JPH08509468A

JPH08509468A - 新規化合物

Info

Publication number: JPH08509468A
Application number: JP6518901A
Authority: JP
Inventors: ビヨルク，スサンナ・カリン・マリア; カーペンテイアー，バリー・ケイ; ゴツトハンマー，クリステイーナ・ブリイツタ; リンデルベルイ，マツト・トルビヨルン; ルートマン，ペル・ヨーハン; ペルソン，チエルステイン・マーガレータ・イルマ; シユヴアルツ，ローベルト
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ; ザ・ユニバーシテイ・オブ・メリーランド; コーネル・リサーチ・フアウンデイシヨン・インコーポレイテツド
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1996-10-08
Also published as: PL310399A1; NO953333D0; US5523475A; AU6160094A; IL108753A0; CZ216895A3; LT3211B; FI954017A0; HUT72744A; ATE189206T1; DE69422800D1; HU9502490D0; EP0686145A1; FI954017A; IS4134A; MX9401456A; LTIP1882A; NZ262219A; CN1121345A; WO1994019316A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の３−ヒドロキシアントラニル酸3-HANAの新規な誘導体（但し、R¹およびR²＝Ｈ、Ｘ＝BrおよびＹ＝Meである式（Ｉ）の化合物を除く）、またはその医薬的に許容し得る塩、これらの化合物を製造する方法および中間体、新規な医薬組成物および内因性神経毒キノリン酸QUINの生成の原因である酵素３−ヒドロキシアントラニレートオキシゲナーゼ3-HAOを阻害するためのこれらの化合物の使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】新規化合物発明の分野本発明は、３−ヒドロキシアントラニル酸、3-HANAの新規な誘導体、該誘導体の製法および中間体、新規な医薬組成物および内因性神経毒キノリン酸、QUINの生産の原因となる酵素３−ヒドロキシアントラニレートオキシゲナーゼ、3-HAO を阻害するための該誘導体の使用に関する。発明の背景 3-HAOは、３−ヒドロキシアントラニル酸をキノリン酸に変換する原因であるトリプトファンの異化経路における酵素である。QUINおよびその生合成酵素3-HA Oは、齧歯類動物ならびにヒトの脳組織において確認されている。QUINはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）受容体を経て作用する興奮性アミノ酸でありそして最近、ハンチングトン病、発作／脳虚血症、低酸素症、アルツハイマー病およびAIDS痴呆併発症ならびにてんかんのような神経変性（neurodegenerstive ）疾患に関与する内因性エキシトトキシンとしてのその推定上の役割が注目されている。3-HAO活性の阻害剤は、キノリン酸の過剰に由来することのできる疾患において、明らかに治療的に重要である。従来の技術４−ハロゲン化基質類似体が、3-HAO活性の阻害剤として記載されている。198 0年に、Arch Biochemand Biophys 203，161〜166頁、1980の“４−クロロアントラニン酸への６−クロロトリプトファンの代謝：３−ヒドロキシアントラニル酸オキシダーゼの強力な阻害剤”において、６−クロロトリプトファンの代謝産物である４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸が、ラットおよび豚の肝臓および腎臓における3-HAOの強力な阻害剤であるということがParli CJ，Krieter P．Schmedt Bによって証明されている。その後、Neurochem Int 13，405〜408頁、1988の“４−クロロ−３ −ヒドロキシアントラニレートは、脳の３−ヒドロキシアントラニレートオキシダーゼを阻害する”において、４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸は、また、ラットの脳の3-HAOの阻害剤であるということが、Heyes MP，Hutto B，Ma rkey SPにより実証されている。1989年に、Todd WP，Carpenter BKおよびSchwar cz Rは、PrepBiochem 19，155〜165，1989の“４−ハロ−３−ヒドロキシアントラニレートの製造およびラットおよびヒトの脳組織における３−ヒドロキシアントラニレートオキシゲナーゼ活性のこれらの化合物の阻害の証明”において、４ −フルオロ、４−クロロおよび４−ブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸がラットならびにヒトの脳において3-HAOの非常に同様な遮断効力を有していることを証明している。発明の簡単な説明本発明は、従来の技術による化合物と同様なIC₅₀値を有し、従来の技術による化合物よりすぐれた安定性を有している酵素3-HAOを阻害することのできる化合物に関するものである。すなわち、本発明は、一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈであり、Ｘ＝Brであり、Ｙ＝Me である式Ｉの化合物は除く）またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。本発明の他の目的は、 A）R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式II （式中、ＸおよびＹは上記（A）において定義した通りである）の化合物を還元し、 B）R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式III （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（B）において定義した通りであり、PGは保護基、例えばアルキル、ベンジル（Bn）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）、メトキシメチル（MOM）、または２−メトキシエトキシメチル（ME M）である）の化合物を脱保護し、 C）R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式IV （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（C）において定義した通りであり、R³は、アルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物を脱エステル化し、 D）R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式Ｖ（式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（D）において定義した通りであり；R³およびPGは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物を脱エステル化および脱保護し、 E）R¹＝アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R²＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式VI （式中、ＸおよびＹは上記（E）において定義した通りである）の化合物をアルキル化することによって式Ｉの化合物を製造する方法である。本発明は、また、活性成分としての式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬処方、神経変性の予防または治療用の医薬を製造するための上記化合物の使用に関するものである。本発明の他の目的は、式Ｉの化合物を製造するための合成中間体、すなわち、一般式II （式中、ＸおよびＹは同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂ CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである）の化合物（但しＸおよびＹ＝ヨージド；Ｘ＝BrおよびＹ＝CH₃である式IIの化合物は除く）；一般式III （式中、R¹およびR²は同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、 OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；PGは、保護基、例えばアルキル、Bn、SEM、MEMまたはMOMである）の化合物（但し、R¹およびR² ＝Ｈ；Ｘ＝OCH₃；Ｙ＝Br、ClまたはOCH₃およびPG＝CH₃である式IIIの化合物を除く）；式IV （式中、R¹およびR²は同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³は、アルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物；一般式Ｖ（式中、R¹およびR²は同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、 OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³およびPGは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈ；Ｘ＝OCH₃；Ｙ＝Cl、PGおよびR³＝CH₃である式Ｖの化合物を除く）；および式VI （式中、ＸおよびＹは同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂ CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである）の化合物（但し、Ｘ＝BrそしてＸ＝CH₃である式VIの化合物を除く）の化合物の製造である。発明の詳細な説明明細書および請求の範囲を通じて、次の定義から適用される。特にことわらない限りは、“アルキル”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、好ましくはC₁〜C₆アルキルを示す。該低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する。特にことわらない限りは、“アリール”なる用語は、場合によっては置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジンまたはピロリル基を示す。特にことわらない限りは、“アリールアルキル”なる用語は、上述したアリール基によって置換された上述した低級アルキル基を示す。該アリールアルキルは、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、2,4−ジメトキシフェニルメチル、フルフリル、３−フリルメチル、トリルエチルおよびテニルを包含する。特にことわらない限りは、“アルコキシ”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ基、好ましくはC₁〜C₆アルコキシを示す。該低級アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖状または有枝鎖状のペントキシおよびヘキソキシを包含する。特にことわらない限りは、“アルキルチオ”なる用語は、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルチオ、好ましくはC₁〜C₆アルキルチオを示す。該低級アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ− ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび直鎖状および分枝鎖状のペンチルチオおよびヘキシルチオを包含する。特にことわらない限りは、“アリールチオ”なる用語は、フェニル環が場合によっては、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによってさらに置換されていてもよいフェニルチオを示す。特にことわらない限りは、“アリールオキシ”なる用語は、フェニル環が場合によっては低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによってさらに置換されていてもよいフェノキシ基を示す。特にことわらない限りは、“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。現在知られている本発明を実施する最善の形態は、4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸または4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸を使用することである。