JPH07507780A - 微粒子，その製法並びにその診断学における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 微粒子、その製法並びにその診断学における使用詳細な説明 本発明は、特許請求の範囲に記載のもの、即ち外皮がポリシアンアクリレート又 はα−１β−またγ−ヒドロキシカルボン酸のポリエステルから成る、気体含有 の微粒子から成る、超音波診断用の特別な造影剤並びにその製法に関する。

微細な気泡を含有する溶液の末梢注射により心筋のエコー造影を行なう二とがで きることは公知ある（Ｒ。

ｅｌｉｎｄｌ　１．Ｕｌｌ＋ａ＋ｏｕｎｄ　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、第８巻　４７ １−４９２頁、　１９８２）　、これらの微小気泡は、生理的に認容性の溶液中 で例えば横動するか、その池攪乱するかによって又は二酸化炭素の添加によって 得られる。しかしこれらは数及び大きさに関し２て標準化されておらず、不十分 にしか再現することができない。またこれらは一般に安定でないので、寿命が僅 かである。その平均直径は、多くの場合に赤血球の大きさ以上であるので、肺毛 管通過性でなく、従って左心臓、肝臓、腎臓又は肺臓の様な器官を造影すること はできない。更に、これから生じる超音波エコーは相互に分離できない多数の過 程、例えば気泡発生、コアレツセンス（Ｋｏａｌｅｓｔｅｎｔ）及び溶解から構 成されているので、定量化には適さな特表千７−５０７７８０　（３） い。即ち、この超音波造影剤を使用して心筋の造影経過の測定を通じて通過時間 に関する説明を得ることはできない、このためにその分散体が十分な安定性を有 する造影剤が必要である。

欧州特許第０１３１５４０号明細書では、糖による気泡の安定化が記載されてい る。それによれば、確かに造影効果の再現性及び均質性は改善されるが、これら の気泡は肺透過性ではない。欧州特許第０１２２６２４号及び第０１２：１２３ ５号明細書には、糖、糖アルコール及び塩の気泡安定化作用を界面活性物質の添 加によって改善することが記載されている。肺毛管透過性及び大腿動脈管及びｌ 々の器官、例えば肝臓又は肺臓の描写可能性がこの造影剤で得られる。しかしこ の場合に、気泡は組繊細胞によって吸収されないので、造影効果は血管腔に限定 される。　前記超音波−造影剤で体内で長時間変わらない状態を保つものはない 。この薬剤を用いて静脈内投与による選択的濃縮による十分な信号強度を有する 器官造影又は定量化はできない。

超音波造影剤として例えば空気の様な気体をカプセル化することが欧州特許第０ ２２４９３４号明細書に記載されている。その際使用される壁材料は、蛋白質、 特に公知のアレルゲン特性を有するヒトの血清アルブミンから成り、これには変 性により細胞毒作用が伴う恐れがある。

欧州特許公開公報第０３２７４９０号明細書には、生物分解可能な合成物質を基 礎とする、超音波−診断用の気体含有微粒子が記載されている。この薬剤は十分 な生体内寿命を有し、静脈内適用により細胞内の細網内皮系に達し、それによっ て肝臓又は肺臓で濃縮される。

この明細書では特に、ポリシアンアクリレート又はα−１β−１γ−ヒドロキシ カルボン酸を好適な外皮材料として特許請求しているが、しかし本発明による粒 子は、欧州特許公開公報第０３２７４９０号明細書で公開された粒子とは、粒子 の比密度が＜　０．７　ｇ　、／　ｃｍ”であることによって相違している。

従って本！ＩＩ明による粒子の比較的僅かな密度は、同じ大きさでもより多くの 気体を含有せしめることになる 。気泡における散乱及び反射により生じる超音波エコーの強度は、気体核−半径 の６乗に左右されるので、本発明による粒子は、欧州特許第０：１２７４９０号 明細書で公開された薬剤より著しく有効な超音波−造影剤となる。

この気体容量の増大は本発明によれば、壁厚さの減少により達成される。意外に も本発明による粒子１ま僅かな壁厚さにも拘らず、肺通過後も保たれるように十 分に安定である。

新規０薄壁”粒子は、本発明による方法を使用して製造される。

毛管通過性に関して必要な粒度は、＜１０μｍである。

平均粒度０．２〜２μｍを有する粒子が有利である。この要求は本発明による方 法の使用で同様に満たされる本発明による方法で製造される粒子の比密度は、０ ゜０５−０．７　ｇ　／　ｃ　ｍ　’であり、これからＩＱ〜５０ｎｍの粒子の 平均壁厚さが算出される。

