JPH08811B2 - ４級ピリジン塩 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明の背景 本発明は、４−置換ピリジン類を製造するための４級化
された４−置換ピリジン化合物に関する。
された４−置換ピリジン化合物に関する。
【０００２】第２のピリジン誘導体の生成をもたらす特
定のピリジン誘導体の修飾可能性はしばしば高度に望ま
しい。ピリジン誘導体の特に重要な修飾は、三つのカテ
ゴリー、すなわちピリジン環の２−もしくは４位にあ
る適当な脱離基の求核性置換、ピリジン環の２−もし
くは４位にあるアルキル基の求電子性置換、およびビ
ピリジンを生成するピリジン誘導体の酸化的カップリン
グである。
定のピリジン誘導体の修飾可能性はしばしば高度に望ま
しい。ピリジン誘導体の特に重要な修飾は、三つのカテ
ゴリー、すなわちピリジン環の２−もしくは４位にあ
る適当な脱離基の求核性置換、ピリジン環の２−もし
くは４位にあるアルキル基の求電子性置換、およびビ
ピリジンを生成するピリジン誘導体の酸化的カップリン
グである。
【０００３】先行技術はこの一般的課題に対する解決法
への多数のアプローチを記載する。工業的目的に対して
は、最適径路を選択するための一次的動機づけは、通常
第１の誘導体の入手可能性と、それを第２の誘導体へ変
換するのに使用するルートのコスト有効性との組合せで
ある。これは現在利用可能な選択枝の数を大きく減ら
す。上記制約を念頭に置いて、この分野における技術の
不適性の評価は文献の概略的調査によって得られる。
への多数のアプローチを記載する。工業的目的に対して
は、最適径路を選択するための一次的動機づけは、通常
第１の誘導体の入手可能性と、それを第２の誘導体へ変
換するのに使用するルートのコスト有効性との組合せで
ある。これは現在利用可能な選択枝の数を大きく減ら
す。上記制約を念頭に置いて、この分野における技術の
不適性の評価は文献の概略的調査によって得られる。
【０００４】置換ピリジン変換のための最も好都合な戦
略は遊離塩基を適当な試薬へ直接曝露することである。
２−または４−ピコリンの場合、メチル基の求電子性ア
タックへ向かっての活性化は、アルキルリチウム化合
物、ナトリウムアミドのような非常に強い塩基か、また
は塩化亜鉛のようなルイス酸と高い温度の組合せの使用
を必要とする。同様に、ピリジン塩基の環上の２位また
は４位にある適当な脱離基の直接置換は極端な条件を必
要とする。例えば、収率５７％で２−ブロムピリジンか
ら２−アミノピリジンへの変換は水酸化アンモニウムと
加圧下２００℃へ加熱することを必要とする。（Den He
rtog et al, Rec. Trav. Chim. 51, 381（1932））ジメ
チルアミンは４−クロルピリジンと加圧下１５０℃で反
応する。（L. Pentimalli,Gass. Chim. Ital., 94, 902
（1964））ナトリウムもしくはカリウムアミドと金属メ
チルアニリドはエーテル溶媒または液体アンモニア中で
首尾よく使用できるが、しかしこのアプローチは工業的
スケールにおいては実際的ではない。（Hauser, J. Or
g. Chem., 15, 310（1949））。
略は遊離塩基を適当な試薬へ直接曝露することである。
２−または４−ピコリンの場合、メチル基の求電子性ア
タックへ向かっての活性化は、アルキルリチウム化合
物、ナトリウムアミドのような非常に強い塩基か、また
は塩化亜鉛のようなルイス酸と高い温度の組合せの使用
を必要とする。同様に、ピリジン塩基の環上の２位また
は４位にある適当な脱離基の直接置換は極端な条件を必
要とする。例えば、収率５７％で２−ブロムピリジンか
ら２−アミノピリジンへの変換は水酸化アンモニウムと
加圧下２００℃へ加熱することを必要とする。（Den He
rtog et al, Rec. Trav. Chim. 51, 381（1932））ジメ
チルアミンは４−クロルピリジンと加圧下１５０℃で反
応する。（L. Pentimalli,Gass. Chim. Ital., 94, 902
（1964））ナトリウムもしくはカリウムアミドと金属メ
チルアニリドはエーテル溶媒または液体アンモニア中で
首尾よく使用できるが、しかしこのアプローチは工業的
スケールにおいては実際的ではない。（Hauser, J. Or
g. Chem., 15, 310（1949））。
【０００５】これらの考慮に加え、出発物質の入手可能
性も問題である。成功的置換反応は、基体としてＮ−ピ
リジル−４−ピリジニウムクロライド塩酸塩または４−
フェノキシピリジンを使用し、各種のヌクレオファイル
について好収率で実施された。（D. Jerchel et al, Ch
em. Ber., 91, 1266（1958））これら物質は商業的に多
量に販売されておらず、別途合成を必要とする。さら
に、前者の物質は第１アルキルアミンとの反応において
低収率を与える。これは４−フェノキシピリジンを使用
することによって回避されるが、しかしこの物質は一層
商業的に入手可能なピリジン誘導体から除かれる。一つ
のピリジン誘導体から他への転換に適用し得る他の戦略
は、活性化−修飾−不活性化シーケンスを含む。これを
達成するための二つの方法、すなわち最初のピリジン誘
導体のピリジンＮ−オキシドか、もしくは４級塩を中間
体として利用する方法が公知である。これら二つのタイ
プの誘導体のどちらかへあるピリジン化合物を変換する
ことは、２位または４位の求核性アタックおよびその後
もし存在すれば脱離基の追い出しに対する反応性を大き
く高めることはよく文献に見られる。さらに、もしアル
キル基がこれら位置の一方に存在すれば、４級塩のアル
キルアミンのような緩和な塩基への曝露、またはＮ−オ
キシドの場合はカリウムエトキサイドへの曝露は、無水
塩基の生成を開始して縮合またはもし求電子性試薬が存
在すれば付加を発生させるのに十分である。この計画に
はピリジンＮ−オキシドの使用に欠点がある。これら物
質はピリジン前駆体より通常入手困難であり、そしてそ
れらは合成と、以後の反応を実施する前に単離を必要と
する。Ｎ−オキシド基によって与えられる活性化の程度
は４級塩形成によるほど大きくなく、例えばアミンとの
置換反応における反応条件はなお激しい。４−クロルピ
リジン−Ｎ−オキシドは封管中１３５℃においてジエチ
ルアミンと反応し、４７％の収率で４−置換目的物を生
成し、モルホリンとの反応は１３０℃でおこり、類似の
目的物を５３％収率で与える。さらに、所望のピリジン
塩基を得るためには、Ｎ−オキシド官能を還元する付加
的な義務が存在する。
性も問題である。成功的置換反応は、基体としてＮ−ピ
リジル−４−ピリジニウムクロライド塩酸塩または４−
フェノキシピリジンを使用し、各種のヌクレオファイル
について好収率で実施された。（D. Jerchel et al, Ch
em. Ber., 91, 1266（1958））これら物質は商業的に多
量に販売されておらず、別途合成を必要とする。さら
に、前者の物質は第１アルキルアミンとの反応において
低収率を与える。これは４−フェノキシピリジンを使用
することによって回避されるが、しかしこの物質は一層
商業的に入手可能なピリジン誘導体から除かれる。一つ
のピリジン誘導体から他への転換に適用し得る他の戦略
は、活性化−修飾−不活性化シーケンスを含む。これを
達成するための二つの方法、すなわち最初のピリジン誘
導体のピリジンＮ−オキシドか、もしくは４級塩を中間
体として利用する方法が公知である。これら二つのタイ
プの誘導体のどちらかへあるピリジン化合物を変換する
ことは、２位または４位の求核性アタックおよびその後
もし存在すれば脱離基の追い出しに対する反応性を大き
く高めることはよく文献に見られる。さらに、もしアル
キル基がこれら位置の一方に存在すれば、４級塩のアル
キルアミンのような緩和な塩基への曝露、またはＮ−オ
キシドの場合はカリウムエトキサイドへの曝露は、無水
塩基の生成を開始して縮合またはもし求電子性試薬が存
在すれば付加を発生させるのに十分である。この計画に
はピリジンＮ−オキシドの使用に欠点がある。これら物
質はピリジン前駆体より通常入手困難であり、そしてそ
れらは合成と、以後の反応を実施する前に単離を必要と
する。Ｎ−オキシド基によって与えられる活性化の程度
は４級塩形成によるほど大きくなく、例えばアミンとの
置換反応における反応条件はなお激しい。４−クロルピ
リジン−Ｎ−オキシドは封管中１３５℃においてジエチ
ルアミンと反応し、４７％の収率で４−置換目的物を生
成し、モルホリンとの反応は１３０℃でおこり、類似の
目的物を５３％収率で与える。さらに、所望のピリジン
塩基を得るためには、Ｎ−オキシド官能を還元する付加
的な義務が存在する。
【０００６】４級塩形成はピリジン環の２−または４−
置換基へ最大の反応性を与える。従ってもっと経済的で
入手容易な４−ピリジン化合物、例えば４−シアノピリ
ジンはヨウ化メチルで４級化することができ、そしてハ
ロピリジンの使用に優先してアンモニアと反応させるこ
とができる。（Metzger etal, J. Org. Chem. 41（1
5）, 2621（1978））これらの塩が形成される条件はま
た、中間体を単離することなく以後の反応に用いる最大
の可能性を提供する。これら４級塩を単離することなく
使用できることと、より大きい反応性の結果可能である
より緩和な反応条件とは、もし一つの最終障害が克服で
きるならばあるピリジン塩基を他のものへ処理すための
魅力的な機会を提供するであろう。困難は新たに生成し
たピリジン４級塩の脱４級化にある。
置換基へ最大の反応性を与える。従ってもっと経済的で
入手容易な４−ピリジン化合物、例えば４−シアノピリ
ジンはヨウ化メチルで４級化することができ、そしてハ
