JPH08511033A - 胃腸管の超音波画像化用ネガティブ造影剤としての使用のための組成物 - Google Patents
胃腸管の超音波画像化用ネガティブ造影剤としての使用のための組成物Info
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- JPH08511033A JPH08511033A JP7509877A JP50987795A JPH08511033A JP H08511033 A JPH08511033 A JP H08511033A JP 7509877 A JP7509877 A JP 7509877A JP 50987795 A JP50987795 A JP 50987795A JP H08511033 A JPH08511033 A JP H08511033A
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Abstract
(57)【要約】
ネガティブ造影剤として使用し、胃腸管および上腹部臓器を規定する組織の超音波画像の画質向上をさせる組成物であって、化学的に規定され、本質的に音波透過性であり、胃の条件下で安定であり、胃から追い出される時間が少なくとも約20分である溶液を含有する、組成物。この組成物の使用により、胃腸管壁および上腹部臓器は陽画像に見えるのに対して上部胃腸管の内腔は暗く見える。
Description
【発明の詳細な説明】
胃腸管の超音波画像化用ネガティブ造影剤としての使用のための組成物
説明 技術分野
本発明は、診断目的のためのヒト身体の超音波画像化の分野に属する。より詳
細には、本発明は、胃における保持力が延長された、化学的に規定された安定な
溶液の、胃およびその近辺の組織および臓器を特定する組織を超音波により画像
化するために使用されるネガティブ造影剤の調製物についての使用に関する。背景
超音波画像化は、音波を発生させそして受信する超音波スキャナーを使用する
。トランスデューサは、画像化されるべき領域を覆う体表面に置かれ、そして超
音波エネルギーはその領域に向けられる。超音波エネルギーは身体に侵入するの
で、エネルギーの速度、ならびにエネルギーが遭遇する身体組織および臓器の音
響特性は、エネルギーの吸収、散乱、伝達および反射の程度を決定する。次いで
、反射してトランスデューサに戻ってくる超音波エネルギーの特性は、超音波画
像に変換される。
超音波は物質から物質へと移動するので、その界面である程度の反射が生じる
。反射の程度は、その界面を規定する物質の音響特性に関連する。これらの特性
が異なる場合、例えば、液体−固体界面または液体−気体界面である場合、反射
の程度は上昇する。超音波エネルギーを伝達するかまたは吸収する能力のために
このエネルギーを反射しない身体組織および臓器は画像では暗く見え、一方、こ
のエネルギーを反射する身体組織および臓器は、画像では明るく見える。これら
の画像は、造影剤の使用により画質向上する。
胃腸管および周囲の組織/臓器の画像化は、音響的に反射性の気泡の存在のた
めに困難であり得る。この問題は、胃を満たし気体を追い出す造影剤を患者に摂
取させることにより克服され得る。
2つの一般的なタイプの超音波造影剤;ポジティブ造影剤およびネガティブ
造影剤がある。ポジティブ造影剤は、超音波エネルギーを反射し、従ってこれら
は陽(明)画像を生じる。これに対し、ネガティブ造影剤は、伝達性または音波
透過性(sonolucency)を増強し、従って陰(暗)画像を生じる。経口投与され
、胃腸管内に含まれるネガティブ造影剤は、周囲の組織および臓器ならびに胃腸
管壁を規定する組織の視覚化を改善する。
いくつかの刊行物が、経口投与されるポジティブ造影剤を開示する。Helzelに
よるドイツ特許出願および論文(ドイツ特許出願3246386 AlおよびFortschr.Ron
tgenstr.(1984)140:337-340)は、種々の水性エマルジョンおよび粒子懸濁液
を、経口投与されるポジティブ造影剤として使用することを記載する。より最近
では、米国特許第5,107,842号および第5,179,995号が、水性懸濁液、粒子状植物
性物質、粘土、およびヒドロコロイドをポジティブ造影剤として使用することを
記載する。PCT出願番号PCT/US91/03850(公開番号WO 91/18612)は、生体適合性
ポリマー(好ましくは、シリコン含有化合物で被覆されている)の水性混合物を
、経口投与されるポジティブ造影剤として使用することを記載する。
同様に、いくつかの先行刊行物が存在し、これは、液体で胃を満たすことによ
り胃内腔を通過する超音波の伝達を改善して胃壁および上腹部の臓器の画像化を
改善する試みを記載する。Stringerら(J.Ultrasound Med.(1986)5:183-188
