JPH07507778A - カラードップラーソノグラフィー用の造影剤としてのマイクロカプセルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カラードツプラーソノグラフィー用の造影剤としてのマイクロカプセルの使用 本発明は、特許請求の範囲に記載のもの、即ちカラードツプラーソノグラフィー による細網内皮系、心筋及び／又は胃腸路及びその他の体腔を造影するためにマ イクロカプセルを使用することに関する。

超音波診断の分野で診断上の質問設定により種々の撮影法、例えばＭ−モード− １Ｂ＝モード−１ＣＷ−ドツプラー、ＰＷ−ドツプラー−並びにカラードツプラ ー−法を使用する。Ｍ−及びＢ−モード−法は、メガヘルツ範囲（波長１〜０． ２ｎｍを有する２より上のメガヘルツ）の超音波は異なる音響ａ：度を有する媒 体の臨界で反射するという原理に基ずく。これにより生成されたエコーは増強さ れ、可視性となる。この方法は、原則的に種々の器官を描写するために好適であ るが、それ自体運動する構造、例えば心弁膜を描出するためにも好適である。

これに対して、ドツプラー法は専らそれ自体運動する構造物を検査するために、 例えば血流速度を定量するために使用される。即ち、この方法の測定原理は、超 音波場で可動物体（例えば赤血球）で反射する信号が振動シフト（いわゆるドツ プラーシフト）を生じることに基つく。この振動シフトはカラートンプラーソノ グラフィーでカラー信号に変換されるので、可動構造物はカラーコード化される が、不動構造物は灰色値として描写される［Ｒ，Ｏｍｏｌｏ　（＋９８７）　Ｒ ｅ１ｌ　１ｉｆｆｉｅ　ｔｗｏ　ｄｉＩＩＩｃｎｓｉｏｎａｌ　Ｄｏｐｐｌｅ＋ 　ｅｃｈｏｔｉ＋ｄｉｏｇ＋ａｐｈ７．第２版、　Ｌｅｓ＆Ｆｅｂｉｇｃ＋、フ ィラデルフィアコ。

ドツプラー法にもその他の公知方法、例えばＢ−及びＭ−モードにも共通である ことは、微小気泡が検査部位にもたらされる場合に造影が改善され、従って診断 決定が良くなることであるＣＧ＋ａ＋ｎ１ｉｋ、　１ｎｖｅｓ１．Ｒｓｄｉ。

＋３　＋９６［１，３５６／３６６　）　。

これらの微小気泡は種々の方法で製造することができる；例えば生理的に認容性 の溶液を搗動するか又はその他の方法で撹乱することによって（Ｅ　Ｐ　００７ ７７５２　；Ｒｏｅｌｉｎｄｌ、Ｊ、Ｕｌ目ａｓｏｕｎｄ、Ｍｅ＋１．Ｂｉｏｌ 、８：４７１〜４９２．１９１１２）欧州特許第００５２５７５号明細書では、 固体の凸状物質、例えばガラクトースを賦形剤液体中に懸濁させることによって 小気泡を製造する。その際、小気泡は空隙中に封入されているか又は結晶表面に 吸着された気体から生じる。

欧州特許第０１２２６２４号明細書には、小気泡を安定化させる界面活性物質、 例えばステアリン酸マグネシウムを混入させた非界面活性物質、例えばガラクト ースを基礎とする類似の造影剤が記載されている。

これによって、左心臓部並びに穐々の器官、例えば肝臓、肺臓及び腎臓の２Ｄ− エコー−像又はＭ−モード−エコー−像での造影が可能となった。

西ドイツ特許第３８０３９７２号明細書には、生物分解可能な重合体、例えばポ リシアンアクリレート又はα−１β−１γ−ヒドロキシカルボン酸を基礎とする 、気体又は液体を充填したマイクロカプセルが開示されている６ 類似のマイクロカプセルが欧州特許出願ＥＰ第０４４１４６８号明細書に記載さ れている。この場合には、西ドイツ特許第３８０３９７２号明細書に開示された 粒子に対して、粒子外皮はポリアルデヒドから成る。

