CN1138543C - 水不溶性喜树碱的类脂配合物的冷冻干燥制剂 - Google Patents

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Abstract

一种含有水不溶性喜树碱、磷脂和可药用冷冻干燥赋性剂的冷冻干燥制剂的药物组合物。

Description

水不溶性喜树碱的类脂配合物的冷冻干燥制剂
                          发明背景
本发明涉及水不溶性喜树碱、特别是9-氨基20(S)-喜树碱(此后称为9-AC)和是9-氨基20(R)-喜树碱的可药用剂型，该剂型可被再生并通过静脉内或皮下向患者给药或被配制成适于口服使用的制剂，以用于癌症或其它疾病的治疗。
喜树碱及其类似物对结肠癌、白血病、以及通过实验移植的癌如小鼠白血病L-1210或大鼠Walker256肿瘤具有抗肿瘤活性(参见Potsmiesel，M.，癌症中的DNA拓扑异构酶)。喜树碱是一种五环生物碱，含有由喹啉(环A和B)、吡咯啉(环C)、α-吡啶酮(环D)和六元内酯(环E)形成的特征性的稠合5环系统。已证实完整的内酯环(环E)以及20位的羟基是其抗肿瘤活性所必需。
对喜树碱类似物的研究认为，化合物诱导DNA断裂的能力与其抗肿瘤活性之间存在着相互关系。它具有独特的作用机制，可以在拓扑异构酶I(一种可以改变真核细胞的DNA拓扑学的单节酶)的存在下引起DNA的损伤。拓扑异构酶I与DNA结合从而使双螺旋可以解旋，并在与DNA链脱离之前将断裂处重新连接。喜树碱被认为是可以与DNA-拓扑异构酶I的共价配合物(其中DNA螺旋的一条链是断裂的)结合并使其稳定，从而阻止DNA的重新组合。
喜树碱及其类似物的治疗用途由于它们的低水溶性和高毒性而受到极大的限制。已进行的大量尝试试图通过发展衍生物来降低喜树碱的毒性而不影响其抗肿瘤活性。已研究了在5-、7-、9-、10-和11-位有取代的喜树碱衍生物。至少有三种喜树碱衍生物已处于临床发展的各阶段，即：7-乙基-[14-(1-哌啶子基)-1-哌啶]羰基氧喜树碱(CPT-11)；20-(S)-喜树碱；10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)二酮一盐酸盐(topotecan盐酸盐)；和9-氨基-20(S)-喜树碱。
9-AC的水溶性极差(0.002mg/ml)，从而很难将其配制成无菌的、存放稳定的剂型。在国家癌症研究所(NCI)进行的研究中，将9-AC在有机溶剂二甲基乙酰胺(DMA)中配制以克服药物溶解性的限制。在NCI的制剂中，1ml DMA中含有5mg的9-AC。在使用时，将该产物用由聚乙二醇400、USP和磷酸组成的稀释剂稀释。加入NCI制剂中的稀释剂的量为1ml制剂加49ml稀释剂。
NCI制剂的缺点是该制剂的商业应用的不便。由于DMAC腐蚀橡皮塞，因此该产品不能用带塞的瓶子贮藏而必须贮藏于安瓿内。安瓿的使用不便，因为打开它们时必须将其截断，这就有可能伤害并污染使用者。另外，还需滤除在打开安瓿时落入产品中的玻璃屑。
DMA不适于作为静脉内(IV)给药载体并且是毒副作用的潜在原因。DMA的LD50值为5.4ml/kg，这是给药时必须考虑的一个因素。
进行研究的另一条设计喜树碱剂型的途径涉及脂质体的使用。T.G.Burke等( 生物化学1993，32，5352-64(1993))建议使用脂质体作为喜树碱的给药系统。Burke等发现，喜树碱可与二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)类脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)类脂结合，并且在DMPG和DMPC脂质体双层中均很稳定。他们推测内酯环进入了脂质体层中。与脂质体缔合的喜树碱表现出内酯环的稳定作用。
目前还没有可用于对人给药的令人满意的9-AC的可药用制剂。因此需要一种稳定的药物剂型，该剂型保留了9-AC的药理学活性所必需的结构单元并且可以方便地对癌症患者进行给药。
                         发明概述
本发明的目的是提供9-AC或其它水不溶性喜树碱的可药用剂型。本发明的另一个目的是提供9-AC和其它水不溶性喜树碱的类脂配合物。本发明的又一个目的是提供三种类脂配合物的冷冻干燥制剂。该冷冻干燥制剂可用水、盐水或其它电解质再生得到用于静脉内或皮下给药的胶态分散体；或被制成糊剂或填充到软明胶胶囊或硬明胶胶囊中用于口服。以前，由于喜树碱可引起坏死而从未进行过皮下给药。然而，类脂配合物似乎可以充分地减慢水不溶性喜树碱的释放从而使皮下给药成为可能。
