HUT73170A - Ureido-acetamide derivatives, preparation thereof and drugs containing same - Google Patents
Ureido-acetamide derivatives, preparation thereof and drugs containing same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73170A HUT73170A HU9500710A HU9500710A HUT73170A HU T73170 A HUT73170 A HU T73170A HU 9500710 A HU9500710 A HU 9500710A HU 9500710 A HU9500710 A HU 9500710A HU T73170 A HUT73170 A HU T73170A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- solution
- methoxyphenyl
- methyl
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Ureido-acetamid származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FR
Feltalálók:
DUBROEUCQ Marie-Christine, ENGHIEN-LES-BAINS, FR
GUYON Claude, SAINT-MAUR-DES-FOSSÉS, FR
A bejelentés napja: 1993. 09. 06.
Elsőbbsége: 1992. 09. 11. (92/10838) FR
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR93/00847
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/06825 • ··· ··· · • · ·
A WO 91/12264 és WO 91/13907 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben leírják, hogy az ureido-acetamid-származékok a kolecisztokinin (CCK) és a gasztrin antagonistáiként alkalmazhatók.
Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport — és sóik, racemátjaik, enantiomereik váratlan módon a WO91/12264 és WO 91/13907 számú szabadalmi iratokban leírt ureido-acetamidokét jóval felülmúló CCK antagonista tulajdonságokat mutatnak.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, sóik, enantiomereik, előállításuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyületnek — amelyben R jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport — egy sója formájában alkalmazott (III) általános képletű aminnal végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, így benzolban vagy toluolban, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. Sóként a tetraalkil-ammónium- vagy a trialkil-ammóniumés előnyösen a tetrabutil-ammónium-sók alkalmazhatók.
A (II) általános képletű vegyületeket a WO 91/12264 és WO 91/13907 számú szabadalmi iratokban leírt módszerekkel vagy módosításukkal állíthatjuk elő.
Az enantiomereket a (III) általános képletű vegyület királis prekurzoraiból állíthatjuk elő.
Az enantiomereket előnyösen a (III) általános képletű amin
tetraalkil-ammónium-sójából (B forma) vagy hidrokinin-sójából (A forma) állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, ismert módszerekkel, például kristályosítással, kicsapással, kromatográfiával vagy extrakcióval tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és enantiomereiket az ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat egy (I) általános képletű vegyületből vagy enantiomereiből egy oldószerben fém- (például alkáli- vagy alkáliföldfém-) hidroxiddal, ammóniával, egy aminnal vagy egy szerves sav sójával kaphatjuk meg.
Gyógyászatilag elfogadható sók példáiként említhetjük az alkálifém- (nátrium-, kálium-, lítium-) vagy az alkáliföldfém(kalcium-, magnézium-) sókat, az ammóniumsót, a nitrogéntartalmú bázisokkal (etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, benzil-amin, N-benzil-p-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glükamin) képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek és enantiomereik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek erős affinitással rendelkeznek a kolecisztokinin (CCK) és a gasztrin receptoraihoz, tehát a CCK-val és a gasztrinnal kapcsolatos idegrendszeri és gyomor-bélrendszeri zavarok kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
így. tehát ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a pszichózisok, szorongásos zavarok, pánikrohamok, Parkinson-kór, az időskori diszkinézia, a vastagbél-irritáció, a heveny has nyálmirigy-gyulladás, fekélyek, a bélmozgékonyság rendellenességei, bizonyos, a CCK-ra érzékeny tumorok kezelésére és megelőzésére, étvágy-szabályozóként, krónikus kezelések és alkohol vagy gyógyszer túlfogyasztás utáni elvonás esetén, továbbá pupilla-összehúzó szerként.
Ezek a vegyületek potencializálják a narkotikus vagy nem narkotikus gyógyszerek fájdalomcsillapító hatását. Ezenkívül saját fájdalomcsillapító hatásuk is lehet.
Egyébként a CCK receptorokhoz erős affinitással rendelkező vegyületek módosítják a memorizálási képességet. Ennek következtében ezek a vegyületek hatásosak lehetnek a memóriazavarok esetén.
Az (I) általános képletú vegyületeknek a CCK receptorokhoz való affinitását az A. SAITO és munkatársai [J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)] által ajánlott technikával az agykéreg szintjén határoztuk meg.