欧州特許（ＥＰ）第０２２４９３４号明細書及び米国特許（ＵＳ）第４２７６８ ８５号明細書には、蛋白質又はアルブミンを基礎とする（ＥＰ）が又はゼラチン を基礎とする（ＵＳ）気体を充填したマイクロカプセルが記載されている。西ド イツ特許第３８０３９７２号明細書及び欧州特許第０４４１４６８号明細書の粒 子に共通なことは、粒子が毛管通過性であり、細網内皮系（例えば肝臓、リンパ 球及び肺臓）中で細胞内に吸収されるように十分に安定でかつ十分に小さい（〈 １０μｍ）ことである。しかしＢ−モード又はＭ−モード法を使用する場合には 造影は全ての場合に十分でなく１例えば細網内皮系に属さない細胞をごく僅かし か含有しない膿瘍組織に対する健康な組織（例えば肝臓、特表平７−５０７７７ ８　（３） 肺臓、リンパ球）の区別は多くの場合可能ではない。

更に、胃腸管の描写並びに心筋の潅注は困難である本発明の課題は、前記分野の 造影を改善することである。

さて、特定の超音波−造影剤を投与する場合に意外にも、小さな粒子運動が起き ている体域でも、即ちＲＥＳ（肝臓、肺臓及びリンパ節）、胃腸管並びに心筋で も、理論的な予想に反して従来のカラードツプラーソノグラフィーを使用する場 合でも造影できることが確認された。

“小さな粒子運動”とは、ゼロであるが又は血管の潅流で起こる流速より著しく 僅かである運動速度である。この種の速度はカラードツプラー信号を生じさせる ために十分とは見なされない。

従って本発明は、マイクロカプセルの運動が全く記されない体部分を造影するた めのマイクロカプセルから成る造影剤の使用に関するが、その際撮影はカラード ツプラー法を用いて行なう。

更に、こうして得られた造影が常用の方法（Ｂ−モード、Ｍ−モード）で得られ るものより良好であることは意外であった。これによって、診断決定値が著しく 改善される。

即ち例えば、カラードツプラーソノグラフィーによる肝臓組織の検査で、造影剤 の静脈内注射後に、腫瘍面積（公知のように粒子撮影が全くか又はごく僅かにし か可能でない細胞を含む）は普通の灰色値で描写され、これに対して驚くべきこ とには健康な組織はカラーで描写される（図１／像右半分参照）。その他は同様 の条件で撮影したＢ−モードの比較写真（図１／像左半分参照）から、カラード ツプラー写真の診断決定値が著しく改善されていることが確認される。腫瘍範囲 はもはや健康な範囲と区別することができない。

経口適用により、例えば消化管構造物を他の腹腔器官と区別することができる胃 −管の標識付けが可能である。

関節間隙の描出は、造影剤投与後及びドツプラー法の使用下で管及び子宮腔の描 写と同様に達成される。

好適なマイクロカプセルは一般に薄壁外皮、例えば合成の生物分解性重合体材料 、及び気体又は低沸点液体から成る核から成る。好適な気体としては、例えば空 気、窒素、酸素、ガス状炭化水素、希ガス及び二酸化炭素が挙げられる。低沸点 液体としては、１．１−ジクロルエチレン、２メチル−２−ブテン、２−メチル −１，３−ブタジェン、２−ブチン、２−メチル−１−ブテン、ジブロムージフ ルオルメタン、フラン、３−メチル　−１−ブテン、インペンタン、ジエチルエ ーテル、３，３−ジメチル−１−ブチン、酸化プロピレン、ブロムエタン、ペン タン、シクロペンタン、２．３−ペンタジェン、シクロペンタン及びその混合物 が榊げられる。外皮材料としては、例えば生物分解性合成材料、例えば所望によ り共重合可能な添加物及び／又は架橋剤、場合により界面活性剤又は界面活性剤 混合物、カップリング剤並びに場合によりこれらのカップリング剤を介して結合 した生物−又は高分子を含有するポリアルデヒド、ポリシアンアクリレート又は α−１β−又はγ−ヒドロキシカルボン酸のポリエステルが好適である。