本発明の実施例９により製造された例として選択されたポリシアンアクリレート −粒子と欧州特許第０３２７４９０号明細書の例２により製造した粒子の比較力 ）ら、表１に総括した値が判明する。

＊６１合体＝’ｌ　ｇ／ｃｍ”及びδ空気〜Ｏ８７０ｍ３で計算本発明による例 ９により製造した粒子の比重０．　Ｉｓ　ｇ／　ｃ　ｍ　’から、はぼ１０倍だ け少なｙｚｑ均壁厚さ及び約６０％大きい気体容量が算出される。この値１よ、 ラスター顕微鏡写真からの結果とよく一致する［図１（例９により製造した本発 明による粒子）及び図２（欧州特許第０３２７４９０号明細書／例２により製造 した粒子）参照コ　。

意外にも本発明による粒子の場合には、超音波検査で散乱による信号増強の他に 更に粒子によるコントラスト増強が観察される。それは超音波の照射により、固 有の信号に好適な音圧及び好適な振動数を励起するからである。

この観察された予期されなかった現象により、肝臓及び肺臓の腫瘍診断における 本発明による薬剤の新しい適用分野がもたらされた。即ち、本発明による微粒子 の末梢静脈投与によりカラーコード化されたドツプラー法を用いて、健康な組織 はカラーで描写され、他方腫瘍部分は無色又は僅かしか色を帯びずに描写される 。

更に、前記した有利な粒子特性−より大きな気体容量＋固有の超音波記号−によ り、既に著しく僅かな粒子数で良好なコントラストが得られる。この増強された 効力により、良好な超音波コントラストのために既にごく少量（μｇ範囲）しか 重合物質が必要でなく、これによって薬理学安全性が高められる。

即ち、ビーグルを用いる代表的な動物実験で、体重ｌｋ！（ＫＧＷ）当たり例９ により製造した本発明の粒子２５μｇで既に左心腔の最適な均質なコントラスト が得られる（第３図、右）。欧州特許第０３２７４９０号明細書の粒子（例２に より製造）を用いては、２＋ｏｇ／　Ｋ　ｃ特表千７−５０７７８０　（４） Ｗ　ｋｇの用量でようやく匹敵するコントラストが得られる（第３図／左）。

第４図は、本明細書で開示した粒子（例９）、第５図は、欧州特許第０３２７４ ９０号明細書に記載の粒子（例２）の膀胱挿入による造影効果を表わす。欧州特 許第０３２７４９０号明細書の粒子は、約３１１ｇ／ｌの用量で投与し、本発明 による粒子は０．０４ｍ１／ｍｌで投与した。著しい濃度減少にも拘らす、造影 効果が著しく改善されることが明らかである。

本発明のもう１つの態様は１本発明によるマイクロカプセルの製法に関する。ポ リシアンアクリレートを基礎とする気体を充填したマイクロカプセルの製造のた めに、単量体のシアンアクリレートを、場合により少なくとも１種類の界面活性 物質を含有する、酸性の、気体又は気体混合物で飽和した水溶液中でロータース テーチーミキサー（Ｒｏｔｏｒ　−５Ｉａｌｏ＋　−ＭｉＳｃｈｅｌ）で分散さ せ、５分〜３時間分散させた後に得られた粒子を分離し、場合により水で洗浄し 、引き続き製薬的に認容性の懸濁媒体中に入れ、凍結乾燥させることであるが、 その際懸濁液を有利には凍結させる間に強力に可動させる。有利にはシアンアク リレートとしてブチルエステル、気体として空気、窒素、酸素、希ガス又は二酸 化炭素を使用する。ローターステーターミキサーの代わりに、混合物の強力な分 散を可能にする匹敵する装置（例えばＤｉｓｓｏｌｒｅ＋　−Ｒｕｈ＋ｅｒ）を 使用することができる。界面活性物質として有利には、ポリソルベート、オクチ ル−又はノニルフェノール、マクロゴール−グリセロエステル又はセトマクロゴ ール又はポロキサマー（ＰｏｌｏＸｓ＋ａｃ＋ｃ）’又はこれらの混合物の群か ら成る１種又は数種の物質を使用する。気体飽和水溶液のｐＨ値は有利には１． ８〜４．５であり、ｐＨｔを調整するために特に塩酸及び燐酸が好適である。粒 子の分離は遠心分離又は浮選を用いて行なう。懸濁媒体としては、場合により食 塩及び／又は葡萄糖及び／又はマンニット及び／又は乳糖の添加物を有する、注 射目的用水が好適であるが、これは場合により付加的になお界面活性物質、例え ばポリソルベート、オクチル−又はノニルフェノール、マクロゴール−グリセロ ールエステル又はセトマクロゴール又はボロキサマーの群から成る物質又はこれ らの混合物及び／又は多価アルコールの群から成る界面活性物質を含有する。

