JPH08510238A - 生物学的活性トロパン誘導体による治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３−アリールトロパン誘導体を用いてＤＡおよび５−ＨＴの取込み部位を選択的に部ロッキングする。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称： 生物学的活性トロパン誘導体による治療方法容認関連事項 本発明は、国立薬剤濫用研究所（National Institute of Drug Abuse）により 、R01-DA-06301-02およびp50-DA06634として裁定された連邦政府の援助のもとで なされたものである。連邦政府は本発明について、ある種の権利を有する。背景技術 トロパン骨格は種々の中枢神経系（ＣＮＳ）活性を伴った化合物につながる基 本的構造単位である。その硬質的性質から選択性の高い化合物の製造の可能性が 存在する。この出願はモノアミン神経伝達物質に対し選択的に結合し、主な鬱病 、パーキンソン病、注意欠陥症（ＡＤＤ）の治療に有効なトロパン誘導体の合成 に関するものである。 ２つの重要な中枢神経系神経伝達物質はセロトニン（５−ＨＴ）およびドパミ ン（ＤＡ）である。ノルエピネフリンおよびエピネフリンと共に、これらの神経 伝達物質はモノアミンとして知られる基を含んでいる。５−ＨＴおよびＤＡは鬱 病、パーキンソン病、ＡＤＤ、肥満症、コカイン中毒などの多くの病気に関与し ている。 主な鬱病は一般的精神病の１つであり、人口の５ないし１０％が犯されている 。この病気は機嫌の極端な変化により特徴づけられており、精神病とも関連して いる。ほとんどの抗鬱病薬はＤＡ、５−ＨＴおよびノルエピネフリンを含むモノ アミン神経伝達物質の調節に可なり作用して働くことが一般に知られている。イ ミプラミンなどの３環式抗鬱病薬は鬱病の治療に最も一般的に用いられている薬 剤である。ノルエピネフリンのニューロンにより取込みを抑制するその薬剤の能 力がそれらの効能の主たるファクターであると信じられている。 近年、多くの新しいタイプの抗鬱病薬が開発されてきている。その化合物の２ つは米国で市販されており、トラゾドンとフルオキセチンである。これらの化合 物とも５−ＨＴの調節に作用する。トラゾドンは５−ＨＴの作用を増大させ、フ ルオキセチンは５−ＨＴの再取込みを選択的に抑制する。５−ＨＴとノルエピネ フリンの双方の再取込みを抑制する３−クロロイミプラミンはヨーロッパおよび カナダで広く使用されている。その他、抗鬱病薬として注目され試験されている ものとしては、フルボキサミン、シタロプラン、ジメルジン、ブプロピオンおよ びノミフェンシンなどがある。これらの薬剤はすべてモノアミン取込み機構を抑 制するが、ドパミン、５−ＨＴ、ノルエピネフリン運搬体の間の選択性において 異なる。 他の症候群も抗鬱病薬に対し応答する。例えば（１）パニック的反応により特 徴づけられる激しい不安症候群、および（２）脅迫症であり、これら双方は５− ＨＴ選択性薬剤に対し応答する。モノアミン取込みブロッカーも慢性的痛み、神 経痛、偏頭痛、睡眠無呼吸、線維筋症、感応性腸炎症候群の治療に有効である。 パーキンソン病は６５才以上の人口の約１％に作用し、重大な神経学的疾患に つながる。この病気の主たる臨床的特徴は運動機能の混乱、すなわち歩行、言語 、食事、その他の技術を要する動作の混乱である。この病気は脳幹神経節におけ るドパミン欠乏の結果であることが認められている。すなわち、ドパミンのレベ ルを増大し得る薬剤はパーキンソン病の治療に有効な能力を有する。この点で最 も有効な薬剤はレボドパであり、ドパミンの生物学的発生先駆物質として作用す る。 最近、注意欠陥症（ＡＤＤ）の治療に関心が向けられている。この病気を持っ た児童は身体的に非常に活動的であるが、長時間の注意を必要とする場合に非常 に困難を感じる。さらに、それらの児童は学業的に劣る傾向があり、破壊的にな ることもある。さらに、それらの行動は変化した形で成人になっても持続される 。この病気は注意の制御に関係する大脳皮質におけるモノアミンの作用に関連す ると思われる。多くの興奮剤、例えばデキシトロアンフェタミン、塩酸メチルフ ェニデート、３環式抗鬱病薬、抗精神病薬、クロニジンなどがこの病気の制御の ための薬剤として使用されてきた。これらの薬剤の多くはモノアミン取込みトラ ンスポータと作用する。 モノアミン運搬の抑制剤が有効な治療薬となる他の病気は肥満症である。一般 に交感神経作用薬（すなわち、モノアミンのシナプスレベルを増加させるもの） は食欲を抑えることにより体重の減少を促進するものである。モノアミン取込み をブロックすることにより交感神経作用薬として作用するマジンドールのような 薬剤は肥満症の治療に有効である。 