E tesztben az (I) általános képletú vegyületek IC50-je kisebb, mint 2 nM.
Egyébként ismert, hogy azok a vegyületek, amelyek felismerik a CCK központi receptorait, hasonló specificitással rendelkeznek a gyomor-bél traktus gasztrin-receptoraival szemben, [ BOCK et al.,; J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); REYFELD et al., Am. J. Physiol., 240, G 255-266(1981); BEINFELD et al., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)].
Az (I) általános képletú vegyületek gyenge toxicitást mutatnak. Egéren szubkután LD50 értékük nagyobb mint 40 mg/kg.
Különösen értékesek a következő vegyületek:
(RS)—1—[ 3—{3—[ {N-[(N-metil-N-fenil-karbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonsav, ( —) —1—[ 3-{ 3-[ {N-[(N-metil-N-fenil-karbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonsav, (RS)-l-[ 3—{3—[ {N-[(N-metil-N-fenil-karbamoil)-metil]-N-fenil-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonsav.
A következő példák szemléltetik a találmányt anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
1.PÉLDA:
5,5 g 2-{2-[(l-imidazolil)-karboxamido]-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido}-N-fenil-N-metil-acetamid 120 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 6,7 g (tetrabutil-ammónium)-(RS)-l-(3-amino-fenil)-etánszulfonátot. A reakcióelegyet 5 órát keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 45°C-on szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metilén-dikloridban, és a kapott oldatot 200 ml 2M vizes sósavoldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket 30 percig 100 ml diizopropil-éterrel keverjük. Az oldhatatlan terméket kiszűrjük, azután feloldjuk 20 ml acetonban. Hozzáadjuk 3,0 g kálium-nonafluoro-bután-szulfonát 10 ml acetonnal készült oldatát, majd 25 ml diizopropil-étert. Az oldhatatlan terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer 5 ml acetonnal, majd négyszer 15 ml diizopropil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 5,5 g 180°C-on olvadó (RS)-kálium-l-[ 3-{3-[ {N--
[(N-fenil-N-metil-karbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-karbamoil] -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonátot kapunk.
NMR spektrum (300 MHz; DMSO-d6; δ ppm) : 1,43 [d, J = 7Hz, 3H, -CH(CH3)]; 3,18 (s széles; 3H, -N-CH3) ; 3,60 [m, 1H,
-CH(CH3)~]; 3,65 [(d széles, J = 5Hz, 2H, -CO (CH2) NH-]; 3,79 (s, 3H,-O-CH3); 4,09 [m, 2H, -CO(CH2)N<]; 6,28 (t széles, J = 5Hz, 1H,-NH-); 6,86 [d, J = 7,5Hz, 1H, N-(3-metoxi-fenil)-(4-H) ];
6,95—7,15 (m, 4H, Ar-H); 7,17 [s széles, 1H, N- (3-metoxi-fenil)- (2—H)]; 7, 30—7,50 (m, 11H, Ar-H); 8,80 (s széles, 1H, -CO-NH-Ar).
A (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-amino-fenil)-etánszulfonátot a következő módon állíthatjuk elő: 17,8 g (tetrabutil-ammónium) - (RS) -1- (3-nitro-fenil) -etánszulf onát 200 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,8 g 5%-os palládiumos szenet. A szuszpenziót 3 órát 25°C körüli hőmérsékleten hidrogén atmoszférában (100 kPa) keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Olaj formájában 16,7 g (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-amino-fenil)-etánszulfonátot kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonátot a következő módon állíthatjuk elő: 20,8 g nátrium-szulfit 260 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 25,3 g (RS)-l-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt. A reakcióelegyet 5 órát 80°C-on keverjük, 25°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és 2,5 1 0,5 M vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatba öntjük. Hozzáadunk 40 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot. Az elegyet háromszor
500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Olaj formájában 51,4 g (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-nitro-fenil)-etán-szulfonátot kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt az E. Felder és munkatársai [J. Med. Chem., 13, 559 (1970)] által leírt módszerrel állíthatjuk elő.
A 2-{2-[(1-imidazolil)-karboxamido]-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido}-N-fenil-N-metil-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 3,0 g N, N'-karbonil-diimidazol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 3,1 g 2-[2-amino-N-(3-metoxi-fenil ) -acetamido]-N-fenil-N-metil-acetamid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 16 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, azután csökkentett nyomáson (2, 7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Etil-acetátból történő átkristályosítás után 3,5 g 146°C-on olvadó 2-{2-[(1-imidazolil)-karboxamido] -N-(3-metoxi-fenil)-acetamido}-N-fenil-N-fenil-N-fenil-acetamidot kapunk.
