JPH09165345A - ギンコリド属からの血小板抗凝集剤を溶解するための天然シクロデキストリンおよびその誘導体の使用 - Google Patents
ギンコリド属からの血小板抗凝集剤を溶解するための天然シクロデキストリンおよびその誘導体の使用Info
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- JPH09165345A JPH09165345A JP8242347A JP24234796A JPH09165345A JP H09165345 A JPH09165345 A JP H09165345A JP 8242347 A JP8242347 A JP 8242347A JP 24234796 A JP24234796 A JP 24234796A JP H09165345 A JPH09165345 A JP H09165345A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Abstract
(57)【要約】
【課題】 水性媒体中にギンコリドBなどのギンコリド
類を溶解するために、活性形態、すなわちギンコリドの
閉環形態を最大限に残しつつ、生理学的pHで水性媒体に
おいて高い溶解性を有する適当な分子を見い出す。 【解決手段】 本発明は、水性媒体中にギンコリド（Gi
nkgolide）属に属する血小板の凝集ファクターの拮抗剤
を溶解する方法に関し、水中で包接複合体を形成するた
めに、前記拮抗剤を、式： 【化１】 （式中、nは６、７、または８であり、R1は、同じでも
異なっていてもよく、OHまたはSR2を示し、R2が単糖ま
たは多糖から誘導される基を示す）で表わされるシクロ
デキストリンと組み合わせる方法に関する。
類を溶解するために、活性形態、すなわちギンコリドの
閉環形態を最大限に残しつつ、生理学的pHで水性媒体に
おいて高い溶解性を有する適当な分子を見い出す。 【解決手段】 本発明は、水性媒体中にギンコリド（Gi
nkgolide）属に属する血小板の凝集ファクターの拮抗剤
を溶解する方法に関し、水中で包接複合体を形成するた
めに、前記拮抗剤を、式： 【化１】 （式中、nは６、７、または８であり、R1は、同じでも
異なっていてもよく、OHまたはSR2を示し、R2が単糖ま
たは多糖から誘導される基を示す）で表わされるシクロ
デキストリンと組み合わせる方法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水性媒体中にギン
コリド（Ginkgolide）属に属する血小板の凝集ファクタ
ーの拮抗剤を溶解する方法に関する。ギンコリドは、５
つの結合部または結合基を有する６つの環を有する化学
化合物である。
コリド（Ginkgolide）属に属する血小板の凝集ファクタ
ーの拮抗剤を溶解する方法に関する。ギンコリドは、５
つの結合部または結合基を有する６つの環を有する化学
化合物である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】図１
は、前記ギンコリドの化学式を示す。化学式から明らか
なように、ギンコリドはテトラヒドロ環（D）、スピロ
−（４，４）−ノナンを形成する共通炭素を有する２つ
のシクロペンタン環（AおよびB）、および３つのγ−ラ
クトン（C、E、およびF）を有する。ギンコリドはイチ
ョウ（Ginkgo bilobe）の葉から抽出され、独特のかご
型構造を有し、生物学的活性がかなり高いものである。
ギンコリド系の活性の多様性は、置換基の創意と構造の
変化によるものと見られている。図１に示す化学式を有
するこれらのギンコリドでは、R3、R4、R5、およびR6は
HまたはOHであり、R4はメトキシまたはエトキシなどの
低級アルコキシ基を示してもよい。表１は、上記置換基
R3、R4、R5、およびR6を有する前記式で表わされるある
公知のギンコリドを示す。
は、前記ギンコリドの化学式を示す。化学式から明らか
なように、ギンコリドはテトラヒドロ環（D）、スピロ
−（４，４）−ノナンを形成する共通炭素を有する２つ
のシクロペンタン環（AおよびB）、および３つのγ−ラ
クトン（C、E、およびF）を有する。ギンコリドはイチ
ョウ（Ginkgo bilobe）の葉から抽出され、独特のかご
型構造を有し、生物学的活性がかなり高いものである。
ギンコリド系の活性の多様性は、置換基の創意と構造の
変化によるものと見られている。図１に示す化学式を有
するこれらのギンコリドでは、R3、R4、R5、およびR6は
HまたはOHであり、R4はメトキシまたはエトキシなどの
低級アルコキシ基を示してもよい。表１は、上記置換基
R3、R4、R5、およびR6を有する前記式で表わされるある
公知のギンコリドを示す。
【０００３】 表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 ギンコリド 命名法 R3 R4 R5 R6 番号 １HB −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １ A BN５２０２０ OH H H OH ２ B BN５２０２１ OH OH H OH ３ C BN５２０２２ OH OH OH OH ４ J BN５２０２４ OH H OH OH ５ M BN５２０２３ H OH OH OH ６ 合成 BN５０５８０ OH OMe H OH ７ 合成 BN５０５８５ OH OEt H OH −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０００４】主なギンコリドは化合物番号１、２、およ
び３のA、B、およびCの形態であり、他の形態（J、
M）、すなわち化合物番号４および５は稀である。最も
興味深い薬理学的特性を有する化合物は、３つの閉環ラ
クトン環を有するギンコリドB（化合物番号２）であ
る。ギンコリドBは種々の分野で多くの研究対象となっ
ている（文献：Bracquet，P．，”Ginkgolides：Chemis