コカインは以下のような構造式からなる。 このコカインの基本的環構造はトロパン環型である。 コカインおよびコカイン関連化合物はドパミン再取込みの抑制剤として機能し 、強化された特性を有する化合物につながる可能性があることが以前から知られ ている。近年、トロパン構造に基づいて新規で極めて有能なコカイン同類物質が 作られている（Abrahamら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、１ ９９２，３５，１４１；Bojaら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ ロジー、１９９０，１８３，３２９；Bojaら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ ・ファーマコロジー、１９９１，１９４，１３３；Carroll ら、ジャーナル・オ ブ・メディカル・ケミストリー、１９９２，３５，９６９；Carrollら、ジャー ナル・オブ・メディカル・ケミストリー、１９９２，３５，１８１３；Carroll ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、１９９２，３５，２４９７ ；Clineら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタ ル・サラピューティックス、１９９２，２６０，１１７４；Clineら、シナプス 、１９９２，１２，３７；Kozikowskiら、メディカル・ ケミストリー・リサーチ、１９９１，１，３１２；Kozikowskiら、ジャーナル・ オブ・メディカル・ケミストリー、１９９２，３５，４７６４；Lewinら、ジャ ーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、１９９２，３５，１３５；Madrasら 、モレクラー・ファーマコロジー、１９８９，３６，５１８）。これらの化合物 の全てはトロパン骨格に基づくもので、ドパミン・トランスポータに選択的に結 合する傾向を有する。ある種の構造的変化によりドパミン再取込み部位に極めて 選択的に結合する化合物に導くことができる（Carroll ら、ジャーナル・オブ・ メディカル・ケミストリー、１９９２，３５，２４９７）。しかし、これらのト ロパン誘導体の全ては出発物質としてコカインから誘導されるため互いに非常に 類似している。 もし、トロパミン環系が後述のようにアリール基の部分で変形された場合は、 ＤＡトランスポータに比較して５−ＨＴトランスポータへの結合により選択的に 結合する化合物を製造することができる。これらの変形トロパン（後述するよう に）は５−ＨＴトランスポータへ優先的に結合するから、５−ＨＴのシナプスレ ベルを増大させる。これは５−ＨＴ作用に関連する病気を治療するのに有用であ る。同様に、合成によりＤＡトランスポータを選択的にブロックし、ＤＡのシナ プスレベルを選択的に増大させるトロパン類似物を作ることができる。 原理的に、トロパン骨格はその硬質的構造のため極めて選択的な化合物をつく るのに理想的に適している。また、トロ パン誘導体はむしろ制限されたコンフォーメーション的柔軟性を有する。このよ うな誘導体は適当な構造的変化により変えて５−ＨＴまたはＤＡの再取込み部位 のいづれかに優先的に結合する類似物とすることができる。本願に関連する先行 特許出願に参照されている新規な化学的方法により従来よりも、より広範なトロ パン類似物を作ることができ、選択的生物学的活性を有する新規な構造を有する ものとすることができる。 したがって、本発明の主たる目的は、５−ＨＴまたはＤＡの再取込みのいづれ かの選択的インヒビターであるトロパン類似物の新規な合成法を提供することで ある。 本発明の他の主たる目的は、慢性的鬱病の治療薬として研究することができる トロパン類似物の範囲を製造することである。 本発明の他の目的は、ドパミン、５−ＨＴおよびノルエピネフィリントランス ポータで結合するための構造−活性関係を判定するために系統的に用いられ、テ ストされるトロパン誘導体の広範な範囲を提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、５−ＨＴあるいはＤＡ再取込み部位と選択的に 結合し、その部位での神経伝達を防止する化合物で患者の治療を変えることがで きる病気の治療システムをを提供することである。発明の概要 ５−ＨＴあるいはＤＡ再取込み部位と選択的に結合し、鬱病、パーキキンス病 、ＡＤＤおよび肥満症の治療に有用な化 合物につながる生物学的に活性なトロパン環システムの誘導体が提供される。 述する。