A 2- [2-amino-N- (3-metoxi-fenil) -acetamido]-N-f enil-N-metil-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 5,5 g 2-[N- (3-metoxi-fenil) -2-ftálimido-acetamido]-N-fenil-N-metil-acetanaid 60 ml metanollal készült oldatához 1,3 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd lehtlés után hozzáadunk 100 ml vizet. A keveréket körülbelül 100 ml-re koncentráljuk, majd 2M vizes ··« ···· nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 9-re állítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Olaj formájában 3,0 g 2-[2-amino-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido]-N-fenil-N-metil-acetamidot kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A 2- [N- (3-metoxi-fenil) -2-ftálimido-acetamido]-N-fenil-N-metil-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 80,6 g 2- [N- (3-metoxi-fenil) -2-ftálimido-acetamidoj-ecetsav 900 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 10 ml N,N-dimetil-formamidot, majd egy óra alatt 30,2 g oxalil-dikloridot adagolunk hozzá. A keveréket 2 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 45 perc alatt hozzáadunk 58,6 g N-metil-anilint. A reakcióelegyet 2 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, kétszer 500 ml vízzel, majd 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A maradékot egy órát keverjük 300 ml diizopropil-éterrel, az oldhatatlan terméket leszűrjük, háromszor 60 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 84 g 137°C-on olvadó 2-[N-(3-metoxi-fenil) -2-ftálimido-acetamido]-N-fenil-N-metil-acetamidot kapunk.
A 2-[N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamidoj-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 42,0 g terc-butil-2-[N-(3-metoxi-fenil) -2-f tálimido-acetamidoj-acetát 500ml metilén-diklo riddal készült oldatához hozzáadunk 74,0 g trifluor-ecetsavat.
A kapott oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órát, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A maradékot egy órát keverjük 100 ml diizopropil-éterrel, az oldhatatlan terméket leszűrjük, háromszor 40 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 36 g, 203°C-on olvadó 2-[N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido]-ecetsavat kapunk.
A terc-butil-2-[N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido]-acetátot a következő módon állíthatjuk elő: 96 g N-(3-metoxifenil) -2-f tálimido-acetamid 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 30 perc alatt hozzáadunk 14,9 g olajos (60 tömeg%-os) nátrium-hidrid-diszperziót. A szuszpenziót 4 órát 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadunk 72,7 g terc-butil-bróm-acetátot. A reakcióelegyet 16 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, lassan hidrolizáljuk 50 ml vízzel, ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 1 órát 400 ml vízzel keverjük, az oldhatatlan terméket leszűrjük, háromszor 100 ml vízzel, kétszer 100 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 82,0 g, 148°C-on olvadó terc-butil-2-[N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido]-acetátot kapunk.
Az N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 26.0 g 3-metoxi-anilin 200 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 22,0 g trietil-amint, azután 48,0 g 2-ftálimido-acetil-klorid 300 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 20°C körüli hőmérsékletet fenntartva. A reakcióelegyet 4 órát ezen a hőmérsékleten keverjük, ezután 800 ml vizet adunk hozzá. Az olhatatlan terméket leszűrjük, háromszor 100 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 65,0 g, 171°Con olvadó N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamidot kapunk.
A 2-ftálimido-acetil-kloridot a W. GRASSMANN és E. SCHULTE-UEBBING [Chem. Bér.,83, 244-247, (1950)] által leírt eljárással állíthatjuk elő.
2. PÉLDA:
2,1 g 2-{2-[(1-imidazolil)-karboxamido]-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido}-N-fenil-N-metil-acetamid 130 ml toluollal készült oldatához hozzáadjuk 2,7 g (tetrabutil-ammónium)-1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát B-izomerjét. A reakcióelegyet 5 órát keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 45°C-on szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és a kapott oldatot 50 ml 2M vizes sósavoldattal, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket 30 percig 50 ml diizopropil-éterrel kever-tük. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, azután feloldjuk 6 ml acetonban. Hozzáadjuk 1,2 g kálium-nonafluoro-butánszulfonát 3 ml acetonnal készült oldatát, majd 5 ml diizopropil-étert. Az oldhatatlan gyantát elkülönítjük, majd egy órát keverjük 12 ml (1:1 térfogatarányú) aceton:diizopropil-éterrel eleggyel. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, kétszer mossuk 5 ml (1:1 térfogatarányú) aceton:diizopropil-éterrel eleggyel, és levegőn szárítjuk. 1,55 g 180°C-on olvadó (-)-kálium-l-[ 3-{3-[{ N-[ (N-fenil11
-N-metil-karbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonátot kapunk.