気体を充填したマイクロカプセル用に好適な外皮材料は、ゼラチン又は蛋白質、 例えば部分的に変性されたアルブミン又はヒトの血清アルブミンである。

粒子の形は任意に変えることができ（例えば球状、楕円形等）、粒子の壁厚さは 有利には可能な限り薄く、有利には＜　２００　ｎ　ｍに選択すべきである。

粒子の大きさは各々の用途により限定され、ＲＥＳ並びに心筋の検査では１毛管 通過性を保障するために１〜１０μｍであり、体腔並びに胃腸管の検査では、１ ００μｍの大きさまでの粒子が好適である。

本発明により使用されるこの種の薬剤は、特許明細書Ｄ　Ｅ　３８０３９７２号 明細書、欧州特許出願第０４４１４６８号明細書、欧州特許第０２２４９３４号 明細書並びに米国特許第４２７６８８５号明細書に記載されている。

本発明によればポリシアンアクリレートを基礎とする気体を充填したマイクロカ プセルが有利である。

この粒子の有利な新規製法は、単量体のシアンアクリレートを、場合により少な くとも１種類の界面活性物質を含有する、酸性の、気体又は気体混合物で飽和し た水溶液中でローターステーチーミキサー（Ｒｏｔｏｒ　−５ｌｓｌｏ＋　−Ｍ ｉｓｃｂｅ＋）で分散させ、５分〜３時間分散させた後に得られた粒子を分離し 、場合により水で洗浄し、引き続き製薬的に認容性の懸濁媒体中に入れ、凍結乾 燥させることであるが、その際懸濁液を有利には凍結させる間に強力に可動させ るのが有利である。

有利にはシアンアクリレートとしてブチルエステル、気体として空気、窒素、酸 素、希ガス又は二酸化炭素を使用する。ローターステーターミキサーの代わりに 、混合物の強力な分散を可能とする匹敵する装置（例えばＤｉｓｓｏｌｖｃ＋　 −Ｒｕｅｈｒｃｒ）を使用することができる。界面活性物質として有利には、ポ リソルベート、オクチル−又はノニルフェノール、マクロゴール−グリセロエス テル又はセトマクロゴール又はポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅ＋ｅ）　’又は これらの混合物の群から成る１種又は数種の物質を使用する。気体飽和水溶液の ｐＨ値は有利には１．８〜４．５であり、ｐＨ値を調整するために特に塩酸及び 燐酸が好適である。粒子の分離は遠心分離又は浮選を用いて行なう。懸濁媒体と しては、場合により食塩及び／又は葡萄糖及び／又はマンニット及び／又は乳糖 の添加物を有する、注射目的用水が好適であるが、これは場合により付加的にな お界面活性物質、例えばポリソルベート、オクチル−又はノニルフェノール、マ クロゴール−グリセロールエステ。

特表平７−５０７７７８　（４） ル又はセトマクロゴール又はポロキサマーの群から成る物質又はこれらの混合物 及び／又は多価アルコールの群から成る界面活性物質を含有する。