図面の簡単な説明 第１図、第２図、第３図および第４図は本発明の種々の類似物の５−ＨＴある いはＤＡのトランスポータへの結合の能力を示す図である。これらの結果は、３ つの異なる種類の選択性：ＤＡ選択性、５−ＨＴ選択性、非選択性を有する類似 物を実証している。発明の詳細な説明 本発明の焦点は下記一般式のトロパン誘導体の使用に存する。 ここにおいて、Ｒ₁は芳香族基であって、１−ナフチル、２−ナフチル、フェ ニル、Ｃ₁ないしＣ₈のアルキルアリール基またはインドール基であってもよく、 好ましくはイソプロピルフェニルおよびナフチル基である。Ｒ₂およびＲ₃は以下 のものである。すなわち、Ｒ₂およびＲ₃の１つが水素原子のとき、他は水素原子 でなく、またＲ₂およびＲ₃はそれぞれケトン、（Ｏ＝Ｃ−Ｒ_{2 -3}）エステル、（ Ｏ＝Ｃ−Ｒ_{2 -3}）ホスホネート、スルホン、シアノ、オキサゾール、イミダゾー ルから選ばれるものである。好ましくは、またＲおよびＲ₃はそれぞれケトン、 エステル、Ｃ₁ないしＣ₈の アルキルおよびアルコキシから選ばれる基である。Ｍ_eは一般に水素原子、低級 （Ｃ₁ないしＣ₈）アルキルであってもよいＲ₄として記載してもよい。 本発明の方法で用いることのできる最も好ましい化合物は以下の式で表される ものである。 ここで、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基、Ａｒはアリール基である。 トロパン誘導体の合成は下記一般式により行われる。最終工程の実験的手法は 先の特許に詳述されている。より初期の工程についてはDaviesら、ジャーナル・ オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９１，５６，５６９６に記載されてい る。 基本的に、この場合のプロセスにおいて、３−アリールトロパン誘導体は８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンをアリール・グリニャール試薬と 銅（Ｉ）および／または銅（II）塩の触媒有効量の存在下で反応させることによ り製造される。３−アリールトロパン誘導体出発物質は、ある種のピロールの存 在下、好ましくはその化学量論量の実質的過剰の存在下で分解触媒、好ましくは ロジウム触媒を用いて官能化ビニルジアゾメタンの分解により適宜、製造するこ とができる。この触媒は銅、パラジウム、銀塩触媒であってもよい。これにより トロパン環システムを含む２環式中間体が得られ、これは後に８−アザビシクロ ［３．２．１］オクト−２−エンに変換される。これ自体を出発物質として使用 し、アリール・グリニャール試薬と反応させるのに用いることもでき、これによ り本発明の独特なコカイン類似物の合成ルートが提供される。 この方法の出発物質は、すなわち８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２ −エンであり、下記構造式を有する。 ここで、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基およびＣ₁ないしＣ₈のオキシアルキル 基から選ばれる基である。言い換えれば２位成分はケトン基またはエステル基で 官能的に置換してもよい。 本発明者の一人であるDr．HUW M.L．Daviesは上記式の８ −アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの合成について以前に開示をな している。これに関し、Daviesら、“ロジウム（II）アセテート安定化ビニルカ ーベノイドとピロールとの反応によるトロパン系への新規なエントリー”、Tetr ahedron Letters，vol．30，no.35，pp.4653-4656,（1989）；ニューオリンズで の地区ACS会議の１９９０年１２月号アブストラクト、“単一電子引抜き基をビ ニルカーベノイドの化学、トロパンアルカロイドへのアプローチ”、Daviesら、 アメリカン・ケミカル・ソサイアティ、Dec.5-7．1990，pp.181-182；Daviesら 、“タンデム・シクロプロパン化／コープ再配列による±フェルギニンと無水エ クゴニン・メチルエステルの合成”、ジャーナル・オブ・オーガニック・メミス トリー、１９９１、Vol.，５６，ｐｐ．５６９６−５７００を参照のこと。これ らのDaviesらによる文献の主題はここに引用されたものであり、その記載の詳細 は必要ないものと解される。しかし、上記文献に具体的に記載されていない好ま しいプロセスについて、完全を期すため、ここに記載する。 グリニャール付加のための出発物質、すなわち、８−アザビシクロ［３．２． １］オクト−２−エンの合成は、第１段階として下記式の官能化ビニルヂアゾメ タンの分解プロセスを使用している。 