尽管此后本发明将围绕9-AC的类脂配合物和类脂配合物冷冻干燥制剂的制备进行说明，但本领域技术人员可以理解，在此所讲述的方法也可应用于其它被认为是水不溶性喜树碱(如喜树碱本身)的类脂配合物及冷冻干燥制剂的制备。
根据本发明制备了9-AC的磷脂配合物的冷冻干燥制剂，它可用可药用的水性稀释剂(例如注射用水)再生，并且与9-AC的二甲基乙酰胺溶液相比，它的毒性较小且更稳定，特别重要的是，它的配制和给药不受9-AC溶解度的限制。
根据本发明，冷冻干燥制剂通过包括如下步骤的过程制备：在第一种有机溶剂中制备9-AC的溶液，在第二种有机溶剂中制备磷脂的溶液，将磷脂溶液和9-AC溶液混合，向混合溶液中加水以形成9-AC的类脂配合物，除去第一和第二种有机溶剂得到类脂配合物在水(作为水相)中的分散体，将可药用赋性剂溶于分散体的水相，将类脂配合物的分散体冷冻干燥以形成冷冻干燥制剂。当用生理可接受的水性稀释剂再生时，该冷冻干燥制剂形成胶态分散体。
根据本发明的优选实施方案，冷冻干燥制剂通过包括如下步骤的方法制备：形成9-AC在二甲基亚砜中的浓溶液，形成磷脂DMPC和DMPG在氯仿中的浓溶液，将磷脂溶液和9-AC溶液混合，加入水溶液(例如注射用水)以形成9-AC的类脂配合物并产生类脂配合物在水(作为水相)中的分散体，将分散体喷雾并贯通过滤以除去溶剂，减小类脂配合物分散体的颗粒大小，向分散体中加入甘露糖醇(作为可药用的冷冻干燥赋性剂)的水溶液，冷冻干燥得到冷冻干燥制剂，该冷冻干燥制剂用水再生时形成9-AC类脂配合物的胶态分散体。
根据本发明的另一个优选实施方案，提供了含有9-氨基喜树碱或其它水不溶性喜树碱的冷冻干燥的组合物，该组合物含有9-AC、磷脂和可药用的冷冻干燥赋性剂。
                         发明详述
在此所用的术语“水不溶性喜树碱”是指在23℃下、在水中的溶解度低于0.01mg/ml的喜树碱或其它具有前述的喜树碱的特征性稠合5环系统的五环生物碱。
术语“类脂配合物”是本领域认可的术语。类脂配合物的特征在于类脂和喜树碱之间的非共价键，该非共价键在差示扫描量热法中表现为相变。
在此所用的术语“可药用水性稀释剂”是指注射用水、盐水和其它已知的水溶液载体。
术语“冷冻干燥赋性剂”指在冷冻干燥前加入到溶液中以改善饼的特性如颜色、质地、强度和体积的物质。冷冻干燥赋性剂的例子将在下面提供。
9-AC通过用还原剂(例如锡或铁与无机酸的组合)还原9-硝基喜树碱进行制备(参见美国专利4604463，Miyasaka等)。9-氨基-20(S)-喜树碱和9-氨基-20(R，S)-喜树碱的制备记载于美国专利5106742和5225404中。其它的水不溶性喜树碱是本领域公知的，其制备记载于文献中。
9-氨基-20(S)-喜树碱的化学分子式为C20H17N3O4，其结构式为：
根据本发明制备9-AC在有机溶剂中的溶液。用于制备该溶液的溶剂的最典型的例子是二甲基亚砜(DMSO)。然而，也可以使用其它有机溶剂如二甲基甲酰胺。所用溶剂必需可与喜树碱类似物形成稳定的溶液，例如，该溶剂不能与药物相互作用、不能降低药物的稳定性和/或使药物失活。另外，该溶剂对喜树碱类似物的溶解度必需足够大，从而使喜树碱类似物溶解的量足够多，以形成商业用量的类脂配合物；并且该溶剂易于用下述方法从类脂配合物的水性分散体中除去。优选使用浓度为大约5至50mg/ml、更优选大约20至40mg/ml并最优选40mg/ml喜树碱的溶液。浓度可根据溶剂的性质和温度而改变，但在制备类脂/喜树碱配合物时使用喜树碱的浓溶液是很重要的。这使得在过程后期必需除去的溶剂的量减至最少，并且在加水时有利于促进喜树碱从溶液中析出并与类脂形成类脂/喜树碱配合物。
用于制备磷脂溶液的有机溶剂应满足与喜树碱所用溶剂相似的条件。它必需可与磷脂相共容并且不会降低磷脂或喜树碱的稳定性。另外，类脂在溶剂中的溶解度应足够大，从而可以在形成配合物时引入足够多的类脂并使在过程后期必需除去的溶剂的量为最少。最优选易于从类脂配合物的分散体中除去的溶剂。用于制备该溶液的最典型的溶剂是氯仿或二氯甲烷。一般地，该磷脂溶液的浓度范围从大约10至250mg/ml。
