JPH0717605B2 - ４―置換ピリジン類の製造 - Google Patents
４―置換ピリジン類の製造Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の背景 本発明は、４−置換ピリジン類を他の出発４−置換ピリ
ジン類から製造する方法に関する。
ジン類から製造する方法に関する。
第２のピリジン誘導体の生成をもたらす特定のピリジン
誘導体の修飾可能性はしばしば高度に望ましい。ピリジ
ン誘導体の特に重要な修飾は、三つのカテゴリー、すな
わちピリジン環の２−もしくは４位にある適当な脱離
基の求核性置換、ピリジン環の２−もしくは４位にあ
るアルキル基の求電子性置換、およびビピリジンを生
成するピリジン誘導体の酸化的カップリングである。
誘導体の修飾可能性はしばしば高度に望ましい。ピリジ
ン誘導体の特に重要な修飾は、三つのカテゴリー、すな
わちピリジン環の２−もしくは４位にある適当な脱離
基の求核性置換、ピリジン環の２−もしくは４位にあ
るアルキル基の求電子性置換、およびビピリジンを生
成するピリジン誘導体の酸化的カップリングである。
先行技術はこの一般的課題に対する解決法への多数のア
プローチを記載する。工業的目的に対しては、最適径路
を選択するための一次的動機づけは、通常第１の誘導体
の入手可能性と、それを第２の誘導体へ変換するのに使
用するルートのコスト有効性との組合せである。これは
現在利用可能な選択技の数を大きく減らす。上記制約を
念頭に置いて、この分野における技術の不適性の評価は
文献の概略的調査によって得られる。
プローチを記載する。工業的目的に対しては、最適径路
を選択するための一次的動機づけは、通常第１の誘導体
の入手可能性と、それを第２の誘導体へ変換するのに使
用するルートのコスト有効性との組合せである。これは
現在利用可能な選択技の数を大きく減らす。上記制約を
念頭に置いて、この分野における技術の不適性の評価は
文献の概略的調査によって得られる。
置換ピリジン変換のための最も好都合な戦略は遊離塩基
を適当な試薬へ直接曝露することである。２−または４
−ピコリンの場合、メチル基の求電子性アタックへ向か
っての活性化は、アルキルリチウム化合物、ナトリウム
アミドのような非常に強い塩基か、または塩化亜鉛のよ
うなルイス酸と高い温度の組合せの使用を必要とする。
同様に、ピリジン塩基の環上の２位または４位にある適
当な脱離基の直接置換は極端な条件を必要とする。例え
ば、収率57％で２−ブロムピリジンから２−アミノピリ
ジンへの変換は水酸化アンモニウムと加圧下200℃へ加
熱することを必要とする。（Den Hertog et al,Rec.Tra
v.Chim.51,381（1932））ジメチルアミンは４−クロル
ピリジンと加圧下150℃で反応する。（L.Pentimalli,Ga
ss.Chim.Ital.,94,902（1964））ナトリウムもしくはカ
リウムアミドと金属メチルアニリドはエーテル溶媒また
は液体アンモニア中で首尾よく使用できるが、しかしこ
のアプローチは工業的スケールにおいては実際的ではな
い。（Hauser,J.Org.Chem.,15,310（1949））。
を適当な試薬へ直接曝露することである。２−または４
−ピコリンの場合、メチル基の求電子性アタックへ向か
っての活性化は、アルキルリチウム化合物、ナトリウム
アミドのような非常に強い塩基か、または塩化亜鉛のよ
うなルイス酸と高い温度の組合せの使用を必要とする。
同様に、ピリジン塩基の環上の２位または４位にある適
当な脱離基の直接置換は極端な条件を必要とする。例え
ば、収率57％で２−ブロムピリジンから２−アミノピリ
ジンへの変換は水酸化アンモニウムと加圧下200℃へ加
熱することを必要とする。（Den Hertog et al,Rec.Tra
v.Chim.51,381（1932））ジメチルアミンは４−クロル
ピリジンと加圧下150℃で反応する。（L.Pentimalli,Ga
ss.Chim.Ital.,94,902（1964））ナトリウムもしくはカ
リウムアミドと金属メチルアニリドはエーテル溶媒また
は液体アンモニア中で首尾よく使用できるが、しかしこ
のアプローチは工業的スケールにおいては実際的ではな
い。（Hauser,J.Org.Chem.,15,310（1949））。
これらの考慮に加え、出発物質の入手可能性も問題であ
る。成功的置換反応は、基体としてＮ−ピリジル−４−
ピリジニウムクロライド塩酸塩または４−フェノキシピ
リジンを使用し、各種のヌクレオファイルについて好収
率で実施された。（D.Jerchel et al,Chem.Ber.,91,126
6（1958））これら物質は商業的に多量に販売されてお
らず、別途合成を必要とする。さらに、前者の物質は第
１アルキルアミンとの反応において低収率を与える。こ
れは４−フェノキシピリジンを使用することによって回
避されるが、しかしこの物質は一層商業的に入手可能な
ピリジン誘導体から除かれる。一つのピリジン誘導体か
ら他への転換に適用し得る他の戦略は、活性化−修飾−
不活性化シーケンスを含む。これを達成するための二つ
の方法、すなわち最初のピリジン誘導体のピリジンＮ−
オキシドか、もしくは４級塩を中間体として利用する方
法が公知である。これら二つのタイプの誘導体のどちら
かへあるピリジン化合物を変換することは、２位または
４位の求核性アタックおよびその後もし存在すれば脱離
基の追い出しに対する反応性を大きく高めることはよく
文献に見られる。さらに、もしアルキル基がこれら位置
の一方に存在すれば、４級塩のアルキルアミンのような
緩和な塩基への曝露、またはＮ−オキシドの場合はカリ
ウムエトキサイドへの曝露は、無水塩基の生成を開始し
て縮合またはもし求電子性試薬が存在すれば付加を発生
させるのに十分である。この計画にはピリジンＮ−オキ
シドの使用に欠点がある。これら物質はピリジン前駆体
より通常入手困難であり、そしてそれらは合成と、以後
の反応を実施する前に単離を必要とする。Ｎ−オキシド
基によって与えられる活性化の程度は４級塩形成による
ほど大きくなく、例えばアミンとの置換反応における反
応条件はなお激しい。４−クロルピリジン−Ｎ−オキシ
ドは封管中135℃においてジエチルアミンと反応し、47
％の収率で４−置換目的物を生成し、モルホリンとの反
応は130℃でおこり、類似の目的物を53％収率で与え
る。さらに、所望のピリジン塩基を得るためには、Ｎ−
オキシド官能を還元する付加的な義務が存在する。
る。成功的置換反応は、基体としてＮ−ピリジル−４−
ピリジニウムクロライド塩酸塩または４−フェノキシピ
リジンを使用し、各種のヌクレオファイルについて好収
率で実施された。（D.Jerchel et al,Chem.Ber.,91,126
6（1958））これら物質は商業的に多量に販売されてお
らず、別途合成を必要とする。さらに、前者の物質は第
１アルキルアミンとの反応において低収率を与える。こ
れは４−フェノキシピリジンを使用することによって回
避されるが、しかしこの物質は一層商業的に入手可能な
ピリジン誘導体から除かれる。一つのピリジン誘導体か
ら他への転換に適用し得る他の戦略は、活性化−修飾−
不活性化シーケンスを含む。これを達成するための二つ
の方法、すなわち最初のピリジン誘導体のピリジンＮ−
オキシドか、もしくは４級塩を中間体として利用する方
法が公知である。これら二つのタイプの誘導体のどちら
かへあるピリジン化合物を変換することは、２位または
４位の求核性アタックおよびその後もし存在すれば脱離
基の追い出しに対する反応性を大きく高めることはよく
文献に見られる。さらに、もしアルキル基がこれら位置
の一方に存在すれば、４級塩のアルキルアミンのような
緩和な塩基への曝露、またはＮ−オキシドの場合はカリ
ウムエトキサイドへの曝露は、無水塩基の生成を開始し
て縮合またはもし求電子性試薬が存在すれば付加を発生
させるのに十分である。この計画にはピリジンＮ−オキ
シドの使用に欠点がある。これら物質はピリジン前駆体
より通常入手困難であり、そしてそれらは合成と、以後
の反応を実施する前に単離を必要とする。Ｎ−オキシド
基によって与えられる活性化の程度は４級塩形成による
ほど大きくなく、例えばアミンとの置換反応における反
応条件はなお激しい。４−クロルピリジン−Ｎ−オキシ
ドは封管中135℃においてジエチルアミンと反応し、47
％の収率で４−置換目的物を生成し、モルホリンとの反
応は130℃でおこり、類似の目的物を53％収率で与え
る。さらに、所望のピリジン塩基を得るためには、Ｎ−
オキシド官能を還元する付加的な義務が存在する。
４級塩形成はピリジン環の２−または４−置換基へ最大
の反応性を与える。従ってもっと経済的で入手容易な４
−ピリジン化合物、例えば４−シアノピリジンはヨウ化
メチルで４級化することができ、そしてハロピリジンの
使用に優先してアンモニアと反応させることができる。
（Metzger et al,J.Org.Chem.41（15）,2621（1978）こ
れらの塩が形成される条件はまた、中間体を単離するこ
となく以後の反応に用いる最大の可能性を提供する。こ
れら４級塩を単離することなく使用できることと、より
大きい反応性の結果可能であるより緩和な反応条件と
は、もし一つの最終障害が克服できるならばあるピリジ
ン塩基を他のものへ処理するための魅力的な機会を提供
するであろう。困難は新たに生成したピリジン４級塩の
脱４級化にある。
の反応性を与える。従ってもっと経済的で入手容易な４
−ピリジン化合物、例えば４−シアノピリジンはヨウ化
メチルで４級化することができ、そしてハロピリジンの
使用に優先してアンモニアと反応させることができる。
（Metzger et al,J.Org.Chem.41（15）,2621（1978）こ
れらの塩が形成される条件はまた、中間体を単離するこ
となく以後の反応に用いる最大の可能性を提供する。こ
れら４級塩を単離することなく使用できることと、より
大きい反応性の結果可能であるより緩和な反応条件と
は、もし一つの最終障害が克服できるならばあるピリジ
ン塩基を他のものへ処理するための魅力的な機会を提供
するであろう。困難は新たに生成したピリジン４級塩の
脱４級化にある。
文献はピリジン塩基メチル４級塩の脱アルキル化のため
のいくつかの方法を記載する。これらは、還流下におけ
るトリフェニルホスフィン／ジメチルホルムアミド（Au
mann et al,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,32（1973）），
トリフェニルホスフィン／アセトニトリル（Kutney et
al,Synth.Commun.,5（２）,119（1975）），およびジア
ゾビシクロノナン／ジメチルホルムアミドもしくはチオ
尿素（Ho,Synth.Commun.,3,99（1973））のような試薬
を含んでいる。これら方法のすべてはそれらを便利な経
済的工業生産に実施することに関連した重大な問題を持
っている。問題は試薬のコスト、それらのリサイクリン
グの困難性、およびある場合には低収率および／または
長い反応時間を含んでいる。
のいくつかの方法を記載する。これらは、還流下におけ
るトリフェニルホスフィン／ジメチルホルムアミド（Au
mann et al,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,32（1973）），