[ot]D 20 = -5,0° ± 0,5 (C = 0,888 %; metanol).
NMR spektrum (300 MHz; DMSO-d6; δ ppm) : 1,43 [d, J = 7Hz,
3H, -CH(CH3)]; 3,18 (s széles; 3H, -N-CH3) ; 3,60 [m, 1H,
-CH(CH3)-]; 3,65 [ (d széles, J = 5Hz, 2H, -CO (CH2) NH-J; 3,79 (s, 3H, -O-CH3); 4,09 [m, 2H, -CO(CH2)N<]; 6,28 (t széles, J = 5Hz, 1H, -NH-) ; 6,86 [d, J = 7,5Hz, 1H, N- (3-metoxi-fenil) - (4-H) ];
6,95—7,15 (m, 4H, Ar-H); 7,17 [s széles, 1H, N-(3-metoxi-fenil) - (2—H)]; 7,30—7,50 (m, 11H, Ar-H); 8,80 (s széles, 1H,
-CO-NH-Ar).
A (tetrabutil-ammónium)-1-(3-amino-fenil)-etán-szulfonát B-izomerjét a következő módon állíthatjuk elő: 2,8 g (tetrabutil-ammónium) -1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát B-izomerjének 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,2 g 5 %-os palládiumos szenet. A szuszpenziót 3 órát 25°C körüli hőmérsékleten hidrogén atmoszférában (100 kPa) keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Olaj formájában 2,8 g (tetrabutil-ammónium)-1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát-B-izomert kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A (tetrabutil-ammónium)-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát B-izomerjét a következő módon állítjuk elő: 10,5 g N-benzil-kininium-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát A és B izomerje (körülbelül 15:85 mólarányú) keverékének 16 ml acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 5,2 g nonafluoro-butánszulfonát 12 ml acetonnal készült oldatát. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, majd
ml vízben feloldjuk. Hozzáadunk 8,4 ml 1M vizes sósavoldatot és 1,15 g R-(-)fenil-glicint. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50°C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 15 ml acetonitrillel forralás közben háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és körülbelül 7 ml-re koncentráljuk. Lehűlés után a kristályokat leszűrjük, és 7,5 ml vizes 1M nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot nyolcszor 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd hozzáadunk 60 ml 0,5 M vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 2,3 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot. A keveréket háromszor extraháljuk 30 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°Con szárazra pároljuk. Olaj formájában 2,8 g (tetrabutil-ammónium)-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát-B-izomert kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A N-benzil-kininium-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát A és B izomerjeinek elegyét a következő módon állítjuk elő: 17,2 g (RS)-kálium-1-(3-nitro-fenil)-etán-szulfonát 400 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 87 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 32,4 g N-benzil-kininium-kloridot. A keveréket kétszer extraháljuk 300 ml metilén-dikloridot. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml vízzel mossuk magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 120 ml izopropil-alkoholban forralás közben oldjuk. Lehűlés után a kristályokat leszűrjük, és kétszer 15 ml izopropil-alkohollal mossuk. Két, 350 ml, majd 500 ml izopropil-alkohollal végzett átkristályosítás után 15,6 g N-benzil-kininium-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát-A-izomert kapunk, amely körülbelül 110°C-on olvad.
[a]D 20 = -151,3° ±1,5 (C = 1, 009 %; metanol).
Az izopropil-alkoholos oldatokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. 25,0 g N-benzil-kininium-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát A- és B- izomereinek (körülbelül 15:85 mólarányú) elegyét kapjuk.