)は、グルコース水溶液を導入された子供の胃の超音波画像化を記載する。Warr
enら(J.Clin.Ultrasound(1978)6:315-320)は、胃内腔をメチルセルロースの
1%水性混合物で満たし、蠕動を阻害するために臭化ブチルスコポラミン(Buco
span)を静脈内投与することによって、胃内腔を「超音波の窓」にする試みを報
告する。この論文は、メチルセルロースが混合物中で粘質物を形成することを示
す。この混合物が「音の良好な伝達を可能にする」ことが報告されている一方で
、この論文に示された超音波画像は、粘質物がエネルギーを反射して白い顆粒状
の塊として見えることを示す。Worlicekら(J.Clin.Ultrasound(1989)17:5-14
)は、オレンジジュースを摂取し臭化ブチルスコポラミンを静脈内注射された患
者の超音波画像化を記載する。Miyamotoら(J.Clin.Ultrasound(1989)17:309-
318)は、脱気された水を摂取し、臭化ブチルスコポラミン注射を受けた患者の
胃の超音波画像
化を記載する。
これらの液体は全て迅速に胃から追い出されるので、蠕動を阻害するために抗
痙攣剤の同時注射を必要とする。これらはまた、エコー源性があり、従って陽画
像を与える物質(例えば、メチルセルロース粘質物、オレンジジュース果肉)を
含む。さらに、これらは化学的に規定されていない(オレンジジュース)ので、
画像の再現性のある画質向上を提供すると期待され得ない。発明の開示
本発明の1つの局面は、胃腸管および上腹部の臓器の超音波画像の改善を生じ
る目的のネガティブ造影剤の調製物のための、安定で、化学的に規定され、本質
的に音波透過性の溶液であって、胃に保持される時間が少なくとも20分である溶
液の使用である。
本発明の別の局面は、ネガティブ造影剤として使用されて胃腸管および上腹部
の臓器を超音波画像化するのための組成物であって、安定で化学的に規定され実
質的に音波透過性であり、胃から追い出される時間(gastric emptying time)
が少なくとも20分である溶液を含む組成物である。発明を実施するための態様
本発明の方法に使用される溶液は、これらをネガティブ超音波造影剤としての
使用に適切であるようにする、音響特性、化学的特性および生理学的特性を組み
合わせて有する。胃腸管に導入された場合、これらは、胃腸管およびこれに隣接
する組織/臓器を規定する組織への伝達の音の窓(acoustic window)を提供する
。本発明に有用である溶液に必要な音響特性は、音波透過性および非エコー源性
である。このことは、この溶液が、低いレベルの減衰(音波透過性)で超音波エ
ネルギーを自由に伝達し、後方散乱をほとんど生じない(非エコー源性である)
ことを意味する。これらの組み合わせられた特性は、結果として陰画像を生じる
。
後方散乱は溶液のエコー源性の尺度であり、後方散乱ファクターとして表され
得る。後方散乱は、通常、溶液中の伴出する気泡および/または粒子状物体(液
体、ゲル、または固体のいずれか)の存在に関連する。本発明に使用される溶液
は低
度の後方散乱を示す。なぜなら、これらには本質的に気泡および粒子状物体がな
いからである。
減衰は溶液による超音波エネルギーの吸収の尺度であり、溶液中の溶質の濃度
、溶液の粘度および/または溶液の温度よって影響される。超音波エネルギーが
溶液中の伝達の間に顕著に減衰する場合、それは後方散乱信号を減少させて後方
散乱信号を人為的に低くさせる。顕著な減衰は、溶液を含む体腔を越えての組織
/臓器の画像化を可能としない。溶液が顕著な減衰を引き起こす場合、この溶液
は音波透過性とみなされない。
溶液の減衰および後方散乱の程度は、任意の公知の方法によってインビトロで
測定され得る。このような方法のものには、実施例2に記載されるようなファン
トム(phantom)の使用が含まれる。しかし、任意の他の適切な方法を使用して
、これらの規準を両方とも満たす標準溶液として脱気された水を使用して、溶液
が本質的に音波透過性であり、そして非エコー源性であることを決定し得る。イ
ンビトロで脱気水より約20%多い後方散乱を示さない溶液およびインビトロで約
25%大きい減衰を示さない溶液は、エコー源性がないとみなされる。
溶液が胃から追い出される時間は、胃の内容物が追い出される速度の関数であ
り、胃の内容物が小腸へ追い出されるのに要する時間である。胃から追い出され
る時間を測定する方法は、当該分野において公知である(例えば、B.Lambckeら
、Hepato-gastroenterology 31(1984)183-186;L.Bolondiら、Gastroenterolo
gy89(1985)752-759を参照)。1つの方法が実施例3に提供される。ここで、
胃から追い出される時間は、胃が溶液の摂取後膨張したままである時間の量とし