トリフェニルホスフィン／アセトニトリル（Kutney et
al,Synth.Commun.,5（２）,119（1975）），およびジア
ゾビシクロノナン／ジメチルホルムアミドもしくはチオ
尿素（Ho,Synth.Commun.,3,99（1973））のような試薬
を含んでいる。これら方法のすべてはそれらを便利な経
済的工業生産に実施することに関連した重大な問題を持
っている。問題は試薬のコスト、それらのリサイクリン
グの困難性、およびある場合には低収率および／または
長い反応時間を含んでいる。
上で論議した諸問題の部分的解決法は米国特許第4,158,
093号に提示されている。ピリジン塩基の最初２−また
は４−ビニルピリジンで４級化されてピリジルエステル
４級塩とされ、次に上に記載した三つの反応タイプの一
つによって新しいピリジン塩基の４級塩へ変換される。
新しい塩は次に水酸化ナトリウムを用いて脱４級化する
ことにより、所望のピリジン塩基へ変換される。副生成
物はビニルピリジンであり、それは回収され、リサイク
ルされる。
093号に提示されている。ピリジン塩基の最初２−また
は４−ビニルピリジンで４級化されてピリジルエステル
４級塩とされ、次に上に記載した三つの反応タイプの一
つによって新しいピリジン塩基の４級塩へ変換される。
新しい塩は次に水酸化ナトリウムを用いて脱４級化する
ことにより、所望のピリジン塩基へ変換される。副生成
物はビニルピリジンであり、それは回収され、リサイク
ルされる。
この方法は先行方法の改良であるが、他の不利益を有す
る。例えば、所望のピリジン誘導体と一所に生成するビ
ニルピリジン副生物は、経済的に実用的な方法を達成す
るためには回収され、リサイクルされなければならな
い。経済的理由以上に、これは操作上の問題を提供す
る。ビニルピリジンは他のピリジン塩基と似た物理的性
質を有する。最も便利な分離方法は蒸留であるが、これ
は新しいピリジン塩基が生成したビニルピリジンに近い
沸点を持っている場合には面倒である。そうでなくても
この余計な工程の回避が望ましい。
る。例えば、所望のピリジン誘導体と一所に生成するビ
ニルピリジン副生物は、経済的に実用的な方法を達成す
るためには回収され、リサイクルされなければならな
い。経済的理由以上に、これは操作上の問題を提供す
る。ビニルピリジンは他のピリジン塩基と似た物理的性
質を有する。最も便利な分離方法は蒸留であるが、これ
は新しいピリジン塩基が生成したビニルピリジンに近い
沸点を持っている場合には面倒である。そうでなくても
この余計な工程の回避が望ましい。
この方法の他の欠点の一つは、中間体ピリジニウム塩の
脱４級化を実施するために、大過剰（一ケースにおいて
は30モル当量ほど多量の）水酸化ナトリウムの使用であ
る。これは原料物質の増加した使用、低い製品収量、お
よび処理し廃棄すべき化学廃棄物の増加した量により、
プロセスのコストを高める。
脱４級化を実施するために、大過剰（一ケースにおいて
は30モル当量ほど多量の）水酸化ナトリウムの使用であ
る。これは原料物質の増加した使用、低い製品収量、お
よび処理し廃棄すべき化学廃棄物の増加した量により、
プロセスのコストを高める。
従って、好ましくは４級化−修飾−脱４級化のシーケン
スによる、４−置換ピリジンのもっと遊離な製造方法を
提供する問題は残っている。
スによる、４−置換ピリジンのもっと遊離な製造方法を
提供する問題は残っている。
本発明の概要 本発明の目的の一つは、出発物質４−ピリジン化合物へ
適用する４級化−修飾−脱４級化シーケンスによる４−
アミノピリジン類の製造方法を提供することである。
適用する４級化−修飾−脱４級化シーケンスによる４−
アミノピリジン類の製造方法を提供することである。
本発明の他の一目的は、工業的使用に適用可能とする緩
和な条件下で実施できるそのような方法を提供すること
である。
和な条件下で実施できるそのような方法を提供すること
である。
本発明のなお他の目的は、脱４級化工程において所望の
目的物質が反応媒体から容易に分離可能であるそのよう
な方法を提供することである。
目的物質が反応媒体から容易に分離可能であるそのよう
な方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、４級化試薬を経済的理由に
よってリサイクルする必要のないそのような方法を提供
することである。
よってリサイクルする必要のないそのような方法を提供
することである。
本明細書をさらに検討する時、本発明のこれら以外の目
的および利益が当業者に明らかになるであろう。
的および利益が当業者に明らかになるであろう。
これらの目的は、出発ピリジン化合物が４級化された形
である時に求核性置換を受け易い脱離基によって４位に
置換された出発ピリジン化合物から目的４−置換ピリジ
ン化合物を製造する方法であって、前記出発ピリジン化
合物を酸性条件下アクリルアミド、Ｎ−モノアルキルア
クリルアミドまたはＮ−ジアルキルアクリルアミドで４
級化し、生成する対応する４級化した出発ピリジン化合
物を、対応する４−置換ピリジン化合物を生成するよう
に反応する試薬との求核性置換反応に服せしめ、そして
後者を目的４−置換ピリジン化合物が遊離する塩基性条
件下で脱４級化することによりなる方法を提供すること
によって達成された。
である時に求核性置換を受け易い脱離基によって４位に
置換された出発ピリジン化合物から目的４−置換ピリジ
ン化合物を製造する方法であって、前記出発ピリジン化
合物を酸性条件下アクリルアミド、Ｎ−モノアルキルア
クリルアミドまたはＮ−ジアルキルアクリルアミドで４
級化し、生成する対応する４級化した出発ピリジン化合
物を、対応する４−置換ピリジン化合物を生成するよう
に反応する試薬との求核性置換反応に服せしめ、そして
後者を目的４−置換ピリジン化合物が遊離する塩基性条
件下で脱４級化することによりなる方法を提供すること
によって達成された。
詳細な議論 本発明は、適当な出発ピリジン塩基の２−カルバモイル
エチルピリジニウム塩（任意にカルバモイルエチル基に
アルキルでＮ−置換された）の製造と、後者を求核置換
されピリジン出発物質の対応する２−カルバモイルエチ
ル４級塩を生成する求核性試薬と反応させることを含
む。この後者の化合物は次に脱４級化を生ずる塩基性物
質で処理され、新しい４−置換ピリジンを遊離する。こ
の反応は４−シアノピリジンおよびアクリルアミドにつ
いて以下のように示される。
エチルピリジニウム塩（任意にカルバモイルエチル基に
アルキルでＮ−置換された）の製造と、後者を求核置換
されピリジン出発物質の対応する２−カルバモイルエチ
ル４級塩を生成する求核性試薬と反応させることを含
む。この後者の化合物は次に脱４級化を生ずる塩基性物
質で処理され、新しい４−置換ピリジンを遊離する。こ
の反応は４−シアノピリジンおよびアクリルアミドにつ
いて以下のように示される。
この反応は、４−ジメチルアミノピリジン（５）を製造
するため、４−クロルピリジン、アクリルアミド、ジメ
チルアミンおよび水酸化ナトリウムについて以下のよう
に示される。
するため、４−クロルピリジン、アクリルアミド、ジメ
チルアミンおよび水酸化ナトリウムについて以下のよう
に示される。
この方法において、先行技術の欠点は回避および／また
は緩和される。例えば、４級化試薬を回収し、リサイク
ルする必要がない。さらに、新しい目的ピリジン化合物
を遊離する脱４級化反応において、副生成物、すなわち
４級化試薬は目的ピリジン化合物と非常に異なる物理的
性質を有し、そのため簡単な抽出により高収率で後者の
単離を著しく容易化する。蒸溜技術は必要でない。
は緩和される。例えば、４級化試薬を回収し、リサイク
ルする必要がない。さらに、新しい目的ピリジン化合物
を遊離する脱４級化反応において、副生成物、すなわち
４級化試薬は目的ピリジン化合物と非常に異なる物理的
性質を有し、そのため簡単な抽出により高収率で後者の
単離を著しく容易化する。蒸溜技術は必要でない。
他の有意な改良は、４級化および脱４級化反応を実施す
るために必要なより短い反応時間およびより低い温度か
ら得られる。加えて、後者の反応はより緩和な試薬のよ
り少ない量を使用して実施される。さらに、後でさらに
説明するように、多くの場合、本発明の方法は容易に入
手し得るピリジン出発物質の異性体混合物について実施
することができ、修飾反応は所望の異性体のみに進行す
る。このようにして所望の４−置換目的化合物のみが製
造され、所望の物質の最終反応媒体からの単離を大いに
単純化する。
るために必要なより短い反応時間およびより低い温度か
ら得られる。加えて、後者の反応はより緩和な試薬のよ
り少ない量を使用して実施される。さらに、後でさらに
説明するように、多くの場合、本発明の方法は容易に入
手し得るピリジン出発物質の異性体混合物について実施
することができ、修飾反応は所望の異性体のみに進行す
る。このようにして所望の４−置換目的化合物のみが製
造され、所望の物質の最終反応媒体からの単離を大いに
単純化する。
４級化反応は４級化試薬として好ましいアクリルアミド
またはアルキルアクリルアミド（CH2＝CH−CO−N3R4）
を使用して実施される。Ｎ−C1-8アルキルアクリルアミ
ド（R3＝H,R4＝C1-8アルキル）,N,N−ジ−c1-8アルキル
アクリルアミド（R3/R4＝C1-8アルキル）、および環状
アミド（R3/R4が両者で環、例えばＮ原子へ結合したC
2-7アルキレン）が適当である。勿論当業者に自明な他
の均等な試薬は本発明の範囲に入る。
またはアルキルアクリルアミド（CH2＝CH−CO−N3R4）
を使用して実施される。Ｎ−C1-8アルキルアクリルアミ
ド（R3＝H,R4＝C1-8アルキル）,N,N−ジ−c1-8アルキル
アクリルアミド（R3/R4＝C1-8アルキル）、および環状
アミド（R3/R4が両者で環、例えばＮ原子へ結合したC
2-7アルキレン）が適当である。勿論当業者に自明な他
の均等な試薬は本発明の範囲に入る。
例えば、−CH2CH2−COOHによって４級化された出発物質
ピリジン類も後続の修飾および脱４級化工程において類
似の利益を提供する。このような４級ピリジン塩、また
はそれらの均等エステル塩類、例えばC1-8アルキルエス
テルも本発明の範囲内に含まれる。これらは、例えば水
性エタノールと塩酸との日常的反応により、アミドを対
応するカルボン酸またはエステルへ変換する多数の慣用
の周知の方法のどれかを使用して容易に製造し得る。本
発明のこの変法に適した条件はカルバモイルエチル４級
化基に関し後で論ずる条件と実質上同じであり、詳細な
最適条件は多分少しの予備実験と組合せてこの開示に従
ってたやすく決定することができる。
ピリジン類も後続の修飾および脱４級化工程において類
似の利益を提供する。このような４級ピリジン塩、また
はそれらの均等エステル塩類、例えばC1-8アルキルエス
テルも本発明の範囲内に含まれる。これらは、例えば水
性エタノールと塩酸との日常的反応により、アミドを対
応するカルボン酸またはエステルへ変換する多数の慣用
の周知の方法のどれかを使用して容易に製造し得る。本
発明のこの変法に適した条件はカルバモイルエチル４級
化基に関し後で論ずる条件と実質上同じであり、詳細な
最適条件は多分少しの予備実験と組合せてこの開示に従
ってたやすく決定することができる。
アクリルアミドの置換ピリジンとの反応はそれ自体切り
離された反応として過去に実施されている。例えば、R.