A (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonátot a következő módon állítjuk elő: 20,8 g nátrium-szulfit 260 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 25,3 g (RS)-l-(l-bróm-etil)-3-nitro-benzolt. A reakcióelegyet 5 órát 80°C-on keverjük, 25°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és 2,5 1 0,5 M vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatba öntjük. Hozzáadunk 40 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot. Az elegyet háromszor 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott olajat feloldjuk 65 ml acetonban és hozzáadjuk 34 g kálium-nonafluoro-butánszulfonát 75 ml acetonnal készült oldatát. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, háromszor mossuk 50 ml diizopropil-éterrel, és levegőn szárítjuk. 22,4 g, 260°C-nál nagyobb hőmérsékleten olvadó (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonátot kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt az E. FELDER és munkatársai [ J. Med. Chem., 13, 559 (1970)] által leírt módszerrel állíthatjuk elő.
3. PÉLDA:
2,8 g 2-{2-[(1-imidazolil)-karboxamido]-N-fenil-acetamido}-N-fenil-N-metil-acetamid 70 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 6,7 g (tetrabutil-ammónium)-(RS)-1-(3-amino-fenil)-etánszulfonátot. A reakcióelegyet 5 órát keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 45°C-on szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és a kapott oldatot 100 ml 2M vizes sósavoldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket 30 percig 60 ml diizopropil-éterrel keverjük. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, azután feloldjuk 20 ml acetonban. Hozzáadjuk 1,90 g kálium-nonafluoro-butánszulfonát 10 ml acetonnal készült oldatát. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, négyszer 5 ml acetonnal, majd négyszer 8 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 5,5 g körülbelül 210°C-on olvadó (RS)-kálium-1-[ 3 —{3—[ { N- [ (N-fenil-N-metil-karbamoil) -metil] -N-fenil-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonátot kapunk.
A 2-{2-[(1-imidazolil)-karboxamido]-N-fenil-acetamido}-N-fenil-N-metil-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 31 g N, N'-karbonil-diimidazol 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 37 g 2-(2-amino-N-fenil-acetamido)-N-metil-acetamid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 3 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, és a kapott ol15 datot egymást követően négyszer 300 ml desztillált vízzel és 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Etil-acetátból végzett átkristályositás után 33,3 g, 120°C-on olvadó 2-{2-[ (1-imidazolil)-karboxamido]-N-fenil-acetamido}-N-fenil-N-metil-acetamidot kapunk.
A 2-(2-amino-N-fenil-acetamido)-N-fenil-N-metil-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 1,4 g 2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-N-fenil-N-metil-acetamid 15 ml metanollal készült oldatához 0,25 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 2 óráig forraljuk. Lehűtés és 5 ml 4M vizes sósavoldat hozzáadása után leszűrjük az oldhatatlan terméket. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 30°C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 10 ml desztillált vízben oldjuk, majd az így kapott oldatot 10 ml dietil-éterrel mossuk, 0,5 g szemcsés nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, és kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk., és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 30°C-on szárazra pároljuk. Olaj formájában 0,9 g 2-(2-amino-N-fenil-acetamido)-N-fenil-N-metil-acetamidot kapunk, amelyet a következő szintézisekben ebben az állapotában használunk fel.
A 2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-N-fenil-N-metil-acetamidot a következő módon állíthatjuk elő: 10,1 g 2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-ecetsav 125 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 3,9 g oxalil-dikloridot, majd egy csepp N,NIS
-dimetil-formamidot adunk. A keveréket 2 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 7,7 g N-metil-anilin 30 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát. Az oldatot 2 órát 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, ezután kétszer 80 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 9,6 g 216°C-on olvadó 2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-N-fenil-N-metil-acetamidot kapunk .
A 2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 8 g terc-butil-2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-acetát 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 17,9 g trifluor-ecetsavat. A kapott oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alatt 1 órát forraljuk, azután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 5,9 g 224°C-on olvadó 2-(N-fenil-2-ftálimido-acetamido)-ecetsavat kapunk.
A terc-butil-2-(N-fenil-ftálimido-acetamido)-acetátot a következő módon állíthatjuk elő: 207 g terc-butil-N-fenil-glicinát 500 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 92,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A szuszpenziót 5°C körüli hőmérsékleten keverjük, és hozzáadjuk 223 g 2-ftálimido-acetil-klorid 1100 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 4 órát forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az oldhatatlan termék leszűrése után a szűrletet 300 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk.
·«·
Acetonitrilből végzett átkristályositás után 236 g, 128°C-on olvadó terc-butil-2-(N-fenil-ftálimido-acetamido)-acetátot kapunk .