try，Biology，Pharmacology and Clinical Perspe
ctives”，１ and ２；J．R．Prous Science Publi
shers：Barcelona１９８８）。さらに、完全なレトロ合
成は、コーリーにより行われた（文献：Corey，E．
J．，Kang M．C．，Ghosh A．K．，Houpis I．N．；
J．Am．Chem．Soc．，１９８８，１１０，６４９−６５
１）。ギンコリドBは興味深い薬理学的特性を有してお
り、炎症工程におけるキーパートとなる、血小板の凝集
ファクターに対する拮抗活性（抗凝集剤）を示すようで
ある。したがって、ギンコリドBは抗凝集活性を有す
る。インビトロでの薬理学的研究から、ギンコリドBの
効果はpHに密接に関連しており、抗血小板活性ファクタ
ーまたはPAF活性が酸媒体で増強することが判明してい
る（Braquet，P，Op．Cit．１，１１−２３）。この結
果は明らかに、加水分解可能でそれによって開環する３
つのラクトン基の存在と関係している。これらの工程
は、Braquetにより例証されているように、ギンコリドB
の塩基性溶液の酸性化が常に分子構造において劣化する
ことなく出発物質のギンコリドBを再生するため、可逆
的である。この重要なポイントは、NMRにより確認され
ている（”Oussama ZEKRI，Rennes University，１９
９４”の論文）。この著者らは、pH値に密接に依存する
８つの可能性のある形態を例証している。すなわち、３
つのpKa値が、７．１４、８．６０、および１１．９０
と定められている。生理学的条件（生理リン酸緩衝液
（PBS）およびpH７．３９）下、ギンコリドBの溶解度は
０．２mMであり、NMRから４つの異なった形態が存在
し、２５℃では３４％の閉環（活性形態）形態が存在す
ることが確認された。温度が上がると、このパーセンテ
ージは下がる。
び３のA、B、およびCの形態であり、他の形態（J、
M）、すなわち化合物番号４および５は稀である。最も
興味深い薬理学的特性を有する化合物は、３つの閉環ラ
クトン環を有するギンコリドB（化合物番号２）であ
る。ギンコリドBは種々の分野で多くの研究対象となっ
ている（文献：Bracquet，P．，”Ginkgolides：Chemis
try，Biology，Pharmacology and Clinical Perspe
ctives”，１ and ２；J．R．Prous Science Publi
shers：Barcelona１９８８）。さらに、完全なレトロ合
成は、コーリーにより行われた（文献：Corey，E．
J．，Kang M．C．，Ghosh A．K．，Houpis I．N．；
J．Am．Chem．Soc．，１９８８，１１０，６４９−６５
１）。ギンコリドBは興味深い薬理学的特性を有してお
り、炎症工程におけるキーパートとなる、血小板の凝集
ファクターに対する拮抗活性（抗凝集剤）を示すようで
ある。したがって、ギンコリドBは抗凝集活性を有す
る。インビトロでの薬理学的研究から、ギンコリドBの
効果はpHに密接に関連しており、抗血小板活性ファクタ
ーまたはPAF活性が酸媒体で増強することが判明してい
る（Braquet，P，Op．Cit．１，１１−２３）。この結
果は明らかに、加水分解可能でそれによって開環する３
つのラクトン基の存在と関係している。これらの工程
は、Braquetにより例証されているように、ギンコリドB
の塩基性溶液の酸性化が常に分子構造において劣化する
ことなく出発物質のギンコリドBを再生するため、可逆
的である。この重要なポイントは、NMRにより確認され
ている（”Oussama ZEKRI，Rennes University，１９
９４”の論文）。この著者らは、pH値に密接に依存する
８つの可能性のある形態を例証している。すなわち、３
つのpKa値が、７．１４、８．６０、および１１．９０
と定められている。生理学的条件（生理リン酸緩衝液
（PBS）およびpH７．３９）下、ギンコリドBの溶解度は
０．２mMであり、NMRから４つの異なった形態が存在
し、２５℃では３４％の閉環（活性形態）形態が存在す
ることが確認された。温度が上がると、このパーセンテ
ージは下がる。
【０００５】ギンコリドBは非経口投与可能である。ギ
ンコリドBは酸性または中性のpHで低い溶解性であるた
め、１０mg／mLのマンニトールの存在下、pH＝８．７５
では、２０mg／mL（C＝４７mM）の濃度で溶解する。こ
の溶液の５００MHzでのプロトンNMRから、９９％以上の
ギンコリドBの５つの開環形態が存在することが判明し
た。全閉環形態、すなわち活性形態は、無視可能なほど
の比率、すなわち０．１mM以下の濃度である。さらに、
ラクトンの開環は比較的早い（〜１０分）が、その閉環
は遅い（３時間以上−”Oussama ZEKRI，Rennes Univ
ersity，１９９４”の論文）ことが、伝導測定により示
された。したがって、注入形態では、抗PAF活性形態は
極めて低く、したがって注入されたギンコリド量は高い
ことになるといえる。この問題を解決するために、本発
明の目的は、水性媒体中にギンコリドBなどのギンコリ
ド類を溶解するために、活性形態、すなわちギンコリド
の閉環形態を最大限に残しつつ、生理学的pHで水性媒体
において高い溶解性を有する適当な分子を見い出すこと
である。
ンコリドBは酸性または中性のpHで低い溶解性であるた
め、１０mg／mLのマンニトールの存在下、pH＝８．７５
では、２０mg／mL（C＝４７mM）の濃度で溶解する。こ
の溶液の５００MHzでのプロトンNMRから、９９％以上の
ギンコリドBの５つの開環形態が存在することが判明し
た。全閉環形態、すなわち活性形態は、無視可能なほど
の比率、すなわち０．１mM以下の濃度である。さらに、
ラクトンの開環は比較的早い（〜１０分）が、その閉環
は遅い（３時間以上−”Oussama ZEKRI，Rennes Univ
ersity，１９９４”の論文）ことが、伝導測定により示