Dowbenko,J.Org,Chem.,25,1123（1960）を見よ。これら
反応はピリジン自体およびピコリンに実施された。しか
しながら、先行技術にはこの４級化反応が４級化−修飾
−脱４級化反応系列に有用であるとの示唆はなかった。
離された反応として過去に実施されている。例えば、R.
Dowbenko,J.Org,Chem.,25,1123（1960）を見よ。これら
反応はピリジン自体およびピコリンに実施された。しか
しながら、先行技術にはこの４級化反応が４級化−修飾
−脱４級化反応系列に有用であるとの示唆はなかった。
適当な出発物質ピリジン類は、４位へ後続の求核性置換
を受け易い多種類の良く知られた脱離基が置換されたも
のである。これらはシアノ，ハロ（フロル、クロル、ブ
ロム、ヨード），C6-10アリールスルホニル（場合によ
りC1-4アルキルで置換された），C6-10アリールスルフ
ィニルオキシ，C1-8アルキルスルホニルオキシ，C6-10
アリールオキシ（例えばフェノキシ），C6-10アリール
チオ（例えばフェニルチオ），ニトロ等を含む。これら
置換基のすべては、実験が２−置換および３−置換は適
用できないことを示したので、４位に位置する。この事
実のため、本発明方法は２−および／または３−置換ピ
リジンと所望の４−置換ピリジンとの混合物に関して使
用できるが、後者のみが所望の置換ピリジンを生成する
求核性置換反応を受けるであろう。これは異性体混合物
が最安価な出発物質である時に特別な利益である。反応
終了時、所望の４−置換ピリジンは容易に分離すること
ができる。
を受け易い多種類の良く知られた脱離基が置換されたも
のである。これらはシアノ，ハロ（フロル、クロル、ブ
ロム、ヨード），C6-10アリールスルホニル（場合によ
りC1-4アルキルで置換された），C6-10アリールスルフ
ィニルオキシ，C1-8アルキルスルホニルオキシ，C6-10
アリールオキシ（例えばフェノキシ），C6-10アリール
チオ（例えばフェニルチオ），ニトロ等を含む。これら
置換基のすべては、実験が２−置換および３−置換は適
用できないことを示したので、４位に位置する。この事
実のため、本発明方法は２−および／または３−置換ピ
リジンと所望の４−置換ピリジンとの混合物に関して使
用できるが、後者のみが所望の置換ピリジンを生成する
求核性置換反応を受けるであろう。これは異性体混合物
が最安価な出発物質である時に特別な利益である。反応
終了時、所望の４−置換ピリジンは容易に分離すること
ができる。
４級化は反応を触媒するのに十分な強度の酸の存在下に
実施される。典型的には、酸は約３以下のpKaを持つで
あろう。反応溶液のpHは一般に約１〜４の範囲内にある
であろう。適当な強酸は無機または有機酸を含む。例は
HCl,HBr,HI,硫酸，リン酸,HSCN,トリフロル酢酸，トリ
クロル酢酸，ピクリン酸等を含む。適当な反応温度は25
〜150℃，好ましくは30〜60℃の範囲内にあり、最も典
型的には約30℃である。典型的な反応時間は約30分から
約10時間，好ましくは１〜５時間，最も典型的には約１
時間である。
実施される。典型的には、酸は約３以下のpKaを持つで
あろう。反応溶液のpHは一般に約１〜４の範囲内にある
であろう。適当な強酸は無機または有機酸を含む。例は
HCl,HBr,HI,硫酸，リン酸,HSCN,トリフロル酢酸，トリ
クロル酢酸，ピクリン酸等を含む。適当な反応温度は25
〜150℃，好ましくは30〜60℃の範囲内にあり、最も典
型的には約30℃である。典型的な反応時間は約30分から
約10時間，好ましくは１〜５時間，最も典型的には約１
時間である。
ピリジン出発物質が液体である時は溶媒は必要でない
が、４級化反応は典型的にはアルコール、グリコールま
たは特に水のような反応両立性の溶媒の使用によって容
易化される。適当な例は１〜８個のＣ原子のアルカノー
ル特にメタノール、イソプロパノール等と、対応するグ
リコールを含む。溶媒は通例のように反応剤の溶解度と
所望の反応速度を考慮して選定されるであろう。
が、４級化反応は典型的にはアルコール、グリコールま
たは特に水のような反応両立性の溶媒の使用によって容
易化される。適当な例は１〜８個のＣ原子のアルカノー
ル特にメタノール、イソプロパノール等と、対応するグ
リコールを含む。溶媒は通例のように反応剤の溶解度と
所望の反応速度を考慮して選定されるであろう。
もし望むならば、生成４級塩は慣用技術を使用して、例
えばアルコール溶液からのロ過によって便利に単離する
ことができる。最も典型的には４級塩は水溶液として次
の工程において直接使用される。これらすべての条件下
での収率は良好である。例えば４−シアノピリジンおよ
び他の出発物質ピリジンの４級塩の収率は約90％に等し
いかそれ以上である。
えばアルコール溶液からのロ過によって便利に単離する
ことができる。最も典型的には４級塩は水溶液として次
の工程において直接使用される。これらすべての条件下
での収率は良好である。例えば４−シアノピリジンおよ
び他の出発物質ピリジンの４級塩の収率は約90％に等し
いかそれ以上である。
試薬の相対量は通常の考慮に従って決定される。典型的
には、実質上当量の出発物質ピリジン、アクリルアミド
試薬および酸が使用される。存在する場合溶媒の量は重
要でない。典型的には、反応は反応剤の販売形態に提供
される溶媒、例えば水の量の存在下に実施される。
には、実質上当量の出発物質ピリジン、アクリルアミド
試薬および酸が使用される。存在する場合溶媒の量は重
要でない。典型的には、反応は反応剤の販売形態に提供
される溶媒、例えば水の量の存在下に実施される。
第２工程の求核性置換は実質上完全に慣用である。これ
は溶媒の存在下または不存在下、上で論じた同じ考慮の
もとに実施することができる。典型的には、求核性置換
反応は反応両立性塩基、通常水酸化ナトリウムの存在下
実施される。任意の他の強塩基、例えば炭酸カリウムと
等しいかまたは大きいpKbを有する塩基を使用すること
ができる。他のアルカリ金属水酸化物および炭酸塩や、
1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン,1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−７−エン等のアミジ
ン塩基がこのグループに入る。適当な溶媒は上に述べた
ものを含み、例えばそれらは性質が典型的にはヒドロキ
シル性である。適当な反応温度は−15ないし50℃の範囲
である。収率を最高にするためには、温度は反応が異常
に加熱されるのを防止するため、比較的低温、例えば10
℃以下、好ましくは０℃付近に保たれることが大いに好
ましい。後続の脱４級化反応も塩基性条件で実施される
ので、もし注意しなければ脱４級化がこの段階でおこ
り、製品の収率に不利な影響を持つであろう。
は溶媒の存在下または不存在下、上で論じた同じ考慮の
もとに実施することができる。典型的には、求核性置換
反応は反応両立性塩基、通常水酸化ナトリウムの存在下
実施される。任意の他の強塩基、例えば炭酸カリウムと
等しいかまたは大きいpKbを有する塩基を使用すること
ができる。他のアルカリ金属水酸化物および炭酸塩や、
1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン,1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−７−エン等のアミジ
ン塩基がこのグループに入る。適当な溶媒は上に述べた
ものを含み、例えばそれらは性質が典型的にはヒドロキ
シル性である。適当な反応温度は−15ないし50℃の範囲
である。収率を最高にするためには、温度は反応が異常
に加熱されるのを防止するため、比較的低温、例えば10
℃以下、好ましくは０℃付近に保たれることが大いに好
ましい。後続の脱４級化反応も塩基性条件で実施される
ので、もし注意しなければ脱４級化がこの段階でおこ
り、製品の収率に不利な影響を持つであろう。
典型的な反応時間は１時間ないし24時間の範囲である。
任意の与えられた状況において、温度制御を容易にしそ
して収率を最高化するため、短い時間よりも長い時間を
使用することが好ましい。通常、反応が実施されるpHは
約11以上である。塩基の量は求核性置換試薬の量と通常
等モルであり、最もしばしば少し過剰（例えば1.25モル
当量）の塩基が使用される。求核性置換試薬の量も出発
物質ピリジンの量に関して実質上等モルである。少し過
剰（再び約1.25モル当量）の求核性置換試薬が一般に使
用されるであろう。
任意の与えられた状況において、温度制御を容易にしそ
して収率を最高化するため、短い時間よりも長い時間を
使用することが好ましい。通常、反応が実施されるpHは
約11以上である。塩基の量は求核性置換試薬の量と通常
等モルであり、最もしばしば少し過剰（例えば1.25モル
当量）の塩基が使用される。求核性置換試薬の量も出発
物質ピリジンの量に関して実質上等モルである。少し過
剰（再び約1.25モル当量）の求核性置換試薬が一般に使
用されるであろう。
芳香族求核性置換反応に普通に使用される多種類の求核
性試薬を使用することができる。なかでも最も普通な試
薬は、１級および２級アミン、NHRaRb,アンモニア，ヒ
ドラジン，アルキレンジアミン（例えばＣ原子１〜
８），シクロアルキルアミン（例えばＣ原子３〜７），
ポリエチルアミン等である。RaおよびRbは独立にH,アル
キル（例えばＣ原子１〜８），アルケニル（例えばＣ原
子２〜８），アリル，アラルキル（例えばアリール部分
にＣ原子６〜10,アルキル部分にＣ原子１〜８）等であ
り、または両者で場合により生成する環にオキサまたは
他のＮ原子を有する、例えばＣ原子４〜８のアルキレン
を形成する。各場合においてこれら求核性試薬は出発原
料ピリジンに関して両立し、そして効果的なものだけを
含む。従って違った反応において同じ基がこの点に関す
る求核性の日常的化学的考慮に依存して、ある場合には
求核性試薬であり、他の場合には脱離基であり得る。他
の組合せは当業者には自明であろう。例えば、ジエタノ
ールアミンは反応に適当でないことが判明した。従っ
て、アルキルアミンは、これらが本発明の反応において
それらの機能においてアルキルアミンと均等でない限
り、置換アルキルアミンを含まない。他の適当なヌクレ
オファイルはＯ−ヌクレオファイル、例えばヒドロキ
シ、アルコキシ（例えばＣ原子１〜８）、例えばメトキ
シ等である。どの場合でも、脱離基とヌクレオファイル
の与えられた組合せの適切性を決定するためには日常的
な実験を必要とするのみである。
性試薬を使用することができる。なかでも最も普通な試
薬は、１級および２級アミン、NHRaRb,アンモニア，ヒ
ドラジン，アルキレンジアミン（例えばＣ原子１〜
８），シクロアルキルアミン（例えばＣ原子３〜７），
ポリエチルアミン等である。RaおよびRbは独立にH,アル
キル（例えばＣ原子１〜８），アルケニル（例えばＣ原
子２〜８），アリル，アラルキル（例えばアリール部分