A terc-butil-N-fenil-glicinátot a következő módon állíthatjuk elő: 56 g anilin 600 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 58 g terc-butil-bróm-acetátot, és a kapott oldatot 48 óráig keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldhatatlan terméket leszűrjük, és a szűrletet 200 ml O,1M vizes sósavoldattal és háromszor 200 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Olaj formájában 54 g terc-butil-N-fenil-glicinátot kapunk, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisekben.
A 2-ftálimido-acetil-kloridot a W. GRASSMAN és E. SCHULTE-UEBLING [Chem. Bér., 83, 244 (1950)] által leírt módszerrel állíthatjuk elő.
A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyszerkészítmények egy szabad állapotú vagy egy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sójává alakított (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak tiszta állapotban vagy olyan keverékként, amelyben az bármilyen gyógyászatilag kompatibilis és akár fiziológiásán aktív, akár inért aníaggal van társítva. A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyszerkészítményeket bejuttathatjuk orális, parenterális, rektális vagy topikus úton.
Orális bejuttatás céljára alkalmazhatunk tablettákat drazsékat porokat (zselatinkapszulákat, ostyatokokat) vagy granu • ·«
Iákat. A készítményekhez a hatóanyagot argon áramban egy vagy több inért hígító szerrel, mint például keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy kovasavval keverjük. Ezek a készítmények a hígító szereken kívül egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, például egy vagy több síkosító szert, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezőanyagot, bevonatot (drazsék) vagy lakkot.
Orális bejuttatásra szánt folyékony készítményként alkalmazhatunk gyógyászatilag elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixireket, amelyek inért hígítókat, mint a víz, etanol, glicerin, növényi olajok vegy paraffinolaj tartalmaznak. Ezek a készítmények a hígító szereken kívül egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő-, édesítő-, sűrítő-, stabilizáló szereket vagy ízanyagokat.
A parenterális bejuttatás céljára szolgáló steril készítmények előnyösen lehetnek vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként használhatunk vizet, propilén-glikolt, polietilén-glikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot vagy más, megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat is, különösen nedvesítő-, izotonizáló-, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket. A sterilizálást végezhetjük többféle módszerrel, például aszeptizáló szűréssel, sterilizálószereknek a készítménybe iktatásával, besugárzással vagy hevítéssel. Ezeket steril szilárd készítmények alakjában is elkészíthetjük, amelyeket felhasználásuk időpontjában steril vízben vagy bármilyen más injektálható steril közegben oldunk fel.
A rektális bejuttatás céljára kúpok vagy végbél-kapszulák szolgálnak, amelyek a hatóanyagon kívül excipienseket, így kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy polietilén-glikolokat tartalmaznak.
A topikus bejuttatású készítmények lehetnek például krémek, bőrápolók (lotion), kenőcsök, tapaszok, orrcseppek vagy aeroszolok.
Humángyógyászatban a találmány oltalmi körébe tartozó készítmények különösen alkalmasak a CCK-val és a gasztrinnal kapcsolatos az idegrendszer és a gyomor-bél rendszer szintjén jelentkező rendellenességek kezelésére. így tehát ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a pszichózisok, szorongásos zavarok, pánikrohamok, Parkinson-kór, az időskori diszkinézia, a vastagbél-irritáció-szindróma, a heveny hasnyálmirigy-gyulladás, fekélyek, a bélmozgékonyság rendellenességei, bizonyos, a CCK-ra érzékeny tumorok, memória-zavarok kezelésére és megelőzésére, narkotikus és nem-narkotikus fájdalomcsillapítók hatásának potencializálására és étvágy-szabályozóként, krónikus kezelések és alkohol vagy gyógyszer túlfogyasztás utáni elvonás esetén, továbbá pupilla-összehúzó szerként.
A dózisok nagysága az elérni kívánt hatástól, a kezelés időtartamától és az alkalmazott bejuttatási módtól függ; felnőtteknél orális úton a dózisok általában napi 0,05 g és 1 g közé esnek, 10 mg-tól 500 mg-ig terjedő egyszeri dózisokkal.
Általános jelleggel a kezelendő beteg korának testsúlyának és minden más tulajdonságának függvényében az orvos határozza • · * ** • ··· ·♦·t • ... .···«· meg a megfelelő adagolást.
A következő példák a találmány oltalmi körébe eső készítményeket szemléltetnek.