ポリエステルを基礎とする微粒子を製造するために、α−１β−又は−γ−ヒド ロキシカルボン酸のポリエステルを、場合により水に分散可能な乳化剤と一緒に 、健康上無害の溶剤中に溶解させ、この溶液をデソルバー攪拌機又は音響棒（Ｓ ｃｈ婁ｌ１ｓｌａｂ）を用いて分散させながら、これがまだポリエステルと一緒 に乳化剤を添加してなかった場合には、水に分散可能な乳化剤を含有する、気体 含有の液体に添加し、３０分〜２時間分散後に得られた粒子を分離し、場合によ り水で洗浄し、引き続き、製薬的に認容性の懸濁媒体中に入れ、凍結乾燥せるよ うにして行なう。本発明によれば乳酸又はグリコール酸の重合体並びにその共重 合体が有利である。無害な溶剤としては、有利には加熱したエチルアルコールを 使用する。気体含有液体としては、有利には水又はグリセロール８７％を使用し 、有利な気体は空気、窒素、酸素、希ガス又は二酸化炭素である。水に分散可能 な乳化剤としては、ホスファチジルコリン又はスクロース−パルミテート−ステ アレート１５並びにその混合物が挙げられる。製薬的に認容性の懸濁媒体として は、ポリシアンアクリレートを基礎とする粒子の場合と同じ媒体が好適である。

本発明による微粒子の凍結乾燥は、有利には、凍結乾燥で粒子が分解又は凝集し ないように保護する物質［いわゆるクリオプロテクター（にＢｏｐ＋ｏ＋ｅｋｔ ｏ＋）の添加下で実施する。クリオプロテクターとして、懸濁液に有利には生物 重合体（例えばアルブミン、高圧ゼラチン、オキシポリゼラチン、ゼラチン−ポ リスクシネート、架橋ポリペプチド）、合成高分子物質（例えばポビドン、ポリ ビニルアルコール）、糖（例えばスクロース、乳糖、トレハローゼ、ラフイノー セ）糖アルコール（例えばマンニット、ソルビトール）又はこれら製薬的助剤の 混合物を、ｌ−１ｓ％の濃度で添加することができる。本発明によるクリオプロ テクターの添加は、製造媒体に、浮選による分離後に微粒子をりリオプロテクタ ー溶液中に入れることによってか、又は＠濁液に凍結乾燥直前に添加することに よって行なう。

意外にも、クリオプロテクターに付加的に、凍結乾燥を最適化する作用を有する ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール）又はＤＭＳＯの群から から成る物質を濃度０．１〜３％で有利に添加することができる。

凍結乾燥は有利には、凍結する際に本発明による微粒子が浮遊することを防ぐよ うにして行なう、このために１本発明による微粒子の懸濁液を前もって冷却させ 、１分間当たり２ケルヴイン又はそれ以上の凍結速度で凍結させ、凍結乾燥させ ることが有利である。

欧州特許第０３２７４９０号明細書で公開れた方法に対する、本発明による製法 のその他の著しい利点は、気体充填した粒子を健康上及び環境上懸念される有機 溶剤又は助剤なしに単一工程で製造することができることである。

本発明による粒子のすぐに使用できる注射可能な調剤の製法は、凍結乾燥物を、 場合により付加的になお例えばポリソルベート、オクチル−又はノニルフェノー ル、マクロゴールグリセロールエステル又はセトロマクロゴールの群から成る表 面活性剤又はボロキサマーの群から成る物質又はその混合物及び／又は生理的に 認容性の多価アルコール、例えばグリセリンを含有する、製薬的に認容性の懸濁 媒体、例えば注射用水、１１ｍ又は数種の無機塩の水溶液、例えば生理的電解質 溶液及び緩衝剤例えばチロード、単糖類又は三糖類、例えば葡萄糖又は乳糖、糖 アルコール、例えばマンニット中に再懸濁させることによって行なうが、しかし 有利には注射目的用に好適な水中に再懸濁させることによって行なう、場合によ り溶解させる物質の濃度は、０〜１５重量％である。