て表される。本発明の溶液は、臭化ブチルスコポラミンのような抗蠕動剤の同時
投与がない時に、20分を超える、好ましくは30分〜45分の胃から追い出される時
間を示す。胃から追い出される時間が20分またはそれ以上であることは、溶液が
胃の中に存在する間に、ソノグラフ撮影者(sonographer)が超音波検査を実行
することを可能にするのに必要である。検査プロセスの間(30分〜1時間要し得
る)、溶液は胃から追い出されるので、ソノグラフ撮影者は小腸も画像化し得る
。
胃から追い出される速度は、胃の容量および内容物によって影響される。Mina
rinら(Gastroenterology 86:1592-1610,1984)、胃から追い出される時間を増
大
させるファクターを記載している。このファクターは、例えば、高オスモル濃度
、pH、特定のアミノ酸(例えば、L-トリプトファン)の存在、脂肪(例えば、
脂肪酸)の存在、およびカロリーのある内容物である。小腸でのこれらの物質と
特定のレセプターとの相互作用は、この効果の基礎であると考えられる。
本明細書に記載される造影剤の胃から追い出される比較的長い時間は、オスモ
ル濃度、酸性度、カロリーのある内容物および/または他の溶質(例えば、アミ
ノ酸、脂肪酸、グリセリド(モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリ
ドを含む)ならびにカルシウムイオンと結合する薬剤)の含有物の増加によって
達成される。脂肪酸および胃のpHでカルシウムイオンと結合する薬剤は当該分野
において公知である(例えば、J.N.Hunt,Am.J.Physiol.224(Gastrointest.Liv
er Physiol.7):G89-G94,1983を参照)。好ましくは、溶液は高浸透性である。
すなわち、約300ミリモル/キログラム(mmol/kg)を超えるオスモル濃度を有す
る。
溶液のオスモル濃度は、1キログラムの溶媒中に溶解している溶質粒子の総数
として定義され、粒子の物理的性質(例えば、サイズ、密度、形状、または電荷
)から独立している。
単独または組み合わせで使用して高浸透性溶液を作成し得る溶質の例は、ポリ
デキストロース、マルトデキストリン、コーンシロップ、およびグリセリンであ
る。使用される粒子状溶質の濃度はその分子量に依存するが、代表的な濃度は、
通常、10%〜50%w/vの範囲である。この溶液はまた、保存剤、着色料、甘味料
、またはそれらの音響特性に不利に影響することなくそれらの安定性または嗜好
性を増強する添加剤を含有する。
この溶液は、溶質および他の添加物と水とを、必要に応じて加熱して溶質およ
び添加剤の完全な溶解を容易にしながら混合することにより作成され得る。次い
で、溶液は、例えば、溶液を減圧にすることによって脱気され得る。本発明の溶
液は化学的に規定され、このことは、これら化学的組成物が予め決定され、既知
であり、そして再現性があることを意味することに注意しなければならない。こ
の点に関して、可変であり規定されない化学組成物の水性混合物(例えば、果物
ジュース)は、造影剤として商業的に有用ではない。なぜなら、これらは粒子状
物体を含有し得るからである。従って、このような化学的に規定されていない液
体は本発明の範囲内にはない。
使用に際して、溶液は絶食中の患者の胃の中に、摂取または挿管法(好ましく
は、前者)により導入される。導入される溶液の容量は、胃を実質的に満たし(
代表的には、100〜1000mL、好ましくは、成人については、250〜500mL、子供に
ついては100〜300mL)、そしてそこで気体を追い出すのに十分であるべきである
。気体は、化学的置換、分散および溶液への吸収の任意の組み合わせにより画像
化液から取り除かれる。次いで、上腹部は、従来の超音波診断装置でスキャンさ
れて上部胃腸管および所望であれば任意の上腹部臓器(例えば、膵臓、脾臓、肝
臓の部分)の画像が作成される。示されるように、上部胃腸管における音波透過
性溶液の存在のために、ソノグラフ撮影者は、胃腸管壁および隣接する腹部組織
/臓器の画質向上した画像を得ることができる。通常のBモードスキャンにおけ
るその音波透過性および非エコー源性のために、溶液は暗く見えアーチファクト
(artifactual)のポジティブ信号を低減する。本発明の溶液を使用して得られ
る超音波画像を、視覚化される組織または臓器における疾患または他の異常を検
出あるいはモニターするために使用し得る。
本溶液は、室温で1年またはそれ以上までの期間貯蔵に対し安定であるように
する化学的特性を有し、胃の条件下で安定(すなわち、胃のpHおよび温度で沈澱
物を形成せず、胃液と反応して気体を生成せず、そして胃の中で反応して造影剤
の音波透過性に悪い影響を及ぼさない)であり、胃から気体を追放し、そして非
毒性かつ非刺激性である。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。これらの実施例は、いか