ロピリジンの使用に優先してアンモニアと反応させるこ
とができる。（Metzger etal, J. Org. Chem. 41（1
5）, 2621（1978））これらの塩が形成される条件はま
た、中間体を単離することなく以後の反応に用いる最大
の可能性を提供する。これら４級塩を単離することなく
使用できることと、より大きい反応性の結果可能である
より緩和な反応条件とは、もし一つの最終障害が克服で
きるならばあるピリジン塩基を他のものへ処理すための
魅力的な機会を提供するであろう。困難は新たに生成し
たピリジン４級塩の脱４級化にある。
【０００７】文献はピリジン塩基メチル４級塩の脱アル
キル化のためのいくつかの方法を記載する。これらは、
還流下におけるトリフェニルホスフィン／ジメチルホル
ムアミド（Aumann et al, J. Chem. Soc. Chem. Commu
n., 32 （1973））, トリフェニルホスフィン／アセト
ニトリル（Kutney et al, Synth.Commun., 5(2), 119
（1975））, およびジアゾビシクロノナン／ジメチルホ
ルムアミドもしくはチオ尿素（Ho, Synth. Commun., 3,
99 （1973））のような試薬を含んでいる。これら方法
のすべてはそれらを便利な経済的工業生産に実施するこ
とに関連した重大な問題を持っている。問題は試薬のコ
スト、それらのリサイクリングの困難性、およびある場
合には低収率および／または長い反応時間を含んでい
る。
キル化のためのいくつかの方法を記載する。これらは、
還流下におけるトリフェニルホスフィン／ジメチルホル
ムアミド（Aumann et al, J. Chem. Soc. Chem. Commu
n., 32 （1973））, トリフェニルホスフィン／アセト
ニトリル（Kutney et al, Synth.Commun., 5(2), 119
（1975））, およびジアゾビシクロノナン／ジメチルホ
ルムアミドもしくはチオ尿素（Ho, Synth. Commun., 3,
99 （1973））のような試薬を含んでいる。これら方法
のすべてはそれらを便利な経済的工業生産に実施するこ
とに関連した重大な問題を持っている。問題は試薬のコ
スト、それらのリサイクリングの困難性、およびある場
合には低収率および／または長い反応時間を含んでい
る。
【０００８】上で議論した諸問題の部分的解決法は米国
特許第 4,158,093号に提示されている。ピリジン塩基は
最初２−または４−ビニルピリジンで４級化されてピリ
ジルエチル４級塩とされ、次に上に記載した三つの反応
タイプの一つによって新しいピリジン塩基の４級塩へ変
換される。新しい塩は次に水酸化ナトリウムを用いて脱
４級化することにより、所望のピリジン塩基へ変換され
る。副生成物はビニルピリジンであり、それは回収さ
れ、リサイクルされる。
特許第 4,158,093号に提示されている。ピリジン塩基は
最初２−または４−ビニルピリジンで４級化されてピリ
ジルエチル４級塩とされ、次に上に記載した三つの反応
タイプの一つによって新しいピリジン塩基の４級塩へ変
換される。新しい塩は次に水酸化ナトリウムを用いて脱
４級化することにより、所望のピリジン塩基へ変換され
る。副生成物はビニルピリジンであり、それは回収さ
れ、リサイクルされる。
【０００９】この方法は先行方法の改良であるが、他の
不利益を有する。例えば、所望のピリジン誘導体と一所
に生成するビニルピリジン副生物は、経済的に実用的な
方法を達成するためには回収され、リサイクルされなけ
ればならない。経済的理由以上に、これは操作上の問題
を提供する。ビニルピリジンは他のピリジン塩基と似た
物理的性質を有する。最も便利な分離方法は蒸溜である
が、これは新しいピリジン塩基が生成したビニルピリジ
ンに近い沸点を持っている場合には面倒である。そうで
なくてもこの余計な工程の回避が望ましい。
不利益を有する。例えば、所望のピリジン誘導体と一所
に生成するビニルピリジン副生物は、経済的に実用的な
方法を達成するためには回収され、リサイクルされなけ
ればならない。経済的理由以上に、これは操作上の問題
を提供する。ビニルピリジンは他のピリジン塩基と似た
物理的性質を有する。最も便利な分離方法は蒸溜である
が、これは新しいピリジン塩基が生成したビニルピリジ
ンに近い沸点を持っている場合には面倒である。そうで
なくてもこの余計な工程の回避が望ましい。
【００１０】この方法の他の欠点の一つは、中間体ピリ
ジニウム塩の脱４級化を実施するために、大過剰（一ケ
ースにおいては３０モル当量ほど多量の）水酸化ナトリ
ウムの使用である。これは原料物質の増加した使用、低
い製品収量、および処理し廃棄すべき化学廃棄物の増加
した量により、プロセスのコストを高める。
ジニウム塩の脱４級化を実施するために、大過剰（一ケ
ースにおいては３０モル当量ほど多量の）水酸化ナトリ
ウムの使用である。これは原料物質の増加した使用、低
い製品収量、および処理し廃棄すべき化学廃棄物の増加
した量により、プロセスのコストを高める。
【００１１】従って、好ましくは４級化−修飾−脱４級
化のシーケンスによる、４−置換ピリジンのもっと遊離
な製造方法を提供する問題は残っている。
化のシーケンスによる、４−置換ピリジンのもっと遊離
な製造方法を提供する問題は残っている。
【００１２】本発明の概要 本発明の目的の一つは、出発物質４−ピリジン化合物へ
適用する４級化−修飾−脱４級化シーケンスによる４−
置換ピリジン類の製造方法の中間体を提供することであ
る。
適用する４級化−修飾−脱４級化シーケンスによる４−
置換ピリジン類の製造方法の中間体を提供することであ
る。
【００１３】この目的はさらに下記式の化合物を提供す
ることによって達成された。
ることによって達成された。
【００１４】
【化２】
【００１５】式中、R1およびR2は独立にＨもしくはC1-8
アルキル、または両者で結合するＮ原子と環を形成して
いるC2-7アルキレンであり、X はCN, ハロゲン，C6-10
アリールスルホニル，C6-10 アリールスルフィニルオキ
シ，C6-10 アリールオキシ，C6-10 アリールチオ，C1-8
アルキルスルホニルオキシまたはニトロであり、Y は約
３以下、好ましくは１以下のｐＫａを有する酸の陰イオ
ンである。
アルキル、または両者で結合するＮ原子と環を形成して
いるC2-7アルキレンであり、X はCN, ハロゲン，C6-10
アリールスルホニル，C6-10 アリールスルフィニルオキ
シ，C6-10 アリールオキシ，C6-10 アリールチオ，C1-8
アルキルスルホニルオキシまたはニトロであり、Y は約
３以下、好ましくは１以下のｐＫａを有する酸の陰イオ
ンである。
【００１６】詳細な議論 本発明の中間体を経由する反応シーケンスは、適当な出
発ピリジン塩基の２−カルバモイルエチルピリジニウム
塩（任意にカルバモイルエチル基にアルキルでＮ−置換
された）の製造と、後者を求核置換されピリジン出発物
質の対応する２−カルバモイルエチル４級塩を生成する
求核性試薬と反応させることを含む。この後者の化合物
は次に脱４級化を生ずる塩基性物質で処理され、新しい
４−置換ピリジンを遊離する。この反応は４−シアノピ
リジンおよびアクリルアミドについて以下のように示さ
れる。
発ピリジン塩基の２−カルバモイルエチルピリジニウム
塩（任意にカルバモイルエチル基にアルキルでＮ−置換
された）の製造と、後者を求核置換されピリジン出発物
質の対応する２−カルバモイルエチル４級塩を生成する
求核性試薬と反応させることを含む。この後者の化合物
は次に脱４級化を生ずる塩基性物質で処理され、新しい
４−置換ピリジンを遊離する。この反応は４−シアノピ
リジンおよびアクリルアミドについて以下のように示さ
れる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】この反応は、４−ジメチルアミノピリジン
（５）を製造するため、４−クロルピリジン、アクリル
アミド、ジメチルアミンおよび水酸化ナトリウムについ
て以下のように示される。
（５）を製造するため、４−クロルピリジン、アクリル
アミド、ジメチルアミンおよび水酸化ナトリウムについ
て以下のように示される。
【００２１】
【化６】
【００２２】
【化７】
【００２３】
【化８】
【００２４】この方法において、先行技術の欠点は回避
および／または緩和される。例えば、４級化試薬を回収
し、リサイクルする必要がない。さらに、新しい目的ピ
リジン化合物を遊離する脱４級化反応において、副生成
物、すなわち４級化試薬は目的ピリジン化合物と非常に
異なる物理的性質を有し、そのため簡単な抽出により高
収率で後者の単離を著しく容易化する。蒸溜技術は必要
でない。
および／または緩和される。例えば、４級化試薬を回収
し、リサイクルする必要がない。さらに、新しい目的ピ
リジン化合物を遊離する脱４級化反応において、副生成
物、すなわち４級化試薬は目的ピリジン化合物と非常に
異なる物理的性質を有し、そのため簡単な抽出により高
収率で後者の単離を著しく容易化する。蒸溜技術は必要
でない。
【００２５】他の有意な改良は、４級化および脱４級化
反応を実施するために必要なより短い反応時間およびよ
り低い温度から得られる。加えて、後者の反応はより緩
和な試薬のより少ない量を使用して実施される。さら
に、後でさらに説明するように、多くの場合、本発明の
方法は容易に入手し得るピリジン出発物質の異性体混合
物について実施することができ、修飾反応は所望の異性
体のみに進行する。このようにして所望の４−置換目的
化合物のみが製造され、所望の物質の最終反応媒体から
の単離を大いに単純化する。
反応を実施するために必要なより短い反応時間およびよ
り低い温度から得られる。加えて、後者の反応はより緩