この分解プロセスは下記構造式のピロールの少なくとも化学量論量の存在下； ここで、Ｚは官能基プロテクター、さらに、ロジウム、銅、パラジウム、銀塩 から選ばれる分解触媒の有効量の存在下で行われ、中間２環式化合物が得られる 。 なお、上記式中、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基およびＣ₁ないしＣ₈のオキシ アルキル基から選ばれる基である。好ましくはＲはアルキル基であって、後述の ように最終的に得られるコカイン類似物は２位にケトン基を有するものとなる。 ピロールにおいて、Ｚはトリメチルシリルエチルのような官能基プロテクターで あるが、従来の第３ブチル基をこの官能基プロテクターとして使用することもで きる。 この第１の反応系におけるピロールの量はビニルジアゾメタンとの比較におい て少なくとも化学量論量、好ましくは化学量論量を超えた量、例えば２倍ないし ５倍を必要とする。この過剰量は中間２環式化合物の高い収率を達成するのに好 ましい。なぜならば、ビニルジアゾメタンは分解して非常に反応性の高い中間物 質、すなわちビニルカーベノイドとなるからであり、これはピロールの化学量論 量より過剰の量を使用して捕捉しない限り急速に分解してしまう。 上記ピロールは上記のジャーナル・オブ・オーガニック・メミストリー、１９ ９１、Vol.，５６に記載されている従来 公知の方法で作ることができる。その反応は好ましくは２５℃ないし１００℃、 好ましくは８０℃で行われる。ピロールに対しビニルジアゾメタンを徐々に添加 する場合は、この反応を２５℃で行うこともできる。この反応において圧力は特 に問題とならない。 上述のように、反応はロジウム、銅、パラジウム、銀塩から選ばれる分解触媒 の有効量の存在下で行われる。この内、好ましい触媒はロジウム塩であり、また ロジウム（II）のアセテート、マンデレート、トリフルオロアセテート、ヘキサ ノエート、ピバレートまたはオクタノエートであってもよい。現時点において、 最も好ましい触媒はロジウム・オクタノエートであり所望の製品を高収率で得る ことができる。この触媒の量はビニルジアゾメタンに対し０．２５モル％ないし ２．０モル％の範囲、好ましくは１．０モル％で使用することができる。 反応時間は臨界的でなく、数分から数時間（滴下して添加する場合）の範囲で 変化させることができる。８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの 他の炭素原子は水素以外の置換基を含むものであってもよい（例えば二環式シス テムの他の炭素原子の１つあるいはそれ以上は低級アルキル置換基を含むもので あってもよい）。なぜならば、出発物質として、より多く置換されたピロールま たはビニルジアゾメタンが用いられることがあるからである。 この第１の工程の反応により二環式中間化合物が生成し、これは水素添加、脱 保護基の除去、還元性メチル化により前 述の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンに変換される。この水素 添加、脱保護基の除去、還元性メチル化はすべて公知の工程であり、したがって 詳述の必要はないものと考える。 ここで、Ｒはメチルであり、用いられた保護基はトリメチルシリル、中間物質 はメチル８−（２−（トリメチル−シリル）エトキシカルボニル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクト−２，６−ジエン−２−オエートである。 この反応は好ましくは溶媒の存在下で行われ、この溶媒として好ましくは非極 性溶媒が用いられる。この反応の好ましくは非極性溶媒としては、ペンタン、ヘ キサン、ベンゼンなどが挙げられる。他の適当な非極性溶媒として、塩基性反応 物質を溶解し得るものであれば用いることができる。正確な溶媒について特に制 限はなく、事実上非極性であるかぎり使用することができる。 水素添加、脱保護基の除去、還元性メチル化の詳細については、前述のジャー ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９１、Ｖｏｌ．５６を参照され たい。そこには、触媒的水素添加がウイルキンソン触媒を用いた方法であること 、脱保護基が例えば第３ブチルアンモニウムフロリドを用いて発生し、９５％も の高い収率で８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンを生成させるこ とが記載されている。上述の参考文献にも記載されているように、この化合物は シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製される。 