本発明による化合物は、特に発作、脳虚血症、低酸素症、てんかんのような疾患に関する神経変性およびアルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病およびAIDS痴呆併発症のような神経変性疾患の予防または治療に関して使用することができる。以下、式Ｉの化合物の製法を、詳細に説明する。製造方法式Ｉ（式中、R¹およびR²は同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである）の化合物は、以下の方法の何れかによって製造することができる。方法Ａ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式Ｉの化合物は、例えばEtOHまたはEtOAcのような適当な溶剤中において大気圧または上昇した圧力下でH₂および触媒、例えばPd／C、ラネーニッケルまたはPtS₂を使用して還元することによって、式II （式中、ＸおよびＹは方法Ａにおける式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法Ｂ R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式Ｉの化合物は、例えばルイス酸、例えばBBr₃またはトリメチルシリルヨージドでまたはアルキルーまたはアリールSNaまたはアルキル−またはアリールSLiで脱保護し次いでpHを調節して３−ヒドロキシアントラニル酸誘導体を（式中、R¹、R²、ＸおよびＹは、方法Ｂにおける式Ｉにおいて定義した通りであり、PGはアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物から製造することができる。PG＝SEMである場合は、脱保護は、上昇した温度でN,N−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）のような適当な溶剤中でテトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）またはCsFを使用して遂行することができる。ベンジル基は、例えばH₂および触媒としてのPd／CまたはPtS₂を使用した水素化分解により除去することができる。2,2,2−トリクロロエチル基は、酢酸中のZnを使用して除去することができる。方法Ｃ R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式Ｉの化合物は、室温または上昇した温度でMeOHのような適当な溶剤中で例えばKOHのような塩基で脱エステル化し、またはアルキル−またはアリールSLiまたはアルキル−またはアリールSNaでまたはMe₃SiIで脱エステル化し次いでpHを調節して３−ヒドロキシアントラニル酸誘導体を得ることによって、式IV （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは方法Ｃにおける式Ｉにおいて定義した通りであり、R³は、アルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物から製造することができる。R³＝Bnである場合は、カルボン酸は、例えばH₂およびPd／CまたはPtS₂を使用した水素化分解により得ることができる。2,2,2−トリクロロエチルエステルは、例えばHOAc中でZnで開裂することができ、SEM−エステルは、例えば、DMPU中でTBAFを使用して開裂することができる。方法Ｄ R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式Ｉの化合物は、例えばアルキル−またはアリールSLi、アルキル− またはアリールSNaまたはMe₃SiIによる脱エステル化および脱保護次いでpHを調節して３−ヒドロキシアントラニル酸誘導体を得ることによって、式Ｖ（式中、R¹、R²、ＸおよびＹは方法Ｄにおける式Ｉにおいて定義した通りであり；PGおよびR³は、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物から製造することができる。PGおよびR³＝Bnである場合は、３−ヒドロキシアントラニル酸誘導体は、例えばH₂およびPd／CまたはPtS₂による水素化分解により得ることができ、PGおよびR³＝SEMである場合はTBAFを使用することができる。方法Ｅ R¹がアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R²がＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂ CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式Ｉの化合物は、例えばCH₃CN 、H₂OまたはMeOHのような適当な溶剤中におけるR1に相当するアルデヒドおよびN aCNBH₃およびHClのような還元剤による還元的アルキル化によって、式VI （式中、ＸおよびＹは方法Ｅにおける式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。モノ−およびジ−Ｎ−アルキル化誘導体は、例えばクロマトグラフィーにより分離することができる。中間体方法II：ａＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃および SCF₃から選択されたものである式IIの化合物は、例えばCH₃NO₂、CH₂Cl₂またはH₂ Oのような溶剤中でHNO₃を使用してまたはHNO₃およびH₂SO₄の混合物を使用してニトロ化することによって、式VII （式中、ＸおよびＹは方法II：ａにおける式IIにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法II：ｂＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式IIの化合物は、例えば方法Ｂによる脱保護によって、式VIII （式中、ＸおよびＹは、方法II：ｂにおける式IIにおいて定義した通りであり、 PGはアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物から製造することができる。方法II：ｃＸ＝Br、ClまたはＩであり；Ｙがアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃よびSC F₃から選択されたものである式IIの化合物は、例えば室温または上昇した温度での酢酸中におけるBr₂またはCl₂によるハロゲン化によって、式IX （式中、Ｙは、方法II：ｃにおける式IIにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。あるいはIXは、室温または上昇した温度でトリフルオロ酢酸中でBr₂またはＩ₂およびトリフルオロ酢酸第二水銀でハロゲン化することができる。方法II：ｄＸがアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；Ｙ＝Br、ClまたはＩである式IIの化合物は、例えば方法II：ｃによるハロゲン化によって、式Ｘ（式中、Ｘは、方法II：ｄにおける式IIにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法II：ｅＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式IIの化合物は、例えば方法Ｃによる脱エステルによって、式XI （式中、ＸおよびＹは、方法II：ｅにおける式IIにおいて定義した通りであり； R³はアルキル、Bn、SEM、MEM、MOMまたは2,2,2−トリクロロエチルである）の化合物から製造することができる。方法II：ｆＸおよびＹ＝Br、ClまたはＩである式IIの化合物は、方法II：ｃによるハロゲン化によって、式XX の化合物から製造することができる。方法III：ａ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり、PGがアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである式IIIの化合物は、例えば方法Ａによる還元によって、式VIII （式中、Ｘ、ＹおよびPGは、方法III：ａにおける式IIIにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法III：ｂ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、塩素、弗素およびOCF₃から選択されたものであり；PGがアルキル、SEMおよびMOMから選択されたものである式IIIの化合物は、低温度でテトラヒドロフラン（THF）のような適当な溶剤中で例えばアルキルリチウムと反応させることによって、式XII （式中、Ｘ、ＹおよびPGは方法III：ｂにおける式IIIにおいて定義した通りであり；DMGはCOtBu、CO₂tBuおよびCOCF₃から選択されたものであり；Ｚ＝ＨまたはB rである）の化合物から製造することができる。それから、アリールリチウム誘導体を、CO₂（S）と反応させ、酸性にし、DMG基を、上昇した温度で水性HClにより除去する。方法III：ｃ R¹がＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R² がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲンおよびOSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃から選択されたものであり；PGがアルキル、Bn、MEMおよびMOMから選択されたものである式IIIの化合物は、式XIIIの化合物を、例えば水またはジオキサンのような適当な溶剤中で例えばH₂O₂およびNaOHと反応させることによって、式XIII （式中、Ｘ、Ｙ、R¹およびPGは方法III：ｃにおける式IIIにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法III：ｄ R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃ 、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；PGがアルキル、Bn、SEM 、MEMおよびMOMから選択されたものである式IIIの化合物は、例えば方法Ｃにより脱エステル化によって、式Ｖ（式中、R¹、R²、Ｘ、ＹおよびPGは、方法III：ｄにおける式IIIにおいて定義した通りであり、R³はアルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものでありそしてPGとは異なっている）の化合物から製造することができる。方法III：ｅ R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、弗素、塩素、シアノ、OSO₂CH₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものでありそしてPGがアルキルおよびBnから選択されたものである式II Iの化合物は、例えばEt₃Nのような塩基を含有するDMFまたはジオキサンのような適当な溶剤中において式XVIIIの化合物をPd（OAc）₂、CO、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび水の混合物と反応させることによって、式XVIII （式中、R¹、R²、Ｘ、ＹおよびPGは、方法III：ｅにおける式IIIにおいて定義した通りであり；そしてＺはOSO₂CF₃、ＩまたはBrである）の化合物から製造することができる。方法IV：ａ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R₃がアルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである式IVの化合物は、例えば方法Ａによる還元によって、式XI （式中、Ｘ、ＹおよびR³は、方法IV：ａにおける式IVにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法IV：ｂ R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；そしてR³がアルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2 −トリクロロエチルから選択されたものである式IVの化合物は、例えば方法Ｂによる脱保護によって、式Ｖ（式中、R¹、R²、Ｘ、ＹおよびR³は、方法IV：ｂにおける式IVにおいて定義した通りでありそしてPGはアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものであってそしてR³とは異なっている）の化合物から製造することができる。