和な試薬のより少ない量を使用して実施される。さら
に、後でさらに説明するように、多くの場合、本発明の
方法は容易に入手し得るピリジン出発物質の異性体混合
物について実施することができ、修飾反応は所望の異性
体のみに進行する。このようにして所望の４−置換目的
化合物のみが製造され、所望の物質の最終反応媒体から
の単離を大いに単純化する。
【００２６】４級化反応は４級化試薬として好ましいア
クリルアミドまたはアルキルアクリルアミド（CH2 ＝CH
−CO− NR3R4）を使用して実施される。 N−C1-8アルキ
ルアクリルアミド（R3＝Ｈ，R4＝C1-8アルキル）， N,N
−ジ−C1-8アルキルアクリルアミド（R3／R4＝C1-8アル
キル）、および環状アミド（R3／R4が両者で環、例えば
Ｎ原子へ結合したC2-7アルキレン）が適当である。勿論
当業者に自明な他の均等な試薬は本発明の範囲に入る。
クリルアミドまたはアルキルアクリルアミド（CH2 ＝CH
−CO− NR3R4）を使用して実施される。 N−C1-8アルキ
ルアクリルアミド（R3＝Ｈ，R4＝C1-8アルキル）， N,N
−ジ−C1-8アルキルアクリルアミド（R3／R4＝C1-8アル
キル）、および環状アミド（R3／R4が両者で環、例えば
Ｎ原子へ結合したC2-7アルキレン）が適当である。勿論
当業者に自明な他の均等な試薬は本発明の範囲に入る。
【００２７】アクリルアミドの置換ピリジンとの反応は
それ自体切り離された反応として過去に実施されてい
る。例えば、R. Dowbenko, J. Org. Chem., 25, 1123
（1960）を見よ。これら反応はピリジン自体およびピコ
リンに実施された。しかしながら、先行技術にはこの４
級化反応が４級化−修飾−脱４級化反応系列に有用であ
るとの示唆はなかった。 適当な出発物質ピリジン類
は、４位へ後続の求核性置換を受け易い多種類の良く知
られた脱離基が置換されたものである。これらはシア
ノ，ハロ（フロル、クロル、ブロム、ヨード），C6-10
アリールスルホニル（場合によりC1-4アルキルで置換さ
れた），C6-10 アリールスルフィニルオキシ，C1-8アル
キルスルホニルオキシ，C6-10 アリールオキシ（例えば
フェノキシ），C6-10 アリールチオ（例えばフェニルチ
オ），ニトロ等を含む。これら置換基のすべては、実験
が２−置換および３−置換は適用できないことを示した
ので、４位に位置する。この事実のため、本発明方法は
２−および／または３−置換ピリジンと所望の４−置換
ピリジンとの混合物に関して使用できるが、後者のみが
所望の置換ピリジンを生成する求核性置換反応を受ける
であろう。これは異性体混合物が最安価な出発物質であ
る時に特別な利益である。反応終了時、所望の４−置換
ピリジンは容易に分離することができる。
それ自体切り離された反応として過去に実施されてい
る。例えば、R. Dowbenko, J. Org. Chem., 25, 1123
（1960）を見よ。これら反応はピリジン自体およびピコ
リンに実施された。しかしながら、先行技術にはこの４
級化反応が４級化−修飾−脱４級化反応系列に有用であ
るとの示唆はなかった。 適当な出発物質ピリジン類
は、４位へ後続の求核性置換を受け易い多種類の良く知
られた脱離基が置換されたものである。これらはシア
ノ，ハロ（フロル、クロル、ブロム、ヨード），C6-10
アリールスルホニル（場合によりC1-4アルキルで置換さ
れた），C6-10 アリールスルフィニルオキシ，C1-8アル
キルスルホニルオキシ，C6-10 アリールオキシ（例えば
フェノキシ），C6-10 アリールチオ（例えばフェニルチ
オ），ニトロ等を含む。これら置換基のすべては、実験
が２−置換および３−置換は適用できないことを示した
ので、４位に位置する。この事実のため、本発明方法は
２−および／または３−置換ピリジンと所望の４−置換
ピリジンとの混合物に関して使用できるが、後者のみが
所望の置換ピリジンを生成する求核性置換反応を受ける
であろう。これは異性体混合物が最安価な出発物質であ
る時に特別な利益である。反応終了時、所望の４−置換
ピリジンは容易に分離することができる。
【００２８】４級化は反応を触媒するのに十分な強度の
酸の存在下に実施される。典型的には、酸は約３以下の
ｐＫａを持つであろう。反応溶液の pH は一般に約１〜
４の範囲内にあるであろう。適当な強酸は無機または有
機酸を含む。例は HCl, HBr,HI, 硫酸, リン酸, HSCN,
トリフロル酢酸，トリクロル酢酸，ピクリン酸等を含
む。適当な反応温度は２５〜１５０℃，好ましくは３０
〜６０℃の範囲内にあり、最も典型的には約３０℃であ
る。典型的な反応時間は約３０分から約１０時間，好ま
しくは１〜５時間，最も典型的には約１時間である。
酸の存在下に実施される。典型的には、酸は約３以下の
ｐＫａを持つであろう。反応溶液の pH は一般に約１〜
４の範囲内にあるであろう。適当な強酸は無機または有
機酸を含む。例は HCl, HBr,HI, 硫酸, リン酸, HSCN,
トリフロル酢酸，トリクロル酢酸，ピクリン酸等を含
む。適当な反応温度は２５〜１５０℃，好ましくは３０
〜６０℃の範囲内にあり、最も典型的には約３０℃であ
る。典型的な反応時間は約３０分から約１０時間，好ま
しくは１〜５時間，最も典型的には約１時間である。
【００２９】ピリジン出発物質が液体である時は溶媒は
必要でないが、４級化反応は典型的にはアルコール、グ
リコールまたは特に水のような反応両立性の溶媒の使用
によって容易化される。適当な例は１〜８個のＣ原子の
アルカノール特にメタノール、イソプロパノール等と、
対応するグリコールを含む。溶媒は通例のように反応剤
の溶解度と所望の反応速度を考慮して選定されるであろ
う。
必要でないが、４級化反応は典型的にはアルコール、グ
リコールまたは特に水のような反応両立性の溶媒の使用
によって容易化される。適当な例は１〜８個のＣ原子の
アルカノール特にメタノール、イソプロパノール等と、
対応するグリコールを含む。溶媒は通例のように反応剤
の溶解度と所望の反応速度を考慮して選定されるであろ
う。
【００３０】もし望むならば、生成４級塩は慣用技術を
使用して、例えばアルコール溶媒からのロ過によって便
利に単離することができる。最も典型的には４級塩は水
溶液として次の工程において直接使用される。これらす
べての条件下での収率は良好である。例えば４−シアノ
ピリジンおよび他の出発物質ピリジンの４級塩の収率は
約９０％に等しいかそれ以上である。
使用して、例えばアルコール溶媒からのロ過によって便
利に単離することができる。最も典型的には４級塩は水
溶液として次の工程において直接使用される。これらす
べての条件下での収率は良好である。例えば４−シアノ
ピリジンおよび他の出発物質ピリジンの４級塩の収率は
約９０％に等しいかそれ以上である。
【００３１】試薬の相対量は通常の考慮に従って決定さ
れる。典型的には、実質上当量の出発物質ピリジン、ア
クリルアミド試薬および酸が使用される。存在する場合
溶媒の量は重要でない。典型的には、反応は反応剤の販
売形態に提供される溶媒、例えば水の量の存在下に実施
される。
れる。典型的には、実質上当量の出発物質ピリジン、ア
クリルアミド試薬および酸が使用される。存在する場合
溶媒の量は重要でない。典型的には、反応は反応剤の販
売形態に提供される溶媒、例えば水の量の存在下に実施
される。
【００３２】第２工程の求核性置換は実質上完全に慣用
である。これは溶媒の存在下または不存在下、上で論じ
た同じ考慮のもとに実施することができる。典型的に
は、求核性置換反応は反応両立性塩基、通常水酸化ナト
リウムの存在下実施される。任意の他の強塩基、例えば
炭酸カリウムと等しいかまたは大きいｐＫｂを有する塩
基を使用することができる。他のアルカリ金属水酸化物
および炭酸塩や、 1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0 〕ノン
−５−エン， 1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデス
−７−エン等のアミジン塩基がこのグループに入る。適
当な溶媒は上に述べたものを含み、例えばそれらは性質
が典型的にはヒドロキシル性である。適当な反応温度は
−１５ないし５０℃の範囲である。収率を最高にするた
めには、温度は反応が異常に加熱されるのを防止するた
め、比較的低温、例えば１０℃以下、好ましくは０℃付
近に保たれることが大いに好ましい。後続の脱４級化反
応も塩基性条件で実施されるので、もし注意しなければ
脱４級化がこの段階でおこり、製品の収率に不利な影響
を持つであろう。
である。これは溶媒の存在下または不存在下、上で論じ
た同じ考慮のもとに実施することができる。典型的に
は、求核性置換反応は反応両立性塩基、通常水酸化ナト
リウムの存在下実施される。任意の他の強塩基、例えば
炭酸カリウムと等しいかまたは大きいｐＫｂを有する塩
基を使用することができる。他のアルカリ金属水酸化物
および炭酸塩や、 1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0 〕ノン
−５−エン， 1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデス
−７−エン等のアミジン塩基がこのグループに入る。適
当な溶媒は上に述べたものを含み、例えばそれらは性質
が典型的にはヒドロキシル性である。適当な反応温度は
−１５ないし５０℃の範囲である。収率を最高にするた
めには、温度は反応が異常に加熱されるのを防止するた
め、比較的低温、例えば１０℃以下、好ましくは０℃付
近に保たれることが大いに好ましい。後続の脱４級化反
応も塩基性条件で実施されるので、もし注意しなければ