ついで、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エ ンは本発明の方法のための出発物質として用いられる。上述の８−アザビシクロ ［３．２．１］オクト−２−エンの構造式は、触媒有効量の銅塩の存在下でアリ ールグリニャール試薬と反応させることにより広範な活性類似構造を有する生物 学的に活性なコカイン類似物に変換されることが見出された。この銅塩は銅（II ）または銅（III）触媒であってもよい。 上述のように、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンのＲ基はＣ₁ ないしＣ₈のオキシアルキル基であるよりは、むしろＣ₁ないしＣ₈のアルキル基 であることが好ましい。なぜならば、２位の置換はエステル置換であるよりはケ トン置換であることが好ましいからである。ケトンは銅触媒反応において良好に 作用し、後述の生物学的活性の項で説明するように代謝的により安定であり、か つ同等の結合部位活性を有するからである。グリニャール付加反応は適当な非極 性有機溶媒中、好ましくはエーテル、またはテトラヒドロフラン中で行われる。 グリニャール試薬（ＡｒＭｇＸ）はハロゲン化アリールマグネシウムの適当な ものが用いられる。このアリール基はフェニール、置換フェニール、Ｃ₁ないし Ｃ₈のアルキルアリール、ポリアリール例えばアントラリール、アルキルポリア リールであってもよい。ハロゲン化アルキルマグネシウム（Ｃ₁ないしＣ₈）を用 いることもことができる。この“Ｘ”成分はハロゲン化基、好ましくは臭化物を 表す。銅塩は銅（II）または銅（III）塩であってもよく、例えば臭化銅ジメチ ルスルフィドであってもよい。グリニャール試薬の量は反 応を確実に行うため化学量論量を超えるものであることが好ましい。４倍まで程 度の過剰のグリニャール試薬が用いられることにより、適当な高い収率が得られ る。銅塩触媒の量はグリニャール試薬の量の５〜２０％（モル）の範囲、好まし くは１５％（モル）である。好ましいケトン製造のための反応は以下の反応式に より行われる。 これから分かるように、反応生成物は２つの構造異性体の混合物からなる。１ つは２成分位が上方にあるもので（ａ）、他のものは２成分位が下方にあるもの である（ｂ）．最も好ましい類似物はＲがアルキルであり、したがって２位がケ トン成分であるものであり、ケトン基が上方位置にある構造異性体である。これ らは結合評価において、ケトン基が下方位置にある構造異性体と比較して、より 活性であり、ある場合には部位結合において２００倍もの高い活性を示す。 その他のプロセス条件についても言及する必要がある。この反応は温度的に特 に制限はなく、０℃以下から室温あるいはそれ以上に至るまで任意の温度で行う ことがことができる。また、反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。 この反応は急速に行われ、数分から１２時間の範囲で行うことがことができる。 また、攪拌下で行うことが反応を完全に行う上で好ましい。反応完了後、例えば ＨＣｌ／氷で急冷され、所望の化合物がエーテルで抽出される。実施例で説明す るよ うに、精製は従来のシリカゲルクロマトグラフィーで行うことがことができる。 この化合物は、経口、非経口、静脈などを介して投与される。好ましい投与方 法は経口投与である。投与量は体重１ｋｇ当たり４マイクログラムないし５０ミ リグラム、より一般には２０マイクログラムないし１５ミリグラムである。 上記のビニルカーベノイド方式により合成された新規なトロパン類似物を、そ の５−ＨＴおよびドパミン・トランスポータとの相互作用能力について２つの評 価法によりテストした。すなわち、ラジオリガンド結合のトランスポータ部位へ の変位、および急速解離の胎児および成熟ラットニューロン中での５−ＨＴおよ びドパミン取込みの直接的抑制についての評価を行った。これらの評価法はヒト の脳におけるトランスポート部位と関連することが知られている。この結合の実 験において、［¹²Ｉ］ＲＴＩ−５５（キャロルのグループにより最近合成された トロパン類似物（Bojaら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー 、１９９１，１８４、３２９））の低濃度（１０−２０ｐＭ）を用い、ラットの 線維膜中のドパミン・トランスポータをラベリングした。他方、［³Ｈ］パロキ セチン（Harbertら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、１ ９８５，１１８、１０７）を用い、ラットの前皮質中の５−ＨＴ・トランスポー タをラベリングした。現時点までに３４種類の類似物を結合についてテストした 。