JPH08503696A - ウレイドアセトアミド誘導体類、それらの調製およびそれらを含む薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 ウレイドアセトアミド誘導体類、それらの調製およびそれらを含む 薬物 特許出願第ＷＯ９１／１２２６４号および第ＷＯ９１／１３９０７号において 、ウレイドアセトアミド誘導体類は、コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガスト リン拮抗物質として有用であることが記載されている。 式： ［Ｒは、水素原子もしくはメトキシ基を表す］ の化合物、それらの塩類、それらのラセミ化合物およびそれらのエナンチオマー は、意外にも、特許出願第ＷＯ９１／１２２６４号および特許出願第ＷＯ９１／ １３９０７号のウレイドアセトアミドよりも遥かに良好なＣＣＫ拮抗物質として の性質を有することが、今日初めて発見された。 かくして、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩類、それらのエナ ンチオマー、それらの調製およびそれらを含む薬物である。 式（Ｉ）の化合物は、式： ［Ｒは、水素原子もしくはメトキシ基を表す］の誘導体を、塩の形における式： のアミンと反応させることによって調製することができる。 この反応は、一般には、ベンゼンもしくはトルエンのような不活性溶媒中で、 反応混合液の沸騰温度において行われる。テトラアルキルアンモニウムもしくは トリアルキルフェニルアンモニウム塩、および好ましくは、テトラ−ｎ−ブチル アンモニウム塩が、塩として使用できる。 式（ＩＩ）の誘導体類は、特許出願第ＷＯ９１／１２２６４号および特許出願 第ＷＯ９１／１３９０７号に記載の方法の応用もしくは改変によって得ることが できる。 エナンチオマーは、式（ＩＩＩ）の化合物のキラル前駆物質から調製すること ができる。 好ましくは、エナンチオマーは、式（ＩＩＩ）のアミンのテトラアルキルアン モニウム塩（Ｂ型）もしくは式（ＩＩＩ）のアミンのヒドロキニン塩（Ａ型）か ら調製される。 式（Ｉ）の化合物は、慣用の既知の方法、例えば、結晶化、沈殿、クロマトグ ラフィーもしくは抽出によって精製することができる。 式（Ｉ）の化合物およびそれらのエナンチオマーは、それ自体既知の方法によ り、金属塩もしくは窒素性塩基との付加塩に転換することができる。これらの塩 類は、金属塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニ ア、アミンまたは有機酸の塩と、式（Ｉ）の化合物もしくはそのエナンチオマー とを、溶媒中で反応させることによって得ることができる。 薬物学的に受容できる塩の例としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム 、リチウム）もしくはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）との塩、 アンモニウム塩、または窒素性塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メ チルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、 アルギニン、ロイシン、リジン、Ｎ−メチルグルクアミン）の塩を挙げることが できる。 式（Ｉ）の化合物およびそれらのエナンチオマーは、有利な薬理学的性質を有 する。これらの化合物は、コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリン受容体 に対する強い親和力をもち、したがって、神経系および胃腸系におけるＣＣＫお よびガストリンに関連した疾病の治療および予防において有用である。 この点において、これらの化合物は、精神病、不安症、恐怖発作、パーキンソ ン病、晩発性運動障害、感応性腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸固有運動の障害、 ＣＣＫ感受性のある種の腫瘍の治療および予防のために、食欲調整剤として、慢 性の治療およびアルコールもしくは薬物乱用からの隔絶において、そして瞳孔収 縮剤として使用することができる。 これらの化合物は、また、麻酔性および非麻酔性薬物の鎮痛作用において増強 効果を有する。その上、それらは、それ自身の鎮痛効果をもつ。 さらに、ＣＣＫ受容体に対する高い親和力をもつ化合物は、記憶能力を修飾す る。その結果、これらの化合物は、記憶障害に効果的であり得る。 ＣＣＫ受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力は、脳皮質におけるSaito et al.（J. Neuro. Chem., 37，483-490（1981））の方法によって示唆された技術 により測定された。 この試験において、式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は、２ｎＭ未満である。 さらに、ＣＣＫの中心受容体を認識する生産物は、胃腸管におけるガストリン の受容体に対して同じような特異性をもつことが知られる（Bock et al., J. Me d. Chem., 32,16-23（1989）;Reyfeld et al., Am．J．Physiol., 240, G 255- 266（1981）;Beinfeld et al., Neuropeptides, 3, 411-427（1983））。 式（Ｉ）の化合物は、低い毒性をもつ。それらのマウスにおける皮下投与のＬ Ｄ₅₀は、４０ｍｇ／ｋｇを超える。 