された。したがって、注入形態では、抗PAF活性形態は
極めて低く、したがって注入されたギンコリド量は高い
ことになるといえる。この問題を解決するために、本発
明の目的は、水性媒体中にギンコリドBなどのギンコリ
ド類を溶解するために、活性形態、すなわちギンコリド
の閉環形態を最大限に残しつつ、生理学的pHで水性媒体
において高い溶解性を有する適当な分子を見い出すこと
である。
【０００６】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は特に、シクロデキストリンにおけるギンコリド
タイプの抗PAF剤を水性媒体中に溶解または保護するた
めの、天然のシクロデキストリンおよびそのある種の誘
導体の使用に関する。シクロデキストリン類またはシク
ロマルトオリゴ糖類は、α−１，４に結合する６、７、
または８グルコースユニットの結合によって形成される
天然由来の化合物である。これらシクロデキストリン類
が疎水性分子と包接複合体を形成可能であることは、多
くの研究から示されている。たとえば、文献：D．Duche
ne，”Cyclodextrins and their industrial use
s”，chapter ６，pp２１３−２５７，Editions de
Sante，１９８７に記載されているように、特に薬学分
野において上記現象を利用することが多く提案されてい
る。シクロデキストリン類を使用した薬学的組成物は日
本およびイタリアで販売されており、近年フランスで
も、たとえばβ−シクロデキストリンにおけるピロキシ
カムの包接複合体である”Brexin”が”Pierre Fabre
Medicament”社から販売されている。
本発明は特に、シクロデキストリンにおけるギンコリド
タイプの抗PAF剤を水性媒体中に溶解または保護するた
めの、天然のシクロデキストリンおよびそのある種の誘
導体の使用に関する。シクロデキストリン類またはシク
ロマルトオリゴ糖類は、α−１，４に結合する６、７、
または８グルコースユニットの結合によって形成される
天然由来の化合物である。これらシクロデキストリン類
が疎水性分子と包接複合体を形成可能であることは、多
くの研究から示されている。たとえば、文献：D．Duche
ne，”Cyclodextrins and their industrial use
s”，chapter ６，pp２１３−２５７，Editions de
Sante，１９８７に記載されているように、特に薬学分
野において上記現象を利用することが多く提案されてい
る。シクロデキストリン類を使用した薬学的組成物は日
本およびイタリアで販売されており、近年フランスで
も、たとえばβ−シクロデキストリンにおけるピロキシ
カムの包接複合体である”Brexin”が”Pierre Fabre
Medicament”社から販売されている。
【０００７】本発明によれば、水性媒体中にギンコリド
属に属する血小板凝集ファクターの拮抗剤を溶解する方
法であって、水中で包接複合体を形成するために、前記
拮抗剤を、式：
属に属する血小板凝集ファクターの拮抗剤を溶解する方
法であって、水中で包接複合体を形成するために、前記
拮抗剤を、式：
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、nは６、７、または８であり、R1
は、同じでも異なっていてもよく、OHまたはSR2を示
し、R2が単糖または多糖から誘導される基を示す）で表
わされるシクロデキストリンと組み合わせることからな
ることを特徴とする方法が提供される。前記式（I）に
おいて、R2は、式：
は、同じでも異なっていてもよく、OHまたはSR2を示
し、R2が単糖または多糖から誘導される基を示す）で表
わされるシクロデキストリンと組み合わせることからな
ることを特徴とする方法が提供される。前記式（I）に
おいて、R2は、式：
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、pは０または１から５の整数を示
す）で表わされる。本発明によれば、血小板凝集ファク
タの拮抗剤（以下抗PAF剤と称する）は、ギンコリド属
に属する化合物である。これらは、図１の化学式におい
て、R3、R5およびR6は同じでも異なっていてもよく、H
またはOHを示し、R4は、H、OHまたは炭素数が１から５
のアルコキシ基を示す。使用されるアルコキシ基は特
に、メトキシおよびエトキシ基であってもよい。本発明
は好ましくは、式（III）（式中、R3、R4およびR6がOH
を示し、R5がHを示す）で表わされるギンコリドBからな
る抗PAF剤に適用される。
す）で表わされる。本発明によれば、血小板凝集ファク
タの拮抗剤（以下抗PAF剤と称する）は、ギンコリド属
に属する化合物である。これらは、図１の化学式におい
て、R3、R5およびR6は同じでも異なっていてもよく、H
またはOHを示し、R4は、H、OHまたは炭素数が１から５
のアルコキシ基を示す。使用されるアルコキシ基は特
に、メトキシおよびエトキシ基であってもよい。本発明
は好ましくは、式（III）（式中、R3、R4およびR6がOH
を示し、R5がHを示す）で表わされるギンコリドBからな
る抗PAF剤に適用される。
【００１２】本発明の第１実施態様によれば、シクロデ
キストリンは、式（I）（式中、全てのR1がOHを示す）
で表わされる天然シクロデキストリンである。好ましく
は、該実施態様では、nは７である。本発明の第２実施
態様によれば、分岐のシクロデキストリンが使用され、
式（I）（式中、R1のうちの１つがSR2を示し、他のR1は
全てOHを示す）で表わされるものである。第２実施態様
においては、R2がは好ましくはα−マルトシルまたはβ
−マルトシル基であり、式（II）においてpが１である
基である。第１実施態様において、式（I）（式中、nは
７または８である）の分岐シクロデキストリンが好まし
い。ベストの結果はnが７または８の場合に得られる
が、好ましくは７である。