磷脂具有两亲的性质，即，该分子具有疏水的尾部(例如长链的烃)和亲水的头部。在水性介质如水或盐水中，各分子的尾部背向水分子排列在一起，而头部向外朝向水相。正是磷脂的这个性质使其在配制溶解性极差的药物如9-AC时非常有用。
选择相变温度大约等于或低于体温或37℃从而可使配合物在体内释放药物的磷脂用于本发明。可使用的磷脂的代表性例子包括：合成的磷脂DMPC、DMPG、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)或二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、或它们的组合形式。磷脂的其它例子参见 CRC类脂双层手册(Marsh，M.A.，CRC出版(1990))。当DMPC和DMPG以DMPC∶DMPG＝7∶3的比例使用时，它们与细胞膜相似。
将类脂溶液加入到9-AC的溶液中，使9-AC与类脂的重量比为大约1∶80至1∶5、优选大约1∶80至1∶10、更优选大约1∶60至1∶10、仍更优选大约1∶45至1∶25。
在一些应用中发现，向类脂配合物中加入胆甾醇或其半琥珀酸酯衍生物较为有利。胆甾醇被认为可使双层填充的更加紧密从而延缓药物的释放。该方法特别适用于皮下制剂，因为在皮下制剂中，如果药物释放得太快可造成严重的坏死。胆甾醇是加入到磷脂的溶液中。胆甾醇的用量可以是大约0.5至15份/100份磷脂。
类脂和喜树碱的溶液一经混合后，迅速加入水或水溶液并将混合物搅拌数分钟。据信加水可促使9-AC和类脂从各自的溶液中析出并形成配合物。加水的量优选为使每100ml水中9-AC的量为大约0.05mg至0.5mg。应限制水的用量以使在冷冻干燥过程中所必需除去的水的量减至最少。水的用量多时较为不利，因为增加了在随后的冷冻干燥过程中所必需除去的水的量。配合过程可在大约30分钟内完成。然而，最好将分散体搅拌大约一小时以确保配合过程的完成。
将上述的类脂配合物分散体进行处理以除去溶剂。各种技术均可用于该目的。例如，已发现将分散体与气体(如氮气)一起喷雾时可除去氯仿。使用贯通过滤方法(也称为切向流过滤法)除去DMSO。可使用孔径大小为5至150千道尔顿的空心丝管筒。可使用的贯通过滤筒可从Needham，Massachusetts A/G技术公司得到，商品名为XPRESS。其它可使用的技术包括离心。
将可药用冷冻干燥赋性剂溶于分散体的水相。一般使用甘露糖醇作为赋性剂，但也可使用其它不与药物或类脂配合物相互作用的赋性剂。磷酸钠或磷酸钾、枸橼酸、酒石酸、明胶、碳水化合物如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、葡聚糖、羟乙基淀粉等是可在此应用的赋性剂的常见例子。可将赋性剂单独地或以组合的方式使用，以得到在再生时在水中分散良好的性质优良的饼。
赋性剂一般以水溶液的形式加入分散体中。仍最好使用浓的溶液以使冷冻干燥所需除去的水的量减至最少。可用本领域公知的方式对赋性剂的量进行调节，以得到不会龟裂或收缩并且多孔的饼，从而使其易于溶解并且外观良好。已发现甘露糖醇效果较好。将甘露糖醇以浓度为大约5至150g/ml的溶液的形式加入到分散体中。加入的甘露糖醇的量为大约1至100重量份/1份9-AC。
除去溶剂并加入赋性剂后，将分散体通过均化器(例如T25型Tekmar转子/定子均化器，或M110Y型微观流体浸没的喷雾均化器(microfluidicssubmerged jet homogenizer))。作为常规，分散体的颗粒尺寸越小，制剂在冷冻干燥时干燥得越快。已发现颗粒尺寸的分布范围从大约10至500nm并且平均大约250nm的分散体的冷冻干燥效果较好。最佳的颗粒尺寸可根据给药方式而改变。
下面提供可用于本发明的冷冻干燥的一般周期。该周期可根据所能得到的装置以本领域公知的方式进行改变。
可将均化的制剂倒入5至50ml标称体积的小瓶中。将小瓶置于约5℃的冷冻干燥室。通常选择可使瓶中含有单一剂量的9-AC的小瓶大小。将冷冻干燥室的温度在一小时的期间内降至-30℃，然后将温度保持在-30℃大约四小时。在周期的剩余时间中将冷冻干燥室的压力降至200-250微米。降低冷冻干燥室的压力后，将温度在15小时的期间内逐渐升至+25℃并将产物在25℃保持5小时。然后将温度在20分钟的期间内逐渐升至40℃并在40℃保持2小时。冷冻干燥产物的最终水份含量优选低于约5％，一般为大约1至2％。