次の化合物が、特に有用である： − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）− Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモ イルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸 − （−）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ −（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイ ルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸 − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（メチル−Ｎ−フェニルカル バモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレイド｝ フェニル｝エタンスルホン酸。 次の実施例は、本発明を例示するものであり、それを制約するものではない。 実施例１ （ＲＳ）−１−（３−アミノフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチル アンモニウム６．７ｇを、トルエン１２０ｃｍ³中２−｛２−［（１−イミダゾ リル）カルボキサミド］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド｝−Ｎ− メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド５．５ｇの溶液に添加する。その反応混合液 を、５時間還流して撹拌し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）４５℃で濃縮乾固 する。その残渣を、塩化メチレン２００ｃｍ³に溶解し、得られた溶液を、２Ｎ 塩酸水溶液２００ｃｍ³、次いで水２００ｃｍ³２回で洗浄する。その有機相を、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃で濃縮乾固する。 得られた粗生成物を、ジイソプロピルエーテル１００ｃｍ³中で、３０分間撹拌 する。その不溶性生成物を濾別し、次いで、アセトン２０ｃｍ³に溶解する。ア セトン１０ｃｍ³中ノナフルオロブタンスルホン酸カリウム３．０ｇ溶液を添加 し、次いでジイソプロピルエーテル２５ｃｍ³を添加する。不溶性生成物を、濾 別し、アセトン５ｃｍ³で２回、次にジイソプロピルエーテル１５ｃｍ³で４回洗 浄し、風乾する。かくして、約１８０℃で融解する（ＲＳ）−１−｛３−｛３− ［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ ルメチル）カルバモイルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウ ム５．５ｇを得る。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐｍ）： １．４３ ［ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ₃）−］ ３．１８ ［broad ｓ，３Ｈ，−Ｎ（ＣＨ ₃）−］ ３．６０ ［ｍｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）−］ ３．６５ ［broad ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＯ（ＣＨ ₂） ＮＨ−］ ３．７９ ［ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ₃］ ４．０９ ［large，２Ｈ，−ＣＯ（ＣＨ₂）Ｎ＜］ ６．２８ ［broad ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，−ＮＨ−］ ６．８６ ［ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−（３−メトキシ フエニル）の−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ４）］ ６．９５〜７．１５ ［ｍｔ，４Ｈ，芳香族性プロトン］ ７．１７ ［broad ｓ，１Ｈ，Ｎ−（３−メトキシフエニル） の−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ２）］ ７．３０〜７．５０ ［ｍｔ，１１Ｈ，芳香族性プロトン］ ８．８０ ［broad ｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ］。 （ＲＳ）−１−（３−アミノフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチル アンモニウムは、次の方法で調製することができる：５％パラジウム木炭０．８ ｇを、エタノール２００ｃｍ³中（ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）エタン スルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１７．８ｇの溶液に添加する。その 懸濁液を、水素雰囲気（１００ｋＰａ）下約２５℃の温度で、３時間撹拌する。 触媒を濾別し、その濾液を、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。こ うして得られた油状の（ＲＳ）−１−（３−アミノフェニル）エタンスルホン酸 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１６．７ｇは次の合成でそのまま使用される。 （ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチル アンモニウムは、次の方法で調製できる：（ＲＳ）−１−（１−ブロモエチル） −３−ニトロベンゼン２５．３ｇを、水２６０ｃｍ³中亜硫酸ナトリウム２０． ８ｇ溶液に添加する。