ポリエステルを基礎とする粒子の有利な新規製法は、α−１β−又はγ−ヒドロ キシカルボン酸のポリエステルを場合により水に分散可能な乳化剤と一緒に、錐 康上無害の溶剤中に溶解させ、この溶液をデソルバー撹拌機又は音響棒（Ｓｃｈ ａｌｌｓｌａｂ）を用いて分散させながら、これがまだポリエステルと一緒に乳 化剤を添加してなかった場合には、水に分散可能な乳化剤を含有する、気体含有 の液体に添加し、３０分〜２時間分散後に得られた粒子を分離し、場合により水 で洗浄し、引き続き、製薬的に認容性の懸濁媒体中に入れ、凍結乾燥せることで ある。本発明によれば乳酸又はグリコール酸の重合体並びにその共重合体が有利 である。無害な溶剤としては、有利には加熱したエチルアルコールを使用する。

気体含有液体としては、有利には水又はグリセロール８７％を使用し、有利な気 体は空気、窒素、酸素、希ガス又は二酸化炭素である。水に分散可能な　′乳化 剤としては、ホスファチジルコリン又はスクロース−パルミテート−ステアレー ト１５並びにその混合物が埜げられる。製薬的に認容性の懸濁媒体としては、ポ リシアンアクリレートを基礎とする粒子の場合と同じ媒体が好適である。

粒子ＩＱ’〜１０’／目標器官ｃｍ３の所望濃度を達成するために、下記の粒子 濃度を供給すべきである゛胃腸管の検査では、粒子１０”−１０”／体重ｋｇ、 リンパ系の検査では、粒子１０７〜１０１／体重ｋｇ、ＲＥ系及び心筋の検査で は１粒子１０７〜１０９／体重ｋｇ。

その際、投与される造影剤の濃度は、粒子２Ｘ１Ｇ１０／ｍ１までの範囲である 。所望の結果を得るために、適用に引き続いて検査を始めるまでの時間も様々で ある。

本発明による有利な時間間隔は下記のとうりである：心筋の検査では、１０秒間 、 ＲＥ系の検査ではｐ、ｉ、１〜６０分間リンパ系の検査ではｐ、ｉ、５〜１０分 間胃腸の検査では５〜６０分間。

体腔及び膀胱検査の場合は、造影剤適用直後に検査を開始することができる。

次に実施例につき本発明を詳説する。

例１ シアンアクリル酸ブチルエステル０．４１を、ポロキサマー４０７１％を含有す るｐＨ２，０の塩酸６０１中にローターステーターミキサーで５分間分散させる 。平均大きさ２μｌを有する微粒子を遠心分離し、ポロキサマー１％及びグルコ ース５％の水溶液３００１中に入れる。

密度測定から、比重０．２ｇ／ｃｍ’が判明する。

例２ 例１と同様に操作するが、その際、塩酸はｐＨ値２゜５を有し、ポロキサマー４ ０７の代わりにオクトキシノール−９を使用する。微粒子は平均大きさ約０．９ ２μ■及び比重０，２ｇ／ｃ＋ｍ３を有する。これをポリソルベート２００．１ ％を含有する５％マンニット−溶液３００１中に入れる。

例３ 例１と同様に操作するが、その際、塩酸はｐＨ値３゜０を有し、ポロキサマー４ ０７の代わりにセトマクロゴール１２００を使用する。微粒子の平均大きさは０ ．５μ鴎であり、比重は０．３ｇ／ｃ＋＋＋″である。これをセトマクロゴール １２０００．１％及びポビドン５％を含有する、５％マンニット−溶液３００１ 中に入れる。

例４ 例１と同様に操作するが、その際、ポロキサマー４０７の代わりにポリソルベー ト４０５％を使用する。微粒子の平均大きさは１．０μｍであり、比重は０．４ ｇ／ｃｍ”である。これをマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート１ ％を含有する、５％マンニット−溶液３００■１中に入れる。

例５ 例１と同様に操作するが、その際、ポロキサマー４０７の代わりにマクロゴール グリセロールヒドロキシステアレート５％を使用する。微粒子は平均０．９μｍ の大きさであり、比重０−３１／ｃｍ″を有する。これをマクロゴールグリセロ ールヒドロキシステアレート１％及びプロピレングリコールｌＯ％を含有する、 ５％マンニットー溶液３００１中に入れる。

