JPH08508717A - イオン浸透療法を用いたミノキシジルのカチオン性誘導体による毛髪増殖促進方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミノキシジルのカチオン性誘導体を適用し、これがイオン浸透療法により毛包へ輸送され、ここでそれらのカチオン性誘導体が毛髪増殖を促進する方法に関するものである。ミノキシジルのカチオン性誘導体はそれぞれ、ミノキシジル母体化合物を有機酸または無機酸と反応させてカチオン性誘導体となすことにより合成される。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン浸透療法を用いた ミノキシジルのカチオン性誘導体による毛髪増殖促進方法 開示内容の背景 発明の分野： 本発明は、ミノキシジルをイオン形に変換したのちイオン浸透 療法により毛包へ輪送することによって、ミノキシジルを毛髪増殖促進のために 適用する改良法に関するものである。 発明の背景： 特許明細書には、哺乳動物の毛髪増殖および／またはケラチン 形成を促進するための組成物および方法が多数示されている。これらのうちミノ キシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）（６−ピペリジノ−２，４−ジアミノビリミジ ン−３−オキシド）は毛髪増殖の促進に有用であることが認められた薬物である 。ミノキシジルは普通は有効成分として、毛髪増殖が望まれる領域に局所的に適 用される。米国特許第４，９７０，０６３号明細書には、“ミノキシジル”と定 義されるものを用いる組成物および方法が記載および規定されており、この特許 明細書を本明細書に参考として引用する。毛髪増殖のためにミノキシジルの使用 を教示した他の米国特許明細書は、第３，４６１，４６１：３，９１０，９２８ ：４，１３９，６１９；４，５９６，８１２号明細書である。ミノキシジルは毛 包へ拡散したのち毛髪増殖を促進すると考えられる。作用の正確な部位およびメ カニズムはまだ明らかになっていない。 ミノキシジルは毛包へ到達したのち毛髪増殖促進に有効であるが、局所適用の 臨床効率は、水溶性が低いこと、および皮膚の外層がミノキシジルなどの極性分 子の透過に対する効果的バリヤーであるという事実により制限される。 イオン浸透療法技術はイオン性薬剤化合物を皮膚その他の組織内へ輸送するた めに小さな電流を利用する。イオン浸透療法は、毛包および汗腺により得られる いわゆる“迂回路（ｓｈｕｎｔ ｐａｔｈｗａｙ）”を通る薬物の進入を高める と考えられる。毛包はイオン浸透療法による薬物送達の主要経路であるので、イ オン浸透療法は毛包へミノキシジルを投与するための理想的な方法となる可能性 がある。 水はイオン浸透療法に用いるための好ましい溶剤である。ミノキシジル自体は 水中での溶解度が低く、かつそれは正味のイオン電荷をもたないためイオン浸透 療法電界内へ移動しない。事実、ミノキシジルの双極性のため、イオン浸透療法 電界は電界内で非帯電化合物につきしばしば観察される電気浸透による受動的移 動ですら阻害するという幾つかの証明がある。 従って、ミノキシジルは毛包に到達したのち毛髪増殖を促進するのに有効であ るが、現在では皮膚の膜バリヤーを越えてミノキシジルを毛包に送達するための 受動拡散以外の輸送メカニズムを利用した療法用送達系はない。 発明の概要 本発明は、イオン浸透療法によって効果的に毛包へ輸送されうるミノキシジル のイオン性誘導体または塩類を適用し、ここでそれらが毛髪増殖を促進すること に関するものである。 詳細には、本発明はミノキシジルのカチオン性誘導体、たとえば前記の米国特 許第４，９７０，０６３号明細書に教示される誘導体に関するものであって、そ れらを精製し、次いで導電性溶液、通常は水溶液中において、毛髪増殖が望まれ る領域へ適用し、そしてイオン浸透療法により毛包へ輸送する。 好ましい態様の詳細な記述 本明細書において用いる“ミノキシジル”という語は、化合物６−（１−ピペ リジニル）−２，４−ビリミジンジアミン−３−オキシドを表す（ケミカル・ア ブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉ ｃｅ）により第９および／またはその後のコレクティブ・インデックス（Ｃｏｌ ｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ）期間中に用いられた、ケミカル・アブストラクツ 登録番号［３８３０４−９１−５］を有する逆転していない命名法による名称） 。メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、第１１版（メル ク・アンド・コーポレーション、インコーポレーテッドにより出版、米国ニュー ジャージー州ローウェイ、１９８９年）には他の多数の名称が挙げられており、 それらには６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドおよび ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノ ピリミジン−ミノキソジルの互変異性体の１種−が含まれる。米国特許第４，９ ７０，０６３および３，４６１，４６１号明細書も参照される。ミノキシジルの イオン 性、詳細にはカチオン性誘導体は、本発明の好ましい態様に従って、たとえば下 記の一般法に述べる方法で調製される。 ミノキシジルのイオン性誘導体を形成するための一般法 ４．２ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）のミノキシジル（６−ピベリジノ−２，４−ジ アミノビリミジン−３−オキシド）の、９５％アルコール１００ｍｌ中における 溶液を、約７０℃で、還流冷却器、撹拌機および滴加漏斗を備えた５００ｍｌの 三首フラスコに装入した。９５％エタノール１００ｍｌに約７０℃の温度で溶解 した化学量論的量の有機酸（０．０１ｍｏｌｅのｄ−酒石酸、または０．０２ｍ ｏｌｅの下記に挙げる他の酸のうちの１種）を滴加漏斗に装入し、撹拌されたミ ノキシジル溶液に約１時間にわたって滴加した。添加が終了した時点で反応混合 物を１６−２４時間撹拌し、その間約７０℃の温度に保持した。有意量の固体が 存在する場合はそれを濾過により除去した。残りの溶液を５００ｍｌの一首フラ スコに移し、減圧下にロト・バク（Ｒｏｔｏ Ｖａｃ）装置により約５０ｍｌに 濃縮した。生じた沈殿を真空濾過により採取し、無水アルコールからの再結晶に より精製した。 一般法に従って７種の原型（ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ）の塩類またはカチオン性誘 導体を調製した。５−ニトロ−２−フロン酸との反応により得られた塩は明るい 黄色の色彩であり；他の化合物はすべて白色固体であった。これらの塩類をそれ らの融点、元素分析値、赤外スペクトル、プロトンＮＭＲスペクトルおよびＣ¹³ ＮＭＲスペクトルにより解明した。収率％、融点および元素分析値を表１にまと める。 ミノキシジルと表１に挙げた７種の有機酸との反応式を下記に挙げる。 ミノキシジルのカチオン性誘導体は上記７種の酸により調製されたものに限定 されず、他の有機酸および無機酸により調製しうる。 ミノキシジルのカチオン性誘導体のイオン浸透療法による輸送 ミノキシジルのカチオン性誘導体の経皮イオン浸透療法は、毛を刈った新鮮な 全厚マウス皮膚を用いる実験室的実験において立証された。これはヒトの皮膚の 薬物透過性を研究するための優れたモデルであることが報告されている。イオン 浸透療法はクラウン・ガラス・コーポレーションから得た並置された拡散電池（ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ）を用いて実施された。マウス皮膚片を２個の半 電池間にクランプ留めし、供与電池にミノキシジルのイオン性誘導体の１つの水 溶液を装填した。受容電池には０．０５Ｍの塩化ナトリウム溶液を装填した。両 電池にテフロンプラグにより挿入された銀／塩化銀電極を用いてこれら２個の半 電池間に電流を付与した。供与電池の電極は特に指示しない限り常にアノード（ 正極＋）であった。電気刺激装置を用いて０．８ミリアンペアの電流を０．６４ ｃｍ²の拡散面積に最高９０分間付与し、研究期間中の種々の時点で受容電池コ ンパートメントにおいてサンプリングすることにより、ミノキシジルのイオン性 誘導体のイオン浸透療法における移動度を測定した。受容電池におけるミノキシ ジルのカチオン性誘導体の濃度を紫外線スペクトル分析により測定した。電流を 付与しない受動的条件下でのデータも求めた。各ミノキシジルのイオン性誘導体 についての４−８回の別個の実験の結果を用いて、受動的および能動的イオン 浸透療法条件のための平均流束（ｆｌｕｘ）を計算し、これらのデータを下記の 表２に示す。イオン浸透療法はミノキシジルのイオン性誘導体の皮膚透過率を著 しく高めた。試験したうちミノキシジル酒石酸誘導体は、皮膚を透過するイオン 浸透療法移動度を著しく向上させた。これらの結果は、皮膚へのミノキシジルの 送達を高めるためにイオン浸透療法を利用しうることを立証する。 実際に本発明を実施する１方法は、ミノキシジルのカチオン性誘導体塩を０． １ｍｇ／ｍｌの割合で蒸留水溶液として混合して、飽和溶液となすものである。 ゼネラル・メディカル・コーポレーションにより登録商標レクトロ・パッチ（Ｌ ＥＣＴＲＯ ＰＡＴＣＨ）で製造および販売されているイオン浸透療法器などを 使用する。両方の治療パッドをミノキシジル塩溶液で飽和する。飽和された治療 パッドを、増毛の向上が望まれる皮膚に乗せる。この機器は最高１ミリアンペア （ｍＡ）の電流を受容するにすぎない。他のイオン浸透療法器、たとえばミッド ーウェスターン・エレクトロニクス・インコーポレーテッドにより製造されるモ デルＮｏ．０８８０ニュー・ライフ・リトロニック・スティミュレーター（Ｎｅ ｗ Ｌｉｆｅ Ｌｉｔｒｏｎｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）−最高０．５ｍＡ／ ｃｍ²を送達しうる−も用いることができる。個々の患者の耐性が時間および０ ．５ｍＡ／ｃｍ²を越えるミリアンペア限界を決定する。 本発明をある程度具体的に記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱する ことなく構成および成分の組み合わせにおいて多様な変更をなしうることは自明 である。本発明は例示の目的で本明細書に述べた態様に限定されず、請求の範囲 によってのみ限定され、これにはその各要素の均等物の全範囲が包含されると解 すべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月６日 【補正内容】請求の範囲の全文を以下のとおり差し替える。 請求の範囲 １．イオン浸透療法により適用した場合に哺乳動物の毛髪増殖を促進するのに 有用である、溶液中のミノキシジルのカチオン性誘導体を含む薬剤学的に許容し うる組成物であって、ミノキシジルのカチオン性誘導体が、ミノキシジルの溶液 を下記よりなる群から選ばれる有機酸： ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（ｄ−酒石酸として も知られる）； ２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（バルビツール酸とし ても知られる）； ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（プロトカテチュ酸としても知られる）； ２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸； ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（没食子酸としても知られる）； ５−ニトロ−２−フラン酸；および ５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４−ジオン（ジメタジオンとしても知 られる） と混合することにより形成される組成物。 ２．溶液が７０℃で混合される、請求項２に記載の組成物。 ３．溶液が混合され、そして最高２４時間撹拌される、請求項２に記載の組成 物。 ４．ヒトまたは動物の皮膚における毛髪増殖を促進する方法であって、 薬剤学的に有効な量のミノキシジルのカチオン性誘導体を皮膚に適用し、そ して ミノキシジルのカチオン性誘導体を毛包へ輸送するためのイオン浸透療法を 行うのに十分な安全な電流を皮膚に付与する 工程を含む方法。 ５．ミノキシジルのカチオン性誘導体が ａ）ミノキシジルの溶液を有機酸の溶液と、高められた温度で、沈殿を生成する のに十分な期間混合し、 ｂ）該沈殿を採取し、該沈殿をイオン浸透療法に使用しうるほどに精製する工程 により製造される、請求項５に記載の方法。 ６．有機酸溶液が下記よりなる群から選ばれる有機酸： ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（ｄ−酒石酸として も知られる）； ２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（バルビツール酸とし ても知られる）； ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（プロトカテチュ酸としても知られる）； ２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸； ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（没食子酸としても知られる）； ５−ニトロ−２−フラン酸；および ５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４−ジオン（ジメタジオンとしても知 られる） を含有する、請求項５に記載の方法。 ７．２溶液が実質的に６０−８０℃［好ましくは７０℃］の温度で混合され、 そして最高２４時間撹拌される、請求項６に記載の方法。 ８．哺乳動物の毛髪増殖を促進する方法であって、治療領域に薬剤学的に有効 な溶液中のミノキシジルのカチオン性誘導体を付与し、そして該治療領域にイオ ン浸透療法を行うための電流を付与し、これによりミノキシジル分子を毛包へ輸 送することを含む方法。 ９．ヒトにおいてイオン浸透療法により毛髪増殖を促進するための薬剤学的に 有効な局所用組成物であって、ミノキシジルのカチオン性誘導体の薬剤学的溶液 を含む組成物。 １０．ヒトにおいてイオン浸透療法により毛髪増殖を促進するための薬剤学的 に有効な局所用組成物であって、卓越した水溶性を有する酒石酸ミノキシジルの 薬剤学的溶液を含む組成物。 １１．哺乳動物の毛髪増殖を促進するための薬剤学的に有効な局所用組成物で あって、カチオン性誘導体に変換された、イオン浸透療法により毛包内へ輸送し うる極性Ｎ−オキシド化合物を含む組成物。 １２．イオン浸透療法により適用した場合に哺乳動物の毛髪増殖を促進するの に有用である、溶液中のミノキシジルのカチオン性誘導体を含む薬剤学的に許容 しうる組成物［請求項１に記載の組成物］であって、ミノキシジルのカチオン性 誘導体が、ミノキシジルの溶液を［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシ ブタンジ酸（ｄ−酒石酸としても知られる）と混合することにより誘導される組 成物。 １３．電流の量が治療面積のｃｍ²当たり０．０８−１．２５ｍＡである、請 求項１０に記載の方法。 １４．ミノキシジルのカチオン性誘導体が、ミノキシジルの溶液を下記よりな る群から選ばれる有機酸： ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（ｄ−酒石酸として も知られる）； ２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（バルビツール酸とし ても知られる）； ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（プロトカテチュ酸としても知られる）； ２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸； ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（没食子酸としても知られる）； ５−ニトロ−２−フラン酸；および ５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４−ジオン（ジメタジオンとしても知 られる） と混合することにより形成される、請求項１０に記載の方法。 １５．有機酸が ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（ｄ−酒石酸として も知られる）である、請求項１０に記載の方法。 １６．イオン浸透療法により適用した場合に哺乳動物の毛髪増殖を促進するの に有用な薬剤学的に許容しうる組成物であって、 イオン浸透療法により毛包中へ輸送されうる特性を有するミノキシジルのカチ オン性誘導体の溶液を含む組成物。 １７．ヒトまたは動物の治療すべき領域の皮膚における毛髪増殖を促進する方 法であって、 薬剤学的に有効な量のミノキシジルのカチオン性誘導体を、負の受容電極を備 えたイオン浸透療法装置の正の供与電極へ付与し、そしてそれらの電極を治療す べき領域に付与する 工程を含む方法。 １８．受容電極が塩化ナトリウムを内包した、請求項２１に記載の方法。 １９．電流が電池間に治療面積のｃｍ²当たり０．０８−１．２５ｍＡの量で 付与される、請求項２２に記載の方法。 ２０．ミノキシジルのカチオン性誘導体が有機ｄ−酒石酸から形成される、請 求項２１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレン，ロイド・ヴィー，ジュニア アメリカ合衆国オクラホマ州73110，ミッ ドウエスト・シティ，バーニング・オーク ス 11331 (72)発明者 プラブ，ヴィラス・エイ アメリカ合衆国オクラホマ州73096，ウエ ザーフォード，リンウッド 1324 (72)発明者 ヒュータ，ペドロ・エル，ジュニア アメリカ合衆国オクラホマ州73096，ウエ ザーフォード，ケント 1304

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イオン浸透療法により適用した場合に哺乳動物の毛髪増殖を促進するのに 有用である薬剤学的に許容しうる組成物であって、 ａ）溶液中のミノキシジルのカチオン性誘導体 を含む組成物。 ２．ミノキシジルのカチオン性誘導体が、ミノキシジルの溶液を下記よりなる 群から選ばれる有機酸： ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（ｄ−酒石酸として も知られる）； ２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（バルビツール酸とし ても知られる）； ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（プロトカテチュ酸としても知られる）； ２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸； ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（没食子酸としても知られる）； ５−ニトロ−２−フラン酸；および ５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４−ジオン（ジメタジオンとしても知 られる） と混合することにより誘導される、請求項１に記載の組成物。 ３．溶液が７０℃で混合される、請求項２に記載の組成物。 ４．溶液が混合され、そして最高２４時間撹拌される、請求項２に記載の組成 物。 ５．ヒトまたは動物の皮膚における毛髪増殖を促進する方法であって、 薬剤学的に有効な量のミノキシジルのカチオン性誘導体を皮膚に適用し、そ して イオン浸透療法を行うのに十分な安全な電流を皮膚に付与して、ミノキシシ ルのカチオン性誘導体を毛包へ輸送する 工程を含む方法。 ６．ミノキシジルのカチオン性誘導体が ａ）ミノキシジルの溶液を有機酸の溶液と、高められた温度で、沈殿を生成する のに十分な期間混合し、 ｂ）該沈殿を採取し、該沈殿をイオン浸透療法に使用しうるほどに精製する工程 により製造される、請求項５に記載の方法。 ７．有機酸溶液が下記よりなる群から選ばれる有機酸： ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２，３−ジヒドロキシブタンジ酸（ｄ−酒石酸として も知られる）； ２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（バルビツール酸とし ても知られる）； ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（ブロトカテチュ酸としても知られる）； ２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸； ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸（没食子酸としても知られる）； ５−ニトロ−２−フラン酸；および ５，５−ジメチルオキサゾリジン−２，４--ジオン（ジメタジオンとしても知 られる） を含有する、請求項６に記載の方法。 ８．２溶液が実質的に６０−８０℃、好ましくは７０℃の温度で混合され、そ して最高２４時間撹拌される、請求項６に記載の方法。 ９．ミノキシジルのカチオン性誘導体が ａ）ミノキシジルの溶液を無機酸の溶液と、高められた温度で、沈殿を生成する のに十分な期間混合し、 ｂ）該沈殿を採取し、該沈殿をイオン浸透療法に使用しうるほどに精製する工程 により製造される、請求項５に記載の方法。 １０．ミノキシジルのカチオン性誘導体を薬剤学的に有効な溶液中において使 用することにより哺乳動物の毛髪増殖を促進する方法であって、イオン浸透療法 を行うための安全な電流を使用することによって改良された方法。 １１．ヒトにおいてイオン浸透療法により毛髪増殖を促進するための薬剤学的 に有効な局所用組成物であって、ミノキシジルのカチオン性誘導体の薬剤学的溶 液を含む組成物。 １２．ヒトにおいてイオン浸透療法により毛髪増殖を促進するための薬剤学的 に有効な局所用組成物であって、卓越した水溶性を有する酒石酸ミノキシジルの 薬剤学的溶液を含む組成物。 １３．哺乳動物の毛髪増殖を促進するための薬剤学的に有効な局所用組成物で あって、カチオン性誘導体に変換された、イオン浸透療法により毛包内へ輸送し うる極性Ｎ−オキシド化合物を含む組成物。 １４．ヒトの非侵襲性治療のための薬剤学的に有効な局所用組成物であって、 カチオン性誘導体に変換された、イオン浸透療法により毛包内へ輸送しうる極性 Ｎ−オキシド化合物を含む組成物。 １５．イオン浸透療法を用いる非侵襲性療法による輸送のための、カチオン性 誘導体に変換された薬剤学的に有効な極性Ｎ−オキシド化合物を適用することを 含む、ヒトの治療方法。