にＣ原子６〜10,アルキル部分にＣ原子１〜８）等であ
り、または両者で場合により生成する環にオキサまたは
他のＮ原子を有する、例えばＣ原子４〜８のアルキレン
を形成する。各場合においてこれら求核性試薬は出発原
料ピリジンに関して両立し、そして効果的なものだけを
含む。従って違った反応において同じ基がこの点に関す
る求核性の日常的化学的考慮に依存して、ある場合には
求核性試薬であり、他の場合には脱離基であり得る。他
の組合せは当業者には自明であろう。例えば、ジエタノ
ールアミンは反応に適当でないことが判明した。従っ
て、アルキルアミンは、これらが本発明の反応において
それらの機能においてアルキルアミンと均等でない限
り、置換アルキルアミンを含まない。他の適当なヌクレ
オファイルはＯ−ヌクレオファイル、例えばヒドロキ
シ、アルコキシ（例えばＣ原子１〜８）、例えばメトキ
シ等である。どの場合でも、脱離基とヌクレオファイル
の与えられた組合せの適切性を決定するためには日常的
な実験を必要とするのみである。
脱４級化工程は単に、アクリルアミド出発試薬を除去
し、そして所望のピリジン最終製品が発生するのに十分
に塩基性物質へ塩を露出することによって実施される。
４級塩は、典型的には、含まれる特定の環置換基に依存
して０〜100℃の温度範囲で容易に脱４級化を受ける。
適当な塩基は求核性置換工程に関して上で論じたもので
ある。再び溶媒は任意であり、適当な溶媒は先の工程に
関して論じたものを含む。典型的には、塩基の量は出発
物質塩を基にして１モル当量であり、同じ小過剰が一般
に使用されるであろう。
し、そして所望のピリジン最終製品が発生するのに十分
に塩基性物質へ塩を露出することによって実施される。
４級塩は、典型的には、含まれる特定の環置換基に依存
して０〜100℃の温度範囲で容易に脱４級化を受ける。
適当な塩基は求核性置換工程に関して上で論じたもので
ある。再び溶媒は任意であり、適当な溶媒は先の工程に
関して論じたものを含む。典型的には、塩基の量は出発
物質塩を基にして１モル当量であり、同じ小過剰が一般
に使用されるであろう。
本発明の一具体例において、求核性置換反応および脱４
級化反応を同時に実施することができる。これを実施す
る時は温度は一般に10℃より高く、そして所望のピリジ
ン最終製品の収率は最適より低い。それ故この反応の変
法は好ましくない。
級化反応を同時に実施することができる。これを実施す
る時は温度は一般に10℃より高く、そして所望のピリジ
ン最終製品の収率は最適より低い。それ故この反応の変
法は好ましくない。
脱４級化工程自体は、好ましくは適当な範囲、例えば約
80〜100℃範囲内の高い温度によって実施される。さら
に好ましくは、比較的大過剰の塩基、例えば水酸化ナト
リウムの約1.75当量が使用される。この高い温度および
塩基の多量は、反応中生成するアクリルアミド試薬のア
ンモニアの脱離を伴った分解を生じさせる。これは反応
の後処理を簡単にする。同時に、高い温度は出発物質と
して好ましい４−シアノピリジンを使用した時生成する
シアン化イオンをいくらかを破壊するのを助ける。これ
も反応の後処理を容易にする。
80〜100℃範囲内の高い温度によって実施される。さら
に好ましくは、比較的大過剰の塩基、例えば水酸化ナト
リウムの約1.75当量が使用される。この高い温度および
塩基の多量は、反応中生成するアクリルアミド試薬のア
ンモニアの脱離を伴った分解を生じさせる。これは反応
の後処理を簡単にする。同時に、高い温度は出発物質と
して好ましい４−シアノピリジンを使用した時生成する
シアン化イオンをいくらかを破壊するのを助ける。これ
も反応の後処理を容易にする。
本発明のすべての工程はバッチ式または連続的に実施す
ることができる。
ることができる。
あるピリジン塩基を他のピリジン塩基へ変換するための
本発明の計画はこの分野における大きな進歩である。本
発明の中間体４級塩は、所望の新目的化合物を製造する
ためピリジン核上の論議した修飾を許容するように脱４
級化に対して十分に安定である。しかし後続の脱４級化
のための条件は非常に緩和に塩基性であるので、この反
応も便利な条件下で実施される。後者の反応および系全
体の特別の物理的性質、例えば目的化合物以外のすべて
の反応生成物の大きい水溶解度は、すべて先行技術方法
を上回る本発明の明白な利益である。
本発明の計画はこの分野における大きな進歩である。本
発明の中間体４級塩は、所望の新目的化合物を製造する
ためピリジン核上の論議した修飾を許容するように脱４
級化に対して十分に安定である。しかし後続の脱４級化
のための条件は非常に緩和に塩基性であるので、この反
応も便利な条件下で実施される。後者の反応および系全
体の特別の物理的性質、例えば目的化合物以外のすべて
の反応生成物の大きい水溶解度は、すべて先行技術方法
を上回る本発明の明白な利益である。
本発明方法によって製造し得る製品のすべては公知の目
的に対し、例えば溶媒として、それ自体商業的に有用な
化合物として、多種類の商業的製品の製造のための中間
体として有用であり、または少なくともそのような公知
の用途を持っている他の４−置換ピリジン類の製造のた
めに有用である。さらに詳しくは、ピリジン化合物、そ
れらから導いたピペリジン類、およびそれらの４級塩は
一般に、医療用、農業用および工業的プロセスの触媒お
よび化学的中間体のような種々の他のスペシャリティー
用途に関連して開発されている多くの有用な性質を示
す。特に４−置換シリーズはこの計画において重要な位
置を占める。容易に引用される多数の実例のうち、以下
が例証である。
的に対し、例えば溶媒として、それ自体商業的に有用な
化合物として、多種類の商業的製品の製造のための中間
体として有用であり、または少なくともそのような公知
の用途を持っている他の４−置換ピリジン類の製造のた
めに有用である。さらに詳しくは、ピリジン化合物、そ
れらから導いたピペリジン類、およびそれらの４級塩は
一般に、医療用、農業用および工業的プロセスの触媒お
よび化学的中間体のような種々の他のスペシャリティー
用途に関連して開発されている多くの有用な性質を示
す。特に４−置換シリーズはこの計画において重要な位
置を占める。容易に引用される多数の実例のうち、以下
が例証である。
４−ジアルキルアミノピリジン類、特にジメチルアミノ
（Stehlich et al,Angew Chem.Int.Ed.Engl.8,981（196
9）），ピロリジノ（Litvinenko et al,Dokl.−Akad.Na
uk SSSr,Ser.Khim,176,97（1967）Chem.Abstr.,68,6832
5u（1968））および４−（４−メチルピペリジノ）ピリ
ジン（Reilly Report 5,“DMAP Update",レイリー、タ
ール、アンド、ケミカル、コーポレーション，インディ
アナ州インディアナポリス,1982）は、非反応性アミン
およびアルコールの誘導体化のための独特な反応性アシ
ル化触媒として認められている（Reilly,上出、およびH
oefle et al,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.17,569（197
8））。これら触媒はポリウレタン（英国特許990,663お
よび990,637,DOS 2,234,508）、ポリエステル（米国特
許4,130,541,DOS 2,643,913、英国特許1,565,978）、お
よびポリカーボネート（米国特許4,286,085）の製造に
も機能する。４−ジメチルアミノピリジンの各種４級塩
は殺カビおよび殺バクテリア活性を持っていることが示
されている。（Badawi et al,Curr.Sci.52（24）,1169
（1983））。
（Stehlich et al,Angew Chem.Int.Ed.Engl.8,981（196
9）），ピロリジノ（Litvinenko et al,Dokl.−Akad.Na
uk SSSr,Ser.Khim,176,97（1967）Chem.Abstr.,68,6832
5u（1968））および４−（４−メチルピペリジノ）ピリ
ジン（Reilly Report 5,“DMAP Update",レイリー、タ
ール、アンド、ケミカル、コーポレーション，インディ
アナ州インディアナポリス,1982）は、非反応性アミン
およびアルコールの誘導体化のための独特な反応性アシ
ル化触媒として認められている（Reilly,上出、およびH
oefle et al,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.17,569（197
8））。これら触媒はポリウレタン（英国特許990,663お
よび990,637,DOS 2,234,508）、ポリエステル（米国特
許4,130,541,DOS 2,643,913、英国特許1,565,978）、お
よびポリカーボネート（米国特許4,286,085）の製造に
も機能する。４−ジメチルアミノピリジンの各種４級塩
は殺カビおよび殺バクテリア活性を持っていることが示
されている。（Badawi et al,Curr.Sci.52（24）,1169
（1983））。
４−アミノピリジンは、毒餌が問題の場合とうもろこし
畑の効果的な鳥類忌避剤であることが示されている（Ch
emtech,710,1982年12月）。以前は４−アミノ基の水素
を置換シアノグアニル残基で置換することによって得て
いたピナシジルは脈管活性抗高血圧剤である（Olsen et
al,EUR.J−Pharmacol 83（４）,389（1983））。
畑の効果的な鳥類忌避剤であることが示されている（Ch
emtech,710,1982年12月）。以前は４−アミノ基の水素
を置換シアノグアニル残基で置換することによって得て
いたピナシジルは脈管活性抗高血圧剤である（Olsen et
al,EUR.J−Pharmacol 83（４）,389（1983））。
最近報告された不安除去化合物（J.Med.Chem.,26
（５）,621（1983）９は４−ヒドロキシピペリジン部分
を含有し、そして可能性ある神経弛緩剤はアシル化４−
アミノピペリジン官能を含有する（Florvall et al,同
誌26（５）,365（1983））。これらの例はこのクラスの
化合物に対して可能性ある用途の広いスペクトルの証明
として役立つ。これらの全部（またはそれらへ導かれる
中間体）は本発明を使用して製造することができる。
（５）,621（1983）９は４−ヒドロキシピペリジン部分
を含有し、そして可能性ある神経弛緩剤はアシル化４−
アミノピペリジン官能を含有する（Florvall et al,同
誌26（５）,365（1983））。これらの例はこのクラスの
化合物に対して可能性ある用途の広いスペクトルの証明
として役立つ。これらの全部（またはそれらへ導かれる
中間体）は本発明を使用して製造することができる。