その反応混合液を、８０℃で５時間撹拌し、約２５℃に冷 却し、０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液２．５リットル中に注ぐ。硫酸水素 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム４０ｇを添加する。その混合液を、塩化メチレ ン５００ｃｍ³で３回抽出する。合体した有機相を、水５００ｃｍ³で２回洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する 。こうして得られた油状の（ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホ ン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５１．４ｇは次の合成でそのまま使用され る。 （ＲＳ）−１−（１−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼンは、E．Felder et al., J. Med. Chem., 13,559（1970）に記載の方法により調製できる。 ２−｛２−［（１−イミダゾリル）カルボキサミド］−Ｎ−（３−メトキシフ ェニル）アセトアミド｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、次の方法 で調製できる：無水テトラヒドロフラン３０ｃｍ³中２−［２−アミノ−Ｎ−（ ３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミ ド３．１ｇ溶液を、無水テトラヒドロフラン３０ｃｍ³中Ｎ，Ｎ’−カルボニル ジイミダゾール３．０ｇ溶液に添加する。その溶液を、約２５℃の温度で、１６ 時間撹拌し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固する。その残渣 を、酢酸エチル５０ｃｍ³に溶解し、得られた溶液を、水３０ｃｍ³で４回洗浄す る。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ） 、４℃で濃縮乾固する。酢酸エチルから再結晶化後、１４６℃で融解する２−｛ ２−［（１−イミダゾリル）カルボキサミド］−Ｎ−（３−メトキシフェニル） アセトアミド｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド３．５ｇを得る。 ２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチ ル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、次の方法で調製できる：ヒドラジン水和物１ ．３ｇを、メタノール６０ｃｍ³中２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２− フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド５．５ｇ 溶液に添加する。その反応混合液を、３０分間還流撹拌し、次いで冷却後、水１ ００ｃｍ³を添加する。その混合液を、約１００ｃｍ³に濃縮し、次いで２Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液でｐＨ９とし、酢酸エチル５０ｃｍ³で２回抽出する。合体 した有機相を、水５０ｃｍ³で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、次いで４ ０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。こうして得られた油状の２−［ ２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアセトアミド３．０ｇは、そのまま次の合成で使用される。 ２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、次の方法で調製できる：ジメチルホル ムアミド１０ｃｍ³および次いで、１時間以上かけて二塩化オキサリル３０．２ ｇを、１，２−ジクロロエタン９００ｃｍ³中２−［Ｎ−（３−メトキシフェニ ル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸８０．６ｇの懸濁液に添加する。そ の混合液を、約２５℃の温 度で、２時間撹拌し、次いでＮ−メチルアニリン５８．６ｇを、４５分かけて添 加する。その反応混合液を、温度約２５℃で２時間撹拌し、水５００ｃｍ³で２ 回、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｃｍ³で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。その残渣を、 ジイソブロピルエーテル３００ｃｍ³中で１時間撹拌し、不溶性生成物を濾別し 、ジイソプロピルエーテル６０ｃｍ³で３回洗浄し、風乾する。かくして、１３ ７℃で融解する２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセト アミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド８４ｇを得る。 ２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸 は、次の方法で調製できる：トリフルオロ酢酸７４．０ｇを、塩化メチレン５０ ０ｃｍ³中２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミ ド］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４２．０ｇの溶液に添加する。得られた溶液を、５時 間還流撹拌し、次いで４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。