すぐに使用できる注射可能な調剤のその他の製法は、−微粒子を製造するための 一本発明による方法で後に引き続く凍結乾燥を省くことである。適用の安全性を 高めるために、注射直前に懸濁液の濾過を行なうことができる。これは有利には 、注射器とカニユーレの間に設置した濾過器により実施するがこれは取り扱いの 間違いで偶発的に生じる凝集物は阻止するが、凝集してない粒子は通過させるこ とに役立つ、濾過材料として原則として市販の膜濾過器が好適である。しかし濾 過器の選択に際して、意外にもポリプロピレン−マイクロ繊維から成る特別な多 層膜を用いると、最良の結果が得られることが判明した。絶対保持率ＩＯ〜２０ μｍを有する濾過器が特に有利であると実証された。この濾過器は、これより小 さい、例えば５〜１０μｍの大きさの、静脈内適用で不所望な粒子凝集体を保留 することができる。

すぐ使用可能な造影剤の濃度は、懸濁媒体１１当たす粒子０．１〜２０ｍｇ、有 利には２〜６Ｊの範囲に調整することができる。注射用量は、所望される適用に 左右され、例えばカラードツプラーソノグラフィーで血管の検査では粒子１〜５ ００、有利にはｌＯ〜１００μｇ／体重量ｌ、肝臓及び肺臓の検査では粒子５０ 〜１０００、有利には２００〜６００μｇ／体重ににである。

次に実施例につき本発明を詳説する９ 例１ シアンアクリル酸ブチルエステル０．４＋ｏｌを、ボロキサマ−４０７１％を含 有するｐＨ２，０の塩酸Ｇｈｌ中に、ローターステーターミキサーで５分間分散 させる。平均大きさ２μｍを有する微粒子を遠心分離し、ボロキサマー１％及び 葡萄糖５％の水溶液３００１中に入れる。

密度測定から、比重０．２ｇ／ｃＩ１１３が判明する。

例２ 例１と同様に操作するが、その際、塩酸はｐＨ値２゜５を有し、ボロキサマー４ ０７の代わりにオクトキシノール−９を使用する。微粒子は平均大きさ約０．９ ２μ跡及び比重０−２ｇ／ｃｍ’を有する。これをポリソルベート２００．１％ を含有する５％マンニット−溶液３００１中に入れる。

例３ 例１と同様に操作するが、その際、塩酸はｐＨ値３゜０を有し、ボロキサマー４ ０７の代わりにｔトマクロゴール１２００を使用する。微粒子の平均大きさは０ ．５μＩであす、比重は０．３ｇ／Ｃｌ１１３である。これをセトマクロゴール １２０００．１％及びポビドン５％を含有する、５％マンニット−溶液３００ｍ １中に入れる。

例４ 例１と同様に操作するが、その際、ボロキサマー４０７の代わりにポリソルベー ト４０５％を使用する。微粒子の平均大きさは１．０μ論であり、比重は０．４ １／ｃｍ’である。これをマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート１ ％を含有する、５％マンニット−溶液３００ｍ１中に入れる。

例５ 例１と同様に操作するが、その際、ボロキサマー４０７の代わりにマクロゴール グリセロールヒドロキシステアレート５％を使用する。微粒子は平均０．９μ■ の大きさであり、比重０１ｇ／ｃ＋＋１’を有する。これをマクロゴールグリセ ロールヒドロキシステアレート１％及びプロピレングリコール１０％を含有する 、５％マンニット−溶液３００＋ｏｌ中に入れる。

例６ 例１と同様に操作するが、その際、シアンアクリル酸ブチルエステルの代わりに シアンアクリル酸エチルエステルを使用する。微粒子は平均大きさ！、５ＩＪ纏 及び比重０．２ｇ／ｃｍ３を有する。これをボロキシマー４０７１％及びグルコ ース５％の水溶液３００ｍ１中に入れる。