すなわち、これらの結合および取込みについての能力を評価し、その結果を下 記表１に示す。 表１において、一般式は本出願の最初の部分、すなわち、発明の詳細な説明の 最初の部分に描かれたものである。コード名、ＷＦ−１ないしＷＦ−３５は単に 内部の整理番号に過ぎず、“Wake Forest-1”の略称である。２つの類似物、Ｗ Ｆ−１１にはＰＴＴの略号が、ＷＦ−３１にはＰＩＴの略号が付されている。 ドパミン・トランスポータにおけるトロパンの結合親和性はコカイン中毒治療 薬についての先の特許出願に基づいている。この先の特許出願において、ＷＦ− １〜５、７〜９、１１についての結合親和性は背景証拠として報告された。それ 以来、ＷＦ−１〜５、７〜９、１１、１３、１８、１９、２２、２３、２５につ いての結合親和性を示す文献が発表されている（Daviesら、ヨーロピアン・ジャ ーナル・オブ・ファーマコロジー−モレキュラー・ファーマコロジー、１９９３ ，２４４、９３）。 図１はコカインによる［¹²Ｉ］ＲＴＩ−５５結合の変位を４つのトロパン類似 物、ＰＴＴ、ＰＩＴ、ＷＦ−２３およびＷＦ−３３と比較して示すものである。 これによりこれらの化合物がドパミン・トランスポータに対しどのように結合す るかについての情報が得られる。これらのデーターは２つの２−ナフチル類似体 、ＷＦ−２３およびＷＦ−３３が最も有効なものであり、その次にＰＴＴが有効 であることを示している。これとは対照的にＰＩＴは［¹²⁵Ｉ］ＲＴＩ−５５を 変位させる能力はコカインより劣っていることを示している。ＩＣ₅₀値の比較（ 表１）ではＷＦ−２３およびＷＦ−３ ３は９００ないし１３００倍、ＰＴＴは２０倍、ドパミン・トランスポータへの 結合においてコカインより大きい能力を有することを示している。これに対し、 ＰＩＴではドパミン・トランスポータでの結合性がコカインよりも２．５倍劣っ ていることを示している。 図２は［Ｈ］パロキセチン結合実験において、これらの類似物の選択性をどの ように判定されるかを示している。これは、これらの化合物がどのように５−Ｈ Ｔトランスポータへ結合するかについての情報につながる。再び、２つの２−ナ フチル類似体、ＷＦ−２３およびＷＦ−３３が、［¹²Ｉ］ＲＴＩ−５５結合に対 すると同様に（図１）、［Ｈ］パロキセチン結合に対し最も有効であった。しか し、これらの化合物が［¹²Ｉ］ＲＴＩ−５５結合の変位に対し同等の能力を有し ていたのに対し、［Ｈ］パロキセチン結合の変位にたいしては、ＷＦ−３３がＷ Ｆ−２３よりも４倍能力が劣っていることを示した。さらに、２つのフェニール 類似体、ＰＴＴおよびＰＩＴは［Ｈ］パロキセチン結合の変位については［¹²Ｉ ］ＲＴＩ−５５結合の場合と立場が逆転し、ＰＩＴは［³Ｈ］パロキセチン結合 の変位に対し、コカインよりも有効であり、ＰＴＴは［³Ｈ］パロキセチン結合 の変位に対し、コカインとほぼ同等であることを示した（図２）。ＩＣ₅₀値（表 １）はＷＦ−２３およびＷＦ−３３の双方とも５−ＨＴトランシポータ部位にお いてコカインよりそれぞれ４８０倍、１４０倍有効であることを示している。他 方、ＰＩＴはコカインより８倍有効であり、ＰＴＴはコカインより ２倍有効であった。表１は全ての類似物のドパミンおよび５−ＨＴトランスポー タについての結合能力比を示している（数値が高いほど、ドパミン・トランスポ ータ能力が対応して大きいことを示している）。これらのデータによると、ＰＩ Ｔは５−ＨＴに対し比較的選択性が大きく、ＰＴＴおよびＰＴＩはドパミン・ト ランスポータに対する選択性が比較的大きい。これに対し、ＷＦ−２３はコカイ ンのように、この２つのトランスポータ相互間についての選択性がほとんどない 。しかし、この双方のトランスポータに対する能力はコカインの５００ないし８ ００倍を有する。 ビニルカルベノイド先駆物質からのトロパン類似物の合成法においてはラセミ 体化合物が生じる。したがって、上述の全ての結合性についての研究はラセミ体 化合物を用いて行われている。ＷＦ−２３がキラルＨＰＬＣカラムにより２つの 立体異性体に分離された場合は、活性異性体は［¹²⁵Ｉ］ＲＴＩ−５５に対し、 ０．０３ｎＭのＩＣ₅₀推定値を示し、他方、不活性異性体は１１３ｎＭのＩＣ₅₀ 値を示した（表１のＷＦ−２３（１）およびＷＦ−３３（２）の値、参照）。こ れらの結果は立体異性体がキラルＨＰＬＣカラムにより分離できることだけでな く、活性異性体が極めて大きい能力を有することを示している。ＷＦ−２３の活 性異性体はさらに［³Ｈ］パロキセチン結合に対しても有効であり、活性、不活 性異性体の選択性はＷＦ−２３のラセミ混合物としても同じである。一般にＲ₂ を上部位置に有する異性体はより活性であり、同じくＲ₂がケトンである化合物 はさらに活性であ る。 