その残 渣を、ジイソプロピルエーテル１００ｃｍ³中で１時間撹拌し、その不溶性生成 物を濾別し、ジイソプロピルエーテル４０ｃｍ³で３回洗浄し、風乾する。かく して、２０３℃で融解する２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイ ミドアセトアミド］酢酸３６ｇを得る。 ２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルは、次の方法で調製できる：水素化ナトリウムの油状懸濁液（ ６０重量％）１４．９ｇを、無水テトラヒドロフラン１０００ｃｍ³中Ｎ−（３ −メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド９６ｇ溶液に、３０分か けて添加する。その懸濁液を、温度 約２０℃で４時間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル７２．７ｇを１５ 分かけて添加する。その反応混合液を、温度約２５℃で１６時間撹拌し、水５０ ｃｍ³で徐々に加水分解し、次いで減圧下で、濃縮乾固する。得られた残渣を、 水４００ｃｍ³中で１時間撹拌し、その不溶性生成物を濾別し、水１００ｃｍ³で ３回、ジイソプロピルエーテル１００ｃｍ³で２回洗浄し、風乾する。かくして 、１４８℃で融解する２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミド アセトアミド］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル８２．０ｇを得る。 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、次の方法 で調製できる：トリエチルアミン２２．０ｇ、次いで塩化メチレン３００ｃｍ³ 中塩化２−フタルイミドアセチル４８．０ｇの溶液を、塩化メチレン２００ｃｍ³ 中３−メトキシアニリン２６．０ｇ溶液に、温度約２０℃を維持しながら添加 する。その反応混合液を、この温度で４時間撹拌し、次いで水８００ｃｍ³を添 加する。その不溶性生成物を濾別し、水１００ｃｍ³で３回洗浄し、風乾する。 かくして、１７１℃で融解するＮ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミ ドアセトアミド６５．０ｇを得る。 塩化２−フタルイミドアセチルは、W．Grassmann and E．Schulte-Uebbing，C hem．Ber.，83，244-247，（1950）に記載の方法により調製できる。 実施例２ １−（３−アミノフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ ム、Ｂ型、２．７ｇを、トルエン１３０ｃｍ³中２−｛２−［（１−イミダゾリ ル）カルボキサミド］−Ｎ−（３−メトキシフェニル） アセトアミド｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド２．１ｇの溶液に添加 する。その反応混合液を、５時間還流して撹拌し、次いで、減圧下（２．７ｋＰ ａ）４５℃で濃縮乾固する。その残渣を、塩化メチレン１００ｃｍ³に溶解し、 得られた溶液を、２Ｎ塩酸水溶液５０ｃｍ³、次いで水５０ｃｍ³２回で洗浄する 。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃ で濃縮乾固する。得られた粗生成物を、ジイソプロピルエーテル５０ｃｍ³中で 、３０分間撹拌する。その不溶性生成物を濾別し、次いで、アセトン６ｃｍ³に 溶解する。アセトン３ｃｍ³中ノナフルオロブタンスルホン酸カリウム１．２ｇ 溶液を添加し、次いでジイソプロピルエーテル５ｃｍ³を添加する。不溶性ガム を分別し、次いでアセトンおよびジイソプロピルエーテル混合液（容量で５０／ ５０）１２ｃｍ³中で１時間撹拌する。その不溶性生成物を濾別し、アセトンお よびジイソプロピルエーテル混合液（容量で５０／５０）５ｃｍ³で２回、次い でジイソプロピルエーテル５ｃｍ³で４回洗浄し、風乾する。かくして、約１８ ０℃で融解する（−）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ −（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモィルメチル）カルバモイルメチル］ウレ イド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム１．５５ｇを得る。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：（-）−form） δ（ｐｐｍ）： １．４３ ［ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ₃）−］ ３．１８ ［broad ｓ，３Ｈ，−Ｎ（ＣＨ ₃）−］ ３．６０ ［ｍｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）−］ ３．６５ ［broad ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＯ（ＣＨ ₂） ＮＨ−］ ３．７９ ［ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ₃］ ４．０９ ［large，２Ｈ，−ＣＯ（ＣＨ ₂）Ｎ＜］ ６．２８ ［broad ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，−ＮＨ−］ ６．８６ ［ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−（３−メトキシ フェニル）の−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ４）］ ６．