例７ 例１と同様に操作するが、その際、シアンアクリル酸ブチルエステルの代わりに シアンアクリル酸イソプロピルエステルを使用する。微粒子は平均大きさ１．３ Ｐ−及び比重０．２ｇ／ｃｍ’を有する。これをポロキシマー４０７１％及びマ ンニット５％及びプロピレングリコールｌＯ％の水溶液３００１中に入れる。

例８ シアンアクリル酸ブチルエステル３１を、ポロキサマー４０７１％を含有するｐ Ｈ２，０の塩酸３００１中にシソルバー−ミキサーで１２０分間分散させる。平 均大きさ２μね及び比重０．１ｇ／ｃｍ’を有する微粒子な浮選で分離し、ポロ キサマー４０１１％及びプロピレングリコール１０％を含有する、５％マンニッ ト水溶液５１中に入れる。

例９ 例８と同様に操作するが、その際、ポロキサマー４０７の代わりにオクトキシノ ール−９を使用し、ｐＨ値を２．５に調整する。微粒子の平均大きさは約０．Ｉ Ｉｐｍ、比重０．１５１／ｃ＋ｏ’である。これをセトマクロゴール１２０００ ．１％を含有する０、９％食塩溶液５１中に入れる。

例１Ｏ 例８と同様に操作するが、その際、ポロキサマー４０７の代わりにセトマクロゴ ール１２００を使用する。微粒子の平均大きさは１．８ｐ＋ａテあり、比重は０ ．４ｇ／ｃｍ”テある。これを七トマクロゴール１２０Ｇ　０．２％を含有する 、５％グルコース溶液５１中に入れる。

例１１ 例８と同様に操作するが、その際、ポロキサマー４０７の代わりにポリソルベー ト６０５％を使用する。微粒子の平均大きさは１．０μ膳であり、比重は０．４ ｇ／ｃ＋ａ”である、これをポロキサマー４０７１％及びプロピレングリコール ｌＯ％を含有する、５％マンニット−溶液５Ｉ中に入れる。

例１２ 例８．９、ＩＯ及び１１で製造した粒子を、前記した溶液の代わりにセトマクロ ゴール１２０００．１％及びポビドン５％を含有する、５％マンニット−溶液各 々５１中に入れ。１回分１５１で強力に補動しながら凍結させ、凍結乾燥させる 。使用する前に、凍結乾燥物を注射目的用水で再１６Ｉ４させ、場合により濾過 する。

例１２ａ 例８，９、ｌＯ及び１１で製造した粒子を、前記した溶液の代わりにセトマクロ ゴール１２０００．１％を含有する、　１０％乳糖溶液各々５１中に入れ、１回 分１５１で強力に補動しながら凍結させ、凍結乾燥させる。使用する前に、凍結 乾燥物を注射目的用水で再懸濁させ、場合により濾過する。

例１３ 水素添加大豆レシチン１．Ｏｇをグリセリン２００１中にシソルバー−ミキサー で分散させる。この分散液に６０分後に沸騰エタノール１０１中に溶解させたポ リーＬ−ラクチド（平均分子量ｆｌｏｅ）　２．０ｇを滴加する。６０分間更に 分散させる。生じた微粒子を１０００ｔｐ鴫で遠心分離し、上澄みを水５０１中 に入れ、再び遠心分離する（１０００＋ｐｍ）　、この懸濁液を１回分＋ｈｌに 分け、凍結乾燥させる。凍結乾燥物を使用前に注射目的用水で再懸濁させる。

例１４ スクロース−パルミテート−ステアレート（ＨＬＢｉｓ）　１．Ｏｇをグリセリ ン２００１中にシソルバーミキサーで分散させる。この分散液に３０分後に沸騰 エタノール＋０１中に溶解させたポリーＬ−ラクチド（平均分子量＋１００）　 １．０ｇを滴加する。６０分間更に分散させる。生じた微粒子は平均大きさ２μ ｗｈを有する。これを１１００Ｏｒｌ１で３０分間遠心分離し、上澄みを水５０ １中に入れ、　再び遠心分離しＣｌ０００＋ｐｍ）　、上澄みを５％マンニット 溶液５０１中に入れる。この懸濁液を１回分１０ｍ　ｌに分け、凍結乾燥させる 。凍結乾燥物を使用前に注射目的用水で再懸濁させる。

例１５ イヌ（１２，５ｋｇ、吸入麻酔）に、例８で製造した微粒子（２５０μｇ／＋ｌ ）を体重１ｋｇ当たりｚｓｐ（の用量で末梢静脈に速度２１７分で注入する。心 臓左半分で超音波検査の際に８つの像で強力な長時間持続する信号増強が示され る。