この取込みの実験はいくつかの選択された類似物についても行われ、結合実験 の結果の確認が行われた。これらの実験において胎児および成熟したラットの脳 からの分離細胞が利用され、ドパミン取込み評価のため線条体が、また５−ＨＴ 取込み評価のため前頭皮質が使用された。図３はコカインおよび選択されたトロ パン類似物による線条体細胞への［³Ｈ］ドパミン取込みの抑制を示している。 これらの結果は結合評価の場合と同等であった。すなわち、ＷＦ−２３はドパミ ン取込み抑制に対し最も有能な類似物質であり、ＷＦ−１１がこれに続き、ＷＦ −３１は［³Ｈ］ドパミン取込み抑制において著しく劣るものであった。皮質細 胞における［³Ｈ］５−ＨＴ取込み実験（図４）はこの結合評価の結果を支持す るものであり、ＷＦ−２３およびＷＦ−３１は双方とも［³Ｈ］５−ＨＴ取込み のブロッキングにおいてコカインより可なり有効である示している。すなわち、 この取込み評価により結合評価で判定されたように、これらのトロパン類似物の 選択性が確認された。例えば、ＷＦ−１１は５−ＨＴ取込みよりドパミン取込み の抑制効果が１４０倍大きかった。他方、ＷＦ−３１はドパミン取込みより５− ＨＴ取込み抑制効果が１２０倍大きかった。この双方とも結合実験（表１）で判 定された比よりも幾分大きかった。対照的にＷＦ−２３はラセミ混合物として、 またはその活性立体異性体として評価してもドパミン：５−ＨＴ比が使用された 評価方法に関係なく僅か３−４であった。 イソプロピルフェニル誘導体ＷＦ−３１に加えて、エチルフェニル誘導体ＷＦ −９および１−（４−メチルナフチル）誘導体ＷＦ−２７も、結合および抑制に 関して５−ＨＴトランスポータに対する著しい選択性を明らかに示している。こ れらの誘導体の共通する特徴はこれらが芳香環に対し垂直な面である程度広がっ た官能価を含んでいるということである。この構造的変化が抗鬱病薬の新規な種 類の開発の可能性を持ったトロパン系の化合物の新規な生物学的活性につながる ものである。モノアミン・トランスポータ部位での一連の類似物質の一般的活性 は、パーキキンス病、ＡＤＤおよび肥満症のようなモノアミンのバランスの欠陥 に関連する病気の治療に有用であることを実証している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年５月１７日 【補正内容】 請求の範囲 １． ５−ＨＴの取込みを選択的にブロックするための哺乳動物の治療方法で あって、該方法が下記一般式の３−アリールトロパンまたはその誘導体若しくは それらの構造的異性体の有効量を投与することからなる方法： ここにおいて、Ｒ₁は芳香族基であって、１−ナフチル、２−ナフチル、フェ ニル、Ｃ₁ないしＣ₈のアルキルアリール基またはインドール基から選ばれるもの ；Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なるものであって、水素原子、Ｃ₁ないしＣ₈の ケトンから選ばれるものであり、ただしＲ₂およびＲ₃が同時に水素原子とならな い；Ｒ₄はメチル、水素原子または低級アルキル基である。 ２．Ｒ₂がケトンである請求の範囲１記載の方法。 ３．Ｒ₂がベータ異性体である請求の範囲１記載の方法。 ４．５−ＨＴ取込みを選択的に阻止する哺乳動物の治療方法であって、該方法 が下記構造式の３−アリールトロパン誘導体の有効５−ＨＴ阻止量を投与するこ とからなる方法： ただし、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基、Ａｒは芳香環である。 ５．該哺乳動物がヒトである請求の範囲１記載の方法。 ６．投与方法が経口、非経口、静脈投与から選ばれた方法である請求の範囲２ 記載の方法。 ７．３−アリールトロパン誘導体の投与量が１μｇ／Ｋｇないし１５ｍｇ／Ｋ ｇである請求の範囲２記載の方法。 ８．投与方法が経口で３−アリールトロパン誘導体の投与量が２０μｇ／Ｋｇ ないし１５ｍｇ／Ｋｇである請求の範囲２記載の方法。 ９． ドパミンの取込みを選択的にブロックするための哺乳動物の治療方法で あって、該方法が下記一般式の３−アリールトロパンまたはその誘導体若しくは それらの構造的異性体のドパミン取込み有効阻止量を投与することからなる方法 ： ここにおいて、Ｒ₁は芳香族基であって、１−ナフチル、２−ナフチル、フェ ニル、Ｃ₁ないしＣ₈のアルキルアリール基またはインドール基から選ばれるもの ；Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なるものであって、水素原子、Ｃ₁ないしＣ₈の ケトンから選ばれるものであり、ただしＲ₂およびＲ₃が同時に水素原子とならな い；Ｒ₄はメチル、水素原子または低級アルキル基である。 １０．Ｒ₂がケトンである請求の範囲９記載の方法。 １１．