ
れ、坐剤の場合には直腸内投与される。

【００３５】本発明の創傷治療物質より得られた創傷治
療剤の投与量は、使用目的、症状などにより適宜選択さ
れるが、通常は１日当り本発明創傷治療物質として１０
ｐｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の範囲である。また上記製剤組
成物を１〜４回／日に分けて投与することも勿論差し支
えない。

【００３６】

【実施例】次に、本発明の実施例を挙げて、上述した効
果を実証する。

【００３７】実施例１ 本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、前記式
(III) で示されるＡ８３５８６Ｃ、前記式（IV）で示さ
れるＶａｒｉａｐｅｐｔｉｎ、前記式（Ｖ）で示される
Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、前記式（VI）で示されるＡ
ｚｉｎｏｔｈｒｉｃｉｎ、前記式(VII) で示されるＣｉ
ｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、前記式(VIII)で示されるＡｕｒａ
ｎｔｉｍｙｃｉｎ Ａ、前記式(IX)で示されるＡｕｒａ
ｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｂ、前記式（Ｘ）で示されるＡｕｒ
ａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｃ、前記式(XI)で示されるＬ−１
５６６０２、前記式(XII) で示されるＬＣ−１０１、及
び前記式(XIII)で示されるＧＥ３について、以下のよう
にして創傷治療作用を調べた。これらの化合物は、それ
ぞれ前述の文献に記載されている方法によって製造し
た。

【００３８】薬理試験 試験例１ 肉芽増殖作用 Ａ８３５８６Ｃを、最終濃度がそれぞれ５μｇ／ｍｌ、
５０μｇ／ｍｌおよび５００μｇ／ｍｌになるようにメ
タノールに溶解した。各濃度のメタノール溶液の２０μ
ｌ（この中に含まれるＡ８３５８６Ｃ量は、０．１μｇ
〜１０μｇとなる）を直径８ｍｍのペーパーディスク
（アドバンテック社製の抗生物質検定用濾紙）に２回に
分けて染み込ませた後、風乾によりメタノールを除去し
た。

【００３９】被験動物としては体重１２０〜２００ｇの
ウイスター雄性ラットを用いた。

【００４０】ラットをエーテル麻酔下で剃毛し、背部正
中線に沿ってメスで約３ｃｍの切創部を作成した。作成
した切創部より上記ペーパーディスクを皮下に埋め込ん
だ後、切創部を縫合した。１週間後、ラットをエーテル
麻酔下にて安楽死させ、皮下からペーパーディスクを取
り出し、形成された肉芽の湿重量を測定した。コントロ
ールとしては、Ａ８３５８６Ｃを含まないメタノール２
０μｌをペーパーディスクに染み込ませ次いで風乾した
ものを用いた。

【００４１】本試験はそれぞれ５匹のラットを用いて行
い、肉芽湿重量はこれらラットについて得られた値の平
均値を取った。

【００４２】この試験結果を図１に示す。

【００４３】また、Ａ８３５８６Ｃの代わりに、Ｖａｒ
ｉａｐｅｐｔｉｎ、Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｚｉ
ｎｏｔｈｒｉｃｉｎ、Ｃｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｕｒ
ａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ａ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ
Ｂ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｃ、Ｌ−１５６６０
２、ＬＣ−１０１またはＧＥ３を用い、その他の点は上
記操作と同様に行って肉芽増殖能を調べ、これらの試験
結果も図１に示す。

【００４４】図１から判るように、Ａ８３５８６Ｃ、Ｖ
ａｒｉａｐｅｐｔｉｎ、Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、Ａ
ｚｉｎｏｔｈｒｉｃｉｎ、Ｃｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、Ａ
ｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ａ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉ
ｎ Ｂ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｃ、Ｌ−１５６６
０２、ＬＣ−１０１またはＧＥ３を１μｇ／ディスク以
上の濃度のディスクを埋め込んだ群では、コントロール
群に比べて明らかに肉芽湿重量が増加した。従って、本
発明創傷治療物質は細胞増殖作用を有することが示され
た。

【００４５】試験例２ ラット切創モデルに対する作用 Ａ８３５８６Ｃを、最終濃度がそれぞれ５μｇ／ｍｌ、
２０μｇ／ｍｌおよび５０μｇ／ｍｌになるように生理
食塩水に懸濁し、Ａ８３５８６Ｃの供試液を調製した。

【００４６】被験動物としては体重２５０〜３００ｇの
ウイスター雄性ラットを用いた。

【００４７】ラットをエーテル麻酔下で剃毛し、背部正
中線に垂直な方向にメスで３ｃｍの切創部を作成した。
この切創部を等間隔で３ケ所で縫合し、３時間後に上記
供試液０．５ｍｌを切創部周辺に皮下投与した。切創翌
日より３日間、用時調製した供試液０．５ｍｌを１日１
回切創部皮下に投与した。切創４日後にラットをエーテ
ル麻酔下にて安楽死させ、抜糸後、切創中央部２ｃｍを
含む短冊状の皮膚切片を切り取った。皮膚切片の結合組
織を除去した後、レオメーターを用いて切創部の耐創張
力（ｇ／ｃｍ）を測定した。コントロールとしては、生
理食塩水を用いた。

【００４８】本試験はそれぞれ１５匹のラットを用いて
行い、耐創張力（ｇ／ｃｍ）はこれらラットについて得
られた値の平均値を取った。

【００４９】この試験結果を図２に示す。

【００５０】また、Ａ８３５８６Ｃの代わりに、Ｖａｒ
ｉａｐｅｐｔｉｎ、Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｚｉ
ｎｏｔｈｒｉｃｉｎ、Ｃｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｕｒ
ａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ａ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ
Ｂ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｃ、Ｌ−１５６６０
２、ＬＣ−１０１またはＧＥ３を用い、その他の点は上
記操作と同様に行って耐創張力（ｇ／ｃｍ）を求め、こ
れらの試験結果も図２に示す。