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を利用し
て、本発明をその全範囲において利用できるものと信じ
られる。従って以下の好ましい特定の具体例は単に例証
として、そして開示の残部の限定ではないと解すべきで
ある。以下の実施例において、すべての温度は未補正の
摂氏で述べられ、特記しない限りすべての部およびパー
セントは重量による。
て、本発明をその全範囲において利用できるものと信じ
られる。従って以下の好ましい特定の具体例は単に例証
として、そして開示の残部の限定ではないと解すべきで
ある。以下の実施例において、すべての温度は未補正の
摂氏で述べられ、特記しない限りすべての部およびパー
セントは重量による。
実施例１ Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニ
ウムクロライド 標題化合物の単離 以下の操作は３−シアノピリジン４級塩および３−シア
ノ/4−シアノピリジン４級塩混合物の製造にも適用され
た。
ウムクロライド 標題化合物の単離 以下の操作は３−シアノピリジン４級塩および３−シア
ノ/4−シアノピリジン４級塩混合物の製造にも適用され
た。
5l,三頸丸底フラスコへ、攪拌機、温度計、滴下ロー
ト、および加熱マントルを取り付けた。このフラスコへ
98％４−シアノピリジン637gと、イソプロパノール１
を仕込んだ。かきまぜを開始し、そしてアクリルアミド
426gとイソプロパノール１をさらにフラスコへ仕込ん
だ。この点で温度は６℃であった。滴下ロートへイソプ
ロパノール中の塩化水素溶液（21.12w/v％）を仕込み、
この溶液を１時間にわたって反応フラスコへ加えた。反
応器温度はこの点で46℃であり、白色沈澱が発生した。
熱を加え、滴下ロートを還流冷却器に代え、粘ちょうに
なった混合物を１時間還流し、一夜冷却させた。重い沈
澱を真空ロ過によってブックナーロート上に集めた。こ
れを冷イソプロパノールで洗い、真空オーブン中60℃で
２時間乾燥し、融点188〜189℃の表題化合物1172gを得
た。収率92.6％ この物質は以後の使用に対し十分に純粋であった。分析
用サンプルはメタノールアセトンから再結晶により調製
した。それは元素分析,NMR,IR,UVおよび融点によって特
徴化された。
ト、および加熱マントルを取り付けた。このフラスコへ
98％４−シアノピリジン637gと、イソプロパノール１
を仕込んだ。かきまぜを開始し、そしてアクリルアミド
426gとイソプロパノール１をさらにフラスコへ仕込ん
だ。この点で温度は６℃であった。滴下ロートへイソプ
ロパノール中の塩化水素溶液（21.12w/v％）を仕込み、
この溶液を１時間にわたって反応フラスコへ加えた。反
応器温度はこの点で46℃であり、白色沈澱が発生した。
熱を加え、滴下ロートを還流冷却器に代え、粘ちょうに
なった混合物を１時間還流し、一夜冷却させた。重い沈
澱を真空ロ過によってブックナーロート上に集めた。こ
れを冷イソプロパノールで洗い、真空オーブン中60℃で
２時間乾燥し、融点188〜189℃の表題化合物1172gを得
た。収率92.6％ この物質は以後の使用に対し十分に純粋であった。分析
用サンプルはメタノールアセトンから再結晶により調製
した。それは元素分析,NMR,IR,UVおよび融点によって特
徴化された。
４−シアノピリジン４級塩 元素分析 計算値:C,51.073;H,4.762;N,19.855;O,7.559;Cl,16.750 実測値:C,51.45;H,4.88;N,20.42;O（差から）,6.20;Cl,
17.05 m.p.187.00〜188.2℃（未補正） UVスペクトル：λmax 241nm（H2O溶液） 2,378 λmax 278.5nm 3,639 IRスペクトル：（KBr）cm-:3340;3180;3110;3060;3030;
2990;2940;2850;2255;1725;1700;1505;1455;1410;1340;
1245;1202;1105;885;730 H NMRスペクトル：（90MHz,CD3OD）ppm:3.2（2H,トリプ
レット）;5.1（2H,トリプレット）;8.6（2H,ダブレッ
ト）;9.45（2H,ダブレット） ３−シアノピリジン４級塩 元素分析 計算値 C,51.073;H,4.762;N,19.855;O,7.559;Cl:16.75
0 実測値 C,50.85;H,4.58;N,19.49;O（差から）,8.11;C
l,16.97 m.p.190.2〜191.2℃（未補正） UVスペクトル(H2O)：λmax 230nm 2,275 λmax 269nm 2,774 IRスペクトル（KBr）cm-1:3330;3170;3050;3020;2980;2
930;1680;1660;1465;1450;1418;1370;1300;1205;1165;1
118;850;695 H NMRスペクトル（90MH2,D2O）ppm:3.75（2H,トリプレ
ット）;5.61（2H,トリプレット）;8.92（1H,トリプレッ
ト）;9.6（1H,ダブレット）;9.8（H,ダブレット）;10.1
4（1H,シングレット） 実施例２ 直接使用のため 滴下ロート、温度計、マグネチックスターラーを備えた
１丸底フラスコへ、98％４−シアノピリジン106gと、
市販の50％アクリルアミド溶液（定量値49.3％）144gを
仕込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸（定量値37.5％）
82.4mlを12分間にわたってスラリーへ加えた。固体は徐
々に溶解し、発熱が観察された。生成した溶液を室温で
２時間放置した。それはその後ジメチルアミノピリジン
（DMAP）または他の４−置換ピリジンの製造に直接使用
可能であった。
17.05 m.p.187.00〜188.2℃（未補正） UVスペクトル：λmax 241nm（H2O溶液） 2,378 λmax 278.5nm 3,639 IRスペクトル：（KBr）cm-:3340;3180;3110;3060;3030;
2990;2940;2850;2255;1725;1700;1505;1455;1410;1340;
1245;1202;1105;885;730 H NMRスペクトル：（90MHz,CD3OD）ppm:3.2（2H,トリプ
レット）;5.1（2H,トリプレット）;8.6（2H,ダブレッ
ト）;9.45（2H,ダブレット） ３−シアノピリジン４級塩 元素分析 計算値 C,51.073;H,4.762;N,19.855;O,7.559;Cl:16.75
0 実測値 C,50.85;H,4.58;N,19.49;O（差から）,8.11;C
l,16.97 m.p.190.2〜191.2℃（未補正） UVスペクトル(H2O)：λmax 230nm 2,275 λmax 269nm 2,774 IRスペクトル（KBr）cm-1:3330;3170;3050;3020;2980;2
930;1680;1660;1465;1450;1418;1370;1300;1205;1165;1
118;850;695 H NMRスペクトル（90MH2,D2O）ppm:3.75（2H,トリプレ
ット）;5.61（2H,トリプレット）;8.92（1H,トリプレッ
ト）;9.6（1H,ダブレット）;9.8（H,ダブレット）;10.1
4（1H,シングレット） 実施例２ 直接使用のため 滴下ロート、温度計、マグネチックスターラーを備えた
１丸底フラスコへ、98％４−シアノピリジン106gと、
市販の50％アクリルアミド溶液（定量値49.3％）144gを
仕込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸（定量値37.5％）
82.4mlを12分間にわたってスラリーへ加えた。固体は徐
々に溶解し、発熱が観察された。生成した溶液を室温で
２時間放置した。それはその後ジメチルアミノピリジン
（DMAP）または他の４−置換ピリジンの製造に直接使用
可能であった。
この操作は３−および４−シアノピリジン混合物から４
級塩混合物にも適用可能であるすべての場合収率は100
％に近い。
級塩混合物にも適用可能であるすべての場合収率は100
％に近い。
実施例３ 全部で182mlのジメチルアミン水溶液（定量値30.9w/v
％）を、温度計、滴下ロート、マグネチックスターラー
を備えた2l三頸丸底フラスコへ導入した。フラスコを次
に氷メタノール浴中で冷却した。内温が８℃に達した時
かきまぜを開始し、50％水酸化ナトリウム溶液67.6mlを
温度を10℃以下に維持しながら滴下した。添加は10分で
終了した。この全期間、実施例２で製造した４級塩溶液
を氷浴中で冷却した。その後それをきれいな滴下ロート
へ少しづつ仕込んだ。４級塩溶液の添加は６〜10℃の反
応温度を維持しつつ46分間で終了した。特徴的な暗い紫
色が発生した。４級塩添加が終了した後、反応混合物を
１時間熟成した。この段階で追加の50％水酸化ナトリウ
ム94.6mlを温度を10℃以下に保ちながら反応混合物へ加
えた。混合物を５分間かきまぜ、次に２時間還流した。
反応混合物が室温に冷却した後（暗色の結晶性生成物で
粘稠になる）、半容積の新しいトルエンで４回抽出し
た。合併した抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ロ過し、黄色トルエン溶液を減圧乾固した。粗生成物を
さらに真空オーブン中で45℃で１時間乾燥した。これに
より標題化合物75g（過塩素酸滴定による定量値98％）
を得た。m.p.108.8〜111℃（未補正）この物質をトルエ
ンから再結晶してさらに精製した。このようにして調製
した分析用サンプルはそのUVスペクトル、IRスペクト
ル、および融点によって特徴づけられた。同様にして他
の４−置換ピリジン類、例えば４−ジブチルアミノ、ｎ
−オクチルアミノ等のピリジン類が製造された。
％）を、温度計、滴下ロート、マグネチックスターラー
を備えた2l三頸丸底フラスコへ導入した。フラスコを次
に氷メタノール浴中で冷却した。内温が８℃に達した時
かきまぜを開始し、50％水酸化ナトリウム溶液67.6mlを
温度を10℃以下に維持しながら滴下した。添加は10分で
終了した。この全期間、実施例２で製造した４級塩溶液
を氷浴中で冷却した。その後それをきれいな滴下ロート
へ少しづつ仕込んだ。４級塩溶液の添加は６〜10℃の反
応温度を維持しつつ46分間で終了した。特徴的な暗い紫
色が発生した。４級塩添加が終了した後、反応混合物を
１時間熟成した。この段階で追加の50％水酸化ナトリウ
ム94.6mlを温度を10℃以下に保ちながら反応混合物へ加
えた。混合物を５分間かきまぜ、次に２時間還流した。
反応混合物が室温に冷却した後（暗色の結晶性生成物で
粘稠になる）、半容積の新しいトルエンで４回抽出し
た。合併した抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ロ過し、黄色トルエン溶液を減圧乾固した。粗生成物を