なる様式においても本発明を限定する意図ではない。
実施例1
サンプルの調製およびオスモル濃度の測定
1リットルバッチの各サンプルを、以下の表1に概説される濃度に従い、この
成分を水に加えて均質になるまで混合することによって調製された。この溶液は
また、溶液のオスモル濃度に寄与し得る0.2%w/vの保存料を含有していた。
各溶液のオスモル濃度を、Wescor(Logan,Utah)Vapor Pressure Osmometer 55
00を製造業者の使用法に従って使用して測定した。結果を以下の表1に報告する
。
実施例2
インビトロ画像化研究
5MHz湾曲配置トランスデューサ(curved array transducer)(Toshiba PVF-
575MT)を具備した東芝超音波機器(Sonolayer SSA-270A)を、ファントムと共
に使用してこれら溶液の音響特性を特徴づけた。使用したファントムは、組織を
模倣した材料から作成された長方形のブロックである。そのブロックを貫いて、
体腔を表す直径3cmの円筒状の縦穴が伸びている。このファントムを使用して作
成される画像の図示を図1に示す。
この超音波装置を、単一電子焦点(single electronic focus)を5.7cmとする
Bモードで使用した。データを得るために使用したパラメータの設定を表2に挙
げる。出力設定(これらインビトロ研究については最大にした)を除いて、挙げ
たパラメータは、臨床設定における腹部のスキャンに対する初期設定として使用
されるものの代表である。深度利得補償(depth gain conpensation;DGC)の設
定は、それぞれの超音波研究の前に水を用いて行なったセットアップバックグラ
ウンドチェックにおいて、それらを上下に調整してファントムの画像セクタース
ライスを通じて同じ後方散乱信号強度が得られるようにして決定した。
下記の表3で報告する全ての値は、東芝超音波装置に付属のソフトウエア(SS
A-270A、バージョン7.01、測定メニュー)を利用することによって得られたヒス
トグラムの測定から得られた平均強度である。ヒストグラムの測定は、操作者に
より選択される画像セクター内の問題の領域(ROI)に関する画素数対信号強度
のプロットを提供する。このヒストグラムから、ROI内の平均強度および標準偏
差が測定される。
表1に挙げた全てのサンプルを、最初に、減圧下で脱気し、室温で、それらの
後方散乱信号の強度および減衰の程度について試験した。脱気水を、参照サンプ
ルとして使用した。なぜなら、それは最小の減衰および後方散乱を示すことが知
られているからである。サンプルを、ファントム腔(約80mL)中に静かに注ぎ入
れた。注ぎ入れる際に生じ得る泡を除去するために2〜3分置いた。トランスデ
ューサをファントムブロックの前面のスキャンウィンドウに置いた。この位置の
トランスデューサを用いて得られる画像をモニター上に固定した。次いで、画像
セクター内の3つの同じサイズのROIについてヒストグラムを作成した。後方散
乱信号強度および減衰についての値は、これらのヒストグラムにより得られる平
均
強度値から得られる。ROIの配置を示す画像セクターのイラストを図1に提供す
る。ROI 1は試験溶液を含むファントム腔を示す。ROI 2はトランスデューサとRO
I 1との間の領域を示す。ROI 3は、ROI 1よりも、トランスデューサからより遠
くの領域を示す。
後方散乱ファクターを決定するために、サンプルの信号強度の測定値を、ROI
を腔に対応する位置、すなわちROI 1に選択することによって得た。この値は、
サンプルの後方散乱信号の強度として解釈された。そしてこれは、脱気水コント
ロールに対する後方散乱ファクター(ROI 1サンフ゜ル÷ROI 1水)として表3に報告
される。百分率で表される減衰ファクターは、ROI 3の平均強度値からROI 2の平
均強度値を減じさらにROI 2の値で除することにより得られた。ROI 2およびROI
3での強度測定値は、それぞれ、超音波ビームがサンプルと相互作用する前およ
び後の超音波ビームの量であることに注意すること。約+5%〜約-25%の値は、
減衰がほとんどまたは全くないことを示す。
実施例3
インビボ画像化研究
これら溶液のインビボ特性を、250mLの各溶液を摂取する前8〜12時間絶食し
た患者において測定した。各溶液は使用の前に減圧下で脱気していた。超音波画
像化を、手順中ずっと直立起立姿勢で実行した。
胃腸管および周囲の組織ならびに臓器のBモード超音波画像化を、SSA-270Aバ
ージョン7.01ソフトウェアを内蔵する東芝Sonolayer超音波装置に連結した東芝
5MHz湾曲配置トランスデューサ(Toshiba PVF-575MT)を用いて行なった。試験