【００５１】図２から判るように、Ａ８３５８６Ｃ、Ｖ
ａｒｉａｐｅｐｔｉｎ、Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、Ａ
ｚｉｎｏｔｈｒｉｃｉｎ、Ｃｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、Ａ
ｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ａ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉ
ｎ Ｂ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｃ、Ｌ−１５６６
０２、ＬＣ−１０１またはＧＥ３を投与した群では、コ
ントロール群に比べ、明らかに耐創張力が増加した。従
って、本発明創傷治癒物質は強力な創傷治療促進効果を
示すことが認められた。

【００５２】

【発明の効果】本発明によれば、顕著な創傷治療効果を
示す創傷治療物質およびこれを含む創傷治療剤を提供す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】コントロール、Ａ８３５８６Ｃ、Ｖａｒｉａｐ
ｅｐｔｉｎ、Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｚｉｎｏｔ
ｈｒｉｃｉｎ、Ｃｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｕｒａｎｔ
ｉｍｙｃｉｎ Ａ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｂ、Ａ
ｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎＣ、Ｌ−１５６６０２、ＬＣ−
１０１およびＧＥ３の濃度と肉芽湿重量との関係を示す
グラフである。

【図２】コントロール、Ａ８３５８６Ｃ、Ｖａｒｉａｐ
ｅｐｔｉｎ、Ｖｅｒｕｃｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｚｉｎｏｔ
ｈｒｉｃｉｎ、Ｃｉｔｒｏｐｅｐｔｉｎ、Ａｕｒａｎｔ
ｉｍｙｃｉｎ Ａ、Ａｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎ Ｂ、Ａ
ｕｒａｎｔｉｍｙｃｉｎＣ、Ｌ−１５６６０２、ＬＣ−
１０１およびＧＥ３の濃度と耐創張力との関係を示すグ
ラフである。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、アシル基または置換されたアシル
   基、アルキル基または置換されたアルキル基、水酸基ま
   たは置換された水酸基、アミノ基または置換されたアミ
   ノ基を、Ｒ² は水酸基または置換された水酸基を、Ｒ³
   はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基をそ
   れぞれ示すか、またはＲ³ とＲ² は互いに結合して−Ｃ
   ＯＯ−基を示し、Ｒ⁴ は水素、アルキル基または置換さ
   れたアルキル基を、Ｒ⁵ は水素、アルキル基または置換
   されたアルキル基、水酸基または置換された水酸基を、
   Ｒ⁶ は水素、アルキル基または置換されたアルキル基
   を、Ｒ ⁷ は水素、アルキル基または置換されたアルキル
   基、アミノ基または置換されたアミノ基、水酸基または
   置換された水酸基をそれぞれ示すか、またはＲ⁶ とＲ⁷
   はそれらの一部で互いに結合しており、Ｒ⁸ は水素、ア
   ルキル基または置換されたアルキル基を、Ｒ⁹ は水素、
   アルキル基または置換されたアルキル基、水酸基または
   置換された水酸基を、Ｒ¹⁰は水素、アルキル基または置
   換されたアルキル基を、Ｒ¹¹は水素、アルキル基または
   置換されたアルキル基、水酸基または置換された水酸基
   を、Ｒ¹²は水素、アルキル基または置換されたアルキル
   基を、Ｒ¹³は水素、アルキル基または置換されたアルキ
   ル基、アミノ基または置換されたアミノ基、水酸基また
   は置換された水酸基をそれぞれ示すか、またはＲ¹²とＲ
   ¹³はそれらの一部で互いに結合している）で表される化
   合物のうち、下記式（II） 【化２】 で表される化合物を除く化合物、または医薬として許容
   されるその塩からなる創傷治療物質。
2. 【請求項２】 Ｒ⁸ が水素を示す、請求項１記載の創傷
   治療物質。
3. 【請求項３】 Ｒ¹⁰が水素を示す、請求項２記載の創傷
   治療物質。
4. 【請求項４】 Ｒ¹⁰がメチル基を示す、請求項２記載の
   創傷治療物質。
5. 【請求項５】 Ｒ¹⁰がメチル基以外のアルキル基また
   は、置換されたアルキル基を示す、請求項２記載の創傷
   治療物質。
6. 【請求項６】 Ｒ⁸ がメチル基を示す、請求項１記載の
   創傷治療物質。
7. 【請求項７】 Ｒ¹⁰がメチル基を示す、請求項６記載の
   創傷治療物質。
8. 【請求項８】 Ｒ¹⁰が水素、メチル基以外のアルキル基
   または、置換されたアルキル基を示す、請求項６記載の
   創傷治療物質。
9. 【請求項９】 Ｒ⁸ がメチル基以外のアルキル基また
   は、置換されたアルキル基を示す、請求項１記載の創傷
   治療物質。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹⁰がメチル基を示す、請求項９記載
    の創傷治療物質。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹⁰が水素、メチル基以外のアルキル
    基または、置換されたアルキル基を示す、請求項９記載
    の創傷治療物質。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁴ がヒドロキシメチル基または、そ
    の水酸基が保護されたヒドロキシメチル基を示す、請求
    項１０記載の創傷治療物質。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁴ が水素、アルキル基または、ヒド
    ロキシメチル基以外の置換されたアルキル基を示す、請
    求項１０記載の創傷治療物質。
14. 【請求項１４】 請求項１から１３のいずれかに記載の
    創傷治療物質を有効成分として含む創傷治療剤。