方法IV：ｃ R¹がＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；Ｒ² がアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃および SCF₃から選択されたものであり；R³がアルキル、ベンジル、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである式IVの化合物は、例えば方法Ｅによるアルキル化によって、式XIV （式中、Ｘ、ＹおよびR³は方法IV：ｃにおける式IVにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法Ｖ：ａ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり：R³およびPGが、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである式Ｖの化合物は、例えば方法Ａによる還元によって、式XV （式中、Ｘ、Ｙ、R³およびPGは、方法Ｖ：ａにおける式Ｖにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法Ｖ：ｂ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³およびPGがアルキル、BnおよびSEMから選択されたものである式Ｖの化合物は、例えばHCl（水性）またはCF₃COOHのような酸で加水分解し次いでpHを調節してアントラニル酸誘導体を得ることによって、式XVI （式中、Ｘ、Ｙ、R³およびPGは、方法Ｖ：ｂにおける式Ｖにおいて定義した通りであり；そしてR⁴はt-Bu、t-BuOまたはCF₃である）の化合物から製造することができる。方法Ｖ：ｃ R¹がＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R² がアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSC F₃から選択されたものであり；そしてR³およびPGがアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである式Ｖの化合物は、例えば方法Ｅによるアルキル化によって、式XVII （式中、Ｘ、Ｙ、R³およびPGは、方法Ｖ：ｃにおける式Ｖにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法Ｖ：ｄ R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、弗素、塩素、シアノ、OSO₂CH₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³およびP GがアルキルおよびBnから選択されたものである式Ｖの化合物は、例えばEt₃Nのような塩基を含有するDMFまたはジオキサンのような適当な溶剤中において式ＸV IIIの化合物をPd（OAc）₂、CO、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよびR³に相当するアルコールの混合物と反応させることによって、式XVIII （式中、R¹、R²、Ｘ、ＹおよびPGは方法Ｖ：ｄにおける式Ｖにおいて定義した通りであり；そしてＺはOSO₂CF₃、ＩまたはBrである）の化合物から製造することができる。方法Ｖ：ｅ R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、塩素、弗素およびOCF₃ から選択されたものであり；PGがアルキル、SEMおよびMOMから選択されたものである式Ｖの化合物は、例えば低温度でTHFのような適当な溶剤中でアルキルリチウムと反応させることによって、式XII （式中、Ｘ、ＹおよびPGは方法Ｖ：ｅにおける式Ｖにおいて定義した通りであり；DMG=COtBu、CO₂tBuまたはCOCF₃であり；Ｚ＝ＨまたはBrである）の化合物から製造することができる。それから、アリールリチウム誘導体をメチルまたはベンジルクロロホルミエートと反応させそしてDMG基を、上昇した温度で水性HClにより除去する。方法VI：ａＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式VIの化合物は、例えば方法Ａにより還元することによって、式II （式中、ＸおよびＹは方法VI：ａにおける式VIにおいて定義した通りである）の化合物から製造することができる。方法VI：ｂＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである化合物VIは、例えば方法Ｂにより脱保護することによって、式XIX （式中、ＸおよびＹは方法VI：ｂにおける式VIにおいて定義した通りであり；そしてPGはアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物から製造することができる。方法VI：ｃＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式VIの化合物は、例えば方法Ｃによる脱エステル化によって、式XIV （式中、ＸおよびＹは方法VI：ｃにおける式VIにおいて定義した通りであり；そしてR³はアルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物から製造することができる。方法VI：ｄＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである式VIの化合物は、例えば方法Ｄによる脱エステル化および脱保護によって、式XVII （式中、ＸおよびＹは方法VI：ｄにおける式VIにおいて定義した通りでありそしてR³およびPGはアルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物から製造することができる。実施例実施例１（方法Ａ） 4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸の製造 4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸 HOAc（100ml）中の３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（10.47ｇ、0.57モル）および酢酸ナトリウム（9.85ｇ、0.57モル）の冷却撹拌混合物に、Br₂（6.15m l、0.12モル）を滴加した。混合物を60℃で68時間撹拌しそしてそれから室温に冷却しそして塩を濾去した。濾液を蒸発して残留物を得、これをEtOAc／H₂Oに溶解しそしてHCl（２Ｍ）で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出しそして合した有機層を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発して粗製生成物（18.9ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエンーHOAc）により精製し次いでMeOHから結晶化して標記化合物（15.37ｇ）を得た。融点201〜202℃（分解）。¹H NMR（DMSO- d₆）：δ8.20（s，1H）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ164.42，146.93，139.10，130 .48，116.17，108.14。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int）339，341，343（M⁺，4 9，98，46）。 4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸 EtOH（150ml）中の4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（4. 09ｇ、12ミリモル）およびPtS₂（160mg、0.62ミリモル）を、大気圧および室温で45時間水素添加した。濾過および濾液の蒸発によって粗製生成物（3.69ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン−EtOAc）により精製した。MeOH中で活性炭で処理しそしてMeOH／H₂Oから結晶化して標記化合物（2 .51ｇ）を得た。融点162〜164.5℃。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ6.96（s，1H）。¹³ C NMR（DMSO-d₆）：δ167.69，140.56，139.95，121.81，117.23，112.53，11 0.45。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int．）309，311，313（M⁺，36，72，34）。実施例２（方法Ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メトキシアントラニル酸の製造４−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸３−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸¹（1.24ｇ、7.40ミリモル）を、60℃ に加熱することによって酢酸（100ml）に溶解した。室温に冷却した後、臭素（0 .38ml、7.4ミリモル）を滴加した。反応混合物を、３時間撹拌しそしてそれから減圧下で蒸発して粗製生成物1.74ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：10のHOAc−トルエン）により精製して標記化合物1.5ｇを得た。¹H NMR（CD₃OD ）：δ7.38（s，1H），7.26（s，1H），3.84（s，3H）。¹³C NMR（CD₃OD）；δ1 68.95，154.07，149.60，121.31，119.63，119.02，116.57，57.68。４−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−ニトロ安息香酸硝酸ナトリウム（361mg、4.25ミリモル）を、水（４ml）に溶解しそしてLaNO₃ ^* 6H₂O（18mg、0.04ミリモル）およびHCl（12Ｍ、４ml）を加えた。溶液を０℃に冷却しそしてジエチルエーテル（20ml）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−６− メトキシ安息香酸のスラリーを10分で小量ずつ反応混合物に加えた。温度を徐々に室温に上昇した後、混合物を７時間撹拌した。H₂O（20ml）およびCH₂Cl₂（３ ×30ml）の間に抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過しそして減圧下で蒸発して生成物の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２：８の HOAc−EtOAc−トルエン）により精製して標記化合物（0.6ｇ）を得た。¹H NMR（ CD₃OD）：δ7.57（s，1H），3.85（s，3H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int） 291/293（M⁺，21/19）。４−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メトキシアントラニル酸４−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（52mg、0. 18ミリモル）をEtOH（７ml）に溶解しそしてPtS₂（２mg）を加えた。大気圧および室温で18時間水素添加し、濾過しそしてそれから減圧下で蒸発して粗製生成物 50mgを得た。シリカゲルカラム（１：２：８のHOAc−EtOAc−トルエン）上で精製して標記化合物（HPLCによる純度95％）30mgを得た。¹H NMR（CD₃OD）：δ6.4 0（s，1H），3.88（s，3H）。¹³C NMR（CD₃OD）：δ170.82，154.76，145.58，1 37.80，115.54，102.08，101.61，57.62。MS（EI，70eV）：m/z 261/263（M⁺，8 0/79）。実施例３（方法Ａ）６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−プロピルアントラニル酸塩酸塩の製造アリル〔〔５−（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ〕−２−フルオロフェニル〕エーテル５−〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ〕−２−フルオロフェノール²（65ｇ、0.27モル）を、還流温度でアセトン（200ml）中において臭化アリル（40ml、0.46モル）およびK₂CO₃（50ｇ、0.36モル）と６時間反応させた。溶剤を蒸発し、残留物を水（500ml）とジエチルエーテル（500ml）との間に分配し、水性相をジエチルエーテル（250ml）で抽出しそして合した有機相を乾燥（M gSO₄）し次いで蒸発して、アリル〔〔５−（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ〕フルオロフェニル〕エーテル（75ｇ）を粗製生成物として得た。試料は、溶離剤として５：95のEtOAc−ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（SiO₂ ）により精製した。¹H NMR（CDCl₃）：δ6.91（dd，J₁=8.8およびJ₂=11.1Hz，1H ），6.46（dd，J₁=2.8およびJ₂=7.2Hz．1H），6.37〜6.32（m，1H），6.12〜5.8 9（m，1H），5.42（dm，J=17.1Hz，1H），5.30（dm，J=10.5Hz，1H），4.56（dt ，J₁=1.6およびJ₂=3.7Hz，2H），0.98（s，9H），0.18（s，6H）。MS（EI，70eV ）：m/z（rel．int．）282（M⁺，7）。アリル（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）エーテルアリル〔〔５−（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ〕−２−フルオロフェニル〕エーテル（70ｇ、70％、0.17モル）、KF（28.8ｇ、0.50モル）およびCH₃I（52.5ｇ、0.37モル）を、室温でDMF（300ml）中で１時間15分反応させた。炭酸カリウム（27.6ｇ、0.20モル）を加えそして混合物を、室温で一夜撹拌し次いで60℃で４時間撹拌した。溶剤を蒸発して残留物を得、これを水とエーテルとの間に抽出しそして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発してアリル（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エーテル（42.4ｇ）を粗製生成物として得た。試料は、溶離剤として１：９のEtOAc−ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（SiO₂）により精製した。¹H NMR（CDCl₃）：δ6.98 （dd，J₁=8.8およびJ₂=11.0Hz，1H），6.53（dd，J₁=2.9およびJ₂=7.1Hz，1H），6.38（dt，J₁=3.0およびJ₂=9.0Hz，1H），6.16〜5.95（m，1H），5.42（dm，J =17.1Hz，1H），5.31（dm，J=10.4Hz，1H），4.58（dt，J₁=1.5およびJ₂=5.4Hz ，2H），3.76（s，3H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int．）182（M⁺，84）。４−アリル−２−フルオロ−５−メトキシフェノールアリル（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エーテル（32.4ｇ、60％、0. 11モル）を、エチレングリコール（150ml）に溶解しそして160℃に16時間加熱した。水（１ｌ）および２Ｍ HCl（100ml）を加え次いでエーテル（500＋２×250m l）で抽出した。合した有機相を0.7Ｍ NaOH（500＋250ml）で抽出した。水性相を２Ｍ HCL（350ml）で酸性にしそしてエーテル（３×250ml）で抽出しそして有機相を食塩水（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮して粗製生成物24 .5ｇを得た。溶離剤として１：９のEtOAc−ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（SiO₂）により精製して４−アリル−２−フルオロ−５−メトキシフェノール（5.16ｇ）を得た。¹H NMR（CDCl₃）：δ6.85（d，J=11.8Hz，1H），6. 52（d，J=7.8Hz，1H），6.0〜5.85（m，1H），5.05（m，3H），5.00（m，1H）， 3.78（s，3H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int）182（M⁺，84）。２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピルフェノール４−アリル−２−フルオロ−５−メトキシフェノール（5.16ｇ、28.3ミリモル）を、EtOH（150ml）に溶解しそしてPd／C（５％、250mg）を加えた。室温および大気圧で６時間水素添加し、さらにPd／C（５％、100mg）を加え、反応を３時間つづけ次いで触媒を除去しそして溶剤を蒸発して油として２−フルオロ−５− メトキシ−４−プロピルフェノール（4.52g）を得た。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ9. 53（s，1H），6.85（d，J=11.8Hz，1H），6.51（d，J=7.7Hz，1H），3.67（s，3 H），2.38（t，J=7.5Hz，2H），1.46（m，J=7.5Hz，2H），0.84（t，J=7.4Hz，3 H）。¹³C NMR（DMSO-d6）：δ153.21，144.84（d，J=230Hz），142.70（d，J=13 Hz），120.41（d，J=5Hz），116.46（d，J=19 Hz），101.25，55.62，30.68，22.61，13.71。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int. ）184（M⁺，69）。２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピルフェニルトリフレート２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピルフェノール（4.52ｇ、24.5ミリモル）を、CH₂Cl₂（100ml）に溶解し、トリエチルアミン（6.84ml、49.1ミリモル）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（５mg、0.04ミリモル）を加えそして溶液を−70℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（6.19ml 、36.8ミリモル）を、20分間で滴加しそして反応を−70℃でさらに20分保持した。CH₂Cl₂（100ml）を加えそして溶液を水（50ml）および食塩水（２×50ml）で洗浄し次いで乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発して粗製生成物8.2ｇを得た。溶離剤としてCH₂Cl₂を使用してSiO₂（70ｇ）を通して濾過しそしてフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、１：２のCH₂Cl₂−ヘキサン）により精製して油として２− フルオロ−５−メトキシ−４−プロピルフェニルトリフレート（6.08ｇ）を得た。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ7.36（d，J=11.0Hz，1H），7.21（d，J=6.4Hz，1H）， 3.79（s，3H），2.52（t，J=7.7Hz，2H），1.52（m，J=7.5Hz，2H），0.87（t， J=7.4Hz，3H）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ153.62（d，J=242Hz），133.63（d，J= 15Hz），132.96（d，J=6Hz），118.15（q，J=320Hz），117.75（d，J=20Hz），1 06.18，56.51，31.00，21.92，13.63。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）316（ M⁺，100）。２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピル安息香酸メチル２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピルフェニルトリフレート（3.00ｇ、 9.5ミリモル）、トリエチルアミン（2.91ml、20.9ミリモル）およびメタノール（7.0ml、173ミリモル）を、DMF（30ml）に溶解しそして溶液をCOでフラッシュした。1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（1 51mg、0.37ミリモル）および酢酸パラジウム（84mg、0.37ミリモル）を加えそして反応混合物を、70℃および大気圧で4.5時間撹拌した。溶剤を蒸発しそしてキシレンとともに共蒸発して残留物を得、これをEt₂Oおよび２Ｍ NaOHの間に抽出しそして有機相を食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして蒸発して粗製生成物2 .3ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、１：２のCH₂Cl₂−ヘキサン）により精製して、油として２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピル安息香酸メチル（1.46ｇ）を得た。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ7.28（d，J=6.0Hz，1H），7 .12（d，J=11.4Hz，1H），3.83（s，3H），3.80（s，3H），2.54（t，J=7.6Hz， 2H），1.53（m，J=7.6Hz，2H），0.87（t，J=7.4Hz，3H）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ164.01（d，J=4Hz），155.21（d，J=251Hz），152.95，138.30（d，J=8Hz），117.93（d，J=24Hz），115.26（d，J=11Hz），111.75，55.88，52.20，31.32 ，21.83，13.66。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）226（M⁺，100）。２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−プロピル安息香酸２−フルオロ−５−メトキシ−４−プロピル安息香酸メチル（1.27ｇ、5.63ミリモル）をCH₂Cl₂（20ml）に溶解しそして−70℃に冷却する。三臭化硼素（1.64 ml、16.9ミリモル）を加えそして4.5時間の間に温度を徐々に０℃に上昇させた。塩化メチレン（20ml）および２Ｍ NaOH（25ml）を加えそして混合物を、室温で一夜撹拌した。水（20ml）を加え、相を分離しそして水性相をCH₂Cl₂（20ml）で抽出しそして濃HClにより酸性にしてpH１となし酸を沈殿させる。酢酸をエチル（50ml）を混合物に加えそして相を分離した。水性相をEtOAc（50ml ）により抽出しそして合した有機相を食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発して２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−プロピル安息香酸（1.09 ｇ）を得た。融点134.5〜135.5℃。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ12.88（br，1H），9. 57（br，1H），7.23（d，J=6.5Hz，1H），6.96（d，J=11.6Hz），2.48（t，J=7. 5Hz，2H），1.53（m，J=7.5Hz，2H），0.87（t，J=7.4Hz，3H）。¹³C NMR（DMSO -d₆）：δ164.96（d，J=3Hz），154.38（d，J=248Hz），150.84（d，J=2Hz），1 35.82（d，J=7Hz），117.44（d，J=24Hz），116.28（d，J=11Hz），116.22，31. 38，21.79，13.65。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）198（M⁺，38）。６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−プロピル安息香酸２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−プロピル安息香酸（500mg、2.52ミリモル）を、40℃に加熱することによりニトロメタン（50ml）に溶解しそして硝酸（ 90％、120μl、2.52ミリモル）を加えた。40℃で10分次いで室温で２時間の反応の後、溶剤を蒸発した。残留物を、EtOAc（150ml）に溶解し、食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮乾固して粗製生成物640mgを得た。次にフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、50：１のEtOAc-HOAc）により精製して、純粋な６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−プロピル安息香酸（294mg ）を得た。融点128.0〜129.0℃。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ10.2（br，1H），7.39 （d，J=10.4Hz，1H），2.63（t，J=7.6Hz，2H），1.55（m，J=7.5Hz，2H），0.8 9（t，J=7.4Hz，3H）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ162.49，151.66（d，J=245Hz），143.69， 138.74（d，J=5Hz），138.17（d，J=8Hz），120.25（d，J=23Hz），113.82（d， J=21Hz），31.44，21.92，13.60。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）243（M⁺， 88）。６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−プロピルアントラニル酸塩酸塩６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−プロピル安息香酸（274mg 、1.13ミリモル）を、ジオキサン（25ml）および水（40ml）の混合物に溶解しそして５％Pd／C（25mg）を加えた。室温および大気圧で３時間水素添加し、さらに触媒（10mg）を加え、水素添加を一夜つづけ、触媒を除去し、さらにジオキサン（10ml）および新しい触媒（30mg）を加え次いで、３時間反応し、濾過しそして溶剤を蒸発して、粗製生成物205mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー（S iO₂、50：１のEtOAc-HOAc）により精製して殆んど純粋な化合物105mgを得、これをTHF（1.5ml）に溶解しそしてHCl／Et₂O（３Ｍ、３ml）の添加によって塩酸塩を沈澱させた。この塩をEt₂O（３×３ml）で洗浄しそして真空乾燥後、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−プロピルアントラニル酸塩酸塩（88mg）を得た。融点173℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ8.27（br，5H），6.23（d，J=12.5Hz ），2.48（t，J=7.6Hz，2H），1.49（m，J=7.5Hz，2H），0.86（t，J=7.3Hz，3H ）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ167.40，155.73（d，J=246Hz），139.64（d，J=4Hz ），138.11，133.93（d，J=10Hz），103.91（d，J=24Hz），100.91（d，J=16Hz ），31.68，22.11，13.82。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）213（M⁺59）。実施例４（方法Ａ） 4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸の製造 4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸 4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸3（280mg、1.35ミリモル）を、45℃ に加熱することによりニトロメタン（35ml）に溶解した。硝酸（90％、63μl、1 .35ミリモル）を加えそして45℃で４時間後に、溶剤を蒸発した。残留物をEtOAc （100ml）と水（５ml）との間に分配した。有機相を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発して粗製生成物327mgを得た。溶離剤として50：１の EtOAc−HOAcを使用してカラムクロマトグラフィー（SiO₂）により精製して、純粋な4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（232mg）を得た。融点186℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ7.88（s，1H）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ163.76，147.25，139.03，133.06，128.06，126.28，118.23。MS（EI，70eV ）：m/z（rel．int.）253/251（M⁺，34/49）。 4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸塩酸塩 4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（223mg、0.88ミリモル）を、EtOH（50ml）に溶解しそしてPd／C（10％、30mg）を加えた。大気圧および室温で１時間水素添加し、濾過しそして溶剤を蒸発して粗製生成物205mgを得た。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、50：１のEtOAc-HOAc）により精製して残留物を得、これをMeOH／水（0.5／1.5ml）から再結晶した。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、400：１のEtOAc-HOAc）処理し次いで遊離アミンをTHF（0.6ml）に溶解しそしてHCl／Et₂O（３Ｍ、１ml）およびEt₂O（１ml）の添加により塩酸塩を沈澱させて、4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸（32mg）を得た。融点231℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ7.0（br，5H），6.68（s，1H）。¹³C NMR（DMSO-d₆）：δ 167.15，140.27，139.05，122.49，121.88，116.24，113.99。MS（EI，70eV）： m/z（rel．int.）223/221（M⁺，42/65）。実施例５（方法Ａ）４−ブロモ−６−フルオロ−３−ヒドロキシアントラニル酸の製造６−フルオロ−３−メトキシ安息香酸４−フルオロ−３−メチルアニソール（1.0ｇ、7.1ミリモル）を、ピリジン（ 16ml）および水（32ml）の混合物に溶解した。過マンガン酸カリウム（3.4ｇ、2 1ミリモル）を加えそして反応混合物を３時間還流し、そしてそれから室温で一夜放置した。濾過およびCH₂Cl₂による抽出後、水性相をHClで酸性にして生成物（440mg）を沈澱させた。¹H NMR（CD₃OD）：δ7.44〜7.47（m，1H），7.18〜7.1 6（m，2H），3.86（s，3H）。¹³C NMR（CD₃OD）：δ167.55，158.35（d，J=192H z），156.30，121.65（d，J=8.7Hz），120.63（d），118.94（d，J=24.4Hz），1 17.03，56.59。６−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸６−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（500mg、2.94ミリモル）を新しく蒸溜した48％HBr（20ml）と混合しそして100℃で14時間加熱した。水およびHBrを蒸発しそして粗製生成物（462mg）を、さらに精製することなしに、使用した。¹H NMR（CD₃OD）：δ7.28〜7.29（m，1H），6.92〜7.12（m，2H）。¹³C NMR（CD₃OD ）：δ167.80，157.26（d，J=249Hz），154.77，122.52（d，J=10.4Hz），120.4 9（d，J=11Hz），118.77（d，J=19Hz），118.58。６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸６−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（100mg、0.64ミリモル）を、CH₃NO₂（10ml）に溶解しそして０℃に冷却した。HNO₃（90％、31μl、0.64 ミリモル）を加えそして反応混合物を、０℃で４時間そしてそれから室温で一夜放置した。蒸発およびSiO₂上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−EtOA c−HOAc）により精製して生成物（22mg）を得た。¹H NMR（CD₃OD）：δ7.32（t ，J=9.0Hz，1H），7.15（dd，J₁=9.3Hz，J₂=4.4Hz，1H）。¹³C NMR：δ164.97， 153.68（d，J=247Hz），148.78，122.67，122.56，122.45，122.13。４−ブロモ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（22mg、0.11ミリモル）を酢酸（２ml）に溶解した。酢酸ナトリウム（10mg、0.12ミリモル）およびBr₂ （10μl、0.19ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で14時間放置した。温度を50℃に上昇させそして反応をさらに４時間つづけた。蒸発により残留物を得、これを水に溶解し、そしてpHの調節後に、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄しそして蒸発により粗製生成物を得、これを、SiO₂上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。トルエン−EtOAc−HOAcで溶離して生成物（2 3mg）を得た。¹H NMR（CD₃OD）：δ8.0（d，J=8.7，1H）。MS（EI，70eV）：m/z （rel．int.）279/281（M⁺，40/38）。４−ブロモ−６−フルオロ−３−ヒドロキシアントラニル酸４−ブロモ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（22mg、0. 78ミリモル）を、EtOH（10ml）に溶解しそしてPtS₂（２mg）を加えた。室温および大気圧で14時間水素添加し、次いで濾過しそして蒸発して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、トルエン−EtOAc−HOAc）により精製して生成物（４mg）を得た。¹H NMR（CD₃OD）：δ6.44（d，J=11.3Hz，1H）。MS（EI，70eV）：m/z （rel．int.）249/251（M⁺，93/90）。実施例６（方法Ｂ）４−クロロ−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルアントラニル酸の製造１−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン２−クロロ−６−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール⁴（5.3ｇ、22ミリモル）を、アセトン（120ml）に溶解した。炭酸カリウム（6.1ｇ、44ミリモル）および硫酸ジメチル（4.3ml）44ミリモル）を加えそして溶液を80℃で３時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製の生成物をEtOAcに溶解しそして２Ｍ NaOH（ 2）および食塩水（2）で抽出した。乾燥（MgSO₄）し、濾過しそして蒸発して褐色の油（7.9ｇ）を得た。シリカゲルカラム（100：100：１のEtOAc−トルエン− HOAc）上で精製して黄色の油として標記化合物（3.9ｇ）を得た。¹H NMR（CDCl₃ ）：7.99（d，J=2.08Hz，1H），7.90（d，J=2.08Hz，1H），4.09（s，3H）。MS （EI，70eV）：m/z（rel．int.）257/255（M⁺，17/46）。３−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン１−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン（ 3.46ｇ、13.5ミリモル）を、MeOH（74ml）に溶解した。塩酸（２Ｍ、13ml、26ミリモル）およびPd／C（10％、0.44ｇ）を加えた。大気圧および室温で１時間30 分水素添加し、濾過しそして溶剤を蒸発して粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、１：２のCH₂Cl₂−ヘキサン次いで100：0.1のEtOAc-NH₃ ）により精製して、油として標記化合物（3.08ｇ）を得た。¹H NMR（CDCl₃）：7.0 0（J=1.8Hz，1H），6.85（d，J=1.95Hz，1H），4.11（br，s，2H），3.87（s，3 H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）227/225（M⁺，17/58）。１−クロロ−３−イソニトロソアセトアミド−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンクロラール水和物（334mg、2.02ミリモル）を、H₂O（６ml）に溶解した。DMF （２ml）、H₂O（２ml）およびHCl（12Ｍ、0.14ml、1.7ミリモル）中の３−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（350mg、1.55ミリモル）の混合物を加えた。反応混合物を95℃で15分撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（431mg、6.21ミリモル）を加えそして撹拌を95℃で２時間40分つづけた。蒸発しそしてキシレンとともに共蒸発して残留物を得、これを、EtOAcとH₂Oとの間に分配した。H₂O相をNaHCO₃（飽和水溶液）で中和してpH７としそしてそれからE tOAc（2）で洗浄した。合した有機相を乾燥（MgSO₄）し、濾過しそして蒸発した。粗製生成物（448mg）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、勾配EtOAc−ヘキサン１：20〜１：４）により精製して、白色の粉末として標記化合物（146mg ）を得た。¹H NMR（CD₃OD）：8.57（d，J=1.96Hz，1H），7.57（s，1H），7.46 （d，1H），3.94（s，3H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）298/296（M⁺，1 8/61）。６−クロロ−７−メトキシ−４−トリフルオロメチルイサチン１−クロロ−３−イソニトロソアセトアミド−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼン（188mg、0.63ミリモル）を、H₂SO₄（濃硫酸、４mｌ）に溶解しそして83℃で１時間15分撹拌した。反応混合物を氷水（75ml）に注加した。Et OAc（250ml）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして蒸発して粗製生成物（ 220mg）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、勾配EtOAc−ヘキサン１：４〜４：１）により精製して、NMRによって互変異性混合物として、黄色の標記化合物（13mg）を得た。¹H NMR（CD₃OD）：7.41および7.35（2s，1H），3.95 および3.90（2s，3H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）281/279（M⁺，24/77 ）。４−クロロ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルアントラニル酸６−クロロ−７−メトキシ−４−トリフルオロメチルイサチン（13mg、0.046 ミリモル）を、NaOH（0.68Ｍ、0.20ml、0.13ミリモル）およびH₂O（0.20ml）に溶解しそしてそれから＋７℃に冷却した。NaOH（0.68Ｍ、0.49ml、0.33ミリモル）に溶解した過酸化水素（30％、14ｌ、0.14ミリモル）を１分で滴加した。反応混合物を室温で１時間15分撹拌した。さらに、H₂O₂（10ｌ）を７℃で加えそしてそれから撹拌を、室温で２時間つづけた。酢酸（54ｌ、0.94ミリモル）を加えた。しかしながら、沈澱は起らなかった。酢酸エチル（２ml）を加えそしてpHをNa HCO₃（飽和水溶液）で６に上昇した。水相をEtOAc（3）で洗浄しそして合した有機層を蒸発しそしてトルエン（2）とともに共蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、勾配EtOAc EtOAc-HOAc 100：１）により精製して標記化合物（５mg）を得た。¹H NMR（CD₃OD）：6.98（s，1H），3.87（s，3H）。MS（EI，70eV）：m /z（rel．int.）271/269（M⁺，17/48）。４−クロロ−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルアントラニル酸４−クロロ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルアントラニル酸（５mg、 0.019ミリモル）を、ジエチルエーテル（１ml）に溶解しそしてHCl（２Ｍ 20ｌ）を加えた。溶液を蒸発しそしてトルエンとともに共蒸発した。残留物をCH₂Cl₂ （２ml）に溶解し、−60℃に冷却しそしてBBr₃（９ｌ、0.092ミリモル）を加え次いで−60℃で３分、０℃で３時間そして室温で６時間撹拌した。さらに、BBr₃ （４ｌ、0.04ミリモル）を−35℃で加えそして撹拌を室温で２時間つづけた。反応混合物を−20℃に冷却しそして氷冷NaHCO₃（飽和、２ml）に加え次いで室温で１時間撹拌した。塩化メチレン（２ml）を加えそしてpHを５に調節した。相を分離しそしてH₂O相をEtOAc（3）で洗浄した。合した有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして蒸発した。粗製生成物をシリカゲルカラム（EtOAc EtOAc-HOAc 100 ：１）上で精製しそして標記化合物（３mg）を単離した。¹H NMR（CD₃OD）：6.9 7（s，1H）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）257/255（M⁺，0.16/0.54）。実施例７（方法Ｅ） 4,6−ジブロモ−Ｎ−４−（2,4−ジメトキシフェニル）ブチル−３−ヒドロキシアントラニル酸の製造１−（４−ブロモブチル）−2,4−ジメトキシベンゼン商業的に入手できる臭化銅（Ｉ）（7.17ｇ、50ミリモル）および無水の臭化リチウム（8.68ｇ、100ミリモル）を、無水のTHF（100ml）に加えた。はげしく振盪して暗緑色の溶液を得た。この溶液11.5ml（5.75ミリモル）を、THF（90ml）中の1,4−ジブロモブタン（74.8ｇ、346ミリモル）の混合物に加えた。混合物を40℃に加温し、その後、標準方法により製造したTHF（100 ml）中の2,4−ジメトキシフェニルマグネシウムブロマイド（115ミリモル）の溶液を、45分にわたり加えた。温度は50℃以上にはしない。添加後、混合物を、50 ℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を30℃にし、その後、それを氷水（200m l）に注加した。10分の有効な撹拌は、深青色を与えた。混合物をジエチルエーテル（２×250ml）で抽出し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。1,4−ジブロモブタンの過剰な量を留去しそして残留物をシリカゲルの短いカラム（95：５のヘキサン−EtOAc）を通して濾過した。蒸発によって無色の液体として標記化合物（23.0ｇ）を得た。¹H NMR（CDCl₃-d）7.00（d，J=8.0Hz，1H），6.44〜6.39（m ，2H），3.79（s，6H），3.42（t，J=6.9Hz，2H），2.56（t，J=7.5Hz，2H），1 .90〜1.83（m，2H），1.73〜1.62（m，2H）。¹³C NMR（CDCl₃-d）159.13，158.2 4，129.90，122.56，103.74，98.44，55.30，55.22，33.87，32.47，28.56（two overlapping carbon）。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）274/272（M⁺，100/ 96），151（54），121（43），91（14）。４−（2,4−ジメトキシフェニル）ブチルアルデヒド DMSO（80ml）中の１−（４−ブロモブチル）−2,4−ジメトキシベンゼン（11. 0ｇ、40.2ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（6.75ｇ、80.3ミリモル）および沃化ナトリウム（9.03ｇ、60.2ミリモル）の混合物を、105℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、ある程度冷却し、その後、氷水（240ml）を加えた。混合物をジエチルエーテル（２×200ml）で抽出し、食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（SiO₂、80：20のヘキサン −EtOAc）により精製して、無色の液体として標記化合物（3.56ｇ）を得た。¹H NMR（CDCl₃-d）9.74（t，J=1.8Hz，1H），7.00（d，J=7.9Hz，1H），6.45〜6.40 （m，2H），3.79（s，3H），3.79（s，3H），2.59（t，J=7.4Hz，2H），2.44〜2 .39（m，2H），1.90（quintet，J=7.4Hz，2H）。¹³C NMR（CDCl₃-d）202.91，15 9.32，158.28，130.14，121.90，103.78，98.44，55.28，55.16，43.25，28.80 ，22.50。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）208（M⁺，31），164（44），151（ 100），121（76），91（16）。 4,6−ジブロモ−Ｎ−４−（2,4−ジメトキシフェニル）−ブチル−３−ヒドロキシアントラニル酸乾燥メタノール（２ml）中の４−（2,4−ジメトキシフェニル）ブチルアルデヒド（62mg、0.30ミリモル）の溶液を、メタノール（10ml）中の4,6−ジブロモ −３−ヒドロキシアントラニル酸（93mg、0.30ミリモル）およびNa₂SO₄（128mg 、0.90ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。シアノ硼水素化ナトリウム（30mg、0.48ミリモル）を加えそして混合物をさらに２時間撹拌した。濃酢酸（１ml）を加えそして溶剤を蒸発させた。残留物をEtOAc（4 0ml）と水（５ml）との間に分配した。層を分離し、そして水性層をNaCl（s）で飽和しそしてEtOAc（２×20ml）で抽出した。合した有機層を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。EtOAcから再結晶して結晶性生成物24mgを得た。母液を、カラムクロマトグラフィー（SiO₂、60：40：１のEtOAc−ヘキサン−濃HOAc）により精製して、さらに生成物17mgを得た。合した物質を60：40のEtOAc−ヘキサン（14ml）から再結晶した。標記化合物（28mg）を、白色の結晶として得た。融点＞150℃（分解）。¹H NMR（DMSO-d₆）7.06（s，1H），6.97（d，J=8.2Hz，1H），6.48（d，J=2.3Hz，1H），6.40（dd，J=8.2Hz，2.3Hz，1H），3.73（s，1H），3.71（s，3H），3.08（m，2H），2.43（m，2H），1.46（m，4H）。¹³C NMR（D MSO-d₆）168.29，158.72，157.78，143.66，138.29，129.68，122.93（two over lapping carbon），121.91，111.38，109.64，104.26，98.27，55.20，55.01，4 4.93，29.48，28.53，26.76。MS（EI，70eV）：m/z（rel．int.）505/503/501（ M⁺，1/2/1），461/459/457（21/42/23），281/279/277（26/54/32）。分析値（C₁₉H₂₁Br₂NO₅として）計算値：C45.4 H4.2 N2.8 実測値：C45.0 H4.1 N2.6 実施例８（方法Ｅ） 4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チエニル）−メチルアントラニル酸の製造 4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チエニル）メチルアントラニル酸乾燥メタノール（0.8ml）中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド（38mg、0 .34ミリモル）の溶液を、メタノール（２ml）中の4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸（105mg、0.34ミリモル）およびNa₂SO₄（240mg、1.7ミリモル）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。シアノ硼水素化ナトリウム（32mg、0.51ミリモル）を加えそして混合物を室温で２日間撹拌した。濃酢酸（１ml）を加えそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、食塩水とEtOAc（20ml）との間に分配した。層を分離しそして水性層をEtOAc（20ml）で抽出した。合した有機層を乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で濃縮した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィー（SiO₂、30：30：20：３のCH₂Cl₂−ヘキサン−EtOAc−濃HOAc）により精製した。分取用HPLC（50：50：１のH₂O−アセトニトリル−濃HOAc）によって、帯黄色の固体として標記化合物（17mg）を得た。¹H NMR（CD₃OD-d₄）7.26（dd，J=5Hz，１Hz），7.20（s，1H），6.99（m，1H），6 .92（dd，J=5Hz，J=5Hz，1H），4.54（s，2H）。MS（TSP）：m/z（rel．int.）4 10/408/406（M＋1，5/12/7），234/232（31/28），154（100）。参考文献薬理学的方法材料〔カルボキシ−¹⁴C〕３−ヒドロキシアントラニル酸（６mCi／ミリモル）は、 Drs．E．ShaskanおよびL．Spitznagle（University of Connecticut，Farmingto n，CT，U.S.A.）から受けた。〔³H〕QUINは、Nuclear Resarch Center（Negev， Israel）から得た。すべての他の化学薬品および試薬は、商業的供給業者から得た。組織標本慣用の検査のため、雄のスプレーゲ−ドーリーラット（Sprague−Dawley rat ）を斬首により殺しそしてラットの脳を迅速に氷上で解剖した。前脳部全体または個々のCNS領域を、蒸留水４容量（Wt／vol）中で超音波処理し、４℃で20分50 ,000gで遠心分離しそして得られた上澄液を検査に対して使用した。細胞下分別（subcellularfractionation）については、Mena等の方法（1980）を使用しそして次のフラクションを集めた：Ｐ１（核フラクション）、Ｐ２（粗製のシノプトソームフラクション）、Ｐ３（ミクロソームフラクション）、可溶性物（シトゾルフラクション）、ミエリン、シナプトソームおよびミトコンドリア。不溶性のフラクションは、すべて検査前に超音波処理した。３−HAO活性の測定慣用の検査のため、組織エキス20μl（もとの組織湿潤重量５mgに相当する）を、195μlの全容量中に0.3mMのFe（SO₄）₂、38mMの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（HEPES）／NaOH緩衝液（pH6.0）および５μMの〔¹⁴C〕3HANAを含有する溶液中で、阻害剤（10μl中の）の存在下または不存在下で、37℃で30分インキュベートした。ブランク値は、沸騰水浴中で５分加熱した組織を使用して、同一条件下で得た。インキュベーションを、６％HClO₄ 50μlの添加により終了し、管を氷上で冷却しそして沈殿を、ベックマンミクロフュージ（Beckman microfuge）における２分の遠心分離により除去した。上澄液220μlを、ダウエックス50Ｗ（200〜400メッシュ）陽イオン−交換カラム（0. 5×２cm）に適用し、これを蒸留水１mlで洗浄して生成された〔¹⁴C〕QUINを集めた。シンチレーション液5.5mlを溶離液に加えそしてその放射能を、液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。予備的実験は、〔¹⁴C〕QUINの90〜9 5％がこの操作によって集められ、これに反して未反応の〔¹⁴C〕3HANAはカラム上に残ることを示す。医薬処方物本発明の新規な治療方法における投与は、有利には、例えば約１〜3000mg／kg 、好ましくは約10〜1000mg／kgそして特に約25〜250mg／kgの投与量で経口的、直腸内または非経口的に行われそして１日当り１〜４時間の使用方法（regimen ）で投与することができる。投与量は、投与方法に依存する。特に好ましい方法は、式Ｉによる化合物を含有する水溶液の静脈内注入による。当然のことながら、疾患の程度、患者の年令および通常担当医により考慮される他の因子が、特定の患者にとってもっとも好ましい個々の使用方法および投与量に影響する。本発明の化合物を含有する医薬処方物は、有利には経口投与用の錠剤、ピル、カプセル、シロップ、粉末または顆粒；非経口的投与用の滅菌された非経口的溶液または懸濁液；または直腸投与用の坐剤である。経口的に使用される投与単位の形態の本発明による化合物を含有する医薬処方物を製造するために、活性成分を、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉、またはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドンおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合しそしてそれから錠剤に圧縮することができる。もしも被覆された錠剤が必要である場合は、上述したようにして製造された芯を、例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどで被覆することができる。このようにする代わりに、錠剤を、容易に揮発性の有機溶剤または有機溶剤の混合物に溶解した当業者に知られている重合体で被覆することができる。異なる活性物質または活性化合物の異なる量を含有する錠剤を容易に識別するために、色素をこれらの被膜に加えることができる。軟質ゼラチンカプセルの製造にあたっては、活性物質を、例えば植物性油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用に上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有することができる。また、薬剤の液体または半固体を、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。直腸内適用に対する投与単位は、溶液または懸濁液であることができ、または中性脂肪基剤と混合された活性物質からなる坐剤の形態において製造することができ、または植物油またはパラフィン油と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルであることができる。経口的適用のための液状製剤は、活性物質約0.2〜20重量％（残りは糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である）を含有するシロップまたは懸濁液または溶液の形態にある。場合によっては、このような液状製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有することができる。注射による非経口的適用のための溶液は、好ましくは約0.5〜約10重量％の濃度の活性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は、また、安定剤および（または）緩衝剤を含有することができそして有利には種々な投与単位アンプル中に入れることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９４年７月１３日【補正内容】請求の範囲１．一般式〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈであり、Ｘ＝BrでありそしてＹ＝CH₃である式Ｉの化合物は除く）またはその医薬的に許容し得る塩。２．R¹、R²、Ｘおよび（または）Ｙがアルキルを示し；R¹および（または）R²がアリールアルキルを示し；またはＸおよび（または）Ｙがアルコキシ、アルキルチオまたはフルオロアルキルを示す場合のアルキルが、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル、好ましくはC₁〜C₆アルキルである請求項１記載の化合物。３．ハロゲンを示すＸおよび（または）Ｙが、沃素、弗素、塩素および臭素から選択されたものである請求項１記載の化合物。４．R¹および（または）R²が、アリールまたはアリールアルキルを示し；Ｘおよび（または）Ｙがアリールオキシまたはアリールチオを示す場合のアリールが、環が場合によってはさらに低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、フリルまたはチエニル基である請求項１記載の化合物。５.A）R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式II （式中、ＸおよびＹは上記（A）において定義した通りである）の化合物を還元し、 B）R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式III （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（B）において定義した通りであり、PGは保護基、例えばアルキル、ベンジル（Bn）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）、メトキシメチル（MOM）、または２−メトキシエトキシメチル（MEM）である）の化合物を脱保護し、 C）R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂C_H3、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式IV （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（C）において定義した通りであり、R³は、アルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物を脱エステル化し、 D）R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、そしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式Ｖ（式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（D）において定義した通りであり；R³はP Gは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物を脱エステル化および脱保護し、 E）R1＝アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R²＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式VI （式中、ＸおよびＹは上記（E）において定義した通りである）の化合物をアルキル化することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。６．活性成分として一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬製剤。７．治療に使用するための一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物。８．神経変性の予防または治療のための剤として使用される請求項７記載の化合物。９．神経変性の予防または治療用の医薬を製造するための一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なり、そしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物の使用。 10．一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なり、そしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物の十分な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる神経変性を予防および治療する方法。 11．一般式II （式中、ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである）の化合物（但しＸおよびＹ＝ヨージド；Ｘ＝BrおよびＹ＝CH₃ である式IIの化合物は除く）。 12．一般式III （式中、R¹およびR²は同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；PGは、保護基、例えばアルキル、Bn、SEM、MEMまたはMO Mである）の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈ；Ｘ＝OCH₃；Ｙ＝Br、ClまたはOCH₃ およびPG＝CH₃である式IIIの化合物およびR¹およびR²＝Ｈ；ＸおよびＹ＝CH₃およびPG=CH₃である式IIIの化合物を除く）。 13．一般式IV （式中、R¹およびR²は同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂C F₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；そしてR³は、アルキル、Bn、SE M、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物。 14．一般式Ｖ（式中、R¹およびR²は同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³およびPGは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈ；Ｘ＝OCH₃；Ｙ＝ClおよびPGR³＝CH³である式Ｖの化合物を除く）。 15．一般式VI （式中、ＸおよびＹは同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OS O₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³およびPGは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物（但し、Ｘ＝BrそしてＹ＝CH₃である式VIの化合物を除く）。