溶液の摂取直前(時間0)およびその後は5分間隔で画像をビデオ録画した。DG
C設定を最適化して、10または12cmのいずれかの深度設定で胃腸管(特に胃)お
よび隣接する組織/臓器の鮮明な画像が得られるようにした。ビデオ録画された
画像から、胃のサイズの推定値を、臓器の縦方向の画像を捉えることおよび胃が
覆う面積を測定することによって得た。各時点について測定された値を、時間0
の値による除算により規格化した。これらのデータを表4に要約し、図2に図示
する。
表4および図2のデータは、マルトデキストリン溶液およびポリデキストロー
ス溶液が20分を超える胃から追い出される時間を有することを示す。これらの溶
液のそれぞれについて、胃のサイズの即座の見かけの増大が観察され、少なくと
も20分間は維持された。対照的に、同じ容量の水を摂取した場合、水は胃から速
やかに除去されるという事実のために胃の大きさの増加は観察されなかった。
マルトデキストリン溶液またはポリデキストロース溶液のいずれかの摂取直後
、胃内腔は音波透過性および非エコー源性となったので、超音波画像では「黒く
」見えた。胃壁は、胃内腔と鮮明に区別され、胃粘膜の個々の層は容易に識別さ
れた。摂取の前に胃の中に存在した気体および粒子は、以前には超音波信号の減
衰およびアーチファクトの後方散乱を引き起こしたが、溶液によって完全に追放
さ
れた。この溶液は、胃から上腹部の臓器までの完全なソノグラフによる視覚化を
可能にする。特に、溶液がないと見分けがつかなかった膵臓が鮮明に見えるよう
になった。30分またはそれ以上の後、この溶液の存在により生じたネガティブ画
像効果は、小腸において見られるようになり小腸壁の視覚化を可能にした。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 バートレット,ジェネス エム.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92128,
サン ディエゴ,カルダス デ ライズ
15535
(72)発明者 サフラースキー,ディアーン エム.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92116,
サン ディエゴ,ヒルデール ロード
4241
(72)発明者 ウィダー,ケニス ジェイ.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92067,
ランチョ サンタフェ,エル キャミーノ
リール 16231
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 胃腸管および上腹部臓器の超音波画像の改善を目的とするネガティブ造 影剤のための、安定で、化学的に規定され、本質的に音波透過性であり、胃から 追い出される時間が少なくとも20分である溶液の使用。 2. 前記溶液が300ミリモル/キログラム以上のオスモル濃度を有する、請求 項1に記載の発明。 3. 前記溶液が脱気されている、請求項1または2に記載の発明。 4. 前記溶液が、ポリデキストロース、マルトデキストリン、コーンシロッ プ、グリセリン、およびそれらの混合物からなる群より選択される溶質を含有す る、請求項1、2または3に記載の発明。 5. 前記溶質の濃度が重量/容量で10%から50%である、請求項4に記載の 発明。 6. 前記溶液がアミノ酸および脂肪酸からなる群より選択される酸を含有す る、請求項1に記載の発明。 7. 前記溶液がグリセリドを含有する、請求項1に記載の発明。 8. 前記溶液が、胃のpHでカルシウムイオンと結合する薬剤を含有する、請 求項1に記載の発明。 9. ネガティブ造影剤として使用して、胃腸管および上腹部臓器を超音波に より画像化するための組成物であって、安定で、化学的に規定され、本質的に音 波透過性であり、胃から追い出される時間が少なくとも20分である溶液を含む、 組成物。 10. 前記溶液が300ミリモル/キログラム以上のオスモル濃度を有する、請 求項9に記載の発明。 11. 前記溶液が脱気されている、請求項9または10に記載の発明。 12. 前記溶液が、ポリデキストロース、マルトデキストリン、コーンシロ ップ、グリセリン、およびそれらの混合物からなる群より選択される溶質を含有 する、請求項9、10または11に記載の発明。 13. 前記溶質の濃度が重量/容量で10%から50%である、請求項12に記 載の発明。 14. 前記溶液がアミノ酸および脂肪酸からなる群より選択される酸を含有 する、請求項9に記載の発明。 15. 前記溶液がグリセリドを含有する、請求項9に記載の発明。 16. 前記溶液が、胃のpHでカルシウムイオンと結合する薬剤を含有する、 請求項9に記載の発明。
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