キストリンは、式（I）（式中、全てのR1がOHを示す）
で表わされる天然シクロデキストリンである。好ましく
は、該実施態様では、nは７である。本発明の第２実施
態様によれば、分岐のシクロデキストリンが使用され、
式（I）（式中、R1のうちの１つがSR2を示し、他のR1は
全てOHを示す）で表わされるものである。第２実施態様
においては、R2がは好ましくはα−マルトシルまたはβ
−マルトシル基であり、式（II）においてpが１である
基である。第１実施態様において、式（I）（式中、nは
７または８である）の分岐シクロデキストリンが好まし
い。ベストの結果はnが７または８の場合に得られる
が、好ましくは７である。
【００１３】本発明の第２実施態様において使用される
シクロデキストリン誘導体は、EP−A−４０３３６６お
よびFR−A−２７１５３０７に記載されている方法にし
たがって調製可能である。本発明はまた、ギンコリド属
に属する血小板凝集ファクターの拮抗剤の、式（I）で
表わされるシクロデキストリンへの包接複合体に関す
る。これらの包接複合体において、全てのR1がOHである
γ−シクロデキストリン（n＝８）またはβ−シクロデ
キストリン（n＝７）、または、１つのR1がSR2であり、
R2がα−マルトシルまたはβ−マルトシル基であり、他
のR1が全てOHであるβ−シクロデキストリン誘導体であ
る式（I）で表わされるシクロデキストリンが好まし
い。該包接複合体のシクロデキストリンに含有される拮
抗剤は、図１および表１に示される式（III）のギンコ
リド、特に、R3、R4およびR6がOHを示し、R5がHを示
す、式（III）に相当するギンコリドBであってもよい。
シクロデキストリン誘導体は、EP−A−４０３３６６お
よびFR−A−２７１５３０７に記載されている方法にし
たがって調製可能である。本発明はまた、ギンコリド属
に属する血小板凝集ファクターの拮抗剤の、式（I）で
表わされるシクロデキストリンへの包接複合体に関す
る。これらの包接複合体において、全てのR1がOHである
γ−シクロデキストリン（n＝８）またはβ−シクロデ
キストリン（n＝７）、または、１つのR1がSR2であり、
R2がα−マルトシルまたはβ−マルトシル基であり、他
のR1が全てOHであるβ−シクロデキストリン誘導体であ
る式（I）で表わされるシクロデキストリンが好まし
い。該包接複合体のシクロデキストリンに含有される拮
抗剤は、図１および表１に示される式（III）のギンコ
リド、特に、R3、R4およびR6がOHを示し、R5がHを示
す、式（III）に相当するギンコリドBであってもよい。
【００１４】該包接複合体は、常法にしたがって、たと
えばpHが５よりも低い式（I）のシクロデキストリン溶
液に、てきとうな有機溶媒、たとえばアセトン中の濃縮
ギンコリド溶液を添加することによって調製可能であ
る。水溶液のpH値は極めて重要であることに注目すべき
である。すなわち、pHが５よりも小さいと、ギンコリド
類、たとえばギンコリドBは閉環形態であり、この形態
はギンコリドBの場合において唯一の活性形態である。
したがって、凍結乾燥によって形成された包接複合体を
単離することが可能である。有機溶媒の使用を避けるた
めに、包接複合体の調製中に、上記にしめすのと同様の
理由からpHは５、シクロデキストリンの水性溶液中に含
有されるべき抗PAF剤を分散させ、透明な溶液が得られ
るまで懸濁液を攪拌することが可能である。次いで上記
したように、凍結乾燥によって包接複合体を単離可能で
ある。
えばpHが５よりも低い式（I）のシクロデキストリン溶
液に、てきとうな有機溶媒、たとえばアセトン中の濃縮
ギンコリド溶液を添加することによって調製可能であ
る。水溶液のpH値は極めて重要であることに注目すべき
である。すなわち、pHが５よりも小さいと、ギンコリド
類、たとえばギンコリドBは閉環形態であり、この形態
はギンコリドBの場合において唯一の活性形態である。
したがって、凍結乾燥によって形成された包接複合体を
単離することが可能である。有機溶媒の使用を避けるた
めに、包接複合体の調製中に、上記にしめすのと同様の
理由からpHは５、シクロデキストリンの水性溶液中に含
有されるべき抗PAF剤を分散させ、透明な溶液が得られ
るまで懸濁液を攪拌することが可能である。次いで上記
したように、凍結乾燥によって包接複合体を単離可能で
ある。
【００１５】該包接複合体は特に、薬理学的に許容され
るビヒクルを組み入れた薬理学的組成物に使用可能であ
る。経口または非経口投与可能なこれらの薬理学的組成
物は、たとえば溶液、粉末、懸濁液、および特に注入可
能な溶液である。ギンコリドBと天然または分岐のシク
ロデキストリンとを用いて形成された包接複合体は、酸
性pH値では、ギンコリドB単独よりも大きい溶解性を有
する。さらに、高いpH値では、包接複合体の形態のギン
コリドBは、同じ条件下、ギンコリドB単独の場合と比較
すると、閉環形態の比率が高くなる。したがって、天然
または分岐のシクロデキストリンを使用すると、活性形
態、すなわち閉環形態の全量を増加させながら、注入さ
れるギンコリドBの全量を減少させることが可能とな
る。言い替えれば、包接複合体は、副作用の危険性を減
少させる一方、PAFに関してより効果的である。本発明
の他の特徴部および優位点は、図を参照した以下の実施
例から明らかとなるであろうが、本発明はこれらの実施
例に限定されるものではない。
るビヒクルを組み入れた薬理学的組成物に使用可能であ
る。経口または非経口投与可能なこれらの薬理学的組成
物は、たとえば溶液、粉末、懸濁液、および特に注入可
能な溶液である。ギンコリドBと天然または分岐のシク
ロデキストリンとを用いて形成された包接複合体は、酸
性pH値では、ギンコリドB単独よりも大きい溶解性を有
する。さらに、高いpH値では、包接複合体の形態のギン
コリドBは、同じ条件下、ギンコリドB単独の場合と比較
すると、閉環形態の比率が高くなる。したがって、天然
または分岐のシクロデキストリンを使用すると、活性形
態、すなわち閉環形態の全量を増加させながら、注入さ