Ｒ₂がベータ異性体である請求の範囲９記載の方法。 １２．５−ＨＴ取込みを選択的に阻止する哺乳動物の治療方法であって、該方 法が下記構造式の３−アリールトロパン誘導体の５−ＨＴ取込み有効阻止量を投 与することからなる方法： ただし、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基、Ａｒは芳香環である。 １３．該哺乳動物がヒトである請求の範囲９記載の方法。 １４．投与方法が経口、非経口、静脈投与から選ばれた方法である請求の範囲 １０記載の方法。 １５．３−アリールトロパン誘導体の投与量が１μｇ／Ｋｇないし１５ｍｇ／ Ｋｇである請求の範囲１０記載の方法。 １６．投与方法が経口で３−アリールトロパン誘導体の投与量が２０μｇ／Ｋ ｇないし１５ｍｇ／Ｋｇである請求の範囲１０記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チルダーズ，スチーヴン アール. アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 27106，ウィンストン―セーラム，ブルッ クメアー レーン 5029 (72)発明者 ベネット，バーバラ アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 27157，ウィンストン―セーラム，ボウマ ン グレイ スクール オブ メディシ ン，メディカル センター ブールヴァー ド，デパートメント オブ フィジオロジ イ アンド ファーマコロジイ（番地な し)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ５−ＨＴの取込みを選択的にブロックするための哺乳動物の治療方法で あって、該方法が下記一般式の３−アリールトロパンまたはその誘導体若しくは それらの構造的異性体の有効量を投与することからなる方法： ここにおいて、Ｒ₁は芳香族基であって、１−ナフチル、２−ナフチル、フェ ニル、Ｃ₁ないしＣ₈のアルキルアリール基またはインドール基から選ばれるもの ；Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なるものであって、水素原子、Ｃ₁ ないしＣ₈ のケトン、エステル、ホスホネート、スルホン、シアノ、オキサゾール、イミダ ゾールから選ばれるものであり、ただしＲ₂およびＲ₃が同時に水素原子とならな い；Ｒ₄はメチル、水素原子または低級アルキル基である。 ２．Ｒ₂がケトンである請求の範囲１記載の方法。 ３．Ｒ₂が上方位にある異性体である請求の範囲１記載の方法。 ４．５−ＨＴ取込みを選択的に阻止する哺乳動物の治療方法であって、該方法 が３−アリールトロパン誘導体およびその構造異性体の有効量を投与することか らなる方法： ただし、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基、Ａ_rは芳香環である。 ５．該哺乳動物がヒトである請求の範囲１記載の方法。 ６．投与方法が経口、非経口、静脈投与から選ばれた方法である請求の範囲２ 記載の方法。 ７．投与量が１μｇ／Ｋｇないし１５ｍｇ／Ｋｇである請求の範囲２記載の方 法。 ８．投与方法が経口で投与量が２０μｇ／Ｋｇないし１５ｍｇ／Ｋｇである請 求の範囲２記載の方法。 ９． ドパミンの取込みを選択的にブロックするための哺乳動物の治療方法で あって、該方法が下記一般式の３−アリールトロパンまたはその誘導体若しくは それらの構造的異性体の有効量を投与することからなる方法： ここにおいて、Ｒ₁は芳香族基であって、１−ナフチル、２−ナフチル、フェ ニル、Ｃ₁ないしＣ₈のアルキルアリール基またはインドール基から選ばれるもの ；Ｒ₂およびＲ₃は同一もしくは異なるものであって、水素原子、Ｃ₁ないしＣ₈の ケトンから選ばれるものであり、ただしＲ₂およびＲ₃が同時に水素原子とならな い；Ｒ₄はメチル、水素原子または低級アルキル基である。 １０．Ｒ₂がケトンである請求の範囲９記載の方法。 １１．Ｒ₂が上方位にある異性体である請求の範囲９記載の方法。 １２．５−ＨＴ取込みを選択的に阻止する哺乳動物の治療方法であって、該方 法が下記構造式の３−アリールトロパン 誘導体およびその構造異性体の有効量を投与することからなる方法： ただし、ＲはＣ₁ないしＣ₈のアルキル基、Ａｒは芳香環である。 １３．該哺乳動物がヒトである請求の範囲９記載の方法。 １４．投与方法が経口、非経口、静脈投与から選ばれた方法である請求の範囲 １０記載の方法。 １５．投与量が１μｇ／Ｋｇないし１５ｍｇ／Ｋｇである請求の範囲１０記載 の方法。 １６．投与方法が経口で投与量が２０μｇ／Ｋｇないし１５ｍｇ／Ｋｇである 請求の範囲１０記載の方法。