LT3211B - Novel derivatives of hydroxyanthranilic acid, methods for their preparation and the use thereof - Google Patents

Novel derivatives of hydroxyanthranilic acid, methods for their preparation and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3211B
LT3211B LTIP1882A LTIP1882A LT3211B LT 3211 B LT3211 B LT 3211B LT IP1882 A LTIP1882 A LT IP1882A LT IP1882 A LTIP1882 A LT IP1882A LT 3211 B LT3211 B LT 3211B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
oso
different
same
formula
Prior art date
Application number
LTIP1882A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanna Karin Maria Bjoerk
Barry Keith Carpenter
Kristina Birgitta Gotthammar
Mats Torbjoern Linderberg
Per Johan Luthman
Kerstin Margareta Irma Persson
Robert Schwarcz
Original Assignee
Astra Ab
Cornell Res Foundation Inc
Univ Maryland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab, Cornell Res Foundation Inc, Univ Maryland filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1882A publication Critical patent/LTIP1882A/xx
Publication of LT3211B publication Critical patent/LT3211B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Išradimas skirtas junginiams, kurių bendra formulė yra I:
COOH
kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; arba farmaciškai tinkamoms jų druskoms, šių junginių gavimo būdams, farmacinėms kompozicijoms, j kurių sudėtį kaip aktyvus ingredientas įeina šie junginiai, ir jų panaudojimui neurodegeneracijos profilaktikai ir gydymui.
i
Šis išradimas skirtas naujiems 3-hidroksiantranilo rūgšties (3-HANA) dariniams, jų ir tarpinių produktų gavimo būdams, naujoms farmacinėms kompozicijoms ir jų panaudojimui fermento 3-hidroksiantranilato oksigenazės 3-HAO, atsakingo už endogeninės neurotoksinės chinolino rūgšties (QUIN) gamybą, inhibicijai.
3-HAO yra fermentas kataboliniame triptofano kelyje, atsakingas už 3-hidroksiantranilo rūgšties pavertimą chinolino rūgštimi. Ir QUIN, ir jos biosintetinis fermentas 3-HAO buvo nustatyti ir graužiko, ir žmogaus smegenų audinyje. QUIN yra dirginanti amino rūgštis, veikianti per N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių, ir neseniai ji susilaukė dėmesio dėl jos, kaip endogeninio eksitotoksino, spėjamo vaidmens, susijusio su neurodegeneraciniais susirgimais, tokiais kaip Huntingtono chorėja, apopleksijos/ smegenų ischemija, hipoksija, Alzhaimerio liga ir AIDS silpnaprotystės kompleksas, taip pat epilepsija. 3-HAO aktyvumo inhibitoriai turi akivaizdžią terapinę reikšmę ligoms, kurios gali būti laikomos didelio chinolino rūgšties pertekliaus pasekme.
4-halogeninti substrato analogai buvo aprašyti kaip 3HAO aktyvumo inhibitoriai. 1980 metais Parli C. J., Krieter P., Schmedt B. Metabolism of 6-chlorotryptophan to 4-chloroanthranilic acid: A potent inhibitor of 3-hydroxyanthranilic acid oxidase, Arch. Biochem. and Biophys., 203, pp. 161-166, 1980, buvo parodyta, kad 4-chloro-3-hidroksiantranilo rūgštis, 6chlorotriptofano metabolitas, yra stiprus 3-HAO inhibitorius pelės ir kiaulės kepenyse ir inkstuose. Vėliau Heyes M. P., Hutto B., Markey S. P. 4-chloro-3hydroxyanthranilate inhibits brain 3-hydroxyanthranilate oxidase, Neurochem. Int. 13, pp. 405-408, 1988, buvo ištirta, kad 4-chloro-3-hidroksiantranilo rūgštis taip pat yra žiurkės smegenų 3-HAO smegenų yra žiurkės inhibitorius. 198 9 Todd W. P., Carpenter B., K. ir Schwarcz R. Preparation of 4-halo-3-hydroxyanthranilates and demonstration of their inhibition of 3hydroxyanthranilate oxygenase activity in rats and human brain tissue, Prep. Biočhem. 19, pp. 155-165, 1989, parodė, kad 4-fluoro-, 4-chloro- ir 4-bromo-3hidroksiantranilo rūgštis pasižymi labai panašia 3-HAO blokavimo potencija žiurkės ir žmogaus smegenyse.
Šis išradimas skirtas junginiams, galintiems inhibuoti fermentą 3-HAO su panašiais dydžiais IC50 ir didesniu stabilumu negu anksčiau žinomų šioje srityje junginių.
Ir taip, išradimas skirtas junginiui, kurio bendra formulė yra
2 · kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fiuoraikilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus I formulės junginy, kur R ir R =H, X=Br ir Y=Me; arba jo farmaciškai tinkamai druskai.
Kitas šio išradimo tikslas yra I formulės junginio gavimo būdas, susidedantis iš:
. »1*2
A) tuo atveju, kai R ir R =H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra patenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fiuoraikilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginio, kurio formulė yra II:
kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti A) aukščiau, redukavimo;
B) tuo atveju, kai R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo, ir arilalkilo; Z ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginio, kurio formulė yra III:
2 kurioje R , R , X ir aukščiau, ir PG yra alkilas, benzilas (Bn) (SEM), metoksimetilas (MEM), deblokavimo;
Y yra tokie, kaip apibrėžti B) apsauginė grupė, tokia kaip , 2-(trimetilsilil)etoksimetilas (MOM) arba 2-metoksietoksimetilas
2
C) tuo atveju, kai R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginio, kurio formulė yra IV:
IV, >2 ,3 kurioje R1, RA X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta C) aukščiau, ir R yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo, deesterifikavimo;
· ·
D) tuo atveju, kai R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginio, kurio formulė yra V:
V, kurioje R1, R2, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta D) aukščiau ir R bei PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deesterifikavimo ir deblokavimo; arba
E) tuo atveju, kai R yra alkilas, arilas arba arilalkilas, R2=H, alkilas, arilas arba arilalkilas; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, ODF3 ir SCF3, junginio, kurio formulė yra VI:
kurioje X ir Y yra tokie, kai pibrėžta E) aukščiau, alkilinimo.
Kitas šio išradimo tikslas yra I formulės junginių gavimo tarpinių produktų sintezė, būtent:
junginio, kurio formulė II:
kurioje Z ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus II formulės junginius, kur X ir Y=jodas; X=Br ir Y=CH3 junginio, kurio bendra formulė yra III:
kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, ir PG yra apsauginė grupė, tokia kaip alkilas, Bn, SEM, MEM arba MOM, išskyrus III formulės junginius, kur R1 ir R2=H, X=OCH3, Y=Br, Cl arba OCH3, ir PG=CH3;
junginio, kurio bendra formulė yra IV:
“T GOOR^ iv,
yk”
1 X
kurioje R1 ir 2 R yra vienodi arba skirtingi ir yra
parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra
vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo,
ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2SF3, OCF3 ir SCF3, ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2,trichloretilo;
junginio, kurio bendra formulė yra V:
2 kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, iškyrus V formulės junginį, kur R1 ir R2=H, X=OCH3, Y=C1, PG ir R3=CH3;
ir junginio, kurio bendra formulė yra VI:
kurioje X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus VI formulės junginį, kuriame X=Br ir Y=CH3.
Visame aprašyme ir pridedamoje apibrėžtyje bus taikoma toliau pateikiama definicija.
Jei nenurodyta kitaip, terminas alkilas reiškia linijinę arba šakotą žemesniojo alkilo grupę, geriau Cx-C6 alkilą. Minėto žemesniojo alkilo pavyzdžiai apima metilą, etilą, n-propilą, izo-propilą, antr.-butilą, tbutilą ir linijinės arba šakotos grandinės pentilą arba heksilą.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas arilas reiškia fenilą, naftilą, furilą, tienilą, piridilą arba pirolilo grupę, kuri pati pasirinktinai pakeista.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas arilalkilas reiškia žemesniojo alkilo grupę, kaip apibrėžta aukščiau, pakeistą arilo grupę, apibrėžta aukščiau. Minėto arilalkilo pavyzdžiai apima benzilą, fenetilą, fenilpropilą, fenilbutilą, 2,4-dimetoksilfenilmetilą, furfurilą, 3-furilmetilą, toliletilą ir tenilą.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas alkoksi reiškia linijinę arba šakotą žemesniojo alkoksilo grupę, geriau C1-C6 alkoksilą. Minėto žemesniojo alkoksilo pavyzdžiai apima metoksilą, etoksilą, npropoksilą, izo-propoksilą, n-butoksilą, izo-butoksilą, antr.-butoksilą, t-butoksilą ir linijinės arba šakotos grandinės pentoksilą ir heksoksilą.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas alkiltio reiškia linijinę arba šakotą žemesniojo alkiltio grupę, geriau 0χ-06 alkiltio. Minėto žemesniojo alkiltio pavyzdžiai apima metiltio, etiltio, npropiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, antr.-butiltio, t-butiltio ir linijinės arba šakotos grandinės pentiltio ir heksiltio.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas ariltio reiškia feniltio grupę, kurioje fenilo-žiedas yra galimai dar pakeistas žemesniuoju alkilu, žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas ariloksi reiškia fenoksi grupę, kurioje fenilo žiedas yra galimai pakeistas žemesniuoju alkilu, žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas halogenas reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
Geriausias šiuo metu žinomas būdas įgyvendinti šį išradimą yra naudoti 4,6-dibromo-3-hidroksiantranilo rūgštį arba 4,6-dichloro-3-hidroksiantranilo rūgštį.
Junginiai pagal šį išradimą gali būti naudojami neurodegeneracijos profilaktikai ir gydymui, ypač tokiose būklėse, kaip apopleksija, smegenų ischemija, hipoksija, epilepsija, ir neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzhaimerio liga, daugiainfarktinė silpnaprotystė, Huntingtono chorėja ir AIDS silpnaprotystės kompleksas, gydymui.
Žemiau aprašomi I formulės junginių gavimo būdai. Junginys, kurio bendra formulė yra I:
2 kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti vienu iš tokių būdų.
A būdas. I formulės junginys, kur R1 ir R2 yra H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gautas iš II formulės junginių
X io kurioje X ir Y yra apibrėžti I formulėje, A būdui, redukuojant pvz., H2 ir katalizatoriumi, tokiu kaip Pd/C, Renėj aus nikelis arba PtS2 atmosferos arba padidintame slėgyje tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip EtOH arba EtOAc. Redukcija gali būti užbaigta reakcija su SnCl2, NH2NH2, H2O arba Na2S2O5 tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip EtOH:
B būdas. I bendros formulės junginiai, kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo, ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti iš III bendros formulės junginių
,12 ... kurioje R , R , X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta I formulėje ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deblokavimu su, pvz., Liuiso rūgštimi, tokia kaip BBr3 arba trimetilsililo jodidas arba alkil- ar arilSNa, arba alkil- ar arilSLi, po to sureguliuojant pH, kad būtų gautas 3-hidroksiantranilo rūgšties darinys. Tuo atveju, kai PG=SEM, debiokavimas gali būti atliktas, panaudojant tetrabutilamonio fluoridą (TBAF) arba CsF tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip N,Ndimetilpropilnekarbamidas (DMPU) arba N,N-dimetilformamidas (DMF) padidintoje remperatūroje. Benzilo grupė gali būti pašalinta, hidrogenolize, panaudojant, pvz., H2 ir Pd/C arba PtS2 kaip katalizatorių. 2,2,2trichloetilo grupė gali būti pašalinta, panaudojant Zn acto rūgštyje.
2
C būdas. I bendros formulės junginiai, kur R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš IV formulės junginių
2 kurioje R , R , X ir Y yra tokie, kaip apirėžti I formulėje ir R yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2,-trichloretilo, deesterifikuojant pvz., baze, tokia kaip KOH, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip MeOH, kambario temperatūroje arba padidintoje temperatūroje, arba alkil- ar arilSLi arba alkil- ar arilSNa, arba su Me3SiI, po to sureguliuojant pH, kad būtų gautas 3-hidroksiantranilo rūgšties darinys. Tuo atveju, kai R =Bn, kartoninė gugstis gali būti gauta hidrogenolize su, pvz., H2 ir Pd/C arba PtS2. 2,2,2trichloretilesteris gali būti suskaldytas, pvz., su Zn HOAc ir SEM-esteris, pvz., su TBAF DMPU.
D būdas. I formulės junginiai, kur R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš V formulės junginių
kurioje R1, R2, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti I formulėje, PG ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, ir MOM, deesterifikuoj ant ir deblokuojant pvz., alkil- arba arilSLi, alkil- arba arilSNa, arba su Me3SiI, po to sureguliuojant pH, kad būtų gautas 3hidroksiantranilo darinys. Tuo atveju, kai PG ir R3=Bn, 3-hidroksiantranilo rūgšties darinys gali būti gautas hidrogenolize, pvz., H2 ir Pd/C arba PtS2, ir jei PG bei R3=SEM, gali būti panaudotas TBAF.
E būdas. I formulės junginiai, kur R1=alkilas, arilas arba arilalkilas; R2=H, alkilas, arilas arba arilalkilas; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš VI formulės junginių
kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti I formulėje redukciniu alkilinimu su, pvz., aldehidu, atitinkančiu R1, ir reduktoriumi, tokiu kaip NaCNBH3 ir HCl tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip CH3CN, H2O arba MeOH. Mono- ir di-N-alkilinti dariniai gali būti išskirti, pvz., chromatografija.
Tarpiniai produktai
Ha būdas. II formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti iš VII formulės junginių
kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti II formulėje
nitrinimu, panaudojant, pvz., HNO3 tinkamame
tirpiklyje, tokiame kaip CH3NO2, CH2C12 arba H2O, arba
HNO3 ir H2SO4 mišinį.
Ilb būdas. II formulės junginiai, kur X ir Y yra
vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo,
ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš VIII formulės junginių
kurioje. X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti II formulėje ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deblokuojant, pvz., pagal B būdą.
IIc būdas. II formulės junginiai, kur X=Br, Cl arba I; Y arba parenkamas iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, ODF3 ir SCF3, gali būti gauti iš IX formulės junginių
kurioje Y yra toks, kaip apibrėžtas II formulėje halogeninimu pvz., Br2 arba Cl2 acto rūgštyje kambario temperatūroje arba padidintoje temperatūroje. Alternatyviai IX junginys gali būti halogeninamas su Br2 arba I2 ir gyvsidabrio trifluoracetatu trifluoracto rūgštyje kambario· arba padidintoje temperatūroje.
Ild būdas. II formulės junginiai, kur X yra parenkamas iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, 0CF3 ir SCF3; Y=Br, Cl, arba I; gali būti gauti iš X formulės junginių
kurioje X yra toks, kaip apibrėžtas II formulėje halogeninimu, pvz., pagal IIc būdą.
Ile būdas. II formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš XI formulės junginių
kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti II formulėje ir R3=alkilas, Bn, SEM, MEM ir MOM arbba 2,2,2trichloretilas, deesterifikacija, pvz., pagal C būdą.
Ilf būdas. II formulės junginiai, kur X ir Y=Br, Cl arba I, gali būti gauti iš XX formulės junginių
XX halogeninimu pagal IIc būdą.
Illa būdas. III formulės junginiai, kur R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3 ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM ; gali būti gauti iš VIII formulės junginių
VIII, kurioje X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje Illa būde, redukcija, pvz., pagal A būdą.
Illb būdas. III formulės junginiai, kur R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, OSO2CH3, OSO2CF3 ir OCF3; PG yra parenkamas iš alkilo, SEM ir MOM; gali būti gauti iš XII formulės junginių
kurioje X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje; DMG yra parenkamas iš COtBu, CO2tBu ir COCF3; Z=H abra Br, reakcija su, pvz., alkilličiu tinkamame tirpiklyje, tokiame žemoje temperatūroje, paveikiamas CO2(s), kaip tetrahidrofuranas (THF),
Alkilličio darinys paskui yra parūgštinamas, ir grupė DMG pašalinama vandenine HCl padidintoje temperatūroje.
IIIc būdas. III formulės junginiai, kur R1=H, alkilas, arilas arba arilalkilas; R =H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, fluoralkilo, halogeno, OSO2CH3, OSO2CF3 ir OCF3; PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, MEM ir MOM; gali būti gauti iš XIII formulės junginių
XIII, kurioje X, Y, R1 ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje IIIc būde, paveikiant XIII formulės junginį pvz., H2O2 ir NaOH tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo ir dioksanas. Tada sureguliuojamas pH, kad būtų gautas antranilo rūgšties darinys.
Illd būdas. III formulės junginiai, kur R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM; gali būti gauti iš V formulės junginių
kurioje R1, R2, X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2,-trichoretilo ir skiriasi nuo PG, deesterifikavimu, pvz., pagal C būdą.
Ule būdas. III formulės junginiai, kur R ir R yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo ir arialkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, fluoro, chloro, ciano, OSO2CH3, OCF3 ir SCF3; PG yra parenkamas iš alkilo ir Bn; gali būti gauti iš XVIII formulės junginių
XVIII,
X kurioje R1, R2, X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje ir Z=OSO2CF3, I arba Br, paveikiant XVIII formulės junginį, pvz., Pd(OAc)2, CO, 1,3-bis(difenilfosfino)propano ir vandens mišiniu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF arba dioksanas, turinčiame bazę, tokią kaip Et3N.
· 2
IVa būdas. IV formulės junginiai, kur R ir R =H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3,OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo; gali būti gauti iš XI formulės junginių
kuro j e X, Y ir R3 yra formulėje redukcija, pvz., tokie, kaip pagal A būdą.
apibrėžti
IV
2
IVb būdas. IV formulės junginiai, kur R ir R yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo; gali būti gauti iš V formulės junginių
. . 1-2 3 kurioje R , R , X, Y ir R yra tokie, kaip apibrėžti IV formulėje IVb būde ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM bei MOM ir skiriasi nuo R3, deblokavimu, pvz., pagal B būdą.
IVc būdas. IV formulės junginiai, kur R1=H, alkilas, arilas arba arilalkilas; R2=alkilas, arilas arba arilalkilas; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksi, ariloksi, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; R3 yra parenkamas iš alkilo, benzilo, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo; gali būti gauti iš XIV formulės junginių
kurioje X, Y ir R yra tokie, kaip apibrėžti IV formulėje alkilinimu, pvz., pagal E būdą.
_ , . 12.
Va būdas. V formulės junginiai, kur R ir R =H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM; gali būti gauti iš XV formulės junginių
kurioje X, Y ir R ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Va būde, redukcija, pvz., pagal A būdą.
Vb būdas. V formulės junginiai, kurioje R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, ir SEM; gali būti gauti iš XVI formulės junginių
kurioje X, Y ir R3 ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Vb būde ir R4=t-Bu, t-Buo arba CF3, hidrolize su, pvz., rūgštimi, tokia kaip HC1(aq) arba CF3COOH, po to sureguliuojant pH, kad būtų gautas antranilo rūgšties darinys.
Ve būdas. V formulės junginiai, kurioje R1=H, alkilas, 2 arilas arba arilalkilas; R =alkilas, arilas arba arilalkilas; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM; gali būti gauti iš XVII formulės junginių
XVII, kurioje X, Y ir R3 ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Ve būde, alkilinimu, pvz., pagal E būdą.
Vd būdas. V formulės junginiai, kur R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo, ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fiuoraikilo, fluoro, chloro, ciano, OSO2CH3, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkami iš alkilo ir Bn; gali būti gauti iš XVIII formulės junginių
kurioje R1, R2, X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Vd būde ir Z=OSO2CF3, I arba Br, paveikiant XVIII formulės junginį, pvz., Pd(OAc)2, CO, 1,3bis(difenilfosfino)-propano ir alkoholio, atitinkančio R , mišiniu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF arba dioksanas, turinčiame bazę, tokią kaip Et3N.
Ve būdas. V formulės junginiai, kur R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fiuoraikilo, chloro, fluoro, ir OSF3; PG yra parenkamas iš alkilo, SEM ir MOM; gali būti gauti iš XII formulės junginių
kurioje X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Ve-: būde; DMG=COtBu, CO2tBu arba COCF3; Z=H arba Br, reakcija, pvz., su alkilličiu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip THF žemoje temperatūroje. Arilličio darinys paskui yra paveikiamas metilo arba benzilo formiatų ir grupė DMG yra pašalinama praskiesta HCi padidintoje temperatūroje.
VIa būdas. VI formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo,
halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; gali
būti gauti iš II formulės junginių
COOH
Y X n,
\Aoh
t X
kurioje X ir Y ir R3 yra tokie, kaip apibrėžti VI
formulėje VIa būde, redukcija, pvz., pagal A būdą.
VIb būdas. VI formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; gali būti gauti iš XIX formulės junginių
XIX, formulėje SEM, MEM, kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti VI VIb būde, ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, ir MOM, deprotekcij a, pvz., pagal B būdą.
VIc būdas. VI formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; gali būti gauti iš XIV formulės junginių
kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti formulėje VIc būde ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo, deesterifikacija, pvz., pagal C būdą.
Vid būdas. VI formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; gali būti gauti iš XVII formulės junginių
XVII, kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti VI formulėje VId būde ir R3 bei PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deesterifikavimu ir deblokavimu, pvz., pagal D būdą.
Darbiniai pavyzdžiai pavyzdys A būdas
4.6- dibromo-3-hidroksiantranilo rūgšties gavimas
4.6- dibromo-3-hidroksi-2-nitrobenzoninė rūgštis
Į atšaldytą maišomą 3-hidroksi-2-nitrobenzoninės rūgšties (10.47 g, 0.57 mol) ir natrio acetato (9.85 g, 0.57 mol) mišinį HOAc (100 ml), įlašinta Br2 (6.15 ml, 0.12 mol). Mišinys maišomas 60°C temperatūroje 68 valandas, tada atšaldytas iki kambario temperatūros, ir druskos nufiltruotos. Išgarinus filtratą, gautas likutis, kuris ištirpintas EtOAc/H2O ir parūgštintas HCl (2 M) . Vandeninė fazė ekstrahuota EtOAc ir mišrūs organiniai sluoksniai išdžiovinti virš MgSO4 bei išgarinti, taip gaunant nevalytą produktą (18.9 g). Po gryninimo impulsine chromatografija (SiO2, toluolasHOAc) ir kristalinimo iš MeOH gautas antraštėje nurodytas junginys (15.37 g).
Lyd. t.:201-202°C .(skil.). ΣΗ BMR (DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) .
13c BMR (DMSO-dg) δ 164.42, 146.93, 139.10. 130.48,
116 • 17, 108.14
MS (EI, 70Ev): m/z sant. int.' ) 339, 341, 343, (M+, 49,
98, 46) .
4.6- dibromo-3-hidroksiantranilo rūgštis
4.6- dibromo-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (4.09 g, mmol) ir PtS2 (160 mg, 0.62 mmol) EtOH (150 ml) buvo hidrinami atmosferos slėgyje kambario temperatūroje 45 vai. Po filtravimo ir išgarinimo gautas nevalytas produktas 3.69 g), kuris gryninamas impulsine chromatografija (SiO2, toluolas-EtOAc). Po apdorojimo aktyvuota medžio anglimi MeOH bei kristalinimo iš MeOH/H2O gautas antraštėje nurodytas junginys (2.51 g), lyd. t.: 162-164.5°C.
TH BMR (DMSO-d6) : δ 6.96 (s, 1H) .
13C BMR (DMSO-dg) : δ 167.69, 140.56, 139.95, 121.81,
117.23, 110.45.
MS (EI, 70eV):m/z sant. int.)309, 311, 313 (M+, 36, 72, 34) .
pavyzdys A būdas
4-bromo-3-hidroksi-6-metoksiantranilo rūgšties gavimas
4-bromo-3-hidroksi-6-metoksibenzoinė rūgštis
3-hidroksi-6-metoksibenzoinė rūgštis1 (1.24 g, 7.40 mmol) ištirpinta acto rūgštyje (100 ml) , pašildant iki 60°C. Atšaldžius iki kambario temperatūros, įlašinta bromo (0.38 ml, 7.4 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas, tada tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.74 g nevalyto produkto. Po gryninimo silikagelio chromatografija (HOAc-toluolas 1:10) gauta 1.5 g antraštėje nurodyto junginio.
XH BMR (CD3OD) : δ 7.38 (s, IH) , 7.26 (s, IH) , 3.84 (s,
3H) .
13C BMR (CD3OD) : δ 168.95, 154.07, 149.60, 121.31,
119.63, 119.02, 116,57, 57.68.
4-bromo-3-hidroksi-6-metoksi-2-nitrobenzoinė rūgštis
Natrio nitratas (361 mg, 4,25 mmol) ištirpintas vandenyje (4 ml) ir pridėta LaNO3.*6H2O (18 mg, 0,04 mmol) ir HCl (12 M, 4 ml). Tirpalas buvo atšaldytas iki 0°C ir į reakcijos mišinį pridėta 4-bromo-3-hidroksi-6benzoinės rūgšties dietilo eteryje (20 ml) dalimis per 10 minučių. Lėtai pakėlus temperatūrą iki kambario temperatūros, mišinys maišomas 7 valandas. Po ekstrahavimo iš H2O bei CH2C12 (3x30 ml) , organinės fazės išdžiovinimo MgSO4, filtravimo ir išgarinimo sumažintame slėgyje gautas produktų mišinys. Išgryninus silikagelio chrmatografija (HOAc-EtOOAc-toluolas 1:2:8), gautas antraštėje nurodytas junginys (0.6 g).
7Η BMR (CD3OD) : δ 7.57 (s, IH) , 3.85 (s, 3H) .
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.)291/293 (M+, 21/19).
4-bromo-3-hidroksi-6-metoksiantranilo rūgštis.
4-bromo-3-hidroksi-6-metoksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (52 mg, 0.18 mmol) ištirpinta EtOH (7 ml) ir pridėta
PtS2 (2 mg) . Po hidrinimo atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje 18 valandų, filtravimo, paskui išgarinimo sumažintame slėgyje gauta 50 mg nevalyto produkto. Po gryninimo silikagelio kolonėlėje (HOAcEtOAc-toluolas, 1:2:8) gauta 30 g antraštėje nurodyto junginio (95% grynumas pagal DESC).
XH BMR (CD3OD) : δ 6.40 (s, 1H), 3.88 (s, 3H) .
13C BMR (CD3OD) : δ 170.82, 154.76, 145, 58, 137.80,
115.54, 102.08, 101.61, 57.62.
MS (EI, 70eV) : m/z 261/163 (M+, 80/79) .
pavyzdys
6-fluoro-3-hidroksi-4-propilantranilo rūgšties hidrochlorido gavimas
Alilo-[5-(1,1-dimetiletil)dimetilsililoksi-2-fluorofenilo eteris t 2
5-[ (1, 1-dimetiletil) dimetilsililoksi] -2-f luorofenolis (65 g, 0.27 mol) paveiktas alilo bromidu (40 ml, 0.46 mol) ir K2CO3 (50 g, 0.36 mol) acetone (200 ml) virinant su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Po tirpiklio išgarinimo, likučio padalinimo tarp vandens ir dietilo eterio (500 ml) , vandeninės fazės ekstrahavimo dietilo eteriu (250 ml) ir mišrios organinės fazės išdžiovinimo (MgSO4) , paskui išgarinimo gautas alilo [[5-(1,1dimetiletil) dimetilsililoksi] -fluoro-fenil] eteris (75 g) kaip nevalytas produktas. Bandinys gryninamas kolonėlės chromatografija (SiO2) , panaudojant EtOAcheksaną 5:95 kaip eliuentą.
ΧΗ BMR (CDC13) : δ 6.91 (dd, Jx=8.8 ir J2=ll.l Hz, 1H) , 6.46 (dd, Jx=2.8 ir J2=7.2 Hz, 1H) , 6.37-6.32 (m, 1H) , 6.12-5.89 (m, 1H) , 5.42 (dm, J=17.1 Hz, 1H) , 5.30 (dm,
J=10.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, Jx=l.6 ir J2=3.7 Hz, 2H) , 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) .
MS (EI, 70eV) : m/z sant. int.) 282 (M+, 7).
Alilo-2-fluoro-5-metoksi-fenilo eteris
Aūlo- [ 5-(1,1-dimetiletil)dimetilsililoksi] -2-fluorfenilo eteris (70 g, 70% 0.17 mol), KF (28.8 g, 0.50 mol) ir CH3 (52.5 g, 0.37 mol) reagavo DMF (300 ml) kambario temperatūroje 1 vai. 15 min. Buvo pridėta kalio karbonato (27.6 g, 0.20 mol) ir mišinys maišomas per naktį, po to 4 valandas 60°C temperatūroje. Po tirpiklio išgarinimo gautas likutis, kuris ekstrahuotas eteriu, ir organinė fazė perplauta druskos tirpalu, išdžiovinta (MgSO4) ir išgarinta, taip gaunant aūlo (2-fluoro-5-metoksifenil) eterį (42.4 g) kaip nevalytą produktą. Bandinys gryninamas kolonėlės chromatografija (SiO2) , panaudojant EtOAc-heksaną 1:9 kaip eliuentą.
rH BMR (CDC13) : δ 6.98 dd, Jx=8.8 ir J2=11.0 Hz, 1H) , 6.53 (dd, Jx=2.9 ir J2=7.1 Hz, 1H) , 6.38 (dt Jx=3.0 ir
J2=9.0 Hz, 1H), 6.16-5.95 (m, 1H) , 5.42 (dm, J=17.1 Hz, 1H), 5.31 (dm, J=10.4 Hz, 1H), 4.58 (dt, J4=1.5 ir J2=5.4 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) .
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 182 (M+, 84).
4-Alil-2-fluoro-5-metoksifenolis
Alilo-2-fluoro-5-metoksifenilo eteris (32.4 g, 60%, 0.11 mol) ištirpintas etileno glikolyje (150 ml) ir šildomas iki 160°C 16 valandų. Buvo pridėta vandens (1 1) ir 2M HCl (100 ml), po to ekstrahuota eteriu (500+2x250 ml) . Mišrios organinės fazės ekstrahuotos 0.7 M NaOH (500+250 ml) . Vandeninė fazė parūgštinta 2M HCl (350 ml) ir ekstrahuota eteriu (3x250 ml), organinė fazė perplauta druskos tirpalu (100 ml), išdžiovinta virš MgSO4 ir koncentruota, taip gaunant 24.5 g nevalyto produkto. Po gryninimo kolonėlės chromatografija (SiO2) , panaudojant EtOAc-heksaną 1:9 kaip eliuentą, gautas 4-alil-2-fluoro-5-metoksifenolis (5.16 g) .
XH BMR (CDC13) : δ 6.85 (D, J=11.8 Hz, IH) , 6.52 (d,
J=7.8, Hz, IH) , 6.0-5.85 (m, 1H0, 5.05 (m, 3H), 5.00(m, IH), 3.78 (s, 3H).
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 182 (M+, 84).
2-fluoro-5-metoksi-propilfenolis
4-alil-2-fluoro-5-metoksifenolis (5.16 g, 28.3 mol) ištirpintas EtOH (150 ml) ir pridėta Pd/C (5%, 250 mg). Po hidrinimo 6 valandas kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje, pridedama dar, Pd/C (5%, lOOmg) ir reakcija tęsėsi 3 valandas. Pašalinus katalizatorių ir išgarinus tirpiklį, gautas 2-fluoro-5-metoksi-4-propilfenolis (4.52 g) aliejaus pavidale.
3Η BMR (DMSO-dg) :δ 9.53 (s, IH) , 6.85 (d, J=11.8 Hz,
IH), 6.51 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H) , 2.38 (t,
J=7.5 Hz, 2H), 1.46 (m, J=7.5 Hz, 2 H), 0.84 (t, J=7.4
Hz, 3H) .
13c BMR (DMSO-dg) :δ 153.21, 144.84, (d, J=230 Hz),
142 .70 (d, J=13 Hz), 120.41 (d, J=5 Hz), 116.46 (d,
J=I 9 Hz) , 101.25, 55.62, 30.68 , 22.61, 13.71.
MS (EI, eV): m/z sant. int.) 184 (M+, 69) .
2-fIųoro-5-metoksi-4-propilfenilo triflatas
2-fluoro-5-metoksi-4-propilfenolis (4.52 g, 24.5 mmol) ištirpintas CH2C12 (100 ml, 49.1 mmol) bei 4-(N,Ndimetilamino) piridino (5 mg, 0.04 mmol), ir tirpalas atšaldytas iki -70°C. Per 20 minučių įlašinta trifluorometansulfoanhidrido (6.19 ml, 36.8 mmol), ir reakcijos mišinys laikomas -70°C temperatūroje dar 20 min. Pridėta CH2C12 (100 ml) , ir tirpalas perplautas vandeniu (50 ml) bei druskos tirpalu (2x50 ml), po to išdžiovintas; virš MgSO4. Išgarinus tirpiklį gauta 8.2 g nevalyto produkto. Nufiltravus per SiO2 (70 g), panaudojant CH2C12 kaip eliuentą, ir išgryninus impulsine chromatografija (SiO2, CH2C12 -heksanas 1:2, gautas 2-fluoro-5-metoksi-4-propilfenilo triflatas (6.08 g) aliejaus pavidale.
7Η BMR (DMSO-d6) :δ 7.36 (d, J=11.0 Hz), 7.21 (d, J=6.4 Hz, IH), 3,79 (s, 3H, 2.52 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 1.52 (m, J=7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
13C BMR (DMCO-dg) J=15 Hz), 132.96 117.75 (d, J=20
13.63.
:δ 153.62 (d, J=242 Hz), 133.63 (d, (d, J=6 Hz), 118.15 (kv, J=320 Hz),
Hz), 106.18, 56.51, 31.00, 21.92,
MS (EI, 70eV): n/z sant. int.) 316 (M+, 100).
Metilo 2-fluoro-5-metoksi-4-propilbenzoatas
2-fluoro-5-metoksi-4-pripilfenilo triflatas (3.00 g, 9.5 mmol), trietilaminas (2.91 ml, 20.9 mmol) ir metanolis (7.0 ml, 173 mmol) ištirpinti DMF (30 ml), ir per tirpalą praleista CO srovė. Pridėta 1,3bis(difenil-fosfino)propano (151 mg, 0.37 mmol) ir paladžio-acetato (84 mg, 0.37 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 70°C temperatūroje ir atmosferos slėgyje 4.5 valandos. Po tirpiklio išgarinimo ir išgarinimo su ksilenu, gautas likutis, kuris ekstrahuotas Et2O bei NaOH ir organinė fazė perplauta druskos tirpalu, išdžiovinta virš Mg SO4 ir išgarinta, taip gaunant 2.3 g nevalyto produkto. Po išgryninimo impulsine chromatografija (SiO2, CH2Cl2-heksanas 1:2) gautas metilo 2-fluoro-5-metoksi-4-propilbenzoatas (1.46 g) aliejaus pavidale 1H BMR (DMSO-d6) :δ 7.28 (d,
J=6.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) ,
3.80 (s, 3H) , 2.54 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1,53 (m, J=7.6
Hz, 2H) , 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H ) ·
13C BMR (DMSO-d6) :δ 164.01 (d, J=4 Hz), 155.21 (d,
J=251 Hz) , 152.95, 138.30 (d, J=8 Hz) , 117.93 (d, J=24
Hz), 115. 26 (d, J=ll Hz), 111 .75, 55. 88, 52.20, 31.32,
21.83, 13 .66.
MS (EI, 7 OeV): m/z sant. int.) 226 (M+ , 100) .
2-fluoro-5-hidroksi-4-propilbenzoinė rūgstis
Metilo 2-fluoro-5-metoksi-4-propilbenzoatas (1.27 g, 5.63 mmol) ištirpintas CH2C12 (20 ml) ir atšaldytas iki -70°C. Pridėta boro tribromido (1.64 ml, 16.9 mmol) ir temperatūra lėtai pakelta iki 0°C per 4.5 valandos. Pridėta metileno chlorido (20 ml) ir 2M NaOH (25 ml), ir mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Pridėta vandens (20 ml), fazės atskirtos, vandeninė fazė ekstrahuota CH2C12 (20 ml) ir parūgštinta iki pH 1 koncentruota HC1, nusodinant rūgštį. Į mišinį pridėta etilo acetato (50 ml) ir fazės atskirtos. Vandeninė fazė ekstrahuota papildomu EtOAc kiekiu (50ml), ir sujungtos organinės fazės perplautos druskos tirpalu (20 ml) , išdžiovintos virš MgSO4 bei išgarintos, taip gaunant 2-fluoro-5-hidroksi-4-propilbenzoininę rūgštį (1.09 g), lyd. t. 134-135.5 °C.
XH BMR (DMSO-d6) :5 12.88, (pi, 1H) , 9.57 (pi, 1H) , 7.23 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=11.6 Hz,), 2.48 (t, J=7.5
Hz, 2H) , 1.53 (m, J=7.5 Hz, 2H) , 0.87 ( :t, J=7.4 Hz
3H) •
13c BMR (DMSO-d6) :δ 164.96 (d, J=3 Hz) , 154.38 (d
J=2 48 Hz), 150.84 (d, J=2 Hz), 135.82 (d, J=7 Hz)
117 .44 (d, J=24 Hz), 116.28 (d, , J=ll Hz), 116 .22
31. 38, 21.79, 13.6; 5.
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 198 (M+, 38)
6-fluoro-3-hidroksi-2-nitro-4-propilbenzoinė rūgštis
2-fluoro-5-hidroksi-4-propilbenzoinė rūgštis (500 mg, 2.52 mmol) ištirpinta nitrometane (50 ml) , pašildžius iki 40°C, ir pridėta azoto rūgšties (90%, 120 δΐ, 2.52 mmol) . Po 10 minučių 40°C temperatūroje, po to 2 valandų reakcijos kambario temperatūroje, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpintas EtOAc (150 ml), perplautas druskos tirpalu (10 ml) , išdžiovintas virš MgSO4 ir sukoncentruotas iki sausumo, taip gaunant 640 mg nevalyto produkto. Po gryninimo impulsine chromatografija (SiO2, EtOAc-HOAc 50:1) gauta gryna 6fluoro-3-hidroksi-2-nitro-4-propilbenzoinė rūgštis (294 mg), lyd. t. 128.0-129.0°C.
1H BMR (DMSO-d6) :δ 10.2 (pi, 1H), 7.39 (d, J=10.4 Hz,
1H), 2.63 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.55 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H). (m, J=7.5 Hz, 2H),
13c BMR (DMSO -d6) :δ 162.49, 151. 66 (d, J=245 Hz),
143. 69, 138.74 (d, J=5 Hz), 138.17 (d, J=8 Hz), 120.25
(d, J=23 Hz), 113.82 (d, J=21 Hz, 32 • 44, 21.92, 13.60.
MS (EI, 7-eV) : m/z sant. int.)243 (M+, 88).
6-fluoro-3-hidroksi-4-propilantranilo rūgšties hidrochloridas
6-fluoro-3-hidroksi-2-nitro-4-propilbenzoinė rūgštis (274 mg, 1.13 mmol) ištirpinta dioksano (25 ml) ir vandens (40 ml) mišinyje, ir pridėta 5% Pd/C (25 mg) .
Hidrinama kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje ' 3 valandas, dar pridedama katalizatoriaus (10 mg), toliau hidrinama per naktį, pašalina katalizatorių prideda dioksano (10 ml) ir naujo katalizatoriaus (30 mg), reakciją vykdo dar 3 valandas, nufiltruoja, tirpiklį išgarina ir gauna 205 g nevalyto produkto. Po gryninimo impulsine chromatografija (SiO2, EtOAc-HOAc 50:1) gauta 105 g beveik gryno junginio, kuris ištirpintas THF (1.5 ml) ir pridėjus HCl/Et2O (3M, 3 ml), nusodinta hidrochlorido druska. Druska perplauta
Et2O (3X3 ml) ir, išdžiovinus vakuume, gautas 6-fluoro3-hidroksi-4-propilantranilo rūgšties hidrochloridas (88 g)., lyd. t. 173 °C (skyla).
XH BMR (DMSO-d6) :δ 8.27 (pi, 5H) , 6.23 (d, J=12.5 Hz),
2,48 (t, J=7.6, 2H), 1.49 (m. J=7.5 Hz, 2 H), 0.86 (t,
J=7.3 Hz, 3H) .
13C BMR (DMSO-d6) . :δ 167.40, 155.73 (d, J=246 Hz),
139.64 (d, J=4 Hz), 138.11, 133.93 (d, J=10 Hz), 103.91
25- (d, J=24 Hz), 100.91 (d, J=16 Hz), 31.68, 22.11, 13.82.
MS (EI, 70 eV) : m/e sant . int.) 213 (M+, 59).
pavyzdys A būdas
4,3-dichloro-3-hidroksi£įtranilo rūgšties gavimas
-dichloro-3-hidroksi-2-nittobenzoinė rūgštis
4,6-dichloro-3-hidroks:
mmol) ištirpinta nit: 45°C. Pridėta azoto r:
.enzoinė rūgštis (280 mg, 1.35 etane (35 ml) , pašildant iki ;ties (90%, 63 μΐ, 1.35 mmol) ir po 4 valandų 45°C temperatūroje tirpiklis išgarintas. Likutis paskirstytas tarp EtOAc (100 ml) ir vandens (5 ml), organinė fazė perplauta druskos tirpalu (5 ml), išdžiovinta virš MgSO4 ir išgarinta, taip gaunant 327 mg nevalyto produkto. Po gryninimo kolonėlės chromatografija (SiO2), panaudojant EtOAc 50:1 kaip eliuentą, buvo gauta gryna 4,6-dichloro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (232 mg), lyd. t. 186°C (skyla).
ΧΗ BMR (DMSO-d6 ) :δ 7.88 (s, IH) .
13C BMR (DMSO-d6) :δ 163.76, 147.25, 139.03, 133.06,
128.06, 126.28. 118.23.
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 253/251 (M+, 34/49).
4.6- dichloro-3-hidroksiantranilo rūgšties hidrochloridas
4.6- dichloro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (223 mg, 0.88 mmol) ištirpinta EtOH (50 ml) ir pridėta Pd/C (10%, 30 mg) . Hidrinama atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje 1 valandą, nufiltruoja, tirpiklį išgarina ir gauna 205 mg nevalyto produkto. Išgryninus kolonėlės chromatografija (SiO2, EtOAc-HOAc 50:1) gautas likutis, kuris perkristalintas iš MeOH/vandens (0.5/1.5). Išgryninus kolonėlės chromatografija (SiO2, EtOAc-HOAc 400:1), laisvas aminas ištirpinamas THF (0.6 ml) ir nusodinamas hidrochloridas, pridedant HCl/Et2O (3M, 1 ml) ir Et2O (1 ml), gautas 4,6-dichloro-3-hidroksiantranilo rūgšties hidrochloridas (32 mg), lyd. t. 231°C (skyla) .
XH BMR (DMSO-d6) :δ 7.0 (pi, 5H), 6.68 (s, IH) .
13C BMR (DMSO-d6) :δ 167.15, 140.27, 139.05, 122.49,
121.88, 116.24, 113.99.
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 223/221 (M+, 42/65).
pavyzdys A būdas
4-bromo-6-fluoro-3-hidroksiantranilo rūgšties gavimas
6-fluoro-3-metoksibenzoinė rūgštis
4-fluoro-3-metilanizolas (1.0 g, 7.1 mmol) ištirpintas piridino (16 ml) ir vandens (32 ml) mišinyje. Pridėta kalio permanganato (3.4 g, 21 mmol), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas, tada paliktas kambario temperatūroje per naktį. Nufiltravus ir išekstrahavus CH2C12, vandeninė fazė parūgštinta HCl, nusodinant produktą (440 mg).
LH BMR (CD3OD) :δ 7.44-7.47 (M, IH) , 7.18-7.16 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H).
13C BMR (CD3OD) :δ 167.55, 158.35 (D, J=192 Hz), 156.30, 121.65 (d, J=8.7 Hz), 120.63 (d), 118.94 (d, 24,4 Hz), 117.03, 56.59.
6-fluoro-3-hidroksibenzoinė rūgš tis
6-fluoro-3-metoksibenzoinė rūgštis (500 mg, 2.94 mmol) sumaišyta su šviežiai distiliuotu 48% HBr (20 ml) ir šildoma 100°C temperatūroje 14 valandų. Vanduo ir HBr išgarinti, ir nevalytas produktas (462 mg) naudojamas be tolesnio gryninimo.
Έ BMR (CD3Ol): / 7.28-7.29 (m, IH), 6.92-7.12 (m, 2H);
13C BMR (CD3OD) : δ 167.80, 157.26 (d, J=249 Hz), 154.77, 122.52 (d, J=10.4 Hz), 120.49 (d, J=ll Hz), 118.77 (d,
Hz), 118.58 .
6 6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgstis
6-fluoro-3-hidroksibenzoinė rūgštis (100 mg, 0.64 mmol) ištirpinta CH3NO2 (10 ml) ir atšaldyta iki 0°C. Pridėta HNO3 (90%, 31 μΐ, 0.64 mmol), ir reakcija vyko 0°C temperatūroje 4 valandas, paskui kambario temperatūroje per naktį. Po išgarinimo ir gryninimo impulsine chromatografija SiO2 kolonėlėje (toluolas-EtOAc-HOAc) gautas produktas (22 mg).
ΧΗ BMR (CD3OD) : δ 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1H) , 7.15 (dd,
J1=9.3 Hz, J2=4.4 Hz, 1H) .
13C BMR (CD3OD) : δ 164.97, 153.68 (d, J=247 Hz), 148.78, 122.67, 122.56, 122.45, 122.13.
4-bromo-6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis
6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (22 mg, 0.11 mmol) ištirpinta acto rūgštyje (2 ml). Buvo pridėta natrio acetato (10 mg, 0.12 mmol) ir Br2 (10 μΐ, 0.19 mmol), ir reakcijos mišinys paliktas kambario temperatūroje 14 valandų. Temperatūra pakelta iki 50°C, ir reakcija vyko dar 4 valandas. Išgarinus gautas likutis, kuris ištirpintas vandenyje, ir, sureguliavus pH vandeninė fazė ekstrahuota EtOAc. Organinė fazė perplauta vandeniu, išgarinta ir gautas nevalytas produktas, kuris gryninamas impulsine chromatografija SiO2 kolonėlėje. Po eliucijos su toluolu-EtOAc-HOAc gautas produktas (23 mg).
BMR (CD3OD) : δ 8.0 (d, J=8.7, 1H) ;
MS (EI, 70eV): m/z sant.int.) 279/281 (M+, 40/38).
4-bromo-6-fluoro-3-hidroksiantranilo rūgštis
4-bromo-6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (22 mg, 0.78 mmol) ištirpinta EtOH (10 ml), ir pridėta PtS2 (2 mg). Hidrinama kambario temperatūroje atmosferos slėgyje 14 valandų, po to filtruojama, išgarinama ir gautas nevalytas produktas. Iš gryninimo impulsine chromatografija (SiO2, toluenas-EtOAc-HOAc) gautas produktas (4 mg).
rH BMR (CD3OD) : δ 6.44 (d, J=11.3 Hz, 1H) ;
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 249/251 (M+, 93/90).
pavyzdys (Būdas B)
4-chloro-3-hidroksi-6-trifluorometil-antranilo rūgšties gavimas
1- chloro-2-metoksi-3-nitro-5-trifluorometilbenzolas
2- chloro-6-nitro-4-trifluorometilfenolis4 (5.3 g, 22 mmol) ištirpintas acetone (120 ml). Pridėta kalio karbonato (6.1 g, 44 mmol) ir dimetilo sulfato (4.3 ml, 44 mmol), ir tirpalas maišomas 3 valandas 80°C. Tirpiklis išgarintas ir nevalytas produktas ištirpintas EtOAc bei ekstrahuotas 2M NaOH (2) ir druskos tirpalu (2) . Išdžiovinus virš MgSO4, nufiltravus ir išgarinus gautas rudas aliejus (7.9 g). Išgryninus silikagelio kolonėlėje (EtOZc-toluolas-HOAc 100:100:1) gautas antraštėje nurodytas junginys kaip geltonas aliejus (3.9 g).
4H BMR (CDCI3) : δ 7.99 (d, J=2.08 Hz, 1H) , 7.90 (d,
J=2.08 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H);
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 257/255 (M+, 17/49).
3-chloro-2-metoksi-5-trifluorometilanilinas l-chloro-2-metoksi-3-nitro-5-trifluorometilbenzolas (3.46 g, 13.5 mmol) ištirpintas MeOH (74 ml) . Pridėta druskos rūgšties (2 M, 13 ml, 26 mmol) bei Pd/C (10%, 0.44 g). Hidrinama atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje 1 valandą 30 minučių, filtruojama, tirpiklis išgarinamas ir gautas nevalytas produktas. Išgryninus impulsine chromatografija (SiO2, CH2C12heksanas 1:2, po to EtOAc-NH3 100:0.1) gautas antraštėje nurodytas junginys (3.08 g) aliejaus pavidale.
rH BMR (CDC13) : 7.00 (J=1.8 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=1.95 Hz, 1H), 4.11 (pi s, 2H), 3.87 (s, 3H);
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.)227/225 (M+, 17/58).
l-chloro-3-izonitrozoacetamido-2-metoksi-5-trifluorometilbenzolas
Chloralhidratas (334 mg, 2.02 mmol) ištirpintas H2O (6 ml) . Pridėtas 3-chloro-2-metoksi-5-trifluorometilanilino (350 mg, 1.55 mmol) DMF (2 ml) , H2O (2 ml) ir HCl (12 M, 0.14 ml, 1.7 mmol) mišinys. Reakcijos mišinys maišomas 95°C tempetarūroje 15 minučių. Pridėta hidroksilamino hidrochlorido (431 mg, 6.21 mmol), ir maišymas tęsiamas 95°C temperatūroje 2 valandas 40 minučių. Išgarinus ir išgarinus kartu su ksilolu gautas likutis, kuris ekstrahuotas EtOAc ir H2O. H2O fazė neutralizuota iki pH 7 NaHCO3 (vand., sot.), paskui perplauta EtOAc (2). Sujungtos organinės fazės išdžiovintos virš Na2SO4, nufiltruotos ir išgarintos. Nevalytą produktą išgryninus impulsine chromatografija (SiO2, gradientas EtOAc-heksanas 1:20 1:4) gautas antraštėje nurodytas junginys (146 mg) baltų miltelių pavidale.
ΧΗ BMR (CD3OD) : 8.57 (d, J=1.96 Hz, IH) , 7.57 (s, IH) ,
7.46 (d, IH), 3.94 (s, 3H);
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 298/296 (M+, 18/61).
6-chloro-7-metoksi-4-trifluorometilizatinas l-chloro-3-izonitrosoacetamido-2-metoksi-5-trifluorometilbenzolas (188 mg, 0.63 mmol) ištirpintas H2SO4 (kone., 4 ml) ir maišomas 83°C temperatūroje 1 valandą 15 minučių. Reakcijos mišinys supiltas į ledinį vandenį (75 ml) . Išekstrahavus EtOAc (2 50 ml) , išdžiovinus virš Na2SO4, nufiltravus ir išgarinus tirpiklį, gautas nevalytas produktas (220 mg) . Išgryninus impulsine chromatografija (SiO2, gradientas EtOAc-heksanas 1:4 4:1) gautas antraštėje nurodytas junginys (13 mg) kaip tautomerų mišinys pagal BMR duomenis.
ΧΗ BMR (CD3OD) : 7.41 ir 7.35 (2s, IH) , 3.95 ir 3.90 (2s, 3H) .
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 281/279 (M+, 24/77).
4-chloro-3-metoksi-6-trifluorometilantranilo rūgštis
6-chloro-7-metoksi-4-trifluorometilizatinas (13 mg, 0.046 mmol) ištirpintas NaOH (0.68 M, 0.20 ml, 0.13 mmol) ir H2O (0.20 ml), tada atšaldytas iki 7°C. Per 1 min. įlašinta vandenilio peroksido (30%, 14 ml, 0.14 mmol), ištirpinto NaOH (0.68 M,
Reakcijos mišinys maišomas 1 kambario temperatūroje. Pridėta temperatūroje, ir maišymas tęsiamas temperatūroje 2 valandas. Pridėta acto rūgšties (54 1,
0.49 ml, 0.33 mmol).
valandą 15 minučių
dar H2O2 (10 1) 7°C
kambario
0.94 mmol), bet nuosėdos nepasirodė. Pridėta etilo acetato ir pH buvo padidintas iki 6, pridėjus vandeninio sotaus tirpalo NaHCO3. Vandens fazė perplauta EtOAc (3) ir sujungti organiniai sluoksniai išgarinti bei išgarinti kartu su toluenu (2). Išgryninus impulsine chromatografija (SiO2, gradientas EtOAc-HOAc 100:1) gautas antraštėje nurodytas junginys (5 mg).
rH BMR (CD3OD) : 6.98 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) ;
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 271/269 (M+, 17/48).
4-chloro-3-hidroksi-6-trifluorometilantranilo rūgs ti s
4-chloro-3-metoksi-6-trifluorometilantranilo rūgštis mg, 0.019 mmol) ištirpinta diėtilo eteryje (1 ml) (5 ir to pridėta HCl (2M, 20 1) . Tirpalas išgarintas, po išgarintas kartu su toluenu. Likutis ištirpintas CH2C12 (2 ml), atšaldytas iki -60°C, ir pridėta BBr3 (9 1, 0.092 mmol), po to mišinys buvo maišomas -60°C temperatūroje 3 min., 0°C temperatūroje 3 vai ir kambario temperatūroje 6 valandas. Pridėta dar BBr3 (4 1, 0.04 mmol) -35°C temperatūroje, ir maišymas tęsiamas kambario temperatūroje 2 valandas. Reakcijos mišinys atšaldytas iki -20°C, ir, pridėjus ledinio NaHCO3 (2 ml., sot.). maišymas tęsiamas kambario temperatūroje 1 valandą. Pridėta metileno chlorido (2 ml) ir pH buvo sureguliuotas iki 5. Fazės atskirtos ir vandens fazė perplauta EtOAc (3). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti virš Na2SO4, nufiltruoti ir išgarinti. Nevalytas produktas gryninamas silikagelio kolonėlėje (EtOAc-HOAc 100:1) ir išskirtas antraštėje nurodytas junginys (3 mg).
BMR (CD3OD) : δ 6.97 (s, 1H) ;
MS (EI, 70Ev): m/z sant. int.) 257/255 (M+, 0.16/0.54).
pavyzdys (E būdas)
4,6-dibromo-N-4-(2,4-dimetoksifenil)butil-3hidroksiantranilo rūgšties gavimas
1-(4-bromobutil)-2,4-dimetoksibenzolas
Prekyboje žinomas vario (I) bromidas (7.17 g, 50 mmol) ir bevandenis ličio bromidas (8.68 g, 100 mmol) pridėti į bevandenį THF (100 ml) . Po smarkaus kratymo gautas tamsus žalsvas tirpalas. 11.5 ml (5.75 mmol) šio tirpalo buvo pridėta į 1,4-dibromobutano (74.8 g, 346 mmol) mišinį THF (90 ml). Mišinys pašildytas iki 40°C, ir po to per 45 minutes pridėta 2,4-dimetoksifenilmagnio bromido (115 mmol) THF (100 ml) , gauto standartiniais būdais. Temperatūra nepakilo daugiau 50°C. Sudėjus mišinys maišomas dar 1 valandą 50°C temperatūroje. Reakcijos mišiniui leista atšalti iki 30°C, ir po to jis supiltas į ledinį vandenį (200 ml). Po intensyvaus maišymo 10 minučių buvo gauta labai mėlyna spalva. Mišinys ekstrahuotas dietilo eteriu (2x250 ml), išdžiovintas virš MgSCų ir išgarintas. 1,4dibromobutano perteklius distiliuotas ir likutis praleistas per trumpą silikagelio kolonėlę (heksanasEtOAc, 95:5). Išgarinus gautas antraštėje nurodytas junginys - bespalvis skystis (23.0 g).
7Η BMR (CDCl3-d) 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.44-6.39 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.56 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H) , 1.73-1.62 (m, 2H).
13C BMR (CDCl3-d) 159.13, 158.24, 129.90, 122.56,
103.74, 98.44, 55.30, 55.22, 33.87, 32.47, 28.56, (dvi persidengiančios anglys);
MS (EI, 70eV): m/z sant.int.) 274/272 (M+, 100/96), 151 (54) , 121 (43) , 91 (14) .
4- (2, 4-dim.etoksifenil) butilaldehidas
1-(4-bromobutil)-2, 4-dimetoksibenzolo (11.0 g, 40.2 mmol), natrio hidrokarbonato (6.75 g, 89.3 mmol) ir natrio jodido (9.03 g, 60.2 mmol) mišinys DMSO (80 ml) maišomas 105°C temperatūroje 1.5 vai. Reakcijos mišiniui leista šiek tiek atšalti ir po to pridėta ledinio vandens (240 ml) . Mišinys ekstrahuotas dietilo eteriu (2x200 ml) , perplautas druskos tirpalu (50 ml) , išdžiovintas virš MgSO4 ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas kolonėlės chromatografija (SiO2, heksanas-EtOAc, 80:20), ir gaunamas antraštėje nurodytas junginys - bespalvis skystis (3.56 g).
XH BMR (CDCl3-d) 9.74 (t, J=1.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H), 2.59 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.90 (kvintetas, J=7.4 Hz, 2H).
13C BMR (CDCl3-d) 202.91, 159.32, 158.28, 130.14,
121.90, 103.78, 98.44, 55.28, 55.16, 43.25, 28.80, 22.50;
MS (EI, 70eV) : m/z sant. int.) 208 (M+, 31), 164 (44), 151 (100), 121 (76), 91 (16).
4,6-dibromo-N-4-92,4-dimetoksifenil)butil-3-hidroksiantranilo rūgštis
4-(2,4-dimetoksifenil)butilaldehidas (62 mg, 0.3 mmol) sausame metanolyje (2 ml) pridėtas į 4,6-dibromo-3hidroksi-antranilo rūgšties (93 mg, 03 mmol) ir Na2SO4 (128 mg, 0.9 mmol) mišinį metanolyje (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje.
Pridėta cianoborohidrįdo (30 mg, 0.48 mmol), ir mišinys maišomas dar 2 valandas. Pridėta koncentruotos acto rūgšties (1 ml), ir tirpiklis išgarintas. Likutis paskirstytas tarp EtOAc (40 ml) ir vandens (5 ml) . Sluoksniai atskirti ir vandeninis sluoksnis prisotintas NaCl (s) bei ekstrahuotas EtOAc (2x20 ml) . Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti virš MgSO4 bei Perkristalinus iš EtOAc gauta 24 mg produkto. Motininis skystis gryninamas kolonėlės chromatografija (SiO2, EtOAc-heksanas-konc. HOAc 60:4:1), ir taip gauta dar 17 mg produkto. Sujungta perkristalinta iš EtOAc-heksano 60:40 (14 ml) . Antraštėje nurodytas junginys gautas baltų kristalų pavidale (28 mg). Lyd. t. (skyla)>150ūC.
išgarinti. kristalinio XH BMR (DMSO-dg) 7.06 (s, 1H) ,
6.48 (d, J=2 .3 Hz, 1H) , 6.40
1H) , 3.73 (s, 1H), 3.71 (s, 3H)
2H) , 1.46 (m, 4H) ;
6.97 (d, J=8.2 (dd, J=8.2 Hz, , 3.08 (m, 2H),
Hz, 1H),
2.3 Hz,
2.43 (m, 13C BMR (DMSO-dg): δ 168.29, 158.72, 157.78, 142.66,
138.29, 129.68, 122.93, (dvi persidengiančios anglys),
121.91, 111.38, 109.64, 104.26, 98.27, 55.20, 55.01,
44.93, 29.48, 28.53, 26.76;
MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 505/503/501 (M+, 1/2/1), 461/459/457 (21/42/23), 281/279/277 (26/54/32). Elementų analizė. Apsk.: C19H21Br2NO5: C, 45.4; H, 4.2; N, 2.8. Rasta: C, 45.0; H, 4.1.; N, 2.6.
pavyzdys (E būdas)
4.6- dibromo-3-hidroksi-N-(2-tienil)-metilantranilo rūgšties gavimas
4.6- dibromo-3-hidroksi-N-(2-tienil)metilantranilo rūgštis
2-tiofenokarboksaldehido (38 mg, 0.34 mmol) tirpalas sausame metanolyje (0.8 ml) pridėtas į 4,6-dibromo-3hidroksiantranilo rūgšties (105 mg, 0.34 mmol) ir Na2SO4 (240 mg, 1.7 mmol) tirpalą metanolyje (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje.
Pridėta natrio cianoborohidrido (32 mg, 0.51 mmol), ir mišinys maišomas dvi dienas kambario temperatūroje.
Pridėta koncentruotos acto rūgšties (1 ml), ir tirpiklis pašalintas vakuume. Likutis paskirstytas tarp druskos tirpalo ir EtOAc (20 ml) . Sluoksniai atskirti ir organinis sluoksnis buvo ekstrahuotas EtOAc (20 ml) . Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti virš MgSO4 ir sukoncentruoti sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga gryninama kolonėlės chromatografija heksanas-EtOAc-konc. HOAc 30:30:20:3).
tyvinės DESC (H20-acetonitrilas-konc.HOAc gautas antraštėje nurodytas junginys - gelsva kieta medžiaga (17 mg).
;sio2,
Po
CH2C12prepara50:50:1)
H BMR (CD3OD-d4) 7.26 (dd, J=5 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) ,
6.99 (m, 1H) 6.92 (dd, J=5 Hz, J=5 Hz, 1H) , 4,54 (s, 2H) ;
.+ 1
MS (TSP): m/z sant. int.) 410/408/406 (M
234/232 (31/28), 154 (100).
5/12/7),
Literatūra
l.Ellis R.C., Whalky W.B., Bali K.J. Chem.Soc., Perkin Trans., 1(13), 1377-82, (Eng), 1976.
2.Sinhababu A.K., Kawase M., Borchardt R. T. Tetrahedron Lett., 28 (36), 4139-42, 1987.
3.Chen A. Eur.Pat.Appl. EP 108526 A2, 16 May 1984
4.Marhold A., Klauke E., Ger. Offen. DE 2733682, 8 Febr 1979.
Farmakologinių tyrimų būdai
Medžiagos (Karboksi-14C)3-hidroksinatranilo rūgštis (6 mCi/mmol) buvo gauta iš Dr. E.Shaskan ir L.Spitznagle (Connecticut universitetas, Farmington, CT, JAV) . ( H)
QUIN buvo gauta iš Branduolinių tyrimų centro (Negev, Izraelis). Visi kiti chemikalai ir reagentai buvo gauti iš komercinių tiekėjų.
Audinių preparatai
Įprastiems bandymams Spraque-Dawley žiurkių patinėliai (150-200 g) užmušti galvos nukirtimu ir jų smegenys greitai supjaustytos ant ledo. Visos priekinės smegenys arba atskirtos CNS sritys susmulkintos ultragarsu keturiose distiliuoto vandens tūriuose (sv./tūr.), centrifūguotos 50000 g 20 minučių 4°C temperatūroje, ir gautas supernatantas (viršutinis skysčio sluoksnis) panaudotas bandymui. Subląsteliniam frakcionavimui naudojamas Mena et ai. (1980) būdas, ir surinktos tokios frakcijos: PI (branduolių frakcija), P2 (sinoptosomų frakcija), P3 (mikrosomų frakcija), tirpi (citosolinė frakcija), mielinas, sinaptosomos ir mitochondrijos. Visos netirpios frakcijos susmulkintos ultragarsu prieš bandymą.
3-HAO aktyvumo matavimas
Įprastiems bandymams 20 μΐ audinio ekstrakto (ekviv. 5 mg pradinio šlapio audinio svorio) inkubuota, dalyvaujant arba nedalyvaujant inhibitoriui (10-tyje ml) , 37°C temperatūroje 30 minučių tirpale, turinčiame
0.3 mM Fe (SO4)2, 38 mM 4-(2-hidroksietil)piperazino-1etansulfoninės rūgšties (HEPES)/NaOH buferio (pH 6.0) ir 5 μΜ [ 14 C] 3 HANA bendrame 195 μΐ tūryje. Kontroliniai dydžiai gauti tokiose pačiose sąlygose, panaudojant audinį, kuris buvo pašildytas 5 minutes verdančio vandens vonioje. Inkubacija užbaigta, pridedant 50 μΐι 6% HC1O4, vamzdeliai atšaldyti ledu ir nuosėdos atskirtos 2 min. centrifugavimu Beckman mikrocentrifūga. 220 μΐ supernatanto buvo praleista per Dowex 50 W (200-400 mešų tinklo akių colyje) katijonų mainų kolonėlę (0.5x2 cm), kuri perplauta 1 ml distiliuoto vandens, kad būtų surinkta pasigaminusi [ 14C] QUIN. Į eliuentą buvo pridėta 5.5 ml scintiliacijos skysčio, ir jo radioktyvumas nustatytas skystinės scintiliacijos spektrometrij a. Preliminariniais eksperimentais nustatyta, kad 90-95% [ 14C] 3HANA buvo surinkta šiuo būdu, tuo tarpu nesureagavusi [ 14C] 3HANA pasiliko kolonėlėje.
Farmaciniai mišiniai
Pagal šą išradimą vaistų įvedimas gali būti oralinis, rektalinis ir parenteralus, naudojant, pvz., 1-3000 mg/kg, geriau apie 10-1000 mg/kg, geriau apie 10-10000 mg/kg ir ypač apie 25-250 mg/kg dozėmis, kurios gali būti paskirtos kas 1-4 valandas per dieną. Dozė priklausys nuo įvedimo būdo, ir ypač tinkama bus junginio pagal I formulę vandeninio tirpalo intraveninė infuzija. Suprantama, kad susirgimo laipsnis, paciento amžius ir kiti paprastai gydytojų nagrinėjami faktoriai turės įtakos režimui ir dozėms, skiriamoms konkrečiam pacientui.
Farmaciniai mišiniai, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginių, gali būti tabletės, piliulės, kapsulės, sirupai, milteliai arba granulės oraliniam naudojimui; sterilūs parenteraliniai tirpalai arba suspensijos parenteraliniam naudojimui; arba žvakutės rektaliniam naudoj imui.
Farmacinių mišinių , kurių sudėtyje yra junginio pagal šį išradimą, pagaminimui dozavimo vienetais oraliniam naudojimui gali būti panaudota, pvz., laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolai, tokie kaip bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas, celiuliozės dariniai, surišiklis, toks kaip želatina arba polivinilpirolidonas, ir tepalas, toks kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietileno glikolis, vaškas, parafinas ir panašiai, ir tai suspaudžiama į tabletes. Jei reikalingos apvilktos tabletės, aukščiau aprašytos tabletės kaip šerdis gali būti apvilktos, pvz.,gumiarabiku, želatina, talku, titano dioksidu ir panašiai. Altenatyviai tabletės gali būti apvilktos polimeru, žinomu šios srities specialistui, ištirpintu lakiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje. Į šiuos apvalkalus gali būti pridėtos dažomosios medžiagos, kad galima būtų atskirti tabletes su skirtingomis aktyviomis medžiagomis arba skirtingais aktyvaus junginio kiekiais.
Minkštų želatinos kapsulių paruošimui aktyvi medžiaga gali būti sumaišyta, su, pvz., augaliniu aliejumi arba polietileno glikoliu. Kietos želatinos kapsulės gali turėti aktyvios medžiagos granules, panaudojant bet kurį aukščiau paminėtą užpildą tabletėms, pvz., laktozę, sacharozę, sorbitą, manitą, krakmolus (pvz., bulvių krakmolą, kukurūzų krakmolą arba amilopektiną), celiuliozės darinius arba želatiną. Kietos želatino kapsulės taip pat gali būti užpildytos taip pat skystais arba pusiau kietais vaistais.
Dozavimo vienetai rektaliniam naudojimui gali būti tirpalai arba suspensijos arba jie gali būti pagaminti žvakučių, kurių sudėtyje yra aktyvios medžiagos mišinyje su neutraliu riebiu pagrindu, pavidalo arba gali būti želatinos rektalinės kapsulės, susidedančios iš aktyvios medžiagos mišinyje su augaliniu aliejumi arba parafino aliejumi.
Skysti preparatai oraliniam naudojimui gali būti sirupų arba suspensijų pavidalo, pvz., tirpalai, kuriuose yra nuo 0.2 iki 20 svorio % aktyvios čia aprašytos medžiagos, užpildui esant iš cukraus, etanolio, van10 dens, glicerino ir propileno glikolio mišinio. Tokie skysti preparatai gali turėti dažančių, aromatizuojančių medžiagų, sacharino ir karboksimetilceliuliozės kaip tirštinančios medžiagos arba kitų nešiklių žinomų šios srities specialistui.
Tirpalai parenteraliam naudojimui injekcijoms gali būti gaminami kaip vandeniniai vandenyje tirpios aktyvios medžiagos farmaciškai priimtinos druskos tirpalai, kurių tinkamesnė koncentracija yra nuo 0.5 iki 10 svorio % aktyvios medžiagos. Tuose tirpaluose gali būti taip pat stabilizuojančių medžiagų ir/arba buferio, ir jie gali būti pagaminti Įvairių dozių ampulėmis.

Claims (15)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio bendra formulė yra I:
    kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus I formulės jungini, kuriame R1 ir R2=H, X=Br ir Y=CH3; arba farmaciškai tinkamos jo druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad alkilas, kai R , R , X ir/arba Y yra alkilas; R ir/arba R yra arilalkilas; arba kai X ir/arba Y yra alkoksilas, alkiltio arba fluoralkilas, yra linijinės arba šakotos grandinės žemesnysis alkilas.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X ir/arba Y, kurie yra halogenai, yra parenkami iš jodo, fluoro, chloro ir bromo.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad arilas, kai R ir/arba R yra arilas arba arilalkilas; X ir/arba Y yra ariloksilas arba ariltio, yra fenilas, furilas arba tienilo grupė, kurioje žiedas yra galimai pakeistas žemesniuoju alkilu, žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
  5. 5. Junginio pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
    A) tuo atveju, kai R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginį, kurio formulė yra II:
    kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti A) aukščiau, redukuoja;
    B) tuo atveju, kai R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginį, kurio formulė yra III:
    kurioje R1, R2, aukščiau, ir
    X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti B) PG yra apsauginė grupė, tokia kaip alkilas, benzilas (Bn), 2-(trimetilsilil)etoksimetilas (SEM) , metoksimetilas (MOM) arba 2-metoksietoksimetilas (MEM), deblokuoja;
    C) tuo atveju, kai R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, jungini, kurio formulė yra IV:
    1 2 kurioje R , R , X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta C) β
    aukščiau, ir R yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo, deesterifikuoja;
    D) tuo atveju, kai R* ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginį, kurio formulė yra V:
    X kurioje R1, R2, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta D) aukščiau ir R3 bei PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deesterifikuoj a ir deblokuoja; arba
    E) tuo atveju, kai R1 yra alkilas, arilas arba arilalkilas, R2=H, alkilas, arilas arba arilalkilas; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, junginį, kurio formulė yra VI:
    kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta E) aukščiau, alkilina.
  6. 6. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus ingrediento ir farmaciškai tinkamo nešiklio, b e s i s kirianti tuo, kad aktyvus ingredientas yra I formulės junginys:
    • 1 i 2 , kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3.
  7. 7. Junginio, kurio bendra formulė yra I:
    1 2 kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, panaudojimas terapiniams tikslams.
  8. 8. Junginio pagal 7 punktą, panaudojimas neurodegeneracijos gydymui ir profilaktikai.
  9. 9. Junginio, kurio bendra formulė yra I:
    12· , kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3 ir SCF3, panaudojimas medikamentų, skirtų neurodegeneracijos gydymui, gamybai.
  10. 10. Junginio, kurio bendra formulė yra I:
    12 · kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, panaudojimas medikamentų, skirtų neurodegeneracijos profilaktikai, gamybai.
  11. 11. Junginys, kurio bendra formulė yra II:
    kurioje X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3,
    OCF3 ir SCF3, išskyrus II formulės junginius, kuriems X ir Y=jodas; X=Br ir Y=CH3.
  12. 12. Junginys, kurio bendra formulė yra III:
    kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3 ir PG yra apsauginė grupė, tokia kaip alkilas, Bn, SEM, MEM arba MOM, išskyrus III formulės junginius, kuriems R1 ir R2-H, X=OCH3, Y=Br, Cl arba OCH3 ir PG=CH3.
  13. 13. Junginys, kurio bendra formulė yra IV:
    1 2 kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM bei 2,2,2trichloretilo.
  14. 14. Junginys, kurio bendra formulė yra V:
    1 2 kurioje R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, išskyrus V formulės junginius, kuriems R1 ir R2=H, X=OCH3, Y=C1, PG ir R3=CH3.
  15. 15. Junginys, kurio bendra formulė yra VI:
    kurioje X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus VI formulės junginį, kuriam X=Br ir Y=CH3.
LTIP1882A 1993-02-26 1994-02-23 Novel derivatives of hydroxyanthranilic acid, methods for their preparation and the use thereof LT3211B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9300658A SE9300658D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1882A LTIP1882A (en) 1994-09-25
LT3211B true LT3211B (en) 1995-04-25

Family

ID=20389054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1882A LT3211B (en) 1993-02-26 1994-02-23 Novel derivatives of hydroxyanthranilic acid, methods for their preparation and the use thereof

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5523475A (lt)
EP (1) EP0686145B1 (lt)
JP (1) JPH08509468A (lt)
CN (1) CN1121345A (lt)
AT (1) ATE189206T1 (lt)
AU (1) AU6160094A (lt)
BR (1) BR9406091A (lt)
CZ (1) CZ216895A3 (lt)
DE (1) DE69422800D1 (lt)
EE (1) EE9400386A (lt)
FI (1) FI954017A7 (lt)
HU (1) HUT72744A (lt)
IL (1) IL108753A0 (lt)
IS (1) IS4134A (lt)
LT (1) LT3211B (lt)
MX (1) MX9401456A (lt)
NO (1) NO953333D0 (lt)
NZ (1) NZ262219A (lt)
PL (1) PL310399A1 (lt)
SE (1) SE9300658D0 (lt)
SK (1) SK97095A3 (lt)
WO (1) WO1994019316A1 (lt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2788691B1 (fr) 1999-01-21 2002-06-14 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un coupleur cationique, nouveaux coupleurs cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation, et procedes de teinture
FR2788768B1 (fr) 1999-01-21 2001-02-16 Oreal Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture
WO2010134580A1 (ja) * 2009-05-21 2010-11-25 静岡県公立大学法人 芳香族フッ素化合物の製造方法および新規化合物
US11867487B1 (en) 2021-03-03 2024-01-09 Wach Llc System and method for aeronautical stabilization

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1847518A (en) * 1930-01-23 1932-03-01 Gen Aniline Works Inc Omicron-amino-p-cresol-carboxylic-acid and process of making same
US2652332A (en) * 1951-07-19 1953-09-15 Harold S Olcott Stabilization of lipoidal substances
US2843599A (en) * 1954-09-28 1958-07-15 Bayer Ag Process for the production of phthalocyanine dyestuffs
US2894984A (en) * 1958-05-15 1959-07-14 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethyl salicylic acids and their preparation
US3211610A (en) * 1961-09-29 1965-10-12 Merck & Co Inc Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
US3657436A (en) * 1970-02-09 1972-04-18 Hoffmann La Roche Method of treating col-sk virus infections
US4119609A (en) * 1977-03-28 1978-10-10 Shell Oil Company Curable epoxy-carboxylic acid adducts
DE2751136A1 (de) * 1977-11-16 1979-05-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung aromatischer aminohydroxyverbindungen
US5514676A (en) * 1984-03-19 1996-05-07 The Rockefeller University Amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
DE3608726A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag Verwendung aminosubstituierter benzoesaeuren als heilmittel gegen diarrhoe und arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5025036A (en) * 1987-10-01 1991-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
JP2684276B2 (ja) * 1991-11-27 1997-12-03 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.J. PARLI P. KRIETER, B. SCHEDT: "Metabolism of 6-chlorotryptophan to 4-chloroanthranilic acid: A potent inhibitor of 3-hydroxyanthranlilic acid oxidase", ARCH. BIOCHEM AND BIOPHYS, pages 161 - 166
M.P. HEYES B. HUTTO S MARKEY: "4-cloro-3hydroxyanthranilate inhibits brain 3-hydroxxxynathrinilate oxidase", NEUROCHEM, 13,1988, pages 405 - 408

Also Published As

Publication number Publication date
MX9401456A (es) 1994-08-31
IS4134A (is) 1994-08-27
CN1121345A (zh) 1996-04-24
EE9400386A (et) 1996-06-17
HU9502490D0 (en) 1995-10-30
CZ216895A3 (en) 1996-04-17
NO953333L (no) 1995-08-24
US5523475A (en) 1996-06-04
NZ262219A (en) 1997-04-24
SE9300658D0 (sv) 1993-02-26
FI954017L (fi) 1995-08-25
EP0686145B1 (en) 2000-01-26
HUT72744A (en) 1996-05-28
EP0686145A1 (en) 1995-12-13
LTIP1882A (en) 1994-09-25
SK97095A3 (en) 1996-10-02
NO953333D0 (no) 1995-08-24
DE69422800D1 (de) 2000-03-02
FI954017A0 (fi) 1995-08-25
WO1994019316A1 (en) 1994-09-01
BR9406091A (pt) 1995-12-12
FI954017A7 (fi) 1995-08-25
JPH08509468A (ja) 1996-10-08
AU6160094A (en) 1994-09-14
US5883129A (en) 1999-03-16
ATE189206T1 (de) 2000-02-15
IL108753A0 (en) 1994-06-24
PL310399A1 (en) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
ES2249015T3 (es) Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2580229A1 (en) Dna-pk inhibitors
EP2817299B1 (en) Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
EP3594221B1 (en) Gpr84 receptor antagonist and use thereof
AU2008309269B2 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
US5661183A (en) 3-hydroxy anthanilic acid derivatives
JPH03505335A (ja) ベンゾサイクリックまたはベンゾヘテロサイクリック酸由来の新規スルホンアミド、その製造法およびその医薬用途
RU2722441C2 (ru) Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена
JPH09502448A (ja) 心臓血管系に活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
LT3211B (en) Novel derivatives of hydroxyanthranilic acid, methods for their preparation and the use thereof
IL228431A (en) Diphenyl history is preserved
FR2758560A1 (fr) Nouveaux derives d'acides aminophenylboronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
JPS6159308B2 (lt)
PT869952E (pt) Derivados de 5-naftalen-1-il-1,3-dioxanos processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica
CA2155666C (en) Novel derivatives of 3-hydroxy anthranilic acid, methods and intermediates for their preparation, novel pharmaceutical compositions and the use thereof
US10851112B2 (en) Anti-HCMV virus compound
EP0781280B1 (en) Derivatives of benzopyran and of benzothiopyran, their preparation and their use as agonists of dopaminergic receptors
JPS60185766A (ja) 新規なアザビシクロ化合物及びその製造方法
JPH10273464A (ja) 置換カテコール誘導体
Archer et al. Nitro and amino derivatives of lucanthone as antitumor agents
KR20250078466A (ko) 인플루엔자 바이러스 억제 유도체 및 그 용도
SK23494A3 (en) New compounds
Markaryan et al. Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970223