れるギンコリドBの全量を減少させることが可能とな
る。言い替えれば、包接複合体は、副作用の危険性を減
少させる一方、PAFに関してより効果的である。本発明
の他の特徴部および優位点は、図を参照した以下の実施
例から明らかとなるであろうが、本発明はこれらの実施
例に限定されるものではない。
【００１６】
【実施例】 実施例１：β−シクロデキストリンを用いたギンコリド
Bの包接複合体の調製 原料は、水と混和可能な溶媒、すなわちアセトン中の濃
縮ギンコリドB溶液であり、pH＝４．９で常温におい
て、１マイクロモルのギンコリドBに相当する量の濃縮
溶液を、１０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリンの
滅菌水溶液、１mLに添加する。窒素を吹き込むことによ
ってアセトンを除去し、溶液を凍結乾燥する。１０マイ
クロモルのβ−シクロデキストリンと１マイクロモルの
ギンコリドBとを含有する残さの固体を、２５℃で最少
量の水に再溶解する。該最少量とは、１mLの水に相当
し、１０ミリモル／Lの濃度のβ−シクロデキストリン
の存在下における、１ミリモル／LのギンコリドBの水中
での最大溶解度である。２９８Kで５００MHzにおける、
重水中、５ミリモル／Lの濃度での該複合体のプロトンN
MRの一部を図２に示す（スペクトルc）。図２はまた、
ギンコリドBのみの部分スペクトルも示す（スペクトル
a）。これら２つのスペクトルを比較すると、β−シク
ロデキストリンの空隙部にギンコリドBが包接されてい
ることが確認できる。
Bの包接複合体の調製 原料は、水と混和可能な溶媒、すなわちアセトン中の濃
縮ギンコリドB溶液であり、pH＝４．９で常温におい
て、１マイクロモルのギンコリドBに相当する量の濃縮
溶液を、１０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリンの
滅菌水溶液、１mLに添加する。窒素を吹き込むことによ
ってアセトンを除去し、溶液を凍結乾燥する。１０マイ
クロモルのβ−シクロデキストリンと１マイクロモルの
ギンコリドBとを含有する残さの固体を、２５℃で最少
量の水に再溶解する。該最少量とは、１mLの水に相当
し、１０ミリモル／Lの濃度のβ−シクロデキストリン
の存在下における、１ミリモル／LのギンコリドBの水中
での最大溶解度である。２９８Kで５００MHzにおける、
重水中、５ミリモル／Lの濃度での該複合体のプロトンN
MRの一部を図２に示す（スペクトルc）。図２はまた、
ギンコリドBのみの部分スペクトルも示す（スペクトル
a）。これら２つのスペクトルを比較すると、β−シク
ロデキストリンの空隙部にギンコリドBが包接されてい
ることが確認できる。
【００１７】ギンコリドBは、pH＝４．９では閉環形態
で包接複合体においてのみ存在することが判明した。包
接複合体の溶解度は、生理学的pHにおいて同様であり、
すなわち１０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリンの
存在下、１ミリモル／LのギンコリドBの最大溶解度であ
ることに着目すべきである。生理学的pHでは、ギンコリ
ドB単独では４つの異なった形態で存在し、そのうち閉
環形態は２５℃で３４％のみである。上記のような方法
で調製した包接複合体では、閉環形態を含有する同一の
割合で２つの異なった形態のみが観察される。比較とし
て、閉環形態のギンコリドB単独の最大溶解度は、pH
４．９では０．２ミリモル／Lであり、pH７．３９では
０．６８ミリモル／Lである。ギンコリドBが１０ミリモ
ル／Lのβ−シクロデキストリンの存在下、１ミリモル
／Lの濃度でpH４．９で包接複合体形態である場合、包
接複合体形態であるギンコリドBは、注入可能な形態に
おいて含有されたものよりも１０倍高い濃度で閉環形態
を有する（それぞれ１および０．１ミリモル／L）が、
一方、全ギンコリドB濃度は４０倍低い（それぞれ１お
よび４７ミリモル／L）。
で包接複合体においてのみ存在することが判明した。包
接複合体の溶解度は、生理学的pHにおいて同様であり、
すなわち１０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリンの
存在下、１ミリモル／LのギンコリドBの最大溶解度であ
ることに着目すべきである。生理学的pHでは、ギンコリ
ドB単独では４つの異なった形態で存在し、そのうち閉
環形態は２５℃で３４％のみである。上記のような方法
で調製した包接複合体では、閉環形態を含有する同一の
割合で２つの異なった形態のみが観察される。比較とし
て、閉環形態のギンコリドB単独の最大溶解度は、pH
４．９では０．２ミリモル／Lであり、pH７．３９では
０．６８ミリモル／Lである。ギンコリドBが１０ミリモ
ル／Lのβ−シクロデキストリンの存在下、１ミリモル
／Lの濃度でpH４．９で包接複合体形態である場合、包
接複合体形態であるギンコリドBは、注入可能な形態に
おいて含有されたものよりも１０倍高い濃度で閉環形態
を有する（それぞれ１および０．１ミリモル／L）が、
一方、全ギンコリドB濃度は４０倍低い（それぞれ１お
よび４７ミリモル／L）。
【００１８】実施例２：γ−シクロデキストリンを用い
たギンコリドBの包接複合体の調製 原料は、水と混和可能な溶媒、すなわちアセトン中の濃
縮ギンコリドB溶液であり、pH＝４．９で常温におい
て、１マイクロモルのギンコリドBに相当する量の濃縮
溶液を、５ミリモル／Lのγ−シクロデキストリンの滅
菌水溶液、２mLに添加する。窒素を吹き込むことによっ
てアセトンを除去し、溶液を凍結乾燥する。１０マイク
ロモルのγ−シクロデキストリン誘導体と１マイクロモ
ルのギンコリドBとを含有する残さの固体を、２５℃で
最少量の水に再溶解する。該最少量とは、２mLの水に相
当し、５ミリモル／Lの濃度のγ−シクロデキストリン
の存在下における、０．５ミリモル／LのギンコリドBの
水中への最大溶解度である。２９８Kで５００MHzにおけ
る、重水中、５ミリモル／Lの濃度での該複合体のプロ
トンNMRの一部を図２に示す（スペクトルb）。このスペ
クトルとギンコリドBのみの部分スペクトルとを比較す
ると、γ−シクロデキストリンの空隙部にギンコリドB
が包接されていることが確認できる。
たギンコリドBの包接複合体の調製 原料は、水と混和可能な溶媒、すなわちアセトン中の濃
縮ギンコリドB溶液であり、pH＝４．９で常温におい
て、１マイクロモルのギンコリドBに相当する量の濃縮
溶液を、５ミリモル／Lのγ−シクロデキストリンの滅
菌水溶液、２mLに添加する。窒素を吹き込むことによっ
てアセトンを除去し、溶液を凍結乾燥する。１０マイク
ロモルのγ−シクロデキストリン誘導体と１マイクロモ
ルのギンコリドBとを含有する残さの固体を、２５℃で
最少量の水に再溶解する。該最少量とは、２mLの水に相
当し、５ミリモル／Lの濃度のγ−シクロデキストリン
の存在下における、０．５ミリモル／LのギンコリドBの
水中への最大溶解度である。２９８Kで５００MHzにおけ
る、重水中、５ミリモル／Lの濃度での該複合体のプロ
トンNMRの一部を図２に示す（スペクトルb）。このスペ
クトルとギンコリドBのみの部分スペクトルとを比較す
ると、γ−シクロデキストリンの空隙部にギンコリドB
が包接されていることが確認できる。
【００１９】さらに、ギンコリドBはpH＝４．９では閉
環形態で包接複合体においてのみ存在することが判明し
た。包接複合体の溶解度は、生理学的pHにおいて同様で
あり、すなわち５ミリモル／Lのγ−シクロデキストリ
ンの存在下の、０．５ミリモル／LのギンコリドBの溶解
度であることに着目すべきである。上記のような方法で
調製した包接複合体では、４つの異なった形態が存在
し、そのうち閉環形態は７０％である。ギンコリドBがp
H４．９で５ミリモル／Lのγ−シクロデキストリンの存
在下、０．５ミリモル／Lの濃度で包接複合体形態であ
る場合、包接複合体形態であるギンコリドBは、注入可
能な形態において含有されたものよりも５倍高い濃度で
閉環形態を有する（それぞれ０．５および０．１ミリモ
ル／L）が、一方、全ギンコリドB濃度は８０倍低い（そ
れぞれ０．５および４０ミリモル／L）。
環形態で包接複合体においてのみ存在することが判明し
た。包接複合体の溶解度は、生理学的pHにおいて同様で
あり、すなわち５ミリモル／Lのγ−シクロデキストリ
ンの存在下の、０．５ミリモル／LのギンコリドBの溶解
度であることに着目すべきである。上記のような方法で
調製した包接複合体では、４つの異なった形態が存在
し、そのうち閉環形態は７０％である。ギンコリドBがp
H４．９で５ミリモル／Lのγ−シクロデキストリンの存
在下、０．５ミリモル／Lの濃度で包接複合体形態であ
る場合、包接複合体形態であるギンコリドBは、注入可
能な形態において含有されたものよりも５倍高い濃度で
閉環形態を有する（それぞれ０．５および０．１ミリモ
ル／L）が、一方、全ギンコリドB濃度は８０倍低い（そ
れぞれ０．５および４０ミリモル／L）。
【００２０】実施例３：６−S−α−マルトシル−６−
チオシクロマルトヘプタオースを用いたギンコリドBの
包接複合体の調製 原料は、水と混和可能な溶媒、すなわちアセトン中の濃
縮ギンコリドB溶液であり、pH＝４．９で常温におい
て、１マイクロモルのギンコリドBに相当する量の濃縮
溶液を、１０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリン誘
導体、６−S−α−マルトシル−６−チオシクロマルト
ヘプタオースの滅菌水溶液、１mLに添加する。窒素を吹
き込むことによってアセトンを除去し、溶液を凍結乾燥
する。１０マイクロモルのβ−シクロデキストリン誘導
体と１マイクロモルのギンコリドBとを含有する残さの
固体を、２５℃で最少量の水に再溶解する。該最少量と
は、５００μlの水に相当し、２０ミリモル／Lの濃度の
β−シクロデキストリン誘導体の存在下における、２ミ
リモル／LのギンコリドBの水中への最大溶解度である。
２９８Kで５００MHzにおける、重水中の５ミリモル／L
の濃度での該複合体のプロトンNMRの一部を図２に示す
（スペクトルd）。スペクトルaとスペクトルdを比較す
ると、β−シクロデキストリン誘導体の空隙部にギンコ
リドBが包接されていることが確認できる。
チオシクロマルトヘプタオースを用いたギンコリドBの
包接複合体の調製 原料は、水と混和可能な溶媒、すなわちアセトン中の濃
縮ギンコリドB溶液であり、pH＝４．９で常温におい
て、１マイクロモルのギンコリドBに相当する量の濃縮
溶液を、１０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリン誘
導体、６−S−α−マルトシル−６−チオシクロマルト
ヘプタオースの滅菌水溶液、１mLに添加する。窒素を吹
き込むことによってアセトンを除去し、溶液を凍結乾燥
する。１０マイクロモルのβ−シクロデキストリン誘導
体と１マイクロモルのギンコリドBとを含有する残さの
固体を、２５℃で最少量の水に再溶解する。該最少量と
は、５００μlの水に相当し、２０ミリモル／Lの濃度の
β−シクロデキストリン誘導体の存在下における、２ミ
リモル／LのギンコリドBの水中への最大溶解度である。
２９８Kで５００MHzにおける、重水中の５ミリモル／L
の濃度での該複合体のプロトンNMRの一部を図２に示す
（スペクトルd）。スペクトルaとスペクトルdを比較す
ると、β−シクロデキストリン誘導体の空隙部にギンコ
リドBが包接されていることが確認できる。
【００２１】ギンコリドBはpH＝４．９では閉環形態の
包接複合体においてのみ存在することが判明した。包接
複合体の溶解度は、生理学的pHにおいて同様であり、す
なわち２０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリン誘導
体の存在下、２ミリモル／LのギンコリドBの溶解度であ
ることに着目すべきである。上記のような方法で調製し
た包接複合体では、閉環形態を含有する同一の割合で２