さらに真空オーブン中で45℃で１時間乾燥した。これに
より標題化合物75g（過塩素酸滴定による定量値98％）
を得た。m.p.108.8〜111℃（未補正）この物質をトルエ
ンから再結晶してさらに精製した。このようにして調製
した分析用サンプルはそのUVスペクトル、IRスペクト
ル、および融点によって特徴づけられた。同様にして他
の４−置換ピリジン類、例えば４−ジブチルアミノ、ｎ
−オクチルアミノ等のピリジン類が製造された。
実施例４ 実施例２と同様に、滴下ロート、温度計、マグネチック
スターラーを備えた１三頸丸底フラスコへ、４−クロ
ルピリジン113gと市販のアクリルアミド水溶液144gを仕
込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸82.4mlを混合物へ12
分間にわたって加えた。得られた溶液を環境温度で２時
間かきまぜた。この４−クロルピリジンの２−カルバモ
イルエチル４級塩含有溶液はジメチルアミノピリジン
（DMAP）または他の４−置換ピリジンの製造に直接使用
される。同様にして、４−ブロムピリジン、４−フェノ
キシピリジン、４−（ｐ−トルエンスルホニル）ピリジ
ンその他が製造され、DMAPまたは他の４−置換ピリジン
の製造に直接使用された。
スターラーを備えた１三頸丸底フラスコへ、４−クロ
ルピリジン113gと市販のアクリルアミド水溶液144gを仕
込んだ。かきまぜを開始し、濃塩酸82.4mlを混合物へ12
分間にわたって加えた。得られた溶液を環境温度で２時
間かきまぜた。この４−クロルピリジンの２−カルバモ
イルエチル４級塩含有溶液はジメチルアミノピリジン
（DMAP）または他の４−置換ピリジンの製造に直接使用
される。同様にして、４−ブロムピリジン、４−フェノ
キシピリジン、４−（ｐ−トルエンスルホニル）ピリジ
ンその他が製造され、DMAPまたは他の４−置換ピリジン
の製造に直接使用された。
実施例５ 実施例３と同様に、ジメチルアミン水溶液182mlを温度
計、滴下ロート、マグネチックスターラーを備えた2l三
頸膜底フラスコへ導入する。次にフラスコを氷メタノー
ル浴中で冷却する。内温が８℃になった時かきまぜを開
始し、50％水酸化ナトリウム溶液67.6mlの滴下を始め
る。この間、実施例４において製造した４級塩溶液は氷
浴中で冷却される。それは次にきれいな滴下ロートへ少
しづつ仕込まれる。４級塩溶液の滴下は反応温度を６〜
10℃に保って実施される。４級塩の添加終了後、反応混
合物を１時間熟成する。この段階において50％水酸化ナ
トリウム94.6mlを反応温度を10℃以下に保って反応混合
物へ加える。混合物を次に加熱し２時間還流する。室温
に冷却後新しいトルエンの半容積で４回抽出する。合併
したトルエン抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ロ過し、濃縮乾固すると製品DMAPが残る、同様にして他
の４−置換ピリジン類、例えば４−ジブチルアミノ,n−
オクチルアミノ等が製造される。
計、滴下ロート、マグネチックスターラーを備えた2l三
頸膜底フラスコへ導入する。次にフラスコを氷メタノー
ル浴中で冷却する。内温が８℃になった時かきまぜを開
始し、50％水酸化ナトリウム溶液67.6mlの滴下を始め
る。この間、実施例４において製造した４級塩溶液は氷
浴中で冷却される。それは次にきれいな滴下ロートへ少
しづつ仕込まれる。４級塩溶液の滴下は反応温度を６〜
10℃に保って実施される。４級塩の添加終了後、反応混
合物を１時間熟成する。この段階において50％水酸化ナ
トリウム94.6mlを反応温度を10℃以下に保って反応混合
物へ加える。混合物を次に加熱し２時間還流する。室温
に冷却後新しいトルエンの半容積で４回抽出する。合併
したトルエン抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ロ過し、濃縮乾固すると製品DMAPが残る、同様にして他
の４−置換ピリジン類、例えば４−ジブチルアミノ,n−
オクチルアミノ等が製造される。
実施例６ ３−シアノピリジンおよび４−シアノピリジンの混合物
から４−ジメチルアミノピリジンの製造 １−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニ
ウムクロライドを製造するための先に記載した実施例２
の水溶液法を使用した。出発混合物は４−シアノピリジ
ン56.6w/w％および３−シアノピリジン38.6w/w％を含有
していた（４−シアノピリジン１モル,3−シアノピリジ
ン0.68モル）。この混合物を50％アクリルアミド水溶液
（239g,アクリルアミド1.68モル）および濃塩酸（138m
l,HCl1.68モル）と反応させた。このようにして生成し
た混合４級塩の溶液の10％を直接次工程に使用した。滴
下ロート、温度計、マグネチックスターラーを備えた25
0ml三頸丸底フラスコへ、30.8w/v％ジメチルアミン水溶
液（30.8ml,0.21モル）を仕込んだ。この溶液をかきま
ぜ、そして氷水浴を用いて５〜10℃に冷却した。35分間
にわたり上記混合４級塩溶液58.5gを反応溶液へ温度が
５〜10℃に保たれるような速度で加えた。添加終了後、
混合物を５〜10℃において１時間かきまぜた。次に50％
水溶液の残りを温度を５〜10℃に保ちながら滴下した。
滴下は30分で終了し、反応混合物を加熱し２時間還流し
た。室温へ冷却後製品を反応物の半容積の新しいトルエ
ンで４回抽出した。合併トルエン抽出液を濃縮乾固し、
m.p.107〜110℃の４−ジメチルアミノピリジン10.4gを
得た。収率67％ ３−ジメチルアミノピリジンは検出されず、４−シアノ
ピリジン４級塩の選択的置換を示した。
から４−ジメチルアミノピリジンの製造 １−（２−カルバモイルエチル）−４−シアノピリジニ
ウムクロライドを製造するための先に記載した実施例２
の水溶液法を使用した。出発混合物は４−シアノピリジ
ン56.6w/w％および３−シアノピリジン38.6w/w％を含有
していた（４−シアノピリジン１モル,3−シアノピリジ
ン0.68モル）。この混合物を50％アクリルアミド水溶液
（239g,アクリルアミド1.68モル）および濃塩酸（138m
l,HCl1.68モル）と反応させた。このようにして生成し
た混合４級塩の溶液の10％を直接次工程に使用した。滴
下ロート、温度計、マグネチックスターラーを備えた25
0ml三頸丸底フラスコへ、30.8w/v％ジメチルアミン水溶
液（30.8ml,0.21モル）を仕込んだ。この溶液をかきま
ぜ、そして氷水浴を用いて５〜10℃に冷却した。35分間
にわたり上記混合４級塩溶液58.5gを反応溶液へ温度が
５〜10℃に保たれるような速度で加えた。添加終了後、
混合物を５〜10℃において１時間かきまぜた。次に50％
水溶液の残りを温度を５〜10℃に保ちながら滴下した。
滴下は30分で終了し、反応混合物を加熱し２時間還流し
た。室温へ冷却後製品を反応物の半容積の新しいトルエ
ンで４回抽出した。合併トルエン抽出液を濃縮乾固し、
m.p.107〜110℃の４−ジメチルアミノピリジン10.4gを
得た。収率67％ ３−ジメチルアミノピリジンは検出されず、４−シアノ
ピリジン４級塩の選択的置換を示した。
実施例７ ４−ピリジノピリジン 温度計、圧力調整滴下ロート、マグネチックスターラー
を備えた250ml三頸丸底フラスコへ、ピロリジン10.6ml
（0.125モル）および脱イオン水13.5mlを仕込んだ。フ
ラスコを氷水浴中で冷却し、50w/w％水酸化ナトリウム
水溶液10g（0.125モル）をきまぜながらゆっくり加え
た。滴下終了後溶液を５℃以下に冷却した。
を備えた250ml三頸丸底フラスコへ、ピロリジン10.6ml
（0.125モル）および脱イオン水13.5mlを仕込んだ。フ
ラスコを氷水浴中で冷却し、50w/w％水酸化ナトリウム
水溶液10g（0.125モル）をきまぜながらゆっくり加え
た。滴下終了後溶液を５℃以下に冷却した。
脱イオン水15ml中に溶解した１−（２−カルバモイルエ
チル）−４−シアノピリジニウムクロライドの溶液（2
1.2g,0.1モル）をつくり、そして滴下ロートへ仕込ん
だ。この溶液を次にピロリジン／水酸化ナトリウム溶液
へかきまぜながら反応温度が５℃以下に保たれるような
速度で加えた。１時間同温度に保った後、50w/w％水酸
化ナトリウム溶液14g（0.175モル）を反応温度を５℃以
下に保ちながら滴下した（約45分）。混合物を次に加熱
し、２時間還流し、冷却した。
チル）−４−シアノピリジニウムクロライドの溶液（2
1.2g,0.1モル）をつくり、そして滴下ロートへ仕込ん
だ。この溶液を次にピロリジン／水酸化ナトリウム溶液
へかきまぜながら反応温度が５℃以下に保たれるような
速度で加えた。１時間同温度に保った後、50w/w％水酸
化ナトリウム溶液14g（0.175モル）を反応温度を５℃以
下に保ちながら滴下した（約45分）。混合物を次に加熱
し、２時間還流し、冷却した。
水性混合物を半容積のトルエンで４回抽出し、合併した
抽出液を濃縮し、固化する残渣14.7gを得た。この粗生
成物を酢酸エチルから再結晶し、m.p.58〜59℃の標題化
合物4.04g（収率66％）を得た。
抽出液を濃縮し、固化する残渣14.7gを得た。この粗生
成物を酢酸エチルから再結晶し、m.p.58〜59℃の標題化
合物4.04g（収率66％）を得た。
実施例８ ４−（４−メチルピペリジン）ピリジン ４−ピロリジノピリジンの製造のための実施例５の操作
を、ピロリジン水溶液に代えて水18.6ml中４−メチルピ
ペリジン12.4g（0.125ml）を使用して繰り返した。トル
エン抽出液を濃縮後、標題化合物が殆ど純粋な油として
定量的収率で得られた。
を、ピロリジン水溶液に代えて水18.6ml中４−メチルピ
ペリジン12.4g（0.125ml）を使用して繰り返した。トル
エン抽出液を濃縮後、標題化合物が殆ど純粋な油として
定量的収率で得られた。
４−アミノピリジン 濃アンモニア水125g（１モル）を、マグネチックスター
ラー、温度計、滴下ロートを備えた500ml三頸丸底フラ
スコへ仕込んだ。フラスコを内温が50℃以下になるまで
氷水浴中で冷却した。
ラー、温度計、滴下ロートを備えた500ml三頸丸底フラ
スコへ仕込んだ。フラスコを内温が50℃以下になるまで
氷水浴中で冷却した。
脱イオン水15ml中の１−（２−カルバモイルエチル）−
４−シアノピリジニウムクロライド（21.2g,0.1モル）
の溶液を滴下ロートへ仕込み、かきまぜながらゆっくり
アンモニア溶液中へ加えた。滴下中（約23分）およびそ
の後１時間反応温度を５℃以下に保った。この時50w/w
％水酸化ナトリウム溶液24g（0.3モル）を温度を５℃以
下に保ちながら滴下した（約15分）。反応混合物を加熱
し、２時間還流した。冷後半容積のメチルイソブチルカ
ルビノールで４回抽出した。合併した抽出液を蒸留乾固
し、残渣を酢酸エチル中にスラリー化した。ロ過および