９５〜７．１５ ［ｍｔ，４Ｈ，芳香族性プロトン］ ７．１７ ［broad ｓ，１Ｈ，Ｎ−（３−メトキシフエニル） の−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ２）］ ７．３０〜７．５０ ［ｍｔ，１１Ｈ，芳香族性プロトン］ ８．８０ ［broad ｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ］。 １−（３−アミノフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ ム、Ｂ型、は、次の方法で調製することができる：５％パラジウム木炭０．２ｇ を、エタノール５０ｃｍ³中１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸テト ラ−ｎ−ブチルアンモニウム、Ｂ型、２．８ｇの溶液に添加する。その懸濁液を 、水素雰囲（１００ｋＰａ）下約２５℃の温度で、２時間撹拌する。触媒を濾別 し、その濾液を、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして、続 く合成におけるように使用される、オイル状の１−（３−アミノフェニル）エタ ンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２．８ｇを得る。 １−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ ム、Ｂ型、は、次の方法で調製できる：アセトン１２ｃｍ³中ノナフルオロブタ ンスルホン酸カリウム５．２ｇ溶液を、アセトン１６ ｃｍ³中１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸Ｎ−ベンジルキニニウム 、Ａ型およびＢ型の混合物（モル数で約１５／８５）、１０．５ｇの溶液に添加 する。その不溶性生成物を濾別し、次いで水９ｃｍ³に溶解する。１Ｎ塩酸水溶 液８．４ｃｍ³およびＲ−（−）−フェニルグリシノール１．１５ｇを添加する 。得られた溶液を、５０℃で減圧（２．７ｋＰａ）下濃縮乾固する。得られた残 渣を、アセトニトリル１５ｃｍ³で３回還流抽出する。その有機相を合わせ、約 ７ｃｍ³まで濃縮する；冷却後、その結晶を濾別し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液７．５ｃｍ³に溶解する。得られた溶液を、ジエチルエーテル２５ｃｍ³で８回 で洗浄し、次いで、０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液６０ｃｍ³および硫酸 水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２．３ｇを添加する。その混合液を、塩化 メチレン３０ｃｍ³で３回抽出する。合体した有機相を、硫酸マグネシウムで乾 燥し、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。こうして得られた油状 の１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ ム、Ｂ型、２．８ｇは、次の合成にそのまま使用される。 １−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸Ｎ−ベンジルキニニウム、Ａ型 およびＢ型の混合物、は、次の方法で調製できる：リン酸二水素カリウム８７ｇ およびＮ−ベンジルキニニウム３２．４ｇを、水４００ｃｍ³中（ＲＳ）−１− （３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸カリウム１７．２ｇ溶液に添加する。 その混合液を、塩化メチレン３００ｃｍ³で２回抽出する。合体した有機相を、 水２００ｃｍ³で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４０℃減圧（２．７ ｋＰａ）下で濃縮乾固する。得られた発泡物質を、２−プロパノール１２０ｃｍ³ に還流溶解 する。冷却後、その結晶を濾別し、２−プロパノール１５ｃｍ³で２回洗浄する 。２−プロパノールの３５０および５００ｃｍ³から２回再結後、約１１０℃で 融解する１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸Ｎ−ベンジルキニニウム 、Ａ型、１５．６ｇを得る。［α］²⁰ _D＝−１５１．３゜±１．５（ｃ＝１．０ ０９％；メタノール）。プロパノール溶液を合わせ、４５℃減圧下（２．７ｋＰ ａ）で濃縮乾固する。かくして、１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸 Ｎ−ベンジルキニニウム、Ａ型およびＢ型の混合物（モル数で約１５／８５）、 ２５．０ｇを得る。 （ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）エタンスルホン酸カリウムは、次の方 法で調製できる：（ＲＳ）−１−（１−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼン２ ５．３ｇを、水２６０ｃｍ³中亜硫酸ナトリウム２０．８ｇ溶液に添加する。そ の反応混合液を、８０℃で５時間撹拌し、約２５℃に冷却し、０．５Ｍリン酸二 水素カリウム水溶液２．５リットル中に注ぐ。硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアン モニウム４０ｇを添加する。その混合液を、塩化メチレン５００ｃｍ³で３回抽 出する。その有機相を、水５００ｃｍ³で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。得られたオイルを、アセ トン６５ｃｍ³に溶解し、アセトン７５ｃｍ³中ノナフルオロブタンスルホン酸カ リウム３４ｇ溶液を添加する。