つの異なった形態のみが観察される。ギンコリドBが２
０ミリモル／Lの６−S−α−マルトシル−６−チオシク
ロマルトヘプタオースの存在下、２ミリモル／Lの濃度
でpH４．９で包接複合体形態である場合、包接複合体形
態であるギンコリドBは、注入可能な形態において含有
されたものよりも２０倍高い濃度で閉環形態を有する
（それぞれ２および０．１ミリモル／L）が、一方、全
ギンコリドB濃度は低い（それぞれ２および４０ミリモ
ル／L）。
包接複合体においてのみ存在することが判明した。包接
複合体の溶解度は、生理学的pHにおいて同様であり、す
なわち２０ミリモル／Lのβ−シクロデキストリン誘導
体の存在下、２ミリモル／LのギンコリドBの溶解度であ
ることに着目すべきである。上記のような方法で調製し
た包接複合体では、閉環形態を含有する同一の割合で２
つの異なった形態のみが観察される。ギンコリドBが２
０ミリモル／Lの６−S−α−マルトシル−６−チオシク
ロマルトヘプタオースの存在下、２ミリモル／Lの濃度
でpH４．９で包接複合体形態である場合、包接複合体形
態であるギンコリドBは、注入可能な形態において含有
されたものよりも２０倍高い濃度で閉環形態を有する
（それぞれ２および０．１ミリモル／L）が、一方、全
ギンコリドB濃度は低い（それぞれ２および４０ミリモ
ル／L）。
【図１】本発明において使用されるギンコリドの化学式
をしめす図である。
をしめす図である。
【図２】実施例１、２、および３において調製された包
接複合体とギンコリドBのみの部分プロトンNMRスペクト
ルをしめす図である。
接複合体とギンコリドBのみの部分プロトンNMRスペクト
ルをしめす図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フローレンス・ドゥジェダイニ−ピラール フランス・91150・エタンプ・リュ・ド ュ・バ・デ・フィエフ・21 (72)発明者 ブルーノ・ペルリー フランス・78320・ラ・ヴェリエール・リ ュ・オーギュスト・ベルナール・７
Claims (14)
- 【請求項１】 水性媒体中にギンコリド属に属する血小
板凝集ファクターの拮抗剤を溶解する方法であって、水
中で包接複合体を形成するために、前記拮抗剤を、式： 【化１】 （式中、nは６、７、または８であり、R1は、同じでも
異なっていてもよく、OHまたはSR2を示し、R2が単糖ま
たは多糖から誘導される基を示す）で表わされるシクロ
デキストリンと組み合わせることからなることを特徴と
する方法。 - 【請求項２】 R2が式： 【化２】 （式中、pは０または１から５の整数を示す）で表わさ
れることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 拮抗剤が式： 【化３】 （式中、R3、R5およびR6は同じでも異なっていてもよ
く、HまたはOHを示し、R4は、H、OHまたは炭素数が１か
ら５のアルコキシ基を示す）で表わされるギンコリドを
含有することを特徴とする請求項１または２に記載の方
法。 - 【請求項４】 R3、R4およびR6がOHを示し、R5がHを示
すことを特徴とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 全てのR1がOHを示すことを特徴とする請
求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 R1のうちの１つがSR2を示し、R2がα−
マルトシルまたはβ−マルトシル基であり、他のR1がOH
を示すことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項７】 nが７または８であることを特徴とする
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 ギンコリド属に属する血小板凝集ファク
ターの拮抗剤の、式： 【化４】 （式中、nは６、７、または８であり、R1は、同じでも
異なっていてもよく、OHまたはSR2を示し、R2が単糖ま
たは多糖から誘導される基を示す）で表わされるシクロ
デキストリンへの包接複合体。 - 【請求項９】 R2が式： 【化５】 （式中、pは０または１から５の整数を示す）で表わさ
れることを特徴とする請求項８に記載の複合体。 - 【請求項１０】 拮抗剤が式： 【化６】 （式中、R3、R5およびR6は同じでも異なっていてもよ
く、HまたはOHを示し、R4は、H、OHまたは炭素数が１か
ら５のアルコキシ基を示す）で表わされることを特徴と
する請求項８または９に記載の複合体。 - 【請求項１１】 R3、R4およびR6がOHを示し、R5がHを
示すことを特徴とする請求項１０に記載の複合体。 - 【請求項１２】 全てのR1がOHを示し、nが７または８
であることを特徴とする請求項８、１０および１１のい
ずれか１項に記載の複合体。 - 【請求項１３】 nが７であり、R1のうちの１つがSR2を
示し、R2がα−マルトシル基であることを特徴とする請
求項８、１０および１１のいずれか１項に記載の複合
体。 - 【請求項１４】 薬理学的に許容されるビヒクルを用い
た請求項８ないし１３のいずれか１項に記載の包接複合
体を含有することを特徴とする薬理学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511040 | 1995-09-20 | ||
| FR9511040A FR2738828B1 (fr) | 1995-09-20 | 1995-09-20 | Utilisation de cyclodextrines naturelles et de leurs derives pour la solubilisation d'agents anti-agregants plaquettaires de la famille des ginkgolides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09165345A true JPH09165345A (ja) | 1997-06-24 |