減圧下乾燥してm.p.155〜156℃の標題化合物3.8g（収率
40％）を得た。
４−シアノピリジニウムクロライド（21.2g,0.1モル）
の溶液を滴下ロートへ仕込み、かきまぜながらゆっくり
アンモニア溶液中へ加えた。滴下中（約23分）およびそ
の後１時間反応温度を５℃以下に保った。この時50w/w
％水酸化ナトリウム溶液24g（0.3モル）を温度を５℃以
下に保ちながら滴下した（約15分）。反応混合物を加熱
し、２時間還流した。冷後半容積のメチルイソブチルカ
ルビノールで４回抽出した。合併した抽出液を蒸留乾固
し、残渣を酢酸エチル中にスラリー化した。ロ過および
減圧下乾燥してm.p.155〜156℃の標題化合物3.8g（収率
40％）を得た。
実施例10 ４−ヒドロキシピリジン 水6.8ml中10.6g（0.05モル）の１−（２−カルバモイル
エチル）−４−シアノピリジンを、マグネチックスター
ラー、温度計、滴下ロートを備えた100ml三頸丸底フラ
スコへ仕込んだ。溶液をかきまぜ、氷メタノール浴中で
冷却した。滴下ロートへ50w/w％水酸化ナトリウム溶液6
g（0.075モル）と水14mlとを仕込んだ。４級塩溶液の温
度が８℃になった時、水酸化ナトリウム溶液の添加を開
始した。反応温度を20分間に−１℃まで下げ続けた。得
られる溶液を１時間10℃以下に保ち、次に50w/w％水酸
化ナトリウム水溶液17ml（0.32モル）を10分間にわたり
滴下し、昇温させた。反応混合物を加熱し、１時間15分
還流した。８℃以下へ冷却する時、結晶性固体が沈澱し
た。この物質をロ過によって回収し、アセトンで洗っ
た。乾燥後重量は7.23gであった。この物質をイソプロ
パノール中にスラリー化し、イソプロパノール中の塩化
水素溶液で酸性化した。塩をロ過し、ロ液を減圧濃縮し
て灰白色の標題化合物2.73g（収率57％）を得た。
エチル）−４−シアノピリジンを、マグネチックスター
ラー、温度計、滴下ロートを備えた100ml三頸丸底フラ
スコへ仕込んだ。溶液をかきまぜ、氷メタノール浴中で
冷却した。滴下ロートへ50w/w％水酸化ナトリウム溶液6
g（0.075モル）と水14mlとを仕込んだ。４級塩溶液の温
度が８℃になった時、水酸化ナトリウム溶液の添加を開
始した。反応温度を20分間に−１℃まで下げ続けた。得
られる溶液を１時間10℃以下に保ち、次に50w/w％水酸
化ナトリウム水溶液17ml（0.32モル）を10分間にわたり
滴下し、昇温させた。反応混合物を加熱し、１時間15分
還流した。８℃以下へ冷却する時、結晶性固体が沈澱し
た。この物質をロ過によって回収し、アセトンで洗っ
た。乾燥後重量は7.23gであった。この物質をイソプロ
パノール中にスラリー化し、イソプロパノール中の塩化
水素溶液で酸性化した。塩をロ過し、ロ液を減圧濃縮し
て灰白色の標題化合物2.73g（収率57％）を得た。
実施例11 ４−メトキシピリジン マグネチックスターラーを備えた50ml丸底フラスコへ、
メタノール15ml中の１−（２−カルバモイルエチル）−
４−シアノピリジニウムクロライド（0.69g,0.005モ
ル）の溶液を仕込んだ。この溶液をかきまぜながら４℃
へ冷却し、炭酸カリウム（0.69g,0.005モル）を固体の
まま一度に加えた。得られる反応溶液に４℃に26時間保
った。この期間の終わりに、トリフロル酢酸（0.46ml,
0.006モル）を滴下して中和し、生成する固体をロ過し
た。ロ液を減圧濃縮し、塩化メチレン2ml中に再溶解し
た。この溶液を水2mlで抽出し、残留する液体0.265gを
濃縮した。プロトンNMRにより、この生成物は４−メト
キシピリジンと４−シアノピリジンの75:25混合物であ
ることが判明した。４−メトキシピリジンの収率は35％
である。
メタノール15ml中の１−（２−カルバモイルエチル）−
４−シアノピリジニウムクロライド（0.69g,0.005モ
ル）の溶液を仕込んだ。この溶液をかきまぜながら４℃
へ冷却し、炭酸カリウム（0.69g,0.005モル）を固体の
まま一度に加えた。得られる反応溶液に４℃に26時間保
った。この期間の終わりに、トリフロル酢酸（0.46ml,
0.006モル）を滴下して中和し、生成する固体をロ過し
た。ロ液を減圧濃縮し、塩化メチレン2ml中に再溶解し
た。この溶液を水2mlで抽出し、残留する液体0.265gを
濃縮した。プロトンNMRにより、この生成物は４−メト
キシピリジンと４−シアノピリジンの75:25混合物であ
ることが判明した。４−メトキシピリジンの収率は35％
である。
上記から理解できるように、本発明の重要な特徴は４級
化に基−CH2CH2CONH2およびその均等物を使用する４級
化／脱４級化方法を使用することから得ることのできる
ユニークな利益の発見である。そのような基による置換
ピリジンの４級化のための他の方法が本発明の範囲内に
均等物として企図される。例えば、USP3,235,449に開示
されている方法はヒドロカルビルチオ基で置換されたピ
リジンに関して適用可能なそのような代替法の一つであ
る。この方法は置換ピリジンと、例えば３−ハロプロピ
オン酸アミドまたは類似の試薬との反応を含む。しかし
ながら、この反応は前記した好ましい具体例のような一
般的適用可能性を持っていない。例えば先に引用したDo
wbenkoを見よ。そこでは３−ハロプロピオン酸アミドと
の反応はある種の置換ピリジンに関しては不能であるこ
とを記載している。重要な点は、カルボニルエチル基に
よって４級化された置換ピリジンの製造に適合し得る他
の公知の反応は本発明に関して使用するための企図均等
物であることである。
化に基−CH2CH2CONH2およびその均等物を使用する４級
化／脱４級化方法を使用することから得ることのできる
ユニークな利益の発見である。そのような基による置換
ピリジンの４級化のための他の方法が本発明の範囲内に
均等物として企図される。例えば、USP3,235,449に開示
されている方法はヒドロカルビルチオ基で置換されたピ
リジンに関して適用可能なそのような代替法の一つであ
る。この方法は置換ピリジンと、例えば３−ハロプロピ
オン酸アミドまたは類似の試薬との反応を含む。しかし
ながら、この反応は前記した好ましい具体例のような一
般的適用可能性を持っていない。例えば先に引用したDo
wbenkoを見よ。そこでは３−ハロプロピオン酸アミドと
の反応はある種の置換ピリジンに関しては不能であるこ
とを記載している。重要な点は、カルボニルエチル基に
よって４級化された置換ピリジンの製造に適合し得る他
の公知の反応は本発明に関して使用するための企図均等
物であることである。
従って、本発明は例えば出発ピリジン化合物が４級化さ
れた形である時、求核性置換を受け易い脱離基によって
４位に置換されている出発ピリジン化合物から目的４−
置換ピリジン化合物を製造する方法であって、出発ピリ
ジン化合物を式Ｚ−CH2CH2−CONR3R4（式中、R3およびR
4は独立にＨもしくはC1-8アルキル、または両者で接続
するＮ原子へ結合したC2-7アルキレンを形成し、そして
Ｚは式Ｚ−CH2CH2−CONR3R4を出発ピリジン化合物を４
級化するのに有効とする脱離基）をもって４級化し、 生成した対応する４級化した出発ピリジン化合物を、目
的４−置換ピリジン化合物の対応する４級塩を生成する
ように反応する試薬との求核性置換反応に服せしめ、 後者の化合物を目的４−置換ピリジン化合物を遊離する
のに有効な塩基性条件下で脱４級化することよりなる方
法に関する。
れた形である時、求核性置換を受け易い脱離基によって
４位に置換されている出発ピリジン化合物から目的４−
置換ピリジン化合物を製造する方法であって、出発ピリ
ジン化合物を式Ｚ−CH2CH2−CONR3R4（式中、R3およびR
4は独立にＨもしくはC1-8アルキル、または両者で接続
するＮ原子へ結合したC2-7アルキレンを形成し、そして
Ｚは式Ｚ−CH2CH2−CONR3R4を出発ピリジン化合物を４
級化するのに有効とする脱離基）をもって４級化し、 生成した対応する４級化した出発ピリジン化合物を、目
的４−置換ピリジン化合物の対応する４級塩を生成する
ように反応する試薬との求核性置換反応に服せしめ、 後者の化合物を目的４−置換ピリジン化合物を遊離する
のに有効な塩基性条件下で脱４級化することよりなる方
法に関する。
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載
した試薬および／または作業条件を前記実施例に用いた
ものと置き換えることによって同様な成功度をもってく
り返すことができる。
した試薬および／または作業条件を前記実施例に用いた
ものと置き換えることによって同様な成功度をもってく
り返すことができる。
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめ
ることができ、そしてその精神および範囲を逸脱するこ
となく、各種の用途および条件に適合させるため本発明
の種々の変更および修飾をなすことができる。
ることができ、そしてその精神および範囲を逸脱するこ
となく、各種の用途および条件に適合させるため本発明
の種々の変更および修飾をなすことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/84 Ｚ 401/04 ２１１ // Ｃ０７Ｄ 213/127
Claims (15)
- 【請求項１】出発ピリジン化合物が４級化された形であ
る時に求核性置換を受け易い脱離基によって４位に置換
され、かつ基−CH2CH2−CO−NR1R2（R1およびR2は独立
にＨもしくはC1-8アルキルか、または両者で結合するＮ
原子と環を形成するC2-7アルキレンである。）によって
４級化されている出発ピリジン化合物から目的４−置換
ピリジン化合物を製造する方法であって、 場合により４級化された出発ピリジン化合物の基−CH2C
H2−CO−NR1R2を基−CH2CH2−COOR（ＲはＨもしくはア
ルキル）へ変換した後、 ４級化された出発ピリジン化合物を、目的置換ピリジン
化合物の対応する４級塩を生成するように反応する試薬
との求核性置換反応に服せしめ、 生成した化合物を目的４−置換ピリジン化合物が遊離す
る塩基性条件下で脱４級化することを特徴とする前記方
法。 - 【請求項２】出発ピリジン化合物の４位が、CN,ハロゲ
ン，アリールスルホニル，アルカリールスルホニル，ア
リールスルフィニルオキシ，アルキルスルホニルオキ
シ、ニトロ，アリールオキシまたはアリールチオで置換
されている第１項記載の方法。 - 【請求項３】目的４−置換ピリジン化合物の４位の置換
基は、アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒ
ドラジノ，ポリアルキレンポリアミノ,OH,アルコキシま
たはアリルオキシである第１項または第２項記載の方
法。 - 【請求項４】出発ピリジン化合物の４級化は、酸性条件
下式CH2＝CH−CO−NR1R2（R1およびR2は前記に同じ。）