例６ 例】と同様に操作するが、その際、シアンアクリル酸ブチルエステルの代わりに シアンアクリル酸エチルエステルを使用する。微粒子は平均大きさ１．５μ謬及 び比重０−２１／ｃｍ’を有する。これをボロキサマー４０７１％及び葡萄糖５ ％の水溶液３００ｍ１中に入れる。

例７ 例１と同様に操作するが、その際、シアンアクリル酸ブチルエステルの代わりに シアンアクリル酸イソプロピルエステルを使用する。微粒子は平均大きさ１．３ ｐｍ及び比重０−２ｇ／ｃ＋ｏ３を有する。これをボロキサマー４０７１％及び マンニット５％及びプロピレングリコール１０％の水溶液３００＋＋＋ｌ中に入 れる。

例８ シアンアクリル酸ブチルエステル３１を、ボロキサ−７−４０７１％を含有する ｐＨ２，０＋７）塩酸３００ｍ１中にジンルバーミキサーで１２０分間分散させ る。平均大きさ２ｐｌＱ及び比重０−１１／ａｍ３を有する微粒子を浮選により 分離し、ボロキサマー４０７１％及びプロピレングリコール１０％を含有する。

５％マンニット水溶液５１中に入れる。

例９ 例８と同様に操作するが、その際、ボロキサマー４０７の代わりにオクトキシノ ール−９を使用し、ｐＨ値を特表平７−５０７７７８　（５） ２．５に調整する。微粒子の平均大きさは約０．８μｍ、比重Ｏ０’５ｇ／ｃｍ ’である。これをセトマクロゴール１２０００．１％を含有する０、９％食塩溶 液５１中に入れる。

例１０ 例８と同様に操作するが、その際、ボロキサマー４０７の代わりに七トマクロゴ ール１２００を使用する。微粒子の平均大きさは１．８μ−であり、比重は０． ０／ｃｍ’である。これをセトマクロゴール＋２００を含有する、５％葡萄糖溶 液５１中に入れる。

例１１ 例８と同様に操作するが、その際、ボロキサマー４０７の代わりにポリソルベー ト６０　５％を使用する。微粒子の平均大きさは１．０μ園であり、比重は０− ４１／ｃｗｒ”である、これをボロキシマー４０７１％及びプロピレングリコー ル１０％を含有する、５％マンニット−溶液５１中に入れる。

例１２ 例８．９、ＩＯ及び目で製造した粒子を、前記した溶液の代わりにセトマクロゴ ール１２０００．１％及びポビドン５％を含有する、５％マンニット−溶液各々 ５１中に入れ、１回分１５ｍ１で強力に補動しながら凍結させ、凍結乾燥させる 。使用する前に、凍結乾燥物を注射目的用水で再懸濁させ、場合により濾過する 。

例１２ａ 例８．９．１０及び１１で製造した粒子を、前記した溶液の代わりにセトマクロ ゴール１２０００．１％を含有する、１０％乳糖溶液各々５１中に入れ、１回分 １５＋＋＋１で強力に補動しながら凍結させ、凍結乾燥させる。使用する前に、 凍結乾燥物を注射目的用水で再懸濁させ、場合により濾過する。

例１３ 水素添加大豆レシチン１．０ｇをグリセリン２００１中にシソルバーミキサーで 分散させる。この分散液に６０分後に沸騰エタノール１０１中に溶解させたポリ ーＬ−ラクチド（平均分子量！１００）　２．０ｇを滴加する。６０分分間上分 散させる。生じた微粒子を＋０００＋ｐｍで遠心分離し、上澄みを水５０ｍ１中 に入れ、再び遠心分離しく　＋０００＋ｐｍ）　、上澄みを５％マンニット溶液 中に入れる。この懸濁液を１回分１０ｍ１に分け、凍結乾燥させる。凍結乾燥物 を使用前に注射目的用水で再懸濁させる。