例１６ 例１５を例１〜７又は９〜１４で製造された粒子を用いて繰り返す。この場合に も心臓左半分で強力な長時間持続する信号増強が示される。

例１フ イヌＣｌ１ｋｇ、吸入麻酔）に、例８で製造した微粒子（２５０μｇ／ｌ）を体 重１ｋｇ当たり３００μｇの用量で末梢静脈に速度０．１ｍｌ／秒で注入する。

　１０分後、肝臓はカラードツプラー検査で検査するために十分長い時間均一に カラーコード化されて描写される。

例１８ 例１７を例１〜７又は９〜１４で製造された粒子を用いて繰り返す。この場合に も肝臓は均一にカラーコード化されて描写される。

例１９ 例８で製造した微粒子をＩ＋１でイヌ血清と混合し、３７℃で恒温保持する。４ 時間後、前には混濁していた懸濁液は完全に透明であり、これはＧＣにより理論 的に予想されたブタノール量のほぼ１００％であると判明した。例２０ シアンアクリル酸ブチルエステル ルコール１％を含有するｐＨ２．５のＨ　Ｃ　１　３００ｍｌ中にシソルバーミ キサーで９０分間分散させる．平均粒度１．４μｍを有する微粒子を濾過により 分離し、水１００１中に入れ、次いでアルブミン５％を添加する．引き続き軽く 動かしながら】回分５＋ｏｌで凍結させ、凍結乾燥させる。

例２１ シアンアクリル酸ブチルエステル３１を、オクトキシノール１％を含有するｐ　 Ｈ２，５＋７）ＨＣＩ　３００ｍ１中にシソルバーミキサーで９０分間分散させ る。平均粒度１．４μ閾を有する微粒子を浮選により分離し、ＨＣＩ／ＮａＯＨ でｐＨ５，０に調整した５％高圧ゼラチン溶液＋００１中に入れ、引き続き軽く 動がしながら１回分５１で凍結させ、凍結乾燥させる。

例２２ シアンアクリル酸ブチルエステル３１を、オクトキシノール１％及びポビドン５ ％を含有するｐＨ２，５のＨＣｌ　３００ｍ１中にシソルバーミキサーで９０分 間分散させる。平均粒度１．４μｍを有する微粒子を浮選により分離し、５％ポ ビドン−溶液中に入れ、１回分５１に充填する。引き続き充填した懸濁液を１時 間Ｏ℃に温度調整し、凍結させ、凍結乾燥させる。

例２３ シアンアクリル酸ブチルエステル３１を、オクトキシノール１％を含有するｐＨ ２，５のＨＣｌ　３００ｆｆｉｌ中にシソルバー−ミキサーで９０分間分散させ る。平均粒度１゜４１１１Ｉを有する微粒子を浮選により分離し、水３００ｍ１ 中に入れ、０．１％グリセリン及び１０％乳糖を加え、凍結させ、凍結乾燥せる 。

ム’−＋　Ｍ　ｌ　ｊ口！ｊｎり゛ ・ざｔ：ｔりＬ　ｒ：：ニ 二ｂｂｉｌｄｐｈ／］、ａ Δｂワｌ　Ｃ４７０ミ 国際調査報告　ＰＣＴ／Ｅρ９３１０１４２５ρＣＴ／ＥＰ　９３１０１４２５ 国際調査報告 ＥＰ　９３０１４２５ フロントページの続き （７２）発明者　へルトマン、ディータードイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベル リン２１　クレーフェルダー　シュトラーセ　３（７２）発明者　ジ−ゲルト、 ヨアヒムドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン４１　メンツェルシュトラー セ　２６ （７２）発明者　ウーレンドルフ、フォルクマールドイツ連邦共和国　Ｄ−１０ ００ベルリン１９　アイヒエンアレー　３０ （７２）　発明者　ハーマヒャー、エシュタードイツ連邦共和国　Ｄ　−１００ ０ベルリン２７　シュリーパーシュトラーセ　３ （７２）発明者　リューダース、フランクドイツ連邦共和国　Ｄ−１０９５ベル リンアーレンスホーバー　シュトラーセ　６２

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．外皮が、ポリアクリルシアンアクリレート又はα−、β−又はγ−ヒドロキ シカルボン酸のポリエステルから成る、粒子直径＜１０μｍを有する気体含有微 粒子を含有する超音波造影剤において、微粒子の比密度が＜０．７ｇ／ｃｍ３で あることを特徴とする、超音波造影剤。
2. ２．平均粒度が０．１〜５μｍ、有利には０．２〜２．０μｍであることを特徴 とする、請求項１に記載の微粒子。
3. ３．粒子の比密度が０．０５〜０．７ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする、請求 項１に記載の微粒子。
4. ４．単量体のシアンアクリレートを、場合により少なくとも１種類の界面活性物 質を含有する酸性の、気体を充填した水溶液中に分散させ、５分〜３時間分数後 に得られた粒子を分離し、場合により水で洗浄し、引き続き製薬的に認容性の懸 濁媒体中に入れ、凍結乾燥させることを特徴とする、微粒子の製法。
5. ５．α−、β−又はγ−ヒドロキシカルボン酸のポリエステルを場合により水に 分散可能な乳化剤と一緒に、健康上無害の溶剤中に溶解させ、この溶液を分散下 で、これがまだポリエステルと一緒に乳化剤を添加してなかった場合には、水に 分散可能な乳化剤を含有する、気体含有の液体に添加し、３０分〜２時間分散後 に得られた粒子を分離し、場合により水で洗浄し、引き続き、製薬的に認容性の 懸濁媒体中に入れ、凍結乾燥せることを特徴とする、微粒子の製法。
6. ６．請求項４に記載の方法により得られた微粒子。
7. ７．請求項５に記載の方法により得られた微粒子。
8. ８．ポリアクリルシアンアクリレートとして、ポリブチル−、ポリイソプロピル ー又はポリエチルシアンアクリレートを使用することを特徴とする、請求項１に 記載の造影剤。
9. ９．ヒドロキシカルボン酸のポリエステルとしてポリ−Ｌ−ラクチドを使用する ことを特徴とする、請求項１に記載の造影剤。
10. １０．気体として、空気、窒素、酸素、希ガス、二酸化炭素又はこれらの混合物 を使用することを特徴とする、請求項１に記載の造影剤。
11. １１．水溶液のｐＨ値が１．８〜４．５であることを特徴とする、請求項４に記 載の微粒子の製法。
12. １２．ｐＨ値を調整するために、塩酸又は燐酸を使用することを特徴とする、請 求項１１に記載の微粒子の製法。
13. １３．界面活性物質として、ポリソルベート、オクチル−又はノニルフェノール 、マクロゴールーグリセロールエステル又はセトマクロゴール又はポロキサマー Ｒの群から成る物質又はその混合物を使用することを特徴とする、請求項４に記 載の微粒子の製法。
14. １４．水に分散可能な乳化剤として、ホスファチジルコリン又は乳糖−パルミテ ート−ステアレート１５又はその混合物を使用することを特徴とする、請求項５ に記載の微位子の製法。
15. １５．ポリエステル用の健康上無害な溶剤として、低級アルコール、有利にはエ チルアルコールを使用することを特徴とする、請求項５に記載の微粒子の製法。
16. １６．気体含有の液体として、水又はグリセリン８７％を使用することを特徴と する、請求項５に記載の微粒子の製法。
17. １７．懸濁媒体として、付加的になお請求項１３による界面活性物質及び／又は 多価アルコールを含有する、場合により食塩及び／又は葡萄糖及び／又はマンニ ット及び／又は乳糖を添加した注射目的用水を使用することを特徴とする、請求 項４又は５に記載の微粒子の製法。
18. １８．請求項６又は７に記載の微粒子を製薬的に認容性の無幅媒体中に再態氾さ せることを特徴とする、超音波造影剤。
19. １９．製薬的に認容性の懸濁媒体として、場合により食塩及び／又は葡萄糖及び ／又はマンニット及び／又は乳糖及び場合により付加的になお請求項１３による 界面活性物質及び／又は多価アルコールを含有する、注射目的用水を使用するこ とを特徴とする、請求項１８に記載の超音波造影剤。
20. ２０．最後の凍結乾燥を省略することを特徴とする、請求項４及び５に記載の超 音波造影剤。
21. ２１．超音波の照射により固有の信号を励起することを特徴とする、請求項１に 記載の超音波造影剤。
22. ２２．固有の超音波信号をカラードップラー法で評価することを特徴とする、請 求項２１に記載の超音波造影剤。