のアクリルアミドをもって行われる第１項記載の方法。 - 【請求項５】４級化反応は約25℃ないし150℃の温度で
実施される第４項記載の方法。 - 【請求項６】４級化反応は30〜60℃の温度および約１〜
４のpHにおいて実施される第４項記載の方法。 - 【請求項７】求核性置換反応の温度は約−15℃ないし50
℃である第１項記載の方法。 - 【請求項８】求核性置換反応の温度は10℃以下である第
１項または第６項記載の方法。 - 【請求項９】求核性置換反応は該置換反応には有効であ
るが、しかし４級塩の脱４級化には実質上有効でない塩
基性条件下で実施される第７項または第８項記載の方
法。 - 【請求項１０】第４級化反応は０〜100℃の温度で実施
される第４項記載の方法。 - 【請求項１１】脱４級化工程は80〜100℃の温度で実施
される第１項記載の方法。 - 【請求項１２】出発ピリジン化合物は４−シアノピリジ
ンである第１項の方法。 - 【請求項１３】目的４−置換ピリジン化合物の４位の置
換基は、アミノ，モノアルキルアミノ，またはジアルキ
ルアミノである第１項記載の方法。 - 【請求項１４】４級化剤は未置換アクリルアミドである
第４項記載の方法。 - 【請求項１５】基−−CH2CH2−CO−NR1R2（R1およびR2
は独立にＨもしくはC1-8アルキルか、または両者で結合
するＮ原子と環を形成するC2-7アルキレンである。）に
よって４級化された４−置換ピリジン化合物の脱４級化
によって４−置換ピリジン化合物を製造する方法であっ
て、 場合により４級化された４−置換ピリジン化合物の基−
CH2CH2−CO−NR1R2を基−CH2CH2−COOR（ＲはＨもしく
はアルキル）へ変換した後、前記４級化ピリジン化合物
を脱４級化するのに有効な塩基性条件下へ服せしめるこ
とを特徴とする４−置換ピリジン化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/691,786 US4672121A (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Preparation of 4-substituted pyridines using quaternary pyridine salts |
| US691786 | 1996-08-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6216642A Division JPH08811B2 (ja) | 1985-01-16 | 1994-08-18 | ４級ピリジン塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61167661A JPS61167661A (ja) | 1986-07-29 |
| JPH0717605B2 true JPH0717605B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=24777976
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60299718A Expired - Lifetime JPH0717605B2 (ja) | 1985-01-16 | 1985-12-27 | ４―置換ピリジン類の製造 |
| JP6216642A Expired - Fee Related JPH08811B2 (ja) | 1985-01-16 | 1994-08-18 | ４級ピリジン塩 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6216642A Expired - Fee Related JPH08811B2 (ja) | 1985-01-16 | 1994-08-18 | ４級ピリジン塩 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0192003B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0717605B2 (ja) |
| AT (1) | ATE45145T1 (ja) |
| DE (1) | DE3571973D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CA2298821C (en) * | 1997-08-01 | 2007-11-20 | Reilly Industries, Inc. | Supernucleophilic 4-substituted-pyridine catalysts, and processes useful for preparing same |
| EP1422222B1 (en) * | 1997-08-01 | 2008-12-03 | Vertellus Specialties Inc. | Process for preparing 4-[(di)alkylamino]pyridines |
| AU2733900A (en) * | 1999-01-21 | 2000-08-07 | Reilly Industries, Inc. | Low-dusting, flowable aminopyridine products |
| AT413538B (de) * | 2002-10-01 | 2006-03-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen |
| EP1424328B1 (en) * | 2002-11-28 | 2005-11-09 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 4-dimethyl amino pyridine (4-DMAP) |
| IT1400395B1 (it) | 2010-06-08 | 2013-05-31 | Procos Spa | Processo one-pot per la sintesi di dalfampridine. |
| CN111592488A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-08-28 | 河南郑大嘉源环保技术有限公司 | 一种高效制备4-二甲氨基吡啶的方法 |
| CN114539143A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-27 | 安徽瑞邦生物科技有限公司 | 一种4-氰基吡啶的纯化方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2857310A (en) * | 1956-04-09 | 1958-10-21 | Monsanto Chemicals | Quinolinium and pyridinium quaternaries |
| US3079394A (en) * | 1960-02-10 | 1963-02-26 | Pittsburgh Plate Glass Co | Novel chemical compound |
| FR1337922A (fr) * | 1961-08-25 | 1963-09-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Produits désinfectants à base de pyridylthioéthers quaternaires |
| NL282004A (ja) * | 1961-08-25 | |||
| US3260723A (en) * | 1963-08-27 | 1966-07-12 | Parke Davis & Co | 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines |
| US3689470A (en) * | 1969-09-10 | 1972-09-05 | Rohm & Haas | Method of producing betaines,monomers and polymers containing betaine-type units and novel and useful copolymers thereby obtained |
| US4158093A (en) * | 1977-12-15 | 1979-06-12 | Reilly Tar & Chemical Corporation | Process for substituting and dequaternizing pyridylethyl quaternary salts of pyridine and bypyridine bases |
| US4220785A (en) * | 1978-08-25 | 1980-09-02 | Petrolite Corporation | Substituted pyridines |
-
1985
- 1985-01-16 US US06/691,786 patent/US4672121A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-12 EP EP85402469A patent/EP0192003B1/en not_active Expired
- 1985-12-12 AT AT85402469T patent/ATE45145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 DE DE8585402469T patent/DE3571973D1/de not_active Expired
- 1985-12-27 JP JP60299718A patent/JPH0717605B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-18 JP JP6216642A patent/JPH08811B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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| ATE45145T1 (de) | 1989-08-15 |
| DE3571973D1 (en) | 1989-09-07 |
| EP0192003B1 (en) | 1989-08-02 |
| JPS61167661A (ja) | 1986-07-29 |
| US4672121A (en) | 1987-06-09 |
| JPH08811B2 (ja) | 1996-01-10 |
| JPH07196618A (ja) | 1995-08-01 |
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