Family
ID=9482755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8242347A Withdrawn JPH09165345A (ja) | 1995-09-20 | 1996-09-12 | ギンコリド属からの血小板抗凝集剤を溶解するための天然シクロデキストリンおよびその誘導体の使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5798342A (ja) |
| EP (1) | EP0764659A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09165345A (ja) |
| AU (1) | AU705323B2 (ja) |
| FR (1) | FR2738828B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9602557A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA967874B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE19829516B4 (de) * | 1998-07-02 | 2004-08-26 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Wasserlöslicher nativer Trockenextrakt aus Gingko biloba mit hohem Gehalt an Terpenoiden und Flavonglykosiden |
| WO2003092406A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Volker Kuellmer | Coated, agglomerated phytochemicals |
| CN107773763A (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-09 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 银杏内酯K‑β‑环糊精包合物及其制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0818196T3 (da) * | 1989-07-21 | 2005-05-02 | Suntory Ltd | Kapsel, der indeholder dioxabicyclo[3.3.0]octan-forbindelser |
| US5211953A (en) * | 1989-07-21 | 1993-05-18 | Suntory, Limited | Liver function improver |
| DE3940091A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
| DE3940092A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
| JPH0724560B2 (ja) * | 1990-06-01 | 1995-03-22 | 株式会社ヤクルト本社 | 植物体エキス含有飲料 |
| DE4030758A1 (de) * | 1990-09-28 | 1992-04-02 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, insbesondere zur intravenoesen injektion oder infusion, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende ampullenpraeparate |
-
1995
- 1995-09-20 FR FR9511040A patent/FR2738828B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
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- 1996-09-16 AU AU65650/96A patent/AU705323B2/en not_active Ceased
- 1996-09-18 EP EP96401982A patent/EP0764659A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-09-18 ZA ZA967874A patent/ZA967874B/xx unknown
- 1996-09-18 HU HU9602557A patent/HUP9602557A3/hu unknown
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| EP0764659A1 (fr) | 1997-03-26 |
| AU6565096A (en) | 1997-03-27 |
| US5798342A (en) | 1998-08-25 |
| HUP9602557A2 (en) | 1997-05-28 |
| AU705323B2 (en) | 1999-05-20 |
| FR2738828A1 (fr) | 1997-03-21 |
| HU9602557D0 (en) | 1996-11-28 |
| FR2738828B1 (fr) | 1997-10-17 |
| ZA967874B (en) | 1997-04-08 |
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