用于静脉内或皮下给药时，可将冷冻干燥制剂用水溶液载体，例如水、盐水或其它电解质再生。冷冻干燥的产物在加入水后形成类脂配合物在赋性剂的水溶液中的胶态分散体。9-AC和类脂均不溶于水。胶态分散体由至少两个分散相组成。第一相为分散相或内相。第二相为连续相或外相。胶态的系统中含有一种或多种其至少有一种尺寸是在10-100A至几微米之间的物质。参见 Remington’s药物科学，第18版(1990)，第19章，分散系统，272-4页，Mack出版公司(Easton，PA 18042)。在本发明的胶态分散体中，分散相或内相含有颗粒尺寸在10nm至1000nm之间的9-AC类脂配合物颗粒。在选择水溶液载体时，建议使用比重大约等于类脂配合物(估计为1.09g/cc)的载体以使分散体分离的倾向减至最小。类脂配合物的冷冻干燥制剂可用水、盐水、或其它用于静脉内给药的可药用水溶液稀释剂再生。在再生过程中得到适于注射用的分散体。该冷冻干燥制剂还可以以水溶液分散体或糊剂的形式进行口服给药。尽管由于喜树碱可引起坏死而通常不进行皮下给药，但观察发现类脂可减缓喜树碱向组织中的释放从而使类脂配合物的皮下给药成为可能。
口服给药时，可将冷冻干燥制剂再生以形成口服分散体或配制成糊剂。或者，可将冷冻干燥制剂填入软明胶胶囊中用于口服给药。
9-AC和喜树碱的适宜剂量范围从大约35至250mg/m2/小时。优选使用程控连续输注可移动泵对患者连续输注3至21天进行给药。预期该药物可与粒细胞集落刺激因子(GCSF)一起给药。
尽管在此打算将类脂/喜树碱配合物冷冻干燥以增强其稳定性，但可以理解类脂/喜树碱配合物是有药理学活性的，可以不经冷冻干燥就配制成用于口服、静脉内或皮下给药的剂型。可使用制剂辅料如抗菌剂和抗氧剂来增强配合物的稳定性。
将参考如下非限制性实施例对本发明进行更详细的说明。
                       实施例1-8
9-AC的冷冻干燥制剂用溶剂、磷脂和赋性剂按照表1所示的量制备。在各种情况下，溶液的制备是将所示量的9-AC溶于DMSO，并将DMPC和DMPG溶于氯仿。将溶液混合并加入注射用水。将得到的分散体搅拌约一小时，并通过与氮气一起喷雾约95分钟以除去氯仿。将分散体离心以除去DMSO，除去上清液并将“沉积团”重新悬浮于注射用水中。(在某些实施例中，使用Millipore或AG technology切向流过滤器来除去DMSO。)
然后向分散体中加入赋性剂的水溶液并将分散体用ULTRA TURREX均化器在约10000rpm及室温下均化。将均浆用上述方法或类似的过程冷冻干燥。
                                                         表1
实施例号 1 2 3 4 5 6 7 8
 9-AC  0.4mg  0.4mg  0.4mg 0.4mg 0.4mg 0.4mg 0.2mg 0.2mg
 DMSO  0.01ml  0.01ml  0.01ml 8.7ml 8.7ml 10ml 5ml 5ml
 DMPC  26mg  24.2mg  3.0mg 22.4mg 22.4mg 22.4mg 11.2mg 8mg
 DMPG  11.3mg  10.4mg  1.25mg 9.6mg 9.6mg 9.6mg 4.8mg 8mg
 氯仿  0.25ml  0.25ml  0.31ml 0.2ml 0.2ml 0.2ml 0.1mg 0.1ml
 甘露糖醇  15.1mg  14.55mg  14mg 15mg 15mg 20mg 20mg 20mg
枸椽酸钠 8.9mg 9.9mg
 枸椽酸 14.7mg 14.7mg
 WFI
 冷动干燥制剂  0.4mg/瓶  0.4mg/瓶  0.4mg/瓶 0.2mg/瓶 0.2mg/瓶 2mg/瓶 1mg/瓶
将实施例1中所得到的冷冻干燥制剂在4℃、27℃和37℃进行稳定性的试验。最初的分析表明每瓶有0.229mg 9-AC。研究结果如表2所示。
                          表2
                   最初分析量的百分数
    4℃     27℃     37℃
    1周     99.3     97.7     99.7
    2周     100.3     103.3     104.3
    1月     103.7     97.7     102.3
    2月     101     102.3     102.3
    5月     106.4     105.7     104.7
    7月     106.4     104.2      ---
研究结果表明未发现类脂/喜树碱配合物的冷冻干燥制剂变质。
                        实施例9
动物试验表明，本发明的9-AC冷冻干燥制剂可以 在体内表现出抗肿瘤活性。冷冻干燥制剂的胶态分散体通过将1mg上述实施例6的冷冻干燥制剂分散于10ml注射用水中进行制备。在雌性无胸腺小鼠中评价该分散体对HT29人结肠肿瘤异种移植物的活性。使用静脉内及口服给药两种方式。在化疗开始之前使肿瘤异种移植物长到约200mg。肿瘤的大小依据肿瘤的体积进行测定。治疗参比基于肿瘤倍增三倍的时间(天)(TTTD)。结果列于表3。在治疗的第一阶段中制剂中存在有高浓度的枸橼酸，在最高的I.V.剂量水平时导致与载体有关的高死亡率。该制剂用Q2Dx14方案进行给药时口服有效并且无毒。
                        表3
          9-AC对HT29异种移植物的I.V.和P.O.活性
                  CDF
    方案     mg/kg剂量 TTTD 死亡数
I.V.小球Q4Dx6(6剂量  )     0     26.8     0
    1.8     34.2     0
    2.7     38.9     2a
    4.0     25.3     6a
    I.V.小球Qdx412，19，26天(12剂量)     0     26.3     0
    0.9     35.4     0
    1.33     46.4c     2b
    2.0     50.9     7b
P.O.Q2Dx14     0     27.0     0
    0.67     35.6     0
    1.0     33.7     0
    1.5     42.8     0
CDF＝胶态分散体制剂(类脂制剂)；TTTD＝肿瘤大小倍增3倍的时间(天)开始治疗第12天进行I.V.，第13天进行P.O.；N＝10/组
a 最初剂量或CDF中含有枸橼酸缓冲剂。大部分死亡与载体有关。
第二及剩余的剂量不含枸橼酸
b DMSO/内类脂的最初阶段含有枸橼酸缓冲剂。大部分死亡与载体
有关。第二及第三阶段不含枸橼酸
c 1部分回归
以上对发明进行了详细说明，通过参考其优选实施方案，很明显可以对本发明进行修饰和改变而不超出所附权利要求所定义的本发明的范围。

Claims (15)

1、一种药物组合物，其含有水不溶性喜树碱和磷脂的非脂质体类脂配合物的冷冻干燥制剂，所述喜树碱与磷脂的重量比为1∶80-1∶93，所述冷冻干燥制剂另外含有可药用冷冻干燥赋形剂。
2、权利要求1的组合物，其中所述组合物用生理可接受的水溶液稀释剂再生时可形成胶态分散体。
3、权利要求1的组合物，其中所述的磷脂选自二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、及其任何组合形式。
4、权利要求1的组合物，其中所述的磷脂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油的混合物。
5、权利要求4的组合物，其中所述二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱与所述二肉豆蔻酰磷脂酰甘油的重量比为7∶3。
6、权利要求4所组合物，其中所述喜树碱和所述配合物中磷脂的重量比为1∶80。
7、权利要求4的组合物，其中所述赋性剂是甘露糖醇。
8、权利要求4的组合物，其中所述的水不溶性喜树碱是9-氨基喜树碱。
9、权利要求8的组合物，其中的9-氨基喜树碱是9-氨基-20-(S)-喜树碱。
10、权利要求8的组合物，其中的9-氨基喜树碱是9-氨基-20-(R，S)-喜树碱。
11、权利要求1的组合物，所述组合物适于静脉内给药。
12、权利要求1的组合物，所述组合物适于口服给药。
13、权利要求1的组合物，所述组合物适于皮下给药。
14、权利要求4的组合物，所述组合物另外含有胆甾醇。
15、权利要求2的组合物，其中稀释剂的比重与类脂配合物相等。
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