A PÉLDA:
A szokásos eljárással a következő összetételű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó granulákat készítjük el:
(RS)-kálium-l-[ 3—{3—[ {N-[(N-fenil-N-metil-karbamoil)-metil ] -N- (3-metoxi-fenil) -karbamoil} -metil]-ureido]-fenil] -etánszulfonát.............................. 50 mg cellulóz.................................... 18 mg laktóz...................................... 55 mg kolloidális kovasav......................... 1 mg nátrium-(karboxi-metil)-keményítő........... 10 mg talkum...................................... 10 mg magnézium-sz tearát.......................... 1 mg
B PÉLDA:
A szokásos eljárással a következő összetételű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítjük el:
(-)-kálium-l-[ 3—{3—[ {N-[(N-fenil-N-metil-karbamoil)-metil] -N- (3-metoxi-fenil) -karbamoil] -metil]-ureido] -fenil] -etánszulfonát.............................. 50 mg laktóz...................................... 104 mg cellulóz.................................... 40 mg Polyvidon................................... 10 mg nátrium-(karboxi-metil)-keményítő........... 22 mg talkum...................................... 10 mg α ······ • · * • ······ magnézium-sztearát.......................... 2mg kolloidális kovasav......................... 2mg filmbevonatos tablettát 245 mg-ra egészítünk ki (72:3,5:24,5 arányú) (hidroxi-metil)-cellulóz:glicerin:titán-dioxid keverékkel.
C PÉLDA:
A következő összetételű, 10 mg hatóanyagot tartalmazó in jektálható oldatot készítjük el:
(RS) -kálium-l-[ 3-{3- [{ N- [ (N-fenil-N-metil-karbamoil) -metil] -N-fenil-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonát................................... 10mg benzoesav................................... 80mg benzil-alkohol.............................. 0,06ml nátrium-benzoát............................. 80mg %-os etanol.............................. 0,4ml nátrium-hidroxid............................ 24mg propilén-glikol............................. 1,6ml víz kiegészítve ml-re.
Claims (5)
1. (I) általános képletű vegyületek — amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport — és sóik, racemátjaik és enantiomereik.
2. A következő vegyületek:
(RS)-l-[
3 —{3 —{[N-[(N-metil-fenil-karbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonsav, (-)-l-[ 3 —{3 —{[N—[(N-metil-fenil-karbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-fenil)-karbamoil} -metil]-ureido}-fenil] -etánszulfonsav, (RS)-1-[ 3 —{3—{[N-[(N-metil-fenil-karbamoil)-metil]-N-fenil-karbamoil-metil]-ureido}-fenil}-etán-szulfonsav és sóik.
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ellőállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport — egy (III) képletű aminnal — annak sója formájában és adott esetben egyik enantiomerjének formájában — reagáltatunk, és adott esetben sóvá alakítjuk, és/vagy szétválasztjuk az enantiomereket.
4. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a CCK és a gasztrin inhibitorai.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210838A FR2695643B1 (fr) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | Dérivés d'uréido-acétamide, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500710D0 HU9500710D0 (en) | 1995-04-28 |
| HUT73170A true HUT73170A (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=9433403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500710A HUT73170A (en) | 1992-09-11 | 1993-09-06 | Ureido-acetamide derivatives, preparation thereof and drugs containing same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663204A (hu) |
| EP (1) | EP0662081B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08503696A (hu) |
| KR (1) | KR950703579A (hu) |
| AT (1) | ATE150030T1 (hu) |
| AU (1) | AU672627B2 (hu) |
| CA (1) | CA2144039A1 (hu) |
| DE (1) | DE69308865T2 (hu) |
| DK (1) | DK0662081T3 (hu) |
| ES (1) | ES2099973T3 (hu) |
| FR (1) | FR2695643B1 (hu) |
| GR (1) | GR3022796T3 (hu) |
| HU (1) | HUT73170A (hu) |
| IL (1) | IL106963A (hu) |
| NZ (1) | NZ255450A (hu) |
| RU (1) | RU95109148A (hu) |
| WO (1) | WO1994006825A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA936603B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0985660A1 (en) * | 1995-03-14 | 2000-03-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminophenol derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2646847B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1991-07-12 | Rhone Poulenc Sante | N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| JPH05506643A (ja) * | 1990-02-09 | 1993-09-30 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | Ｎ―フエニル―ｎ―アセトアミドグリシンアミド類、それらの製造およびそれらを含有する薬物 |