脱４級化がこの段階でおこり、製品の収率に不利な影響
を持つであろう。
【００３３】典型的な反応時間は１時間ないし２４時間
の範囲である。任意の与えられた状況において、温度制
御を容易にしそして収率を最高化するため、短い時間よ
りも長い時間を使用することが好ましい。通常、反応が
実施される pH は約１１以上である。塩基の量は求核性
置換試薬の量と通常等モルであり、最もしばしば少し過
剰（例えば１．２５モル当量）の塩基が使用される。求
核性置換試薬の量も出発物質ピリジンの量に関して実質
上等モルである。少し過剰（再び約１．２５モル当量）
の求核性置換試薬が一般に使用されるであろう。
の範囲である。任意の与えられた状況において、温度制
御を容易にしそして収率を最高化するため、短い時間よ
りも長い時間を使用することが好ましい。通常、反応が
実施される pH は約１１以上である。塩基の量は求核性
置換試薬の量と通常等モルであり、最もしばしば少し過
剰（例えば１．２５モル当量）の塩基が使用される。求
核性置換試薬の量も出発物質ピリジンの量に関して実質
上等モルである。少し過剰（再び約１．２５モル当量）
の求核性置換試薬が一般に使用されるであろう。
【００３４】芳香族求核性置換反応に普通に使用される
多種類の求核性試薬を使用することができる。なかでも
最も普通な試薬は、１級および２級アミン、NHRaRb, ア
ンモニア，ヒドラジン，アルキレンジアミン（例えばＣ
原子１〜８），シクロアルキルアミン（例えばＣ原子３
〜７），ポリエチレンアミン等である。RaおよびRbは独
立にＨ，アルキル（例えばＣ原子１〜８），アルケニル
（例えばＣ原子２〜８），アリル，アラルキル（例えば
アリール部分にＣ原子６〜１０，アルキル部分にＣ原子
１〜８）等であり、または両者で場合により生成する環
にオキサまたは他のＮ原子を有する、例えばＣ原子４〜
８のアルキレンを形成する。各場合においてこれら求核
性試薬は出発原料ピリジンに関して両立し、そして効果
的なものだけを含む。従って違った反応において同じ基
がこの点に関する求核性の日常的化学的考慮に依存し
て、ある場合には求核性試薬であり、他の場合には脱離
基であり得る。他の組合せは当業者には自明であろう。
例えば、ジエタノールアミンは反応に適当でないことが
判明した。従って、アルキルアミンは、これらが本発明
の反応においてそれらの機能においてアルキルアミンと
均等でない限り、置換アルキルアミンを含まない。他の
適当なヌクレオファイルはＯ−ヌクレオファイル、例え
ばヒドロキシ、アルコキシ（例えばＣ原子１〜８）、例
えばメトキシ等である。どの場合でも、脱離基とヌクレ
オファイルの与えられた組合せの適切性を決定するため
には日常的な実験を必要とするのみである。
多種類の求核性試薬を使用することができる。なかでも
最も普通な試薬は、１級および２級アミン、NHRaRb, ア
ンモニア，ヒドラジン，アルキレンジアミン（例えばＣ
原子１〜８），シクロアルキルアミン（例えばＣ原子３
〜７），ポリエチレンアミン等である。RaおよびRbは独
立にＨ，アルキル（例えばＣ原子１〜８），アルケニル
（例えばＣ原子２〜８），アリル，アラルキル（例えば
アリール部分にＣ原子６〜１０，アルキル部分にＣ原子
１〜８）等であり、または両者で場合により生成する環
にオキサまたは他のＮ原子を有する、例えばＣ原子４〜
８のアルキレンを形成する。各場合においてこれら求核
性試薬は出発原料ピリジンに関して両立し、そして効果
的なものだけを含む。従って違った反応において同じ基
がこの点に関する求核性の日常的化学的考慮に依存し
て、ある場合には求核性試薬であり、他の場合には脱離
基であり得る。他の組合せは当業者には自明であろう。
例えば、ジエタノールアミンは反応に適当でないことが
判明した。従って、アルキルアミンは、これらが本発明
の反応においてそれらの機能においてアルキルアミンと
均等でない限り、置換アルキルアミンを含まない。他の
適当なヌクレオファイルはＯ−ヌクレオファイル、例え
ばヒドロキシ、アルコキシ（例えばＣ原子１〜８）、例
えばメトキシ等である。どの場合でも、脱離基とヌクレ
オファイルの与えられた組合せの適切性を決定するため
には日常的な実験を必要とするのみである。
【００３５】脱４級化工程は単に、アクリルアミド出発
試薬を除去し、そして所望のピリジン最終製品が発生す
るのに十分に塩基性物質へ塩を露出することによって実
施される。４級塩は、典型的には、含まれる特定の環置
換基に依存して０〜１００℃の温度範囲で容易に脱４級
化を受ける。適当な塩基は求核性置換工程に関して上で
論じたものである。再び溶媒は任意であり、適当な溶媒
は先の工程に関して論じたものを含む。典型的には、塩
基の量は出発物質塩を基にして１モル当量であり、同じ
小過剰が一般に使用されるであろう。
試薬を除去し、そして所望のピリジン最終製品が発生す
るのに十分に塩基性物質へ塩を露出することによって実
施される。４級塩は、典型的には、含まれる特定の環置
換基に依存して０〜１００℃の温度範囲で容易に脱４級
化を受ける。適当な塩基は求核性置換工程に関して上で
論じたものである。再び溶媒は任意であり、適当な溶媒
は先の工程に関して論じたものを含む。典型的には、塩
基の量は出発物質塩を基にして１モル当量であり、同じ
小過剰が一般に使用されるであろう。
【００３６】本発明の一具体例において、求核性置換反
応および脱４級化反応を同時に実施することができる。
これを実施する時は温度は一般に１０℃より高く、そし
て所望のピリジン最終製品の収率は最適より低い。それ
故この反応の変法は好ましくない。
応および脱４級化反応を同時に実施することができる。
これを実施する時は温度は一般に１０℃より高く、そし
て所望のピリジン最終製品の収率は最適より低い。それ
故この反応の変法は好ましくない。
【００３７】脱４級化工程自体は、好ましくは適当な範
囲、例えば約８０〜１００℃範囲内の高い温度によって
実施される。さらに好ましくは、比較的大過剰の塩基、
例えば水酸化ナトリウムの約１．７５当量が使用され
る。この高い温度および塩基の多量は、反応中生成する
アクリルアミド試薬のアンモニアの脱離を伴った分解を
生じさせる。これは反応の後処理を簡単にする。同時
に、高い温度は出発物質として好ましい４−シアノピリ
ジンを使用した時生成するシアン化イオンをいくらかを
破壊するのを助ける。これも反応の後処理を容易にす
る。 本発明のすべての工程はバッチ式または連続的に
実施することができる。
囲、例えば約８０〜１００℃範囲内の高い温度によって
実施される。さらに好ましくは、比較的大過剰の塩基、
例えば水酸化ナトリウムの約１．７５当量が使用され
る。この高い温度および塩基の多量は、反応中生成する
アクリルアミド試薬のアンモニアの脱離を伴った分解を
生じさせる。これは反応の後処理を簡単にする。同時
に、高い温度は出発物質として好ましい４−シアノピリ
ジンを使用した時生成するシアン化イオンをいくらかを
破壊するのを助ける。これも反応の後処理を容易にす
る。 本発明のすべての工程はバッチ式または連続的に
実施することができる。
【００３８】あるピリジン塩基を他のピリジン塩基へ変
換するための本発明の計画はこの分野における大きな進
歩である。本発明の中間体４級塩は、所望の新目的化合
物を製造するためピリジン核上の論議した修飾を許容す
るように脱４級化に対して十分に安定である。しかし後
続の脱４級化のための条件は非常に緩和に塩基性である
ので、この反応も便利な条件下で実施される。後者の反
応および系全体の特別の物理的性質、例えば目的化合物
以外のすべての反応生成物の大きい水溶解度は、すべて
の先行技術方法を上回る本発明の明白な利益である。
換するための本発明の計画はこの分野における大きな進
歩である。本発明の中間体４級塩は、所望の新目的化合
物を製造するためピリジン核上の論議した修飾を許容す
るように脱４級化に対して十分に安定である。しかし後
続の脱４級化のための条件は非常に緩和に塩基性である
ので、この反応も便利な条件下で実施される。後者の反
応および系全体の特別の物理的性質、例えば目的化合物
以外のすべての反応生成物の大きい水溶解度は、すべて
の先行技術方法を上回る本発明の明白な利益である。
【００３９】本発明の中間体を使用して製造し得る製品
のすべては公知の目的に対し、例えば溶媒として、それ
自体商業的に有用な化合物として、多種類の商業的製品
の製造のための中間体として有用であり、または少なく
ともそのような公知の用途を持っている他の４−置換ピ
リジン類の製造のために有用である。さらに詳しくは、
ピリジン化合物、それらから導いたピペリジン類、およ
びそれらの４級塩は一般に、医療用、農業用および工業
的プロセスの触媒および化学的中間体のような種々の他
のスペシャリティー用途に関連して開発されている多く
の有用な性質を示す。特に４−置換シリーズはこの計画
において重要な位置を占める。容易に引用される多数の
実例のうち、以下が例証である。
のすべては公知の目的に対し、例えば溶媒として、それ
自体商業的に有用な化合物として、多種類の商業的製品
の製造のための中間体として有用であり、または少なく
ともそのような公知の用途を持っている他の４−置換ピ
リジン類の製造のために有用である。さらに詳しくは、
ピリジン化合物、それらから導いたピペリジン類、およ
びそれらの４級塩は一般に、医療用、農業用および工業
的プロセスの触媒および化学的中間体のような種々の他
のスペシャリティー用途に関連して開発されている多く
の有用な性質を示す。特に４−置換シリーズはこの計画
において重要な位置を占める。容易に引用される多数の
実例のうち、以下が例証である。
【００４０】４−ジアルキルアミノピリジン類、特にジ
メチルアミノ（Steglich et al, Angew Chem. Int. Ed.