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年３月２２日【補正内容】請求の範囲１．一般式Ｉ（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。２．4,6−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸である請求項１記載の化合物。３．4,6−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸である請求項１記載の化合物。４．A）式II （式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物を還元し、 B）一般式III （式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、Ｙは塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、そしてPGは保護基、例えばアルキル、ベンジル（Bn）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）、メトキシメチル（MOM）、または２−メトキシエトキシメチル（MEM）である）の化合物を脱保護し、 C）式IV （式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、Ｙは塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてR³はアルキル、Bn、SEM、M EM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物を脱エステル化し、または D）式Ｖ（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、Ｙは塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、そしてR³およびPGはアルキル、 Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物を脱エステル化および脱保護することによって請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。５．活性成分としての一般式Ｉ（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬製剤。６．治療に使用するための一般式Ｉ（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物。７．神経変性の予防または治療に対する剤として使用される請求項６記載の化合物。８．神経変性の予防または治療用の医薬を製造するための一般式（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物の使用。９．一般式Ｉ（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物の十分な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる神経変性の予防または治療方法。 10．一般式II （式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてＹは塩素、臭素および沃素から選択されたものである）の化合物（但しＸおよびＹ＝ヨージドである式IIの化合物は除く）。 11．一般式III （式中、Ｘは弗素、道素、臭素および沃素から選択されたものであり、Ｙは塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてPGは保護基、例えばアルキル、Bn、SEM、MEMまたはMOMである）の化合物。 12．一般式IV （式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、Ｙは塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてR³はアルキル、Bn、SEM、M EM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物。 13．一般式Ｖ（式中、Ｘは弗素、塩素、臭素および沃素から選択されたものであり、Ｙは塩素、臭素および沃素から選択されたものでありそしてR³およびPGはアルキル、Bn 、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 205/59 Ｃ０７Ｃ 205/59 227/04 227/04 255/57 255/57 255/59 255/59 303/30 303/30 309/77 309/77 319/12 319/12 323/62 323/62 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ビヨルク，スサンナ・カリン・マリアスウエーデン国エス―151 59 ゼデルテイエ．ボツルヴエイエン69 (72)発明者カーペンテイアー，バリー・ケイアメリカ合衆国ニユーヨーク州14881― 9401．スレイタービルスプリングズ．ミツドラインロード160 (72)発明者ゴツトハンマー，クリステイーナ・ブリイツタスウエーデン国エス―132 31 サルトシエー―ブーウ．ビヨルクホルムスヴエイエン188 (72)発明者リンデルベルイ，マツト・トルビヨルンスウエーデン国エス―151 54 ゼデルテイエ．ケンペヴエイエン29 (72)発明者ルートマン，ペル・ヨーハンスウエーデン国エス―646 00 グネスタ. モーラーガタン１ (72)発明者ペルソン，チエルステイン・マーガレータ・イルマスウエーデン国エス―155 31 ニユクヴアーン．リツルハーガヴエイエン６ (72)発明者シユヴアルツ，ローベルトアメリカ合衆国メリーランド州 21209. ボルテイモア．テンテインバーズレイン 6936

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈであり、Ｘ＝BrでありそしてＹ＝CH₃である式の化合物は除く）またはその医薬的に許容し得る塩。２．R¹、R²、Ｘおよび（または）Ｙがアルキルを示し；R¹および（または）R²がアリールアルキルを示し；またはＸおよび（または）Ｙがアルコキシ、アルキルチオまたはフルオロアルキルを示す場合のアルキルが、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル、好ましくはC₁〜C₆アルキルである請求項１記載の化合物。３．ハロゲンを示すＸおよび（または）Ｙが、沃素、弗素、塩素および臭素から選択されたものである請求項１記載の化合物。４．R¹および（または）R²が、アリールまたはアリールアルキルを示し；Ｘおよび（または）Ｙがアリールオキシまたはアリールチオを示す場合のアリールが、環が場合によってはさらに低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、フリルまたはチエニル基である請求項１記載の化合物。５．A）R¹およびR²がＨであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式II （式中、ＸおよびＹは上記（A）において定義した通りである）の化合物を還元し、 B）R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式III （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（B）において定義した通りであり、PGは保護基、例えばアルキル、ベンジル（Bn）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）、メトキシメチル（MOM）、または２−メトキシエトキシメチル（MEM）である）の化合物を脱保護し、 C）R¹およびR²が同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式IV （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（C）において定義した通りであり、R³は、アルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物を脱エステル化し、 D）R¹およびR²が同一または異なり、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹが同一または異なり、そしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式Ｖ（式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上記（D）において定義した通りであり；そしてR³およびPGは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物を脱エステル化および脱保護し、 E）R¹＝アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R²＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；ＸおよびＹが同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである場合においては、式VI （式中、ＸおよびＹは上記（E）において定義した通りである）の化合物をアルキル化することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。６．活性成分として一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬製剤。７．治療に使用するための一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物。８．神経変性の予防または治療のための剤として使用される請求項７記載の化合物。９．神経変性の予防または治療用の医薬を製造するための一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なり、そしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物の使用。 10．一般式Ｉ〔式中、R¹およびR²は、同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なり、そしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである〕の化合物の十分な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる神経変性を予防および治療する方法。 11．一般式II （式中、ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである）の化合物（但しＸおよびＹ＝ヨージド；Ｘ＝BrおよびＹ＝CH₃である式IIの化合物は除く）。 12．一般式III （式中、R¹およびR²は同一または異なりそしてＨ）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；PGは、保護基、例えばアルキル、Bn、SEM、MEMまたはMO Mである）の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈ；Ｘ＝OCH₃；Ｙ＝Br、ClまたはOCH₃ およびPG=CH₃である式IIIの化合物を除く）。 13．一般式IV （式中、R¹およびR²は同一または異なりそしてＨアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは、同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；そしてR₃は、アルキル、Bn、SEM、MEM、MOMおよび2,2,2−トリクロロエチルから選択されたものである）の化合物。 14．一般式Ｖ（式中、R¹およびR²は同一または異なりそしてＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されたものであり；ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OSO₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものであり；R³およびPGは、アルキル、Bn、SEM、MEMおよびMOMから選択されたものである）の化合物（但し、R¹およびR²＝Ｈ；Ｘ＝OCH₃；Ｙ＝Cl、PG およびR³＝CH₃である式Ｖの化合物を除く）。 15．一般式VI （式中、ＸおよびＹは同一または異なり、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、OS O₂CH₃、OSO₂CF₃、OCF₃およびSCF₃から選択されたものである）の化合物（但し、Ｘ＝BrそしてＹ＝CH₃である式VIの化合物を除く）。