その不溶性生成物を濾別し、ジイソプロピルエー テル５０ｃｍ³で３回洗浄し、風乾する。かくして、温度２６０℃以上で融解し 、続く合成におけるように使用される、（ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル） エタンスルホン酸カリウム２２．４ｇを得る。 （ＲＳ）−１−（１−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼンは、E．Felder et al.，J．Med．Chem.，13,559（1970）に記載の方法により調製できる。 実施例３ （ＲＳ）−１−（３−アミノフェニル）エタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチル アンモニウム６．７ｇを、トルエン７０ｃｍ³中２−｛２−（１−イミダゾリル ）カルボキサミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アセトアミド２．８ｇの溶液に添加する。その反応混合液を、５時間還流して撹 拌し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）４５℃で濃縮乾固する。その残渣を、塩 化メチレン１００ｃｍ³に溶解し、得られた溶液を、２Ｎ塩酸水溶液１００ｃｍ³ 、次いで水１００ｃｍ³２回で洗浄する。その有機相を、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）、４００℃で濃縮乾固する。得られた粗生成物を 、ジイソプロピルエーテル６０ｃｍ³中で、３０分間撹拌する。その不溶性生成 物を濾別し、次いで、アセトン２０ｃｍ³に溶解する。アセトン１０ｃｍ³中ノナ フルオロブタンスルホン酸カリウム１．９ｇ溶液を添加する。その不溶性生成物 を濾別し、アセトン５ｃｍ³で４回、次いでジイソプロピルエーテル８ｃｍ³で４ 回洗浄し、風乾する。かくして、約２１０℃で融解する（ＲＳ）−１−｛３−［ ３−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）Ｎ−フェニルカル バモイルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム５．５ｇを得 る。 ２−｛２−［（１−イミダゾリル）カルボキサミド］−Ｎ−フェニルアセトア ミド｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、次の方法で調製できる：無 水テトラヒドロフラン１５０ｃｍ³中２−（２−アミ ノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチルアセトアミド３７ｇ溶液を、無水 テトラヒドロフラン３００ｃｍ³中Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３１ｇ 溶液に添加する。その溶液を、約２５℃の温度で、３時間撹拌し、次いで、減圧 下（２．７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾固する。その残渣を、酢酸エチル５００ｃｍ³ に溶解し、得られた溶液を、蒸留水３００ｃｍ³で４回および飽和塩化ナトリウ ム水溶液３００ｃｍ³で連続して洗浄する。その有機相を、硫酸マグネシウムで 乾燥し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）、４０℃で濃縮乾固する。酢酸エチルか ら再結後、１２０℃で融解する２−｛２−［（１−イミダゾリル）カルボキサミ ド｝−Ｎ−フェニルアセトアミド｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド３ ３．３ｇを得る。 ２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アセトアミドは、次の方法で調製できる：ヒドラジン水和物０．２５ｇを、メタ ノール１５ｃｍ³中Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタ ルイミドアセトアミド）アセトアミド１．４ｇ溶液に添加する。その反応混合液 を、２時間還流撹拌する。冷却し、４Ｎ塩酸水溶液５ｃｍ³を添加後、その不溶 性生成物を濾別する。濾液を、３０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。 得られた残渣を、蒸留水１０ｃｍ³に溶解し、次いで得られた溶液を、ジエチル エーテル１０ｃｍ³で洗浄し、水酸化ナトリウム粒０．５ｇで塩基性とし、酢酸 エチル２０ｃｍ³で２回抽出する。合体した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥 、次いで３０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。こうして得られた油 状の２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ ルアセトアミド０．９ｇは、そのまま次の合成に 使用される。 Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトア ミド）アセトアミドは、次の方法で調製できる：二塩化オキサリル３．９ｇ）次 いでジメチルホルムアミド１滴を、１，２−ジクロロエタン１２５ｃｍ³中２− （Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸１０．１ｇの懸濁液に添 加する。その混合液を、約２５℃の温度で、２時間撹拌し、次いで１，２−ジク ロロエタン３０ｃｍ³中Ｎ−メチルアニリン７．７ｇ溶液を添加する。