Engl. 8, 981（1969））, ピロリジノ（Litvinenkoet a
l, Dokl.-Akad. Nauk SSSr, Ser. Khim, 176, 97（196
7）Chem. Abstr., 68, 68325u（1968））および４−
（４−メチルピペリジノ）ピリジン（Reilly Report 5,
“DMAP Update ”, レイリー、タール、アンド、ケミカ
ル、コーポレイション, インディアナ州インディアナポ
リス, 1982）は、非反応性アミンおよびアルコールの誘
導体化のための独特な反応性アシル化触媒として認めら
れている（Reilly,上出、およびHoefle et al, Angew.C
hem. Int. Ed. Engl. 17, 569（1978））。これら触媒
はポリウレタン（英国特許 990,663および990,637, DOS
2,234,508）、ポリエステル（米国特許 4,130,541, DO
S 2,643,913 、英国特許 1,565,978）、およびポリカー
ボネート（米国特許 4,286,085）の製造にも機能する。
４−ジメチルアミノピリジンの各種４級塩は殺カビおよ
び殺バクテリア活性を持っていることが示されている。
（Badawi et al, Curr. Sci. 52 （24）, 1169（198
3））。
メチルアミノ（Steglich et al, Angew Chem. Int. Ed.
Engl. 8, 981（1969））, ピロリジノ（Litvinenkoet a
l, Dokl.-Akad. Nauk SSSr, Ser. Khim, 176, 97（196
7）Chem. Abstr., 68, 68325u（1968））および４−
（４−メチルピペリジノ）ピリジン（Reilly Report 5,
“DMAP Update ”, レイリー、タール、アンド、ケミカ
ル、コーポレイション, インディアナ州インディアナポ
リス, 1982）は、非反応性アミンおよびアルコールの誘
導体化のための独特な反応性アシル化触媒として認めら
れている（Reilly,上出、およびHoefle et al, Angew.C
hem. Int. Ed. Engl. 17, 569（1978））。これら触媒
はポリウレタン（英国特許 990,663および990,637, DOS
2,234,508）、ポリエステル（米国特許 4,130,541, DO
S 2,643,913 、英国特許 1,565,978）、およびポリカー
ボネート（米国特許 4,286,085）の製造にも機能する。
４−ジメチルアミノピリジンの各種４級塩は殺カビおよ
び殺バクテリア活性を持っていることが示されている。
（Badawi et al, Curr. Sci. 52 （24）, 1169（198
3））。
【００４１】４−アミノピリジンは、毒餌が問題の場合
とうもろこし畑の効果的な鳥類忌避剤であることが示さ
れている（Chemtech, 710, 1982年12月）。以前は４−
アミノ基の水素を置換シアノグアニル残基で置換するこ
とによって得ていたピナシジルは脈管活性抗高血圧剤で
ある（Olsen et al, EUR. J-Pharmacol 83(4), 389（19
83））。
とうもろこし畑の効果的な鳥類忌避剤であることが示さ
れている（Chemtech, 710, 1982年12月）。以前は４−
アミノ基の水素を置換シアノグアニル残基で置換するこ
とによって得ていたピナシジルは脈管活性抗高血圧剤で
ある（Olsen et al, EUR. J-Pharmacol 83(4), 389（19
83））。
【００４２】最近報告された不安除去化合物（J. Med.
Chem.,26(5), 621（1983））は４−ヒドロキシピペリジ
ン部分を含有し、そして可能性ある神経弛緩剤はアシル
化４−アミノピペリジン官能を含有する（Florvall et
al, 同誌26(5), 365（1983））。これらの例はこのクラ
スの化合物に対して可能性ある用途の広いスペクトルの
証明として役立つ。これらの全部（またはそれらへ導か
れる中間体）は本発明を使用して製造することができ
る。
Chem.,26(5), 621（1983））は４−ヒドロキシピペリジ
ン部分を含有し、そして可能性ある神経弛緩剤はアシル
化４−アミノピペリジン官能を含有する（Florvall et
al, 同誌26(5), 365（1983））。これらの例はこのクラ
スの化合物に対して可能性ある用途の広いスペクトルの
証明として役立つ。これらの全部（またはそれらへ導か
れる中間体）は本発明を使用して製造することができ
る。
【００４３】さらに考究することなく、当業者は以上の
説明を利用して、本発明をその全範囲において利用でき
るものと信じられる。従って以下の好ましい特定の具体
例は単に例証として、そして開示の残部の限定ではない
と解すべきである。以下の実施例において、すべての温
度は未補正の摂氏で述べられ、特記しない限りすべての
部およびパーセントは重量による。
説明を利用して、本発明をその全範囲において利用でき
るものと信じられる。従って以下の好ましい特定の具体
例は単に例証として、そして開示の残部の限定ではない
と解すべきである。以下の実施例において、すべての温
度は未補正の摂氏で述べられ、特記しない限りすべての
部およびパーセントは重量による。
【００４４】実施例１Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニ
ウムクロライド 標題化合物の単離 以下の操作は３−シアノピリジン４級塩および３−シア
ノ／４−シアノピリジン４級塩混合物の製造にも適用さ
れた。
ウムクロライド 標題化合物の単離 以下の操作は３−シアノピリジン４級塩および３−シア
ノ／４−シアノピリジン４級塩混合物の製造にも適用さ
れた。
【００４５】５Ｌ，三頚丸底フラスコへ、撹拌機、温度
計、滴下ロート、および加熱マントルを取り付けた。こ
のフラスコへ９８％４−シアノピリジン６３７ｇと、イ
ソプロパノール１Ｌを仕込んだ。かきまぜを開始し、そ
してアクリルアミド４２６ｇとイソプロパノール１Ｌを
さらにフラスコへ仕込んだ。この点で温度は６℃であっ
た。滴下ロートへイソプロパノール中の塩化水素溶液
（２１．１２ｗ／ｖ％）を仕込み、この溶液を１時間に
わたって反応フラスコへ加えた。反応器温度はこの点で
４６℃であり、白色沈澱が発生した。熱を加え、滴下ロ
ートを還流冷却器に代え、粘ちょうになった混合物を１
時間還流し、一夜冷却させた。重い沈澱を真空ロ過によ
ってブックナーロート上に集めた。これを冷イソプロパ
ノールで洗い、真空オーブン中６０℃で２時間乾燥し、
融点１８８〜１８９℃の標題化合物１１７２ｇを得た。
収率９２．６％
計、滴下ロート、および加熱マントルを取り付けた。こ
のフラスコへ９８％４−シアノピリジン６３７ｇと、イ
ソプロパノール１Ｌを仕込んだ。かきまぜを開始し、そ
してアクリルアミド４２６ｇとイソプロパノール１Ｌを
さらにフラスコへ仕込んだ。この点で温度は６℃であっ
た。滴下ロートへイソプロパノール中の塩化水素溶液
（２１．１２ｗ／ｖ％）を仕込み、この溶液を１時間に
わたって反応フラスコへ加えた。反応器温度はこの点で
４６℃であり、白色沈澱が発生した。熱を加え、滴下ロ
ートを還流冷却器に代え、粘ちょうになった混合物を１
時間還流し、一夜冷却させた。重い沈澱を真空ロ過によ
ってブックナーロート上に集めた。これを冷イソプロパ
ノールで洗い、真空オーブン中６０℃で２時間乾燥し、
融点１８８〜１８９℃の標題化合物１１７２ｇを得た。
収率９２．６％
【００４６】この物質は以後の使用に対し十分に純粋で
あった。分析用サンプルはメタノールアセトンから再結
晶により調製した。それは元素分析，ＮＭＲ，ＩＲ，Ｕ
Ｖおよび融点によって特徴化された。
あった。分析用サンプルはメタノールアセトンから再結
晶により調製した。それは元素分析，ＮＭＲ，ＩＲ，Ｕ
Ｖおよび融点によって特徴化された。
【００４７】４−シアノピリジン４級塩 元素分析 計算値 C, 51.073； H, 4.762 ； N, 19.855； O, 7.5
59；Cl,16.750 実測値 C, 51.45 ； H, 4.88 ； N, 20.42 ； O（差か
ら），6.20；Cl, 17.05 m.p. 187.00 〜188.2 ℃（未補正） ＵＶスペクトル：λmax ２４１nm（H2O 溶液） ２，３７８ λmax ２７８．５nm ３，６３９ ＩＲスペクトル： （KBr ）cm-1 :3340；3180；3110；
3060；3030；2990；2940；2850；2255；1725；1700；15
05；1455；1410；1340；1245；1202；1105； 885；730 H NMR スペクトル：（９０ MH2, CD3OD ）ppm ：3.2
（2H, トリプレット）；5.1 （2H, トリプレット）；8.
6 （2H, ダブレット）； 9.45 （2H, ダブレット）
59；Cl,16.750 実測値 C, 51.45 ； H, 4.88 ； N, 20.42 ； O（差か
ら），6.20；Cl, 17.05 m.p. 187.00 〜188.2 ℃（未補正） ＵＶスペクトル：λmax ２４１nm（H2O 溶液） ２，３７８ λmax ２７８．５nm ３，６３９ ＩＲスペクトル： （KBr ）cm-1 :3340；3180；3110；
3060；3030；2990；2940；2850；2255；1725；1700；15
05；1455；1410；1340；1245；1202；1105； 885；730 H NMR スペクトル：（９０ MH2, CD3OD ）ppm ：3.2
（2H, トリプレット）；5.1 （2H, トリプレット）；8.
6 （2H, ダブレット）； 9.45 （2H, ダブレット）
【００４８】３−シアノピリジン４級塩 元素分析 計算値 C, 51.073； H, 4.762； N, 19.855； O, 7.55
9 ；Cl, 16.750 実測値 C, 50.85 ； H, 4.58 ； N, 19.49 ； O（差か
ら）, 8.11；Cl, 16.97 m.p. 190.2〜191.2 ℃（未補正） ＵＶスペクトル（H2O ）：λmax ２３０nm ２，２７５ λmax ２６９nm ２，７７４ ＩＲスペクトル（KBr ）cm-1 :3330；3170；3050；302
0；2980；2930；2240；1680；1660；1465；1450；141
8；1370；1300；1205；1165；1118； 850； 695H NMR
スペクトル（９０ MH2, D2O ）ppm ： 3.75 （2H, トリ
プレット）；5.61（2H, トリプレット）；8.92（1H, ト
リプレット）；9.6 （1H, ダブレット）；9.8（H,ダブ
レット）；10.14 （1H, シングレット）
9 ；Cl, 16.750 実測値 C, 50.85 ； H, 4.58 ； N, 19.49 ； O（差か
ら）, 8.11；Cl, 16.97 m.p. 190.2〜191.2 ℃（未補正） ＵＶスペクトル（H2O ）：λmax ２３０nm ２，２７５ λmax ２６９nm ２，７７４ ＩＲスペクトル（KBr ）cm-1 :3330；3170；3050；302
0；2980；2930；2240；1680；1660；1465；1450；141
8；1370；1300；1205；1165；1118； 850； 695H NMR
スペクトル（９０ MH2, D2O ）ppm ： 3.75 （2H, トリ
プレット）；5.61（2H, トリプレット）；8.92（1H, ト
リプレット）；9.6 （1H, ダブレット）；9.8（H,ダブ
レット）；10.14 （1H, シングレット）
【００４９】実施例２直接使用のため 滴下ロート、温度計、マグネチックスターラーを備えた
１Ｌ丸底フラスコへ、９８％４−シアノピリジン１０６
ｇと、市販の５０％アクリルアミド溶液（定量値４９．
３％）１４４ｇを仕込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸
（定量値３７．５％）８２．４ｍｌを１２分間にわたっ
てスラリーへ加えた。固体は徐々に溶解し、発熱が観察
された。生成した溶液を室温で２時間放置した。それは
その後ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または他の
４−置換ピリジンの製造に直接使用可能であった。
１Ｌ丸底フラスコへ、９８％４−シアノピリジン１０６
ｇと、市販の５０％アクリルアミド溶液（定量値４９．
３％）１４４ｇを仕込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸
（定量値３７．５％）８２．４ｍｌを１２分間にわたっ
てスラリーへ加えた。固体は徐々に溶解し、発熱が観察
された。生成した溶液を室温で２時間放置した。それは
その後ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または他の
４−置換ピリジンの製造に直接使用可能であった。
【００５０】この操作は３−および４−シアノピリジン
混合物から４級塩混合物にも適用可能である。すべての
場合収率は１００％に近い。
混合物から４級塩混合物にも適用可能である。すべての
場合収率は１００％に近い。
【００５１】実施例３ 全部で１８２ｍｌのジメチルアミン水溶液（定量値３
０．９ｗ／ｖ％）を、温度計、滴下ロート、マグネチッ
クスターラーを備えた２Ｌ三頚丸底フラスコへ導入し
た。フラスコを次に氷メタノール浴中で冷却した。内温
が８℃に達した時かきまぜを開始し、５０％水酸化ナト
リウム溶液６７．６ｍｌを温度を１０℃以下に維持しな
がら滴下した。添加は１０分で終了した。この全期間、
実施例２で製造した４級塩溶液を氷浴中で冷却した。そ
の後それをきれいな滴下ロートへ少しづつ仕込んだ。４
級塩溶液の添加は６〜１０℃の反応温度を維持しつつ４
６分間で終了した。特徴的な暗い紫色が発生した。４級
塩添加が終了した後、反応混合物を１時間熟成した。こ
の段階で追加の５０％水酸化ナトリウム９４．６ｍｌを
温度を１０℃以下に保ちながら反応混合物へ加えた。混
合物を５分間かきまぜ、次に２時間還流した。反応混合
物が室温に冷却した後（暗色の結晶性生成物で粘稠にな
る）、半容積の新しいトルエンで４回抽出した。合併し
た抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ過し、黄
色トルエン溶液を減圧乾固した。粗生成物をさらに真空
オーブン中で４５℃で１時間乾燥した。これにより標題
化合物７５ｇ（過塩素酸滴定による定量値９８％）を得
た。m.p.１０８．８〜１１１℃（未補正）この物質をト
ルエンから再結晶してさらに精製した。このようにして
調製した分析用サンプルはそのＵＶスペクトル、ＩＲス
ペクトル、および融点によって特徴づけられた。同様に
して他の４−置換ピリジン類、例えば４−ジブチルアミ
ノ、ｎ−オクチルアミノ等のピリジン類が製造された。
０．９ｗ／ｖ％）を、温度計、滴下ロート、マグネチッ
クスターラーを備えた２Ｌ三頚丸底フラスコへ導入し
た。フラスコを次に氷メタノール浴中で冷却した。内温
が８℃に達した時かきまぜを開始し、５０％水酸化ナト
リウム溶液６７．６ｍｌを温度を１０℃以下に維持しな
がら滴下した。添加は１０分で終了した。この全期間、
実施例２で製造した４級塩溶液を氷浴中で冷却した。そ
の後それをきれいな滴下ロートへ少しづつ仕込んだ。４
級塩溶液の添加は６〜１０℃の反応温度を維持しつつ４
６分間で終了した。特徴的な暗い紫色が発生した。４級
塩添加が終了した後、反応混合物を１時間熟成した。こ
の段階で追加の５０％水酸化ナトリウム９４．６ｍｌを
温度を１０℃以下に保ちながら反応混合物へ加えた。混
合物を５分間かきまぜ、次に２時間還流した。反応混合
物が室温に冷却した後（暗色の結晶性生成物で粘稠にな
る）、半容積の新しいトルエンで４回抽出した。合併し
た抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ過し、黄
色トルエン溶液を減圧乾固した。粗生成物をさらに真空
オーブン中で４５℃で１時間乾燥した。これにより標題
化合物７５ｇ（過塩素酸滴定による定量値９８％）を得
た。m.p.１０８．８〜１１１℃（未補正）この物質をト
ルエンから再結晶してさらに精製した。このようにして
調製した分析用サンプルはそのＵＶスペクトル、ＩＲス
ペクトル、および融点によって特徴づけられた。同様に
して他の４−置換ピリジン類、例えば４−ジブチルアミ
ノ、ｎ−オクチルアミノ等のピリジン類が製造された。
【００５２】実施例４ 実施例２と同様に、滴下ロート、温度計、マグネチック
スターラーを備えた１Ｌ三頚丸底フラスコへ、４−クロ
ルピリジン１１３ｇと市販のアクリルアミド水溶液１４
４ｇを仕込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸８２．４ｍ
ｌを混合物へ１２分間にわたって加えた。得られた溶液
を環境温度で２時間かきまぜた。この４−クロルピリジ
ンの２−カルバモイルエチル４級塩含有溶液はジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）または他の４−置換ピリジ
ンの製造に直接使用される。同様にして、４−ブロムピ
リジン、４−フェノキシピリジン、４−（ｐ−トルエン
スルホニル）ピリジンその他が製造され、ＤＭＡＰまた
は他の４−置換ピリジンの製造に直接使用された。
スターラーを備えた１Ｌ三頚丸底フラスコへ、４−クロ
ルピリジン１１３ｇと市販のアクリルアミド水溶液１４
４ｇを仕込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸８２．４ｍ
ｌを混合物へ１２分間にわたって加えた。得られた溶液
を環境温度で２時間かきまぜた。この４−クロルピリジ
ンの２−カルバモイルエチル４級塩含有溶液はジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）または他の４−置換ピリジ
ンの製造に直接使用される。同様にして、４−ブロムピ
リジン、４−フェノキシピリジン、４−（ｐ−トルエン
スルホニル）ピリジンその他が製造され、ＤＭＡＰまた
は他の４−置換ピリジンの製造に直接使用された。
【００５３】実施例５ 実施例３と同様に、ジメチルアミン水溶液１８２ｍｌを
温度計、滴下ロート、マグネチックスターラーを備えた
２Ｌ三頚膜底フラスコへ導入する。次にフラスコを氷メ
タノール浴中で冷却する。内温が８℃になった時かきま
ぜを開始し、５０％水酸化ナトリウム溶液６７．６ｍｌ
の滴下を始める。この間、実施例４において製造した４
級塩溶液は氷浴中で冷却される。それは次にきれいな滴
下ロートへ少しづつ仕込まれる。４級塩溶液の滴下は反
応温度を６〜１０℃に保って実施される。４級塩の添加
終了後、反応混合物を１時間熟成する。この段階におい
て５０％水酸化ナトリウム９４．６ｍｌを反応温度を１
０℃以下に保って反応混合物へ加える。混合物を次に加
熱し２時間還流する。室温に冷却後新しいトルエンの半
容積で４回抽出する。合併したトルエン抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、ロ過し、濃縮乾固すると製品
ＤＭＡＰが残る。同様にして他の４−置換ピリジン類、
例えば４−ジブチルアミノ，ｎ−オクチルアミノ等が製
造される。
温度計、滴下ロート、マグネチックスターラーを備えた
２Ｌ三頚膜底フラスコへ導入する。次にフラスコを氷メ
タノール浴中で冷却する。内温が８℃になった時かきま
ぜを開始し、５０％水酸化ナトリウム溶液６７．６ｍｌ
の滴下を始める。この間、実施例４において製造した４
級塩溶液は氷浴中で冷却される。それは次にきれいな滴
下ロートへ少しづつ仕込まれる。４級塩溶液の滴下は反
応温度を６〜１０℃に保って実施される。４級塩の添加
終了後、反応混合物を１時間熟成する。この段階におい
て５０％水酸化ナトリウム９４．６ｍｌを反応温度を１
０℃以下に保って反応混合物へ加える。混合物を次に加
熱し２時間還流する。室温に冷却後新しいトルエンの半
容積で４回抽出する。合併したトルエン抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、ロ過し、濃縮乾固すると製品
ＤＭＡＰが残る。同様にして他の４−置換ピリジン類、
例えば４−ジブチルアミノ，ｎ−オクチルアミノ等が製
造される。
【００５４】実施例６３−シアノピリジンおよび４−シアノピリジンの混合物
から４−ジメチルアミノピリジンの製造 １−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニ
ウムクロライドを製造するための先に記載した実施例２
の水溶液法を使用した。出発混合物は４−シアノピリジ
ン５６．６ｗ／ｗ％および３−シアノピリジン３８．６
ｗ／ｗ％を含有していた（４−シアノピリジン１モル，
３−シアノピリジン０．６８モル）。この混合物を５０
％アクリルアミド水溶液（２３９ｇ，アクリルアミド
１．６８モル）および濃塩酸（１３８ｍｌ，HCl １．６
８モル）と反応させた。このようにして生成した混合４
級塩の溶液の１０％を直接次工程に使用した。
から４−ジメチルアミノピリジンの製造 １−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニ
ウムクロライドを製造するための先に記載した実施例２
の水溶液法を使用した。出発混合物は４−シアノピリジ
ン５６．６ｗ／ｗ％および３−シアノピリジン３８．６
ｗ／ｗ％を含有していた（４−シアノピリジン１モル，
３−シアノピリジン０．６８モル）。この混合物を５０
％アクリルアミド水溶液（２３９ｇ，アクリルアミド
１．６８モル）および濃塩酸（１３８ｍｌ，HCl １．６
８モル）と反応させた。このようにして生成した混合４
級塩の溶液の１０％を直接次工程に使用した。
【００５５】滴下ロート、温度計、マグネチックスター
ラーを備えた２５０ｍｌ三頚丸底フラスコへ、３０．８
ｗ／ｖ％ジメチルアミン水溶液（３０．８ｍｌ，０．２
１モル）を仕込んだ。この溶液をかきまぜ、そして氷水
浴を用いて５〜１０℃に冷却した。３５分間にわたり上
記混合４級塩溶液５８．５ｇを反応溶液へ温度が５〜１
０℃に保たれるような速度で加えた。添加終了後、混合
物を５〜１０℃において１時間かきまぜた。次に５０％
水溶液の残りを温度を５〜１０℃に保ちながら滴下し
た。滴下は３０分で終了し、反応混合物を加熱し２時間
還流した。室温へ冷却後製品を反応物の半容積の新しい
トルエンで４回抽出した。合併トルエン抽出液を濃縮乾
固し、m.p.１０７〜１１０℃の４−ジメチルアミノピリ
ジン１０．４ｇを得た。収率６７％
ラーを備えた２５０ｍｌ三頚丸底フラスコへ、３０．８
ｗ／ｖ％ジメチルアミン水溶液（３０．８ｍｌ，０．２
１モル）を仕込んだ。この溶液をかきまぜ、そして氷水
浴を用いて５〜１０℃に冷却した。３５分間にわたり上
記混合４級塩溶液５８．５ｇを反応溶液へ温度が５〜１
０℃に保たれるような速度で加えた。添加終了後、混合
物を５〜１０℃において１時間かきまぜた。次に５０％
水溶液の残りを温度を５〜１０℃に保ちながら滴下し
た。滴下は３０分で終了し、反応混合物を加熱し２時間
還流した。室温へ冷却後製品を反応物の半容積の新しい
トルエンで４回抽出した。合併トルエン抽出液を濃縮乾
固し、m.p.１０７〜１１０℃の４−ジメチルアミノピリ
ジン１０．４ｇを得た。収率６７％
【００５６】３−ジメチルアミノピリジンは検出され
ず、４−シアノピリジン４級塩の選択的置換を示した。
ず、４−シアノピリジン４級塩の選択的置換を示した。
【００５７】実施例７４−ピリジノピリジン 温度計、圧力調整滴下ロート、マグネチックスターラー
を備えた２５０ｍｌ三頚丸底フラスコへ、ピロリジン１
０．６ｍｌ（０．１２５モル）および脱イオン水１３．
５ｍｌを仕込んだ。フラスコを氷水浴中で冷却し、５０
ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇ（０．１２５モ
ル）をきまぜながらゆっくり加えた。滴下終了後溶液を
５℃以下に冷却した。 脱イオン水１５ｍｌ中に溶解し
た１−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジ
ニウムクロライドの溶液（２１．２ｇ，０．１モル）を
つくり、そして滴下ロートへ仕込んだ。この溶液を次に
ピロリジン／水酸化ナトリウム溶液へかきまぜながら反
応温度が５℃以下に保たれるような速度で加えた。１時
間同温度に保った後、５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム溶
液１４ｇ（０．１７５モル）を反応温度を５℃以下に保
ちながら滴下した（約４５分）。混合物を次に加熱し、
２時間還流し、冷却した。
を備えた２５０ｍｌ三頚丸底フラスコへ、ピロリジン１
０．６ｍｌ（０．１２５モル）および脱イオン水１３．
５ｍｌを仕込んだ。フラスコを氷水浴中で冷却し、５０
ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇ（０．１２５モ
ル）をきまぜながらゆっくり加えた。滴下終了後溶液を
５℃以下に冷却した。 脱イオン水１５ｍｌ中に溶解し
た１−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジ
ニウムクロライドの溶液（２１．２ｇ，０．１モル）を
つくり、そして滴下ロートへ仕込んだ。この溶液を次に
ピロリジン／水酸化ナトリウム溶液へかきまぜながら反
応温度が５℃以下に保たれるような速度で加えた。１時
間同温度に保った後、５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム溶
液１４ｇ（０．１７５モル）を反応温度を５℃以下に保
ちながら滴下した（約４５分）。混合物を次に加熱し、
２時間還流し、冷却した。
【００５８】水性混合物を半容積のトルエンで４回抽出
し、合併した抽出液を濃縮し、固化する残渣１４．７ｇ
を得た。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、m.p.
５８〜５９℃の標題化合物４．０４ｇ（収率６６％）を
得た。
し、合併した抽出液を濃縮し、固化する残渣１４．７ｇ
を得た。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、m.p.
５８〜５９℃の標題化合物４．０４ｇ（収率６６％）を
得た。
【００５９】実施例８４−（４−メチルピペリジノ）ピリジン ４−ピロリジノピリジンの製造のための実施例５の操作
を、ピロリジン水溶液に代えて水１８．６ｍｌ中４−メ
チルピペリジン１２．４ｇ（０．１２５ｍｌ）を使用し
て繰り返した。トルエン抽出液を濃縮後、標題化合物が
殆ど純粋な油として定量的収率で得られた。
を、ピロリジン水溶液に代えて水１８．６ｍｌ中４−メ
チルピペリジン１２．４ｇ（０．１２５ｍｌ）を使用し
て繰り返した。トルエン抽出液を濃縮後、標題化合物が
殆ど純粋な油として定量的収率で得られた。
【００６０】実施例９４−アミノピリジン 濃アンモニア水１２５ｇ（１モル）を、マグネチックス
ターラー、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ三頚
丸底フラスコへ仕込んだ。フラスコを内温が５０℃以下
になるまで氷水浴中で冷却した。
ターラー、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ三頚
丸底フラスコへ仕込んだ。フラスコを内温が５０℃以下
になるまで氷水浴中で冷却した。
【００６１】脱イオン水１５ｍｌ中の１−（２−カルバ
モイルエチル）−４−シアノピリジニウムクロライド
（２１．２ｇ，０．１モル）の溶液を滴下ロートへ仕込
み、かきまぜながらゆっくりアンモニア溶液中へ加え
た。滴下中（約２３分）およびその後１時間反応温度を
５℃以下に保った。この時５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリウ
ム溶液２４ｇ（０．３モル）を温度を５℃以下に保ちな
がら滴下した（約１５分）。反応混合物を加熱し、２時
間還流した。冷後半容積のメチルイソブチルカルビノー
ルで４回抽出した。合併した抽出液を蒸留乾固し、残渣
を酢酸エチル中にスラリー化した。ロ過および減圧下乾
燥して m.p. １５５〜１５６℃の標題化合物３．８ｇ
（収率４０％）を得た。
モイルエチル）−４−シアノピリジニウムクロライド
（２１．２ｇ，０．１モル）の溶液を滴下ロートへ仕込
み、かきまぜながらゆっくりアンモニア溶液中へ加え
た。滴下中（約２３分）およびその後１時間反応温度を
５℃以下に保った。この時５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリウ
ム溶液２４ｇ（０．３モル）を温度を５℃以下に保ちな
がら滴下した（約１５分）。反応混合物を加熱し、２時
間還流した。冷後半容積のメチルイソブチルカルビノー
ルで４回抽出した。合併した抽出液を蒸留乾固し、残渣
を酢酸エチル中にスラリー化した。ロ過および減圧下乾
燥して m.p. １５５〜１５６℃の標題化合物３．８ｇ
（収率４０％）を得た。
【００６２】実施例１０４−ヒドロキシピリジン 水６．８ｍｌ中１０．６ｇ（０．０５モル）の１−（２
−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジンを、マグ
ネチックスターラー、温度計、滴下ロートを備えた１０
０ｍｌ三頚丸底フラスコへ仕込んだ。溶液をかきまぜ、
氷メタノール浴中で冷却した。滴下ロートへ５０ｗ／ｗ
％水酸化ナトリウム溶液６ｇ（０．０７５モル）と水１
４ｍｌとを仕込んだ。４級塩溶液の温度が８℃になった
時、水酸化ナトリウム溶液の添加を開始した。反応温度
を２０分間に−１℃まで下げ続けた。得られる溶液を１
時間１０℃以下に保ち、次に５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリ
ウム水溶液１７ｍｌ（０．３２モル）を１０分間にわた
り滴下し、昇温させた。反応混合物を加熱し、１時間１
５分還流した。８℃以下へ冷却する時、結晶性固体が沈
澱した。この物質をロ過によって回収し、アセトンで洗
った。乾燥後重量は７．２３ｇであった。この物質をイ
ソプロパノール中にスラリー化し、イソプロパノール中
の塩化水素溶液で酸性化した。塩をロ過し、ロ液を減圧
濃縮して灰白色の標題化合物２．７３ｇ（収率５７％）
を得た。
−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジンを、マグ
ネチックスターラー、温度計、滴下ロートを備えた１０
０ｍｌ三頚丸底フラスコへ仕込んだ。溶液をかきまぜ、
氷メタノール浴中で冷却した。滴下ロートへ５０ｗ／ｗ
％水酸化ナトリウム溶液６ｇ（０．０７５モル）と水１
４ｍｌとを仕込んだ。４級塩溶液の温度が８℃になった
時、水酸化ナトリウム溶液の添加を開始した。反応温度
を２０分間に−１℃まで下げ続けた。得られる溶液を１
時間１０℃以下に保ち、次に５０ｗ／ｗ％水酸化ナトリ
ウム水溶液１７ｍｌ（０．３２モル）を１０分間にわた
り滴下し、昇温させた。反応混合物を加熱し、１時間１
５分還流した。８℃以下へ冷却する時、結晶性固体が沈
澱した。この物質をロ過によって回収し、アセトンで洗
った。乾燥後重量は７．２３ｇであった。この物質をイ
ソプロパノール中にスラリー化し、イソプロパノール中
の塩化水素溶液で酸性化した。塩をロ過し、ロ液を減圧
濃縮して灰白色の標題化合物２．７３ｇ（収率５７％）
を得た。
【００６３】実施例１１４−メトキシピリジン マグネチックスターラーを備えた５０ｍｌ丸底フラスコ
へ、メタノール１５ｍｌ中の１−（２−カルバモイルエ
チル）−４−シアノピリジニウムクロライド（０．６９
ｇ，０．００５モル）の溶液を仕込んだ。この溶液をか
きまぜながら４℃へ冷却し、炭酸カリウム（０．６９
ｇ，０．００５モル）を固体のまま一度に加えた。得ら
れる反応溶液を４℃に２６時間保った。この期間の終わ
りに、トリフロル酢酸（０．４６ｍｌ，０．００６モ
ル）を滴下して中和し、生成する固体をロ過した。ロ液
を減圧濃縮し、塩化メチレン２ｍｌ中に再溶解した。こ
の溶液を水２ｍｌで抽出し、残留する液体０．２６５ｇ
を濃縮した。プロトンＮＭＲにより、この生成物は４−
メトキシピリジンと４−シアノピリジンの７５：２５混
合物であることが判明した。４−メトキシピリジンの収
率は３５％である。
へ、メタノール１５ｍｌ中の１−（２−カルバモイルエ
チル）−４−シアノピリジニウムクロライド（０．６９
ｇ，０．００５モル）の溶液を仕込んだ。この溶液をか
きまぜながら４℃へ冷却し、炭酸カリウム（０．６９
ｇ，０．００５モル）を固体のまま一度に加えた。得ら
れる反応溶液を４℃に２６時間保った。この期間の終わ
りに、トリフロル酢酸（０．４６ｍｌ，０．００６モ
ル）を滴下して中和し、生成する固体をロ過した。ロ液
を減圧濃縮し、塩化メチレン２ｍｌ中に再溶解した。こ
の溶液を水２ｍｌで抽出し、残留する液体０．２６５ｇ
を濃縮した。プロトンＮＭＲにより、この生成物は４−
メトキシピリジンと４−シアノピリジンの７５：２５混
合物であることが判明した。４−メトキシピリジンの収
率は３５％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/74
Claims (4)
- 【請求項１】下記の化合物： 【化１】 式中、R1およびR2は独立にＨもしくはC1-8アルキル、ま
たは両者で結合するＮ原子と共に環を形成するC2-7アル
キレンであり、 X はCN, ハロゲン，C6-10 アリールスルホニル，C6-10
アリールスルフィニルオキシ，C6-10 アリールオキシ，
C6-10 アリールチオ，C1-8アルキルスルホニルオキシま
たはニトロであり、 Y は約３以下のｐＫａを有する酸の陰イオンである。 - 【請求項２】X が CN である請求項１の化合物。
- 【請求項３】X が CN であり、R1およびR2がＨである請
求項１の化合物。 - 【請求項４】Y がClである請求項１の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/691,786 US4672121A (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Preparation of 4-substituted pyridines using quaternary pyridine salts |
| US691786 | 1996-08-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60299718A Division JPH0717605B2 (ja) | 1985-01-16 | 1985-12-27 | ４―置換ピリジン類の製造 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196618A JPH07196618A (ja) | 1995-08-01 |
| JPH08811B2 true JPH08811B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=24777976
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60299718A Expired - Lifetime JPH0717605B2 (ja) | 1985-01-16 | 1985-12-27 | ４―置換ピリジン類の製造 |
| JP6216642A Expired - Fee Related JPH08811B2 (ja) | 1985-01-16 | 1994-08-18 | ４級ピリジン塩 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60299718A Expired - Lifetime JPH0717605B2 (ja) | 1985-01-16 | 1985-12-27 | ４―置換ピリジン類の製造 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4672121A (ja) |
| EP (1) | EP0192003B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0717605B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3571973D1 (ja) |
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| EP1422222B1 (en) * | 1997-08-01 | 2008-12-03 | Vertellus Specialties Inc. | Process for preparing 4-[(di)alkylamino]pyridines |
| AU2733900A (en) * | 1999-01-21 | 2000-08-07 | Reilly Industries, Inc. | Low-dusting, flowable aminopyridine products |
| AT413538B (de) * | 2002-10-01 | 2006-03-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen |
| EP1424328B1 (en) * | 2002-11-28 | 2005-11-09 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 4-dimethyl amino pyridine (4-DMAP) |
| IT1400395B1 (it) | 2010-06-08 | 2013-05-31 | Procos Spa | Processo one-pot per la sintesi di dalfampridine. |
| CN111592488A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-08-28 | 河南郑大嘉源环保技术有限公司 | 一种高效制备4-二甲氨基吡啶的方法 |
| CN114539143A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-27 | 安徽瑞邦生物科技有限公司 | 一种4-氰基吡啶的纯化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2857310A (en) * | 1956-04-09 | 1958-10-21 | Monsanto Chemicals | Quinolinium and pyridinium quaternaries |
| US3079394A (en) * | 1960-02-10 | 1963-02-26 | Pittsburgh Plate Glass Co | Novel chemical compound |
| FR1337922A (fr) * | 1961-08-25 | 1963-09-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Produits désinfectants à base de pyridylthioéthers quaternaires |
| NL282004A (ja) * | 1961-08-25 | |||
| US3260723A (en) * | 1963-08-27 | 1966-07-12 | Parke Davis & Co | 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines |
| US3689470A (en) * | 1969-09-10 | 1972-09-05 | Rohm & Haas | Method of producing betaines,monomers and polymers containing betaine-type units and novel and useful copolymers thereby obtained |
| US4158093A (en) * | 1977-12-15 | 1979-06-12 | Reilly Tar & Chemical Corporation | Process for substituting and dequaternizing pyridylethyl quaternary salts of pyridine and bypyridine bases |
| US4220785A (en) * | 1978-08-25 | 1980-09-02 | Petrolite Corporation | Substituted pyridines |
-
1985
- 1985-01-16 US US06/691,786 patent/US4672121A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-12 EP EP85402469A patent/EP0192003B1/en not_active Expired
- 1985-12-12 AT AT85402469T patent/ATE45145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 DE DE8585402469T patent/DE3571973D1/de not_active Expired
- 1985-12-27 JP JP60299718A patent/JPH0717605B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-18 JP JP6216642A patent/JPH08811B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0192003A1 (en) | 1986-08-27 |
| ATE45145T1 (de) | 1989-08-15 |
| DE3571973D1 (en) | 1989-09-07 |
| JPH0717605B2 (ja) | 1995-03-01 |
| EP0192003B1 (en) | 1989-08-02 |
| JPS61167661A (ja) | 1986-07-29 |
| US4672121A (en) | 1987-06-09 |
| JPH07196618A (ja) | 1995-08-01 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |