JPH08504800A - ベンゾキナゾリン抗葉酸剤と保護剤との新規の組み合わせ - Google Patents
ベンゾキナゾリン抗葉酸剤と保護剤との新規の組み合わせInfo
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 非拮抗的葉酸類縁体の投与に伴う副作用の減少のための医薬の製造におけ る保護剤の使用。 2. 該保護剤が葉酸誘導体である、請求項1の使用。 3. 該葉酸類縁体が葉酸、5−ホルミルテトラヒドロ葉酸又は5−メチルテト ラヒドロ葉酸から選ばれるものである、請求項2の使用。 4. 該保護剤がチミン又はチミジンである、請求項1の使用。 5. 該非拮抗的葉酸類縁体がチミジル酸シンターゼ阻害剤である、請求項1の 使用。 6. 該チミジル酸シンターゼ阻害剤が式(I)、 〔式中、点線は単結合又は二重結合を表し、 R1はC1〜4アルキルであるか、又はC1〜4アルキル基、C1〜5アルカ ノイル基若しくはベンジル基によって置換されていて もよいアミノ、であり、 R2、R3、R4及びR5は同一又は異なっており、各々、水素、フェニル、ハロ 、ニトロ、 基S(O)nR8(ここにnは整数0、1又は2であり、R8はハロであるか、 又はC1〜4アルキル若しくは基NR9R10であり、ここにR9及びR10はともに 水素である。)、 基NR11R12(ここにR11及びR12は同一又は異なっており、各々水素又はC 1〜4アルキルである。)、 基OR13(ここにR13は水素であるか、又はハロによって置換されていてもよ いC1〜4アルキル)、 C1〜4脂肪族基(基OR14又はNR14R15で置換されていてもよく、ここに R14及びR15は、同一又は異なっており、各々水素又はC1〜4アルキルである 。)、 から選ばれるか、又は R2乃至R5のうちの2つが一つに結合してベンゾ基を形成しているか、又は R2乃至R5のうちの1つが基−X−Y−R16(ここにXはCH2、NR17、C O又はS(O)mであり、mは0,1又は2であり、そしてR17は水素又はC1 〜4脂肪族基であり、YはCH2、O、NR17'又はS(O)m'であり、ここにm ’は0,1又は2であり、そしてR17'は水素又はC1〜4脂肪族基である(但 しXとYとは各々がCH2のときのみ同一である。)か、又は、−X−Y−は基 −O−、−NR17−、−CH=CH−若しくは−N=N−(ここにR17は前記定 義の通りである。)であり、R16はC1〜4脂肪族基であるか又は、Yに結合し ている炭素原子から少なくとも1炭 素原子離れた位置において基R18によって置換されていてよい5又は6員の芳香 環であり、該5又は6員環はハロ原子によって更に置換されていてよく、そして R18はハロ、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ニトリルであるか、ハロで置換され ていてよいC1〜4アルキル、、ハロ又は基COR19(ここにR19はヒドロキシ 、C1〜4アルコキシであるか又は、1つ又は2つのカルボキシ基又はそれらの C1〜12エステルによって置換されていてよいC1〜6アルキルであるか、又は R19は基NR20R21(ここにR20及びR21は同一又は異なっており各々水素であ るか又は、ヒドロキシで置換されていてよいC1〜4アルキルである。)である か、又はR19はアミノ酸基若しくはそのエステル(ここに該アミノ酸基の第1窒 素原子は該5又は6員芳香環に結合して更なる5又は6員複素環を形成していて よい。)であるか、又はR19は該5又は6員芳香環に結合して更なる5又は6員 環を形成しているC2〜3アルキレン基である。)であり、 R6及びR7は同一又は異なっており各々水素であるか、ヒドロキシで置換され ていてよいC1〜4アルキルであるか、又はC1〜4アルコキシであるか、又は 一緒になってベンゾ基を形成し、 但し、R2乃至R7のうちの少なくとも1つは水素以外でありそしてR4は、R1 がヒドロキシ又はメチルのときはメトキシでない。〕のベンゾキナゾリン誘導体 又はその塩である、請求項5の使用。 7. 該チミジル酸シンターゼ阻害剤が式(III)、 (式中、R1、R6及びR7は前記定義の通りであり、R32乃至R35は同一又は異 なっており一つは基X−Y−R16であり他は同一又は異なっており各々、水素、 ハロ、ニトロ、基S(O)nR8、基NR11R12、基OR13又は、基OR14若しく はNR14R15で置換されていてよいC1〜4脂肪族基から選ばれ、ここにX、Y 、R8、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は前記定義の通りである。)の 化合物又はその塩である、請求項6の使用。 8. 該チミジル酸シンターゼ阻害剤が式(IV)、 (式中、R1、R6、R7及びR32乃至R35は前記定義の通りであ る。)の化合物又はその塩である、請求項6の使用。 9. 該チミジル酸シンターゼ阻害剤が、 (S)−2−(5−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベン ゾ〔f〕キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ−1−オキソ−2−イソインド リニル)グルタール酸 N−(4−(((1,2−ジヒドロ−3−メチル−1−オキソベンゾ〔f〕 キナゾリン−9−イル)メチル)アミノ)−2−フルオロベンゾイル)−L−グ ルタミン酸 N−(4−((1,2,5,6−テトラヒドロ−3−メチル−1−オキソベ ンゾ〔f〕キナゾリン−9−イル)−スルホンアミド)ベンゾイル)−L−グル タミン酸 より選ばれるものである、請求項7の使用。 10. 新生物増殖の治療のための医薬の製造のための、非拮抗的葉酸類縁体との 組み合わせによる保護剤の使用。 11. 免疫系の疾患及び関連する疾病の治療のための医薬の製造のための、非拮 抗的葉酸類縁体との組み合わせによる保護剤の使用。 12. 細菌及び真菌感染の治療のための医薬の製造のための、非拮抗的葉酸類縁 体との組み合わせによる保護剤の使用。 13. ともに前記定義になる保護剤及び非拮抗的葉酸類縁体を1又は2以上の薬 剤的に許容し得る担体及び所望により1又は2以上の他の治療的成分と組み合わ せて含む、薬剤組成物。 14. 非拮抗的葉酸類縁体の投与に伴う副作用を減少させるための方法であって 、その投与を必要とする哺乳類に有効量の保護剤を、該非拮抗的葉酸類縁体の投 与の前、同時、又は後のいずれかに投与 することを含むものである方法。 15. 哺乳類における腫瘍を治療するための方法であって、該哺乳類に有効抗腫 瘍量の非拮抗的葉酸類縁体を有効量の保護剤と組み合わせて投与することを含む 方法。
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