例１４ スクロース−パルミテート−ステアレート（ＨＬＢ１５１１、Ｏｇをグリセリン ２００１中にシソルバーミキサーで分散させるうこの分散液に３０分後に沸騰エ タノール１０１中に溶解させたポリーＬ−ラクチド（平均分子量１１００）　１ ．０ｇを滴加する。６０分分間上分散させる。生じた微粒子は平均大きさ２μＩ を有する。これを１０００＋ｐＩで３０分間遠心分離し、上澄みを水５０１中に 入れ、再び遠心分離しく１０００＋ｐｍ）　、上澄みを５％マンニット溶液５０ １中に入れる。この懸濁液を１回分１０ｍ１に分け、凍結乾燥させる。凍結乾燥 物を使用前に注射目的用水で再懸濁させる。

例１５ イヌ（ｌ１ｋｇ、吸入麻酔）に、例８で製造した微粒子（２５０μｇ／ｌ）を体 重１ｋｇ当たり３００μｇの用量で末梢静脈に速度０．１ｍｌ／秒で注入する。

１０分後、肝臓はカラードツプラー検査で、検査するために十分な長い時間にわ たって均一にカラーコード化されて描写される。

例１６ 例１５を例１〜７又は９〜１４で製造された粒子を用いて繰り返す。この場合に も肝臓は均一にカラーコード化されて描写される。

例１フ イエウサギ（３，５ｋｇ、吸入麻酔）に、例２で製造した微粒子を体重１ｋｇ当 たり５μＣの用量で末梢静脈に注入する。１０分後、肝臓はカラードツプラー検 査でカラーコード化されて描写され、これに対して腫瘍範囲は普通の灰色値で表 わされる（図１、像右半分）、比較用にその他は同じ条件でＢ−モードで撮影し た（図１、像左半分）。この写真では、肝臓の一様な陰影は識別されるが、腫瘍 面積の限定はもはや可能ではない。

例１８ テレフタル酸ジクロリド４ｇをシクロヘキサン２０１中に溶解させ、ボロキサマ ー４０７１％を含有する３％炭酸ナトリウム溶液５００１中にプロペラ撹拌機で 乳濁させる、１％のボロキサマー４０７溶液５０ｍ１中に溶解させたし一リジン ６００Ｂの添加後、平均大きさ３０μ−を有するカプセルを遠心分離し、注射用 に好適な液体中に再懸濁させ、凍結させ、凍結乾燥させる。この調剤を注射用水 で再慧濁後、約３０μ罷の大きさの気体を充填したカプセルの懸濁液が得られる 。

例１９ ヒトアルブミン６ｇを蒸留水３０＋ｏｌ中に溶解させ、３分間ローターステータ ー分散機で２ＨＯＯｒｐｍで処理する。

更に撹拌下でスパン（Ｓ　ｐａｎ）”８５　２％を含有するクロロホルム１部及 びシクロヘキサン４部の溶液１５０ｍ１を添加する。１分後に有機溶剤２０１中 のテレフ　タル酸ジクロリド２ｇを添加し、磁気撹拌器を用いて更に撹拌する。

・３０分後に、浮遊するカプセルを遠心分離し、引き続き等張食塩溶液で洗浄す る。約３０μｍの大きさの、気体を充填したカプセルの懸濁液が得られる。

例２０ ６０℃及びｐＨ４，５の５％ゼラチン溶液２０ｏ１を３分間ローターステーター 分散機で２０００Ｏｒｐｍで処理する。絶えず撹拌しながら、５％アラビアゴム 溶液２００１を添加し、パッチを５℃に冷却する。２時間後、３％のゲルタール アルデヒド溶液５０−１を添加し、ｐＨ値８．５に調整する。大きさ２０〜５０ μ諷を有する浮遊するカプセルを遠心分離し、ポロキサマー１８８０．１％を含 有する特表平７−５０７７７８　（６） 等張食塩溶液で数回洗浄する。

例２１ 水９９．５　ｇ及びポロキサマー４０７０．５ｇから成る溶液をＩＮ塩酸でｐＨ ２，４に調整する。この溶液に撹拌下（４０００ｒｐｍ＋）でシアンアクリル酸 ブチルエステル１．Ｏｇを添加し、６０分間更に撹拌する。得られた懸濁液を中 和し、大きさ約３０〜１００μ−を有する気体を充填したカプセルを遠心分離に より分離し、適用に好適な液体に再懸濁させる。

例２２ 体重１０ｋｇの麻酔をしたビーグルイヌに、食道ゾンデ３０ｍ１を用いて例２０ により製造した気体を充填した微粒子の懸濁液を適用する。濃度は懸濁液１１当 たり１ｍｌ！である。適用直後、胃をカラードツプラー検査装置を用いて検査す る。腔はカラーで描写される（図２）、３０分後、小腸も同様に標識付けされる （図３）。

例２３ 麻酔状態のビーグルイヌに液体を充填した膀胱中へ膀胱カテーテルを用いて、例 １９により製造したマイクロカプセル３１を（濃度粒子ｌＯ”／１）適用する。

図４に、カラードツプラー法で造影剤投与する前及びその後の効果を表わす。

Ａｂｂｉｌｄｕｎｇ　ｌ ら−ｚ−１＝　Ｆ’Ｄ 八り山ｊｌｄｕｒｕｌ　２ メ山ｌ□１；山１１１１１　” らｈｌ）Ｎ市１τ用、ｌｉ 国際調査報告Ｅデ世七隔世だ７ 国際調査報告　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００９９１＋＋＋＋＋＋＋＋、、＋＋＋　 ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００９９１フロントページの続き （７２）発明者　ジ−ゲルト、ヨアヒムドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリ ン４１　メンツエルシュトラーセ　２６

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．カラードップラーソノグラフィーを用いて検査を行なうことを特徴とする、 実質的にマイクロカプセルの運動が全く観察されない体部分を造影するための超 音波造影剤としての気体−又は液体充填マイクロカプセルの使用。
2. ２．ポリシアンアクリレート又はα−、β−又はγ−ヒドロキシカルボン酸の生 物分解性ポリエステルを基礎とする、請求項１に記載の薬剤を含有する気体−又 は液体充填マイクロカプセルの使用。
3. ３．重合可能なアルデヒドから構成されており、所望の場合には共重合可能な添 加物及び／又は架橋剤、場合により界面活性剤又は界面活性剤混合物、カップリ ング剤並びに場合によりこのカップリング剤を介して結合した生物−又は高分子 を含有する、生物分解可能な重合体を基礎とする、請求項１による薬剤を含有す る気体−又は液体充填マイクロカプセルの使用。
4. ４．ゼラチンを基礎とする請求項１による薬剤を含有する気体充填マイクロカプ セルの使用。
5. ５．部分的に変性された蛋白質を基礎とする請求項１による薬剤を含有する気体 充填マイクロカプセルの使用。
6. ６．部分的に変性された蛋白質として変性アルブミン又は変性ヒトの血清アルブ ミンを含有する請求項５による薬剤の使用。
7. ７．検査される体部分が細網内皮系であることを特徴とする、請求項１から６に よる薬剤の使用。
8. ８．検査される体部分が心筋であることを特徴とする、請求項１から６による薬 剤の使用。
9. ９．検査される体部分が胃腸管であることを特徴とする、請求項１から６による 薬剤の使用。
10. １０．検査される体部分がリンパ系、肝臓又は脾臓であることを特徴とする、請 求項１から７による薬剤の使用。
11. １１．薬剤を１ｋｇ当たりマイクロカプセル１０７〜１０１０の量で試験すべき 組織中に使用することを特徴とする、請求項１から１０による薬剤の使用。