得られた 溶液を、温度約２５℃で２時間撹拌し、次いで蒸留水８０ｃｍ³で２回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、４０℃減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジ イソプロピルエーテルから再結後、２１６℃で融解するＮ−メチル−Ｎ−フェニ ル−２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセトアミド９．６ ｇを得る。 ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸は、次の方法で調 製できる：トリフルオロ酢酸１７．９ｇを、ジクロロメタン３０ｃｍ³中２−（ Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル８ｇの溶 液に添加する。得られた溶液を、１時間還流撹拌し、次いで４０℃減圧下（２． ７ｋＰａ）で、濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結後、２２４℃で 融解する２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸５．９ｇを 得る。 ２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル は、次の方法で調製できる：炭酸水素ナトリウム９２．４ｇを、１，２−ジクロ ロエタン５００ｃｍ³中Ｎ−フェニルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０７ｇ溶液 に添加する。その懸濁液を、温度約５℃で撹拌 し、１，２−ジクロロエタン１１００ｃｍ³中塩化２−フタルイミドアセチル２ ２３ｇ溶液を添加する。その反応混合液を、４時間還流撹拌する。その不溶性産 物を濾別後、濾液を蒸留水３００ｃｍ³で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 ４０℃で減圧下（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。アセトニトリルから再結後、１ ２８℃で融解する２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸ｔ ｅｒｔ−ブチル２３６ｇを得る。 Ｎ−フェニルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、次の方法で調製できる：ブロモ 酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５８ｇを、１，２−ジクロロエタン６００ｃｍ³中アニリ ン５６ｇ溶液に添加し、得られた溶液を、４８時間還流撹拌する。冷却後、不溶 性生成物を濾別し、濾液を、０．１Ｎ塩酸水溶液２００ｃｍ³および蒸留水２０ ０ｃｍ³で３回洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで４０ ℃減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。こうして得られた油状のＮ−フェニ ルグリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４ｇは、そのまま次の合成で使用される。 塩化２−フタルイミドアセチルは、W．Grassmann and E．Schulte-Uebbing，C hem．Ber.，83，244-247，（1950）に記載の方法により調製できる。 本発明による薬物は、遊離形または薬物学的に受容できる酸との付加塩形にお いて、純粋な状態、または不活性もしくは生理学的に活性ないかなる他の薬物学 的に適合する生成物と組み合わされる組成物の形における、式（Ｉ）の化合物か らなる。本発明による薬物は、経口的、非経口的、肛門にもしくは局所的に使用 することができる。 錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセルもしくはカシェ剤）、または顆 粒剤は、経口投与用の固形組成物として使用される。これらの組成物においては 、本発明による活性主成分は、１種または多数の不活性な賦形剤、例えば、澱粉 、セルロース、シュークロース、ラクトースもしくはシリカとともに、アルゴン ガス下で混合される。これらの組成物は、また、賦形剤以外の物質、例えば、ス テアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種または多数の滑沢剤、着色 剤、コーティング剤（糖衣剤）もしくはニス剤を含有してもよい。 水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性 な賦形剤を含む薬物学的に受容できる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエ リキシル剤が、経口投与用の液状組成物として使用される。これらの組成物は、 賦形剤以外の物質、例えば、湿潤化、甘味化、粘稠化、着香もしくは安定化物質 を含有できる。 非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは、水性溶液もしくは非水性溶液、懸 濁剤もしくは乳剤であってもよい。水、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン 酸エチル、または他の適切な有機溶媒が、溶媒もしくは担体として使用できる。 これらの組成物は、また、補助剤、特に湿潤化、等張化、乳化、分散化および安 定化剤を含んでもよい。滅菌は、数種の方法、例えば無菌濾過、組成物中への滅 菌剤の組み込み、線照射もしくは加熱によって実施できる。それらは、また、使 用時に滅菌水もしくは何か他の注射可能な滅菌媒体に溶解される滅菌固形物の形 で調製することもできる。 肛門投与用の組成物は、活性生産物の外に、ココアバター、半合成グリセリド もしくはポリ（エチレングリコール）のような添加剤を含む坐 剤もしくは肛門カプセル剤である。 局所投与用の組成物は、例えば、クリーム剤、ローション剤、点眼剤、口内洗 剤、点鼻剤もしくはエアゾール剤である。 ヒトの治療においては、本発明による化合物は、特に、神経系および胃腸系に おけるＣＣＫおよびガストリンに関連した疾病の治療および予防において有用で ある。かくして、これらの化合物は、精神病、不安症、恐怖発作、パーキンソン 病、晩発性運動障害、感応性腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸固有運動の障害、Ｃ ＣＫ感受性のある種の腫瘍、記憶障害の治療および予防において、鎮痛剤として 、麻酔性および非麻酔性薬物の鎮痛作用の増強因子として、そして食欲調整剤と して、慢性の治療およびアルコールもしくは薬物乱用からの隔絶において、そし て眼の虹彩の瞳孔収縮剤として、使用することができる。 投与量は、期待される効果、治療期間および使用される投与経路に依存する； それは、一般的には、活性物質の１０ｍｇ〜５００ｍｇ範囲の単位投与により、 成人に対して経口で０．０５ｇ〜１ｇ／日である。 一般的に、医者は、治療される患者に特定な年齢、体重およびあらゆるその他 の因子に依存する好適な投与量を決定するであろう。 次の実施例は、本発明による組成物を例示している： 実施例Ａ 活性産物の５０ｍｇを含有するゼラチンカプセル剤は、慣用の技術により調製 され、次の組成を有する： − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシ フエニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルカル バモイル−メチル）カルバモイルメチル］ウレイド｝ フエニル｝−エタンスルホン酸カリウム ５０mg − セルロース １８mg − ラクトース ５５mg − コロイド状シリカ １mg − カルボキシメチルスターチナトリウム １０mg − タルク １０mg − ステアリン酸マグネシウム １mg 実施例Ｂ 活性産物の５０ｍｇを含有する錠剤は、慣用の技術により調製され、次の組成 を有する： − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシ フエニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルカル バモイル−メチル）カルバモイルメチル］ウレイド｝ フエニル｝−エタンスルホン酸カリウム ５０mg − ラクトース １０４mg − セルロース ４０mg − ポリビドン １０mg − カルボキシメチルスターチナトリウム ２２mg − タルク １０mg − ステアリン酸マグネシウム ２mg − コロイド状シリカ ２mg − ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび 酸化チタニウムの混合物（７２／３．５／２４．５） １コーティング錠を２４５mg にする十分量 実施例Ｃ 活性産物の１０ｍｇを含有する注射用液剤は、慣用の技術により調製され、次 の組成を有する： − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メチル− Ｎ−フエニルカルバモイルメチル）−Ｎ−フエニル カルバモイルメチル］ウレイド｝フエニル｝−エタ ンスルホン酸カリウム １０mg − 安息香酸 ８０mg − ベンジルアルコール ０．０６cm³ − 安息香酸ナトリウム ８０mg − ９５％ エタノール ０．４cm³ − 水酸化ナトリウム ２４mg − プロピレングリコール １．６cm³ − 水 ４cm³に対する十分な量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＡＭ ＡＡＲ Ｃ０７Ｋ 1/02 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＲ ＡＡＭ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［Ｒは、水素原子もしくはメトキシ基を表す］ の化合物、それらの塩類、それらのラセミ化合物およびそれらのエナンチオマー 。 ２． 次の化合物： − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）− Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモ イルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸 − （−）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ −（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイ ルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸 − （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル カルバモイルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］ウレ イド｝フェニル｝エタンスルホン酸、 およびそれらの塩類。 ３． 式： ［Ｒは、水素原子もしくはメトキシ基を表す］の誘導体が、塩の形における、お よび場合によりエナンチオマーの形における式： のアミンと反応させられ、その生成物が単離され、そして場合により塩に転換さ れ、および／またはエナンチオマーが分離されることを特徴とする、式（Ｉ）の 化合物を調製する方法。 ４． 活性成分として、請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物少なくとも１種 を含む薬物。 ５． ＣＣＫおよびガストリンの阻害物質である請求の範囲４記載の薬物。