| FR2667864B2 (fr) * | 1990-03-07 | 1994-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2695641B1 (fr) * | 1992-09-11 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation. |
| FR2695640B1 (fr) * | 1992-09-11 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'(amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'alkylammonium optiquement actifs, leur préparation et leur utilisation. |
-
1992
- 1992-09-11 FR FR9210838A patent/FR2695643B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-06 NZ NZ255450A patent/NZ255450A/en unknown
- 1993-09-06 DE DE69308865T patent/DE69308865T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-06 DK DK93919418.9T patent/DK0662081T3/da active
- 1993-09-06 KR KR1019950700902A patent/KR950703579A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-06 RU RU95109148/04A patent/RU95109148A/ru unknown
- 1993-09-06 AT AT93919418T patent/ATE150030T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-06 AU AU49655/93A patent/AU672627B2/en not_active Ceased
- 1993-09-06 ES ES93919418T patent/ES2099973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 US US08/397,044 patent/US5663204A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-06 EP EP93919418A patent/EP0662081B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 CA CA002144039A patent/CA2144039A1/fr not_active Abandoned
- 1993-09-06 HU HU9500710A patent/HUT73170A/hu unknown
- 1993-09-06 JP JP6507838A patent/JPH08503696A/ja active Pending
- 1993-09-06 WO PCT/FR1993/000847 patent/WO1994006825A1/fr active IP Right Grant
- 1993-09-08 ZA ZA936603A patent/ZA936603B/xx unknown
- 1993-09-09 IL IL10696393A patent/IL106963A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-13 GR GR960403092T patent/GR3022796T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2099973T3 (es) | 1997-06-01 |
| KR950703579A (ko) | 1995-09-20 |
| FR2695643A1 (fr) | 1994-03-18 |
| RU95109148A (ru) | 1997-02-20 |
| ZA936603B (en) | 1994-03-29 |
| HU9500710D0 (en) | 1995-04-28 |
| DE69308865T2 (de) | 1997-09-11 |
| AU672627B2 (en) | 1996-10-10 |
| IL106963A0 (en) | 1993-12-28 |
| ATE150030T1 (de) | 1997-03-15 |
| US5663204A (en) | 1997-09-02 |
| CA2144039A1 (fr) | 1994-03-31 |
| EP0662081A1 (fr) | 1995-07-12 |
| JPH08503696A (ja) | 1996-04-23 |
| IL106963A (en) | 1997-07-13 |
| DK0662081T3 (da) | 1997-05-05 |
| FR2695643B1 (fr) | 1994-11-25 |
| NZ255450A (en) | 1995-10-26 |
| GR3022796T3 (en) | 1997-06-30 |
| EP0662081B1 (fr) | 1997-03-12 |
| AU4965593A (en) | 1994-04-12 |
| WO1994006825A1 (fr) | 1994-03-31 |
| DE69308865D1 (de) | 1997-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73770A (en) | Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same | |
| US5686622A (en) | Thiazolidine derivatives, their preparation and the medicaments containing the same | |
| FR2654725A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2678938A1 (fr) | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| CA2152184A1 (fr) | Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| US5475106A (en) | N-phenylglycinamide CCK antagonists and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2001500850A (ja) | 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| WO2000058346A1 (fr) | Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH05504968A (ja) | グリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品 | |
| US5602161A (en) | Tetrazolylphenyl pivalate derivatives and medicinal composition containing the same as effective component | |
| US5338760A (en) | Urea derivatives, their preparation and medicinal products containing them | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| EP0925295B1 (fr) | Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu' antagonistes du recepteur b2 de la bradykinine | |
| JP2000510447A (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としての６―置換アミノ―４―オキサ―１―アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン―７―オン誘導体 | |
| FR2600061A1 (fr) | Derives d'indole, composition pharmaceutique les contenant et procede pour leur preparation | |
| HUT73170A (en) | Ureido-acetamide derivatives, preparation thereof and drugs containing same | |
| JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| JP3323462B2 (ja) | ＋）−シス−（３Ｒ）−アミノ−８−メチル−（５Ｒ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを製造するための中間体の製造方法 | |
| WO1998042700A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| JP2002501919A (ja) | 神経学的障害の治療用の１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体 | |
| BE887504A (fr) | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2000014073A1 (fr) | Derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |