JPH08502735A - 新規のエナンチオマー純粋なリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式： ［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₂−アルキル基を表し、Ｒ²は、Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁴、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣ₃Ｈ₇、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-を表し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基を表し、かつＲ³は次の基のいづれか一つを表し：-C₂H₄-N⁺(CH₃)₃，-C₂H₄-N⁺H(CH₃)₂，-C₂H₄-N⁺H₂CH₃，-C₂H₄-N⁺H₃ペンタヒドロキシシクロヘキサニル−、殊にミオ−イノシトール誘導体、１，２−または２，３−（ＲまたはＳ）−ジヒドロキシプロパニル−、セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ−メチル）−セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−セリル（ＤまたはＬ）−、Ｈ−、メチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、３−ヒドロキシプロピル−、２−ヒドロキシプロピル、

Description

【発明の詳細な説明】 新規のエナンチオマー純粋なリン化合物 本発明は、ホスホリパーゼＡ₂の酵素活性に対する阻害作用を有する新規のエ ナンチオマー純粋な（enantiomerenreine）リン化合物およびその製法並びにこ のようなインヒビターを含有する薬剤学的調合物に関する。 ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）は、リン脂質のｓｎ−２−アシル結合を切断す る酵素である。従って、この酵素は、生物学的反応から生じる多くの物質の形成 に、しかも殊にアラキドン酸およびリゾリン脂質の形成の際に関与する。アラキ ドン酸からは、酵素的酸化により、エイコサノイドの概念でまとめられる多くの 生化学的に有効な化合物が形成される（これには、プロスタグランジン、トロン ボキサン、プロスタサイクリンおよびロイコトリエンも属する）。これらの種々 異なる化合物群は、多くの生化学的に重要な反応を引き起こす。この理由から、 新規の炎症抑制医薬または血液凝固に影響する医薬を開発するためのＰＬＡ₂の インヒビターは非常に重要である。従って、本発明は、ＰＬＡ₂のためのインヒ ビターを提供することを目的とする。 この目的は、本発明により、一般式： ［式中、Ｒ¹は、Ｃ原子１０〜２２個を有するアルキル基を表し、Ｒ²は、−ＯＨ 、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣ₃Ｈ₇、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂ 、−Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴を表 し、その際、Ｒ⁴はＣ原子１〜２０個を有するアルキル基を表し、かつＲ³は次の 基のいづれか一つを表す： -C₂H₄-N⁺(CH₃)₃，-C₂H₄-N⁺H(CH₃)₂，-C₂H₄-N⁺H₂CH₃，-C₂H₄-N⁺H₃， ペンタヒドロキシシクロヘキサニル−、殊にミオ−イノシトール誘導体、１，２ −または２，３−（ＲまたはＳ）−ジヒドロキシプロパニル−、セリル（Seryl ）（ＤまたはＬ）−、（Ｎ−メチル）−セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ，Ｎ−ジ メチル）−セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−セリル（Ｄ またはＬ）−、Ｈ−、メチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、３−ヒドロキ シプロピル−、２−ヒドロキシプロピル］を有するリン酸エステルの群の提供に より達成される。本発明による化合物において、 本発明による物質において、基Ｒ²を有するＣ原子は、Ｒ配置でもＳ配置でも存 在しうる。アルキル基Ｒ¹は、飽和または不飽和の炭素結合を有していてよい。 有利な実施態様において、Ｒ¹は、Ｃ₁₁〜Ｃ₂₂−および殊にＣ₁₆〜Ｃ₁₈−アルキ ル基であり、その際、ヘキサデシル基は殊に有利である。もう一つの有利な実施 態様において、Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₁₇−アルキル基である。 Ｒ³の意味に応じて、本発明の化合物は、次のものでもある；ホスホコリン、 ホスホエタノールアミン、ホスホ−（Ｎ−メチル）−エタノールアミン、ホスホ −（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン、ホスホイノシトール（ＤまたはＬ ）、ホスホグリセリン（ＤまたはＬ）、ホスホセリン（ＤまたはＬ）、ホスホ− （Ｎ−メチル）−セリン（ＤまたはＬ）、ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−セリ ン（ＤまたはＬ）、ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−セリン（ＤまたはＬ ）、ホスホグリコール、ホスファチド酸（Phosphatidsaeuren）、メチルホスフ ェート、エチルホスフェート、１，３−プロパンジオールホスフェートおよび１ ，２−プロパンジオールホスフェート。 更に、新規の化合物は、腫瘍、並びに原虫および菌による疾病の治療用医薬で もある。新規の化合物は、同時に、自己免疫疾患および骨髄傷害の治療にも適し ている。 本発明は、このようなホスファチジル化合物を、次 のようにして製造する方法にも関する； −ウィッティッヒ反応により、イソプロピリデン−グリセリンアルデヒドとトリ フェニルホスフィンアルキルブロミド化合物とを反応させ、 −こうして得られた生成物を自体公知の方法で水素化および脱アセトン化（Deac etonierung）し、引き続き −水素化および脱アセトン化された生成物をトリチル化して、相当するＯ−トリ チルヒドロキシ化合物にし、 −Ｏ−トリチルヒドロキシ化合物をベンジル化し、かつ脱トリチル化して相当す るヒドロキシ−Ｏ−ベンジル中間生成物にし、 かつ中間生成物を、 −それをホスホリル化により相当するホスホ−Ｏ−ベンジル化合物にし、引き続 き、脱ベンジル化により相当するＯ−ホスホ−ヒドロキシ−生成物、殊に遊離し た２−ヒドロキシル基を有するＯ−リン酸エステルまたはＯ−リン酸ジエステル に変換するか、 または中間生成物を、 −配置逆転下でのフタルイミド導入および引き続く脱トリチル化により、相当す るヒドロキシ−Ｎ−フタルイミド−化合物に変換し、次いでこれを、自体公知の 方法でのホスホリル化により、相当するホスホ−Ｎ−フタルイミド−化合物に変 換し、次いでこれを、フタル酸脱離により、所望のＯ−ホスホ−アミノ−生成物 、殊にＯ−リン酸エステル−またはＯ−リン酸ジエステ ル−アミノ生成物に変えることにより、更に加工する。 本発明方法の有利な実施態様において、例えばホスホコリン−アミノ−または ホスホコリン−ヒドロキシ−生成物を、基Ｒ⁴を含有するアシル化剤と反応させ 、相当するＯ−ホスホ−Ｎ−アシル−またはＯ−ホスホ−Ｏ−アシル−生成物に する。 本発明による化合物は、それらのエナンチオマーに関して純粋である。ＰＬＡ₂ はエナンチオ選択的に働くので、本発明方法によって得られる所望のエナンチ オマーまたはエナンチオマーの混合物をＰＬＡ₂モジュレーションのために使用 することができる。脂肪族長鎖を有する本発明による物質（例えばオクタデカン 誘導体）が、そこでその作用を発揮するために非常に良好に細胞中に侵入しうる ことが分かった。その際、短いアシル鎖を有する化合物は殊に適当である。意外 にも、非自然的な配置を有しかつ／または分子中に遊離アミノ−もしくはヒドロ キシル官能基を含有するこのような本発明による物質は、殊に著しい阻害作用を 示す。 次に記載する反応式Ａ〜Ｄに、本発明による化合物の合成法をまとめる。 合成法Ａ 反応式は、１−ホスホ−２−エステル化合物の製出を図解する。アシル基の導 入は合成の最終工程（Ａｇ）で行なわれるので、極性リン酸エステル基は遊離ヒ ド ロキシル−またはアミノ基を含むべきではない。 例外：目的化合物が、Ａａ〜Ａｆの一連の反応により得られる遊離２−ヒドロキ シル基を有する物質である場合、前記の制限はあてはまらない。 ここで、＊は、Ｃ原子がＲ配置またはＳ配置で存在していることを意味するが 、ラセミであってもよい。これは、出発物質（Edukte）の相当する選択により達 成されうる。 ｙは、７〜１９の数を表し、 ｘは、０〜１９の数を表す。 ２−ホスホ−１−エステル化合物の合成のために、合成法を次のように変更す る：ホスホリル化Ａｅの代わりに、相当する中間生成物を１位でアシル化し、２ 位のヒドロキシル基を接触水素化分解により遊離させ、かつ次いで２位でホスホ リル化する。 合成法Ｂ 反応式は、１−ホスホ−２−アミド化合物の製出を 記載する。アシル基の導入は、合成の最終工程（Ｂｇ）で行なわれるので、極性 リン酸エステル基は遊離ヒドロキシル−またはアミノ基を含むべきではない。 例外：目的化合物が、Ｂａ〜Ｂｆの一連の反応により得られる遊離２−アミノ基 を有する物質である場合、前記の制限はあてはまらない。 合成工程Ｂａ）〜Ｂｃ）は合成工程Ａａ）〜Ａｃ）に相当する。 ＊、ｘおよびｙは合成法Ａで記載したものを表す。 ２−ホスホ−１−エステル化合物の合成のために、合成を次のように変更する ：反応Ａｅの代わりに、相当する中間生成物の１位の遊離ヒドロキシル基を一連 の反応 メシル化およびアンモニアによる置換により１−アミノ化合物に変換し 、次いでこれをアシル化する。２位での脱ベンジル化およびヒドロキシル基の遊 離により、２位でのホスホリル化を行なうことができる。 合成法Ｃ 式は、１−ホスホ−２−エステル化合物の製出を記載する。Ａと異なり、脂肪 酸の導入（Ｃｇ）をホスホリル化（Ｃｉ）の前に行なう。それによって、極性範 囲に遊離ヒドロキシル−またはアミノ基を有する目的化合物、例えばホスホエタ ノールアミン、ホスホグリセリン等を製造することができる。合成工程Ｃａ〜Ｃ ｃは、反応Ａａ〜Ａｃに相当する。 ＊、ｘおよびｙは合成法Ａで記載したものを表す。 ａ）２−ホスホ−１−ヒドロキシ化合物およびｂ）２−ホスホ−１−アミノ化 合物を合成するために、前記の合成法を次のように変更する： ａ）反応工程Ｃｇの代わりに、２位でホスホリル化し、かつ脱ベンジル化して、 遊離１−ヒドロキシル基を有する最終生成物にする； ｂ）反応工程Ｃｅの代わりに、１−ヒドロキシル基を、ミツノブ（ミツノブ Ｏ ．、Ｗ．ワダおよびＴ．サノ、Stereospecific and stereoselective reaction s．I．Preparation of amines from alcohols．J．Am．Chem．Soc．94，679〜68 0(1972)；ミツノブ Ｏ．，The use of dietyl azodicarboxylate and tripheny lphosphine in synthesis and transformation of natural products．Synthesi s 1981，1〜28）に従って、Ｎ−フタルイミド基に変える。２位のアリル保護基 を脱離後にホスホリル化する。１位のアミノ基を、フタル酸基の還元的脱離によ り遊離させる。 合成法Ｄ この反応式は、１−ホスホ−２−アミド化合物の製出のために適当である。Ｂ と異なり、アミド形成（Ｄｇ）をホスホリル化（Ｄｉ）の前に行なう。それによ って、極性範囲にヒドロキシル基またはアミノ基を有する化合物、例えばホスホ エタノールアミン、ホスホ グリセリン等も製出することができる。合成Ｄａ〜Ｄｄは、反応Ｂａ〜Ｂｄに相 当する。 ＊、ｘおよびｙは合成法Ａで記載したものを表す。 物質の阻害作用のための例を、第１表および第２表中に示す。 本発明は、本発明による物質を含有する薬剤学的調 合物にも関する。 次の例により、本発明を詳述する。 例１： ウィッティッヒ／鎖形成 ＡまたはＢ，ａ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１．２−イソプロイリデン−オクタデセ−３−エ ン トリフェニルホスフィン−ペンタデカン−ブロミド０．１ｍｏｌをＴＨＦ４０ ０ｍｌ中に溶かす。０℃まで冷却し、かつｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２． ５Ｍ）０．１２ｍｏｌをゆっくりと反応溶液中に噴霧する。０℃で１０分撹拌後 に、−７８℃まで冷却する。ＴＨＦ５０ｍｌ中のイソプロピリデングリセリンア ルデヒド（文献：Hubschwerlen und Fischer）０．１２ｍｏｌを３０分かかって 滴加する。滴加後に、−７８℃で更に２０分間撹拌し、かつ引続き冷却をやめる 。一晩にわたって撹拌する。水３５０ｍｌに対して抽出し、下相をもう一回ジイ ソプロピルエーテル５０ｍｌに対して抽出する。有機相を真空中で蒸発させ、か つ残分をペンタン３５０ｍｌ中に取る。激しい撹拌下に、０℃まで冷却する。残 分を吸引濾過し、かつペンタン１５０ｍｌを用いて後洗浄する。濾液を濃ＮａＣ ｌ溶液１２０ｍｌで抽出し、有機相の溶剤を真空中で蒸発させ、残分をヘキサン ２０ｍｌ中に取り、かつ無極性副産物を、シリカゲル１６０ｇでヘキサンを用い るカラム濾過により分離する。引続き、生成物をヘキサン ／ジイソプロピルエーテルを用いて溶離する。真空中での溶剤の入念な留去によ り生成物が得られる。 収量：０．０７６ｍｏｌ＝７６％ Ｍ＝３２４．５４９ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₁Ｈ₄₀Ｏ₂） Ｒ_f＝０．４９（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（４：１）） ［α］Ｄ（Ｒ）＝−４．６０（純粋な物質） ［α］Ｄ（Ｓ）＝＋４．６０（純粋な物質） 分析： 計算値：C=77.71 H=12.42 実測値：C=77.98 H=12.56 例２： 水素化／脱アセトン化ＡまたはＢ，ｂ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１．２−オクタデカンジオール ＴＨＦ８００ｍｌ中の１．２−イソプロピリデン−オクタデセ−３−エン０． １ｍｏｌに、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１８ｇを水１８ｍｌ中に添加する。反応容器を 水素化装置に接続する前に、窒素流を２０分間反応混合物に導通する。水素取込 みの終了後に（１２〜２４時間）、膜−またはガラス繊維フィルターを介して、 触媒を吸引濾過する。濾液に２Ｎ ＨＣｌ１２０ｍｌを加え、かつ６０℃で１時 間撹拌する。冷却後に、炭酸カリウム溶液（４０ｇ／ｌ）９００ｍｌで抽出する 。水相を再びＴＨＦ３００ｍｌで再び抽出し、有機相を り、含有される水を共沸的に留去する。溶剤−および水−痕跡を真空中での乾燥 により除去する。 収量：０．０９７ｍｏｌ＝９７％ Ｍ＝２８６．５０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₁₈Ｈ₃₈Ｏ₂） Ｒ_f＝０．１９（クロロホルム／メタノール２０：１） Ｒ_f（中間生成物）＝０．５０（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル４：１） Ｒ_f（出発物質）＝０．５６（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル４：１） 分析： 計算値：C=73.21 H=9.98 N=4.10 実測値：C=73.10 H=10.25 N=4.25 例３： トリチル化ＡまたはＢ，ｃ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ−オクタデカ ン トルエン２６０ｍｌ中の１．２−オクタデカンジオール０．１ｍｏｌにトリエ チルアミン０．１５ｍｏｌを加える。沸騰温度まで加熱し、かつトルエン１２５ ｍｌ中のトリチルクロリド０．１１５ｍｏｌを１０分間滴加する。還流下で１時 間沸騰させる。溶剤を真空中で留去する。残分を濃ＮａＣｌ溶液／炭酸カリウム 溶液（４０ｇ／１）（１：１）５５０ｍｌ中に入れ、かつジイソプロピルエーテ ル５５０ｍｌで抽出する。有機相を、濃ＮａＣｌ溶液／炭酸カリウム（４０ｇ／ １）（１０：１）２１０ｍｌに対して抽出する。炭酸カリウムで塩基性に調節し たシリカゲル（８０ｇ）を介して、有機相をカラム濾過する。ジイソプロピルエ ーテル更に３５０ｍｌ（＋トリエチルアミン０．５ｍｌ）で完全に溶離し、かつ 溶離液を真空中で蒸発させる。ペンタン５５０ｍｌから、−２０℃で２日間結晶 化させる。生成物は、細かい針状に結晶化する。乾燥を真空中でＫＯＨ上で行う 。 収量：０．０９ｍｏｌ＝９０％ Ｍ＝５２８．８２１ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₇Ｈ₅₂Ｏ₂） Ｒ_f＝０．７０（ジエチルエーテル／ペンタン１：１） Ｒ_f（出発物質）＝０．０９（ジエチルエーテル／ペンタン１：１） 例４： ベンジル化／脱トリチル化Ａ，ｄ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−ヒドロキシ−２−Ｏ−ベンジル−オクタデカ ン ＴＨＦ４５０ｍｌ中に１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ−オクタデカン０． １ｍｏｌおよびカリウムｔ−ブチレート０．１２ｍｏｌを溶かす。５０℃まで加 温し、かつＴＨＦ１５０ｍｌ中の塩化ベンジル０．１２ｍｏｌを滴加する。２時 間後に、カリウムｔ−ブチレート０．０４５ｍｏｌを添加し、かつ６０ｍｌ中の 塩化ベンジル０．４５ｍｏｌを滴加する。更に２時間後に、ＮａＣｌ溶液（１０ ０ｇ／ｌ）４５０ｍｌを添加する。相分離後に有機相の溶剤を真空中で留去し、 残分をジオキサン／メタノール（１：１）１．６１中に取り、かつ注意深く濃硫 酸１５ｍｌ１を加える。５０℃で１．５時間撹拌し、次いで反応溶液に炭酸カリ ウム溶液（４０ｇ／ｌ）１．２１並びに濃ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌを加える。ジ イソプロピルエーテル１．５ｌで抽出する。水相をもう一回ジイソプロピルエー テル４５０ｍｌで抽出し、集めた有機相を真空中で蒸発させ、かつ残分をヘキサ ン７０ｍｌ中に取る。シリカゲル７００ｇで、まずヘキサン１．５１を用いて、 次いでヘキサン／ジイソプロピルエーテル（２０：１）を用いて、トリチルエー テルが溶離するまでカラム濾過する。引き続き、生成物をジエチルエーテル／ペ ン タン１：１を用いて溶離する。 収量：０．０８３ｍｏｌ＝８３％ Ｍ＝３７６．６２２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₅Ｈ₄₄Ｏ₂） Ｒ_f＝０．３５（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） Ｒ_f（中間生成物）＝０．８０（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） Ｒ_f（出発物質）＝０．７０（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） 分析： 計算値：C=79.73 H=11.78 0=8.49 実測値：C:79.81 H=11.82 0=8.27 例５： ホスホリル化Ａ，ｅ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ホスホコリン−２−Ｏ−ベンジル−オク タデカン オキシ塩化リン０．１１５ｍｏｌに、＜１０℃まで冷却下に、１−ヒドロキシ −２−Ｏ−ベンジル−オクタデカン（Ａ，ｄ）０．１ｍｏｌをＴＨＦ１４０ｍｌ 中のトリエチルアミン０．１７５ｍｏｌと一緒に滴加する。冷却をやめ、１０分 間撹拌する（ＫＰＧ撹拌機。Ｎ−メチルエタノールアミン０．１３３ｍｏｌをＴ ＨＦ７５ｍｌ中のトリエチルアミン０．１７５ｍｏｌと一緒に、反応温度が４０ ℃を超えないように滴加する。１５分後にヒドロクロリドを吸引濾過し、かつ濾 液を撹拌下に６Ｎ ＨＣｌ２３ｍｌに注ぐ。５分後に、濃アンモニア溶液を用い て中和する。溶剤を、水だけが留出するようになるまで真空中で注意深く蒸発さ せる。受け器を、クロロホルム２７０ｍｌおよびメタノール３４０ｍｌで取り、 かつ水２３０ｍｌに対して抽出する。下相の溶剤を水の残留物になるまで、注意 深く真空中で蒸発させる。受け器の残分を、ジクロロメタン／２−プロパノール （１：３）２８０ｍｌ中に取り、かつ硫酸ジメチル０．２４ｍｏｌを加える。４ ０℃まで加温し、かつ水１００ｍｌ中の炭酸カリウム０．２５ｍｏｌを迅速に滴 加する。３０分激しく撹拌後に、冷却し、かつ相を分離する。上相の溶剤を真空 中で蒸発させ、残分をメタノール５００ｍｌおよびクロロホルム４５０ｍｌ中に 取り、かつ水４５０ｍｌに対して抽出する。下相の溶剤を、トルエンの添加下に 、真空中で留去する。残分をジクロロメタン５５ｍｌ中に溶かす。アセトン６０ ０ｍｌの添加により、粗生成物を一晩沈殿させる。 なおも少量の塩で汚れた生成物を、引き続く反応で使用する。 Ｍ＝５４１．７５０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₀Ｈ₅₆Ｏ₅ＮＰ） Ｒ_f＝０．１７（クロロホルム／メタノール／アンモニア溶液（６％）（６０： ４０：６）） 例６： ベンジル化Ａ，ｆ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ホスホコリン−２−ヒドロキシ−オクタ デカン 無機塩で汚れたホスホリル化の（Ａ，ｅ）の粗生成物（０．ｌｍｏｌ）を、メ タノール／ＴＨＦ（１：１）４５０ｍｌ中に取る。水４０ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（５ ％の）１０ｇを撹拌下に添加する。１Ｎ ＨＣｌ４０ｍｌの添加後に、窒素流を ２０分間反応溶液に導通する。反応容器を水素化装置に接続し、水素化分解を激 しい撹拌下に行なう。水素取込みの終了後（約４時間）に触媒を吸引濾過し（膜 −またはガラス繊維フィルター）、かつ濾液をアンモニア溶液を用いて中和する 。溶剤を真空中で蒸発させ、残分をメタノール５５０ｍｌおよびクロロホルム４ ５０ｍｌで取り、かつ１０％食塩溶液各４５０ｍｌで２回抽出する。下相の溶剤 をトルエンの添加下に真空中で留去する。残分をクロロホルム１６０ｍｌ中で沸 騰させて、微細に懸濁させる。アセトン１．６１を添加し、４℃で４８時間にわ たって沈殿させる。純粋な生成物が、真空中での吸引濾過および乾燥によって得 られる。 収量：０．０９９ｍｏｌ＝９９％（Ａ，ｄから＝９０％） Ｍ＝４５１．６２６ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₃Ｈ₅₀Ｏ₅ＮＰ） Ｒ_f＝０．１２（クロロホルム／メタノール／アンモニア溶液（６％）（３０： ４０：６） 分析： 計算値：C=61.17 H=11.16 N=3.10 P=6.86 実測値：C=61.15 H=11.27 N=3.15 P=6.82 例７ アシル化Ａ，ｇ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ホスホコリン−２−Ｏ−アシル−オクタ デカン 相当する配置の１−Ｏ−ホスホコリン−２−ヒドロキシ−オクタデカン（Ａ， ｆ）１０ｍｍｏｌおよびＤＭＡＰ２１ｍｍｏｌ並びに相当する酸塩化物もしくは 無水酢酸２０ｍｍｏｌを、アルコール不含クロロホルム９０ｍｌ中で、ふたをし たフラスコ中で、３０℃で１６時間、超音波浴中で超音波をかける。メタノール １ｍｌを添加し、１０分後に、溶剤を真空中で留去する。クロロホルムＸ₁ｍｌ 中に取り、かつ５６０ｍｌを用いてＸ₂℃で沈殿させる。粗生成物を吸引濾過し 、かつクロロホルム１６０ｍｌおよびメタノール１８０ｍｌで取る。水１３５ｍ ｌに対して抽出し、上相を、引き続き、クロロホルム／メタノール（２：１）２ ００ｍｌで抽出する。生成物１−Ｏ−ホスホコリン−２−Ｏ−アセチル−オクタ デカンにおいて、水１３５ｍｌの代わりに１０％食塩溶液を使用する。集めた下 相の溶剤を、トルエンの添加後に、真空下で留去する。残分をシリカゲル４５０ ｇでのクロマトグラフィーにより精製する。その際、先ず、相対的（rel.）無極 性汚れをクロロホルム／メタノール／アンモニア（６０： ４０：２）を用いて溶離し、引き続き生成物をクロロホルム／メタノール／アン モニア（６０：４０：７）を用いてカラムから溶離する。生成物１−Ｏ−ホスホ コリン−２−Ｏ−アセチル−オクタデカンを、クロロホルム−メタノール−アン モニア（５５：４５：９）で溶離する。生成物を、トルエンの添加によって、共 沸的に乾燥させ、かつ引き続き真空中で水および溶剤残分を除去する。収量は、 Ｘ₃（ｍｍｏｌ、％）である。 例８ 配置逆転／脱トリチル化Ｂ，ｄを用いるフタルイミド導入 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−ヒドロキシ−２−Ｎ−フタルイミド−オクタ デカン ＴＨＦ６００ｍｌ中の１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ−オクタデカン０． １ｍｏｌに、フタルイミド０．１２ｍｏｌおよびトリフェニルホスフィン０．１ ４５ｍｏｌを加える。撹拌および０℃まで冷却下に、ＴＨＦ１２０ｍｌ中のジエ チルアゾジカルボキシレート０．１４６ｍｏｌをゆっくりと滴加する。２時間後 に、反応混合物に、炭酸カリウム溶液（４０ｇ／ｌ）１．２１および濃ＮａＣｌ 溶液１２０ｍｌを加え、かつジイソプロピルエーテル１．２１を用いて抽出する 。上相を濃ＮａＣｌ２３０ｍｌで抽出し、かつ溶剤を真 空中で留去する。残分をジイソプロピルエーテル５０ｍｌ中に溶かし、かつカラ ム（シリカゲル６５０ｇ、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル２：１＋１％トリ エチルアミン）に加える。先ず、無極性の汚れをヘキサン／ジイソプロピルエー テル（２：１）で、次いで中間生成物をジイソプロピルエーテルで溶離する。生 成物含有相を真空中で蒸発濃縮し、残分をメタノール６００ｍｌおよびジオキサ ン６００ｍｌで取り、かつ注意深く濃硫酸１２ｍｌを加える。６０℃で１．５時 間撹拌する。炭酸カリウム（４０ｇ／ｌ）１．２１を添加し、かつジイソプロピ ルエーテル１．２１に対して抽出する。相を分離し、上相の溶剤を除去し、かつ 残分をシリカゲル７００ｇでカラム濾過する。先ず、トリチルエーテルをヘキサ ン／ジイソプロピルエーテルで、次いで、生成物をジエチルエーテルで溶離する 。生成物を真空中で乾燥させる。 収量：０．０７７ｍｏｌ＝７７％ Ｍ＝４１５．６１８ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₆Ｈ₄₁Ｏ₃Ｎ） Ｒ_f＝０．２９（酢酸エステル／ヘキサン１：２） Ｒ_f（中間生成物）＝０．６７（酢酸エステル／ヘキサン１：２） Ｒ_f（出発物質）＝０．６９（酢酸エステル／ヘキサン１：２） 分析： 計算値：C=73.21 H=9.98 N=4.10 実測値：C=73.10 H=10.25 N=4.25 例９ ホスホリル化Ｂ，ｅ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ホスホコリン−２−Ｎ−フタルイミド− オクタデカン オキシ塩化リン０．１１５ｍｏｌに、＜１０℃まで冷却下に、１−ヒドロキシ −２−Ｎ−フタルイミド−オクタデカン０．１ｍｏｌを、ＴＨＦ１４０ｍｌ中の トリエチルアミン０．１７５ｍｏｌと一緒に滴加する。冷却をやめ、かつ１０分 間撹拌する（ＫＰＧ撹拌機）。Ｎ−メチルエタノールアミン０．１３３ｍｏｌを 、ＴＨＦ７５ｍｌ中のトリエチルアミン０．１７５ｍｏｌと一緒に、反応温度が ４０℃を越えないように滴加する。１５分後にヒドロクロリドを吸引濾過し、か つ濾液を撹拌下に６Ｎ ＨＣｌ２３ｍｌに注ぐ。５分後に、濃アンモニア溶液を 用いて中和する。溶剤を、水だけが留出するようになるまで真空中で注意深く蒸 発させる。受け器をクロロホルム３８０ｍｌおよびメタノール４６０ｍｌで取り 、水３１０ｍｌに対して抽出する。下相の溶剤を、水の残分になるまで注意深く 真空中で蒸発させる。受け器の残分をジクロロメタン／２−プロパノール（１： ３）２８０ｍｌ中に取り、かつ硫酸ジメチル０．２４ｍｏｌを加える。４０℃ま で加温し、かつ迅速に水１００ｍｌ中の炭酸カリウム０．２５ｍｏｌを滴加する 。３０分間激しく撹拌後に冷却し、か つ相を分離する。上相の溶剤を真空中で蒸発させ、残分をメタノール４５０ｍｌ およびクロロホルム３８０ｍｌ中に取り、かつ水３８０ｍｌに対して抽出する。 下相の溶剤を、トルエンの添加下に、真空中で留去し、残留する粗生成物を次の 反応で使用する。 Ｍ＝５８０．７１４ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₁Ｈ₅₃Ｏ₆Ｎ₂Ｐ） Ｒ_f＝０．１７（クロロホルム／メタノール／アンモニア溶液（６％の）（６０ ：４０：６）） 例１０ フタル酸脱離Ｂ，ｆ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ホスホコリン−２−アミノ−オクタデカ ン まだ塩で汚れたホスホリル化（Ｂ，ｅ）の粗生成物（０．１ｍｏｌ）を、２− プロパノール／水／トルエン（６：１：１：５）３１０ｍｌ中に溶かす。０℃で ホウ水素化ナトリウム０．２ｍｏｌの添加後に、ＲＴで一晩撹拌する。ホウ水素 化ナトリウム０．０５ｍｏｌを添加し、更に１時間激しく撹拌する。真空中での 注意深い蒸留により、溶剤を除去する。残分を全部で３８０ｍｌの水と４１ビー カー中に移し変えた後に、常に撹拌下にかつ氷冷下に全部で３８０ｍｌの濃ＨＣ ｌを非常にゆっくりとかつ注意深く（泡立つ）添加する。懸濁液を８０℃（内部 温度）で１０時間撹拌する。冷却後に、まず固体ＮａＯＨを用いて、引き続き６ Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨ９．０に調節する。メタノ ール／クロロホルム（１：１）２．４１を用いて抽出する。上相を、クロロホル ム各５５０ｍｌを用いて更に３回抽出する。その際、上相に固体成分（更に処理 する際にじゃまにならない）が存在する。下相を精製し、かつ真空中で蒸発濃縮 する。残分を加温下に濃ＨＣｌ１２５ｍｌ中で懸濁させ、次いで、アセトン５５ ０ｍｌを加え、かつ０℃で１時間撹拌する。微細な沈殿物の吸引濾過後に、濾液 に更に５１のアセトンを加え、かつ−２０℃で２４時間放置する。吸引濾過し、 残分を１２％アンモニア溶液３７０ｍｌ中で抽出する。クロロホルム／メタノー ル（８：１）各２５０ｍｌを用いて、上相を２回抽出する。生成物が、集めた下 相の蒸発濃縮および真空中での乾燥により得られる。 収率：０．０８ｍｏｌ＝８０％（Ｂ，ｄから＝７０％） Ｍ＝４５０．６４１ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₃Ｈ₅₁Ｏ₄Ｎ₂Ｐ） Ｒ_f＝０．０５（クロロホルム／メタノール／アンモニア溶液（６％）（６０： ４０：６）） 分析： 計算値：C=61.30 H=11.55 N=6.21 測定値：C=60.55 H=11.17 N=5.76 例１１ アシル化Ｂ，ｇ： 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ホスホコリン−２−Ｎ−アシル−オクタ デカン 相当する配置の出発物質（Ｂ，ｆ）１０ｍｍｏｌおよびＤＭＡＰ２１ｍｍｏｌ 並びに相当する酸塩化物もしくは無水酢酸２０ｍｍｏｌを、アルコール不含クロ ロホルム９０ｍｌ中で、ふたをしたフラスコ中で、３０℃で１０時間、超音波浴 中で超音波をかける。メタノール１ｍｌを添加し、１０分後に、溶剤を真空中で 留去する。クロロホルムＸ₁ｍｌ中に取り、かつ５６０ｍｌを用いてＸ₂℃で沈殿 する。粗生成物を吸引濾過し、かつクロロホルム１６０ｍｌおよびメタノール１ ８０ｍｌで取る。水１３５ｍｌに対して抽出し、上相を引き続き、クロロホルム ／メタノール（２：１）２００ｍｌで抽出する。生成物１−Ｏ−ホスホコリン− ２−Ｎ−アセチル−オクタデカンにおいて、上相を付加的にクロロホルム／メタ ノール（８：１）各１１０ｍｌに対して抽出する。集めた下相の溶剤を、トルエ ンの添加後に、真空下で留去する。残分をシリカゲル４５０ｇでのクロマトグラ フィーにより精製する。その際、先ず、相対的無極性汚れを、クロロホルム／メ タノール／アンモニア（６０：４０：２）を用いて溶離し、引き続き生成物をク ロロホルム／メタノール／アンモニア（６０：４０：７）でカラムから溶離する 。生成物１−Ｏ−ホスホコリン−２−Ｎ−アセチル−オクタデカンを、クロロホ ルム／メタノール／アンモニア（５５：５０：９）で溶離する。生成物を、トル エンの添加によって、共沸的に乾燥させ、かつ引き 続き高真空中で水および溶剤残分を除去する。収量は、Ｘ₃（ｍｍｏｌ、％）で ある。 例１２： アリル化／脱トリチル化（工程Ｃ，ｄ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−ヒドロキシ−２−Ｏ−アリル−オクタデカン ＴＨＦ４００ｍｌ中に１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ−オクタデカン０． ｌｍｏｌおよびカリウムｔ−ブチレート０．１２ｍｏｌを溶かす。４０℃まで加 温し、かつＴＨＦ１４０ｍｌ中の塩化アリル０．１２ｍｏｌを滴加する。１．５ 時間後に、カリウムｔ−ブチレート０．０２ｍｏｌを添加し、かつＴＨＦ３０ｍ ｌ中の塩化アリル更に０．０２ｍｏｌを滴加する。更に２時間後に、食塩溶液（ １００ｇ／ｌ）４００ｍｌを添加する。相分離後に有機相の溶剤を真空中で留去 し、残分をジオキサン／メタノール（１：１）１．３ｌ中に取り、かつ注意深く 濃硫酸１５ｍｌを加える。５０℃で１．５時間撹拌し、かつ次いで炭酸カリウム 溶液１１並びに濃食塩溶液１００ｍｌを添加する。ジイソプロピルエーテル１１ で抽出する。水相をもう一回ジイソプロピルエーテル３００ｍｌで抽出し、集め た有機相を真空中で蒸発させ、かつ残分をヘキサン７０ｍｌ中に取る。シリカゲ ル６００ｇで、まずヘキサン１１を用いて、次いでヘキサン／ジイソプロピルエ ーテル（２０：１）を用いて、トリチルエーテルが溶離するまでカラム濾過する 。引き続き、生成物をジエ チルエーテル／ペンタンを用いて溶離する。 収量：０．０８１ｍｏｌ＝８１％ Ｍ＝３２６．５６５ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｏ₂） Ｒ_f＝０．３０（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） Ｒ_f（中間生成物）＝０．７４（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） Ｒ_f（出発物質）＝０．７０（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） 分析： 計算値：C=77,23 H=12,96 実測値：C=77,26 H=13,00 例１３ ベンジル化（工程Ｃ，ｅ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アリル−オクタデカ ン １−ヒドロキシ−２−Ｏ−アリル−オクタデカン０．１ｍｏｌおよびカリウム ｔ−ブチレート０．１５ｍｏｌを、ＴＨＦ１６０ｍｌ中に溶かし、かつ３０℃ま で加温する。ＴＨＦ５０ｍｌ中の塩化ベンジル０．１５ｍｏｌの溶液を滴加し、 かつ５０℃で５時間撹拌する。水１００ｍｌで１回、次いで食塩溶液（１５０ｇ ／ｌ）各５０ｍｌで２回および引き続き１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌで抽出する。ヘ キサン１００ｍｌ中に取り、かつシリカゲル５０ｇ上で濾過する。溶剤を真空中 で留去す る。生成物を真空中で乾燥させる。 収量：０．０８９ｍｏｌ＝８９％ Ｍ＝４６６．７５ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₂Ｈ₅₀Ｏ₂） Ｒ_f＝０．７７（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（２：１）） 分析： 測定値：C=82,34 H=10,79 実測値：C=82,09 H=10,67 例１４ アリルエーテル分離（工程Ｃ，ｆ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ベンジル−２−ヒドロキシ−オクタデカ ン １−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アリル−オクタデカン０．１ｍｏｌを、２−プロ パノール１５０ｍｌ中に取り、かつ溶液に活性炭３０ｇを加える。２０分撹拌し 、活性炭を除去し、かつＰｄ／Ｃ（５％の）３ｇ並びに５Ｎ ＨＣｌ１０ｍｌを 添加し、かつ還流下に４８時間沸騰させる。触媒を吸引濾過し（膜−またはガラ ス繊維フィルター）、かつ溶剤を真空中で留去する。残分をヘキサン１５０ｍｌ から、−２０℃で結晶化させ、微細結晶生成物を真空中で乾燥させる。 収量：０．０９４ｍｏｌ＝９４％ Ｍ＝３７６．２２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₅Ｈ₄₄Ｏ₂） Ｒ_f＝０．５０（ジイソプロピルエーテル） 分析： 測定値：C=79,73 H=11,78 O=7,49 実測値：C=79,69 H=11,74 O=8,70 例１５ アシル化（工程Ｃ、ｇ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ラウロイル−オクタ デカン １−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ヒドロキシ−オクタデカン０．１ｍｏｌ、ＤＭＡ Ｐ１ｇおよびラウリン酸０．１１ｍｏｌを、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶か し、かつ０℃まで冷却する。ジクロロメタン４０ｍｌ中のＤＣＣ０．１２ｍｏｌ を滴加する。室温で４時間撹拌し、かつ次いで０℃で一晩放置する。残分をガラ ス繊維フィルターを介して吸引濾過する。次いで濾液を１Ｎ ＨＣｌ各７０ｍｌ で２回および飽和炭酸水素ナトリウム溶液各７０ｍｌで２回抽出する。硫酸ナト リウムを介して乾燥させ、かつ溶剤を真空中で留去する。精製のために、ヘキサ ン／ジイソプロピルエーテル３０ｍｌ中で懸濁させ、かつシリカゲル１５０ｇを 介して濾過する。 収量：０．０８０ｍｏｌ＝８０％ Ｍ＝５５８．９３２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₇Ｈ₆₆Ｏ₃） Ｒ_f＝０．４８（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：５）） 分析： 測定値：C=79,51 H=11,90 O=8,58 実測値：C=79,69 H=11,75 O=8,32 例１６ 脱ベンジル化（工程Ｃ，ｈ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−ヒドロキシ−２−Ｏ−ラウロイル−オクタデ カン １−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ラウロイル−オクタデカン０．１ｍｏｌを、ＴＨ Ｆ６００ｍｌ中に溶かす。水２０ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（５％の）１０ｇを添加する 。濃ギ酸の添加によりＰＨ値５．５に調節する。激しく撹拌下に約２時間水素化 する。水素取込みの終了後に、触媒を吸引濾過し（膜−またはガラス繊維フィル ター）、かつ溶剤量を真空中で室温での蒸発により約半分まで減少させる。酢酸 エステル１．２１を加え、かつ−２０℃で２４時間結晶化させる。吸引濾過し、 かつ生成物を高真空中で乾燥させる。生成物を、すぐに引き続く反応に使用する 。 収量：０．０８７ｍｏｌ＝８７％ Ｍ＝４６８．８０７ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₀Ｈ₆₀Ｏ₃） Ｒ_f＝０．４６（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） 例１７ ベンジル化（工程Ｄ，ｅ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−フタルイミド−オク タデカン １−ヒドロキシ−２−Ｎ−フタルイミド−オクタデカン０．１ｍｏｌおよびカ リウムｔ−ブチレート０． １５ｍｏｌをＴＨＦ２００ｍｌ中に溶かし、かつ５０℃まで加温する。ＴＨＦ８ ０ｍｌ中の塩化ベンジル０．１５ｍｏｌを、１０分かかつて滴加し、引き続き、 ５０℃で更に３時間撹拌する。水１００ｍｌに対して１回および食塩溶液（１５ ０ｇ／ｌ）各５０ｍｌに対して２回抽出する。有機溶剤を真空中で留去し、かつ 粗生成物を、メタノール１５０ｍｌおよび引き続き２−プロパノール１５０ｍｌ からの再結晶により精製する。 収量：０．０９０ｍｏｌ＝９０％ Ｍ＝５０５．７４３ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₃Ｈ₄₇Ｏ₃Ｎ） Ｒ_f＝０．７０（酢酸エステル／ヘキサン（１：２）） 分析： 計算値：C=78,37 H=9,36 0=9,49 実測値：C=78,34 H=9,47 O=9,39 例１８ フタル酸脱離（工程Ｄ，ｆ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ベンジル−２−アミノ−オクタデカン １−ベンジル−２−Ｎ−フタルイミド−オクタデカン０．１ｍｏｌを２−プロ パノール／水（６：１）１．１１中に溶かす。ホウ水素化ナトリウム０．５ｍｏ ｌを冷却下に注意深く添加する。冷却をやめ、室温で２４時間撹拌する。溶剤の 約半分を真空中で注意深く留去する。酢酸５００ｍｌを非常にゆっくりと注意深 く（泡形成）添加し、引き続き８０℃まで４時間加熱す る。酢酸を真空中で留去し、かつ残分を１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ８．５ に調節する。水相をジエチルエーテル各１１を用いて２回抽出する。有機相の留 去後に、生成物を、シリカゲル８００ｇでのクロマトグラフィーにより精製する 。その際、先ず無極性の汚れをクロロホルム／メタノール（２０：１）を用いて 溶離する。引き続き、生成物をクロロホルム／メタノール（１：１）を用いて溶 離する。 収量：０．０８８ｍｏｌ＝８８％ Ｍ＝３７５．６４１ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₅Ｈ₄₅ＯＮ） Ｒ_f＝０．２１（クロロホルム／メタノール（９：１）） 分析： 計算値：C=79,93 H=12,07 実測値：C=79,90 H=11,89 例１９ アシル化（工程Ｄ，ｇ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−ラウロイル−オクタ デカン １−Ｏ−ベンジル−２−アミノ−オクタデカン０．１ｍｏｌ、ＤＭＡＰ１ｇお よびラウリン酸０．１１ｍｏｌを、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶かし、かつ ０℃まで冷却する。ジクロロメタン４０ｍｌ中のＤＣＣ０．１２ｍｏｌを滴加す る。室温で４時間撹拌し、かつ次いで０℃で一晩放置する。残分をガラス繊維フ ィルターを介して吸引濾過する。次いで濾液を１Ｎ ＨＣｌ各７０ｍｌで２回および飽和炭酸水素ナトリウム溶液各７０ｍｌで２回抽 出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を真空中で留去する。精製のた めに、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル３０ｍｌ中で懸濁させ、かつシリカゲ ル１５０ｇを介して濾過する。 収量：０．０９６ｍｏｌ＝９６％ Ｍ＝５５７．９４８ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₇Ｈ₆₇Ｏ₂Ｎ） Ｒ_f＝０．３５（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：５）） Ｒ_f（出発物質）＝０．０４（ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：５）） 分析： 測定値：C=79,65 H=12,10 実測値：C=79,30 H=11,93 例２０ 脱ベンジル化（工程Ｄ，ｈ） 例：２−（Ｒ／Ｓ／ｒａｃ）−１−ヒドロキシ−２−Ｎ−ラウロイル−オクタデ カン １−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−ラウロイル−オクタデカン０．１ｍｏｌを、ＴＨ Ｆ６００ｍｌ中に溶かす。水２０ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（５％の）１０ｇを添加する 。激しく撹拌下に約２時間水素化する。水素取込みの終了後に、触媒を吸引濾過 し（膜−またはガラス繊維フィルター）、かつ溶剤を真空中で室温で留去する。 残 分、生成物を高真空中で乾燥させる。 収量：０．０９８ｍｏｌ＝９８％ Ｍ＝４６７．８２３ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₀Ｈ₆₁Ｏ₂Ｎ） Ｒ_f＝０．２８（ジエチルエーテル／ペンタン（１：１）） 分析： 測定値：C=77,02 H=13,14 実測値：C=76,88 H=13,06 反応式Ｃ，ｉによるホスホリル化反応 例２１ ホスホリル化（工程Ｃ，ｉ） ＰＥ₁−例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホエタノールアミン−２−Ｏ−ラウロイ ル−エイコサン 収量：０．０９０ｍｏｌ＝９０％ Ｍ＝６１９．９０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₄Ｈ₇₀Ｏ₆ＮＰ） Ｒ_f＝０．５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０：４ ０：６） 分析： 測定値：C=65,88 H=11,38 N=2,26 実測値：C=65,61 H=11,37 N=2,34 エイブル（Eibl）Ｈ．およびエンゲル（Engel）Ｊ．：Synthesis of hexadecy lphosphocholine（Miltefosine）．Alkylphosphocholines：New Drugs in Cance r Therapy．Eds．H．エイブル，P．ヒルガード（Hilgard）およびC．ウンガー（ Unger），Karger，バーゼル（1992）1〜5 ホスホリル化を、前記の規定に従って、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−Ｏ−ラ ウロイル−エイコサンから出発して実施した。 例２２ ＰＥ₂−例：２−（Ｓ −１−Ｏ−（Ｎ−メチル）−ホスホエタノールアミン− ２−Ｏ−ラウロイル−エイコサン 収量：０．０８７ｍｏｌ＝８７％ Ｍ＝６３３．９３ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₂Ｏ₆ＮＰ） Ｒ_f＝０．４５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=66,31 H=11,45 N=2,21 実測値：C=56,89 H=11,43 N=2,28 ホスホリル化を、エイブルおよびエンゲル（前記参照）により、２−（Ｓ）− ヒドロキシ−２−ラウロイル−エイコサンから出発して実施した。 例２３ ＰＩ−例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホ−（Ｌ−ミオ−イノシトール）−２−Ｏ −ラウロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．００２ｍｏｌ＝４０％ Ｍ＝７６０．９６ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₈Ｈ₇₄Ｏ₁₁ＰＮａ） Ｒ_f＝０．２６（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=59,98 H=9,80 P=4,07 実測値：C=59,71 H=9,80 P=4,05 ホスホリル化を、フィルトゥスおよびエイブル（Filthuth，E．およびEibl，H ．：Sunthesis of enantiomerically pure lysophosphatidylinositols and alk ylphosphoinositols．Chem．Phys．Lipids 60（1991/1992）253〜261）により実 施した。 例２４ ＰＧ−例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホグリセリン−２−Ｏ−ラウロイル−エイ コサン、ナトリウム塩 収量：０．０８０ｍｏｌ＝８０％ Ｍ＝６７２．９０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₀Ｏ₈ＰＮａ） Ｒ_f＝０．６５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=62,47 H=10,48 P=4,60 実測値：C=62,19 H=10,48 P=4,58 合成を、ウーレイおよびエイブル（Woolley，P．およびEibl，H．：Synthesis of enantiomerically pure phospholipids including phosphatidylserine and phosphatidylglycerol．Chem．Phys．Lipids 47（1988）52〜62）により実施し た。 例２５ Ｐ−例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホ−２−Ｏ−ラウ ロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０８１ｍｏｌ＝８１％ Ｍ＝５９８．８２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₂Ｈ₆₄Ｏ₆ＰＮａ） Ｒ_f＝０．０１（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,19 H=10,77 P=5,17 実測値：C=63,78 H=10,76 P=5,14 ホスホリル化を、エイブルおよびブルーメ（Eibl，H．およびBlume，A.：The influence of charge on phosphatidic acid bilayer membranes．Biochim．Bio phys．Acta 553（1979）476〜488）により実施した。 例２６ ａ）ＰＯＣＨ₃ 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホメチル−２−Ｏ−ラウロイル−エイコサン、ナ トリウム塩 収量：０．０８４ｍｏｌ＝８４％ Ｍ＝６１２．８４ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₃Ｈ₆₆Ｏ₆ＰＮａ） Ｒ_f＝０．９５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,68 H=10,85 P=5,05 実測値：C=64,36 H=10,84 P=5,03 ｂ）ＰＯＣＨ₂ＣＨ₃ 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホエチル−２−Ｏ−ラ ウロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０７５ｍｏｌ＝７５％ Ｍ＝６２６．８７ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₄Ｈ₆₈Ｏ₆ＰＮａ） Ｒ_f＝０．９０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６：４ ０：６） 分析： 測定値：C=65,14 H=10,93 P=4,94 実測値：C=64,89 H=10,92 P=4,92 前記化合物のメチル−およびエチルリン酸エステルは、トロイブル等（Traeub le H．et．al：Electrostaticinteractions at charged lipid membranes．I．E ffects of pH and univalent cations on membrane structure．Biophys．Chem ．4（1976）319-342）により得られた。 例２７ ａ）ＰＯＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ 例：２−（Ｓ）１−Ｏ−ホスホグリコール−２−Ｏ−ラウロイル−エイコサン、 ナトリウム塩 収量：０．０９０ｍｏｌ＝９０％ Ｍ＝６４２．８７ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₄Ｈ₆₈Ｏ₇ＰＮａ）Ｒ_f＝０．５５（クロロホル ム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０：４０：６） 分析： 測定値：C=63,52 H=10,66 P=4,82 実測値：C=63,24 H=10,65 P=4,80 例：２−（Ｓ −１−Ｏ−ホスホプロパンジオール−（１，２）−２−Ｏ−ラウ ロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０６５ｍｏｌ＝６５％ Ｍ＝６５６．９０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₀Ｏ₇ＰＮａ） Ｒ_f＝０．６０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,00 H= 0,74 P=4,72 実測値：C=63,44 H=10,73 P=4,67 ｃ）ＰＯＣ−Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホプロパンジオール−（１，３）−２−Ｏ−ラウ ロイル−エイコサン 収量：０．０６０ｍｏｌ＝６０％ Ｍ＝６５６．９０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₀Ｏ₇ＰＮａ） Ｒ_f＝０．５５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,00 H=10,74 P=4,72 実測値：C=63,82 H=10,61 P=4,65 前記の化合物のリン酸グリコールエステル、リン酸プロパンジオール−（１， ２）−エステルおよびリン酸プロパンジオール−（１，３）−エステルは、ウー レイおよびエイブル（前記）により、相当するベンジルエーテルの使用下で得ら れる。 反応式Ｄ，ｉによるホスホリル化反応 例２８ Ｄ，ｉ−ホスホリル化 ＰＥ₁（Ｃ，ｉと同様） 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホエタノールアミン−２−Ｎ−ラウロイル−エイ コサン 収量：０．０８５ｍｏｌ＝８５％ Ｍ＝６１８．９２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₄Ｈ₇₁Ｏ₅Ｎ₂Ｐ） Ｒ_f＝０．５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０：４ ０：６） 分析： 測定値：C=65,98 H=11,56 N=4,53 実測値：C=65,60 H=11,55 N=4,59 例２９ ＰＥ₂（Ｃ，ｉと同様） 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−（Ｎ−メチル）−ホスホエタノールアミン−２−Ｎ− ラウロイル−エイコサン 収量：０．０８２ｍｏｌ＝８２％ Ｍ＝６３２．９５ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₃Ｏ₅Ｎ₂Ｐ） Ｒ_f＝０．４５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=66,42 H=11,62 N=4,43 実測値：C=65,80 H=11,60 N=4,54 例３０ ＰＩ（Ｃ，ｉと同様）− 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホ−（Ｌ−ミオ−イノシトール）−２−Ｎ−ラウ ロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０２ｍｏｌ＝３０％ Ｍ＝７６０．９６ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₈Ｈ₇₅Ｏ₁₀ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．２５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=60,06 H=9,95 P=4,08 実測値：C=59,69 H=9,93 P=4,05 例３１ ＰＧ（Ｃ，ｉと同様）− 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホグリセリン−２−Ｎ−ラウロイル−エイコサン 、ナトリウム塩 収量：０．０７５ｍｏｌ＝７５％ Ｍ＝６７１．９１ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₁Ｏ₇ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．６５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=62,57 H=10,65 P=4,61 実測値：C=62,00 H=10,63 P=4,57 例３２ Ｐ（Ｃ，ｉと同様）− 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホ−２−Ｎ−ラウロイル−エイコサン、ナトリウ ム塩 収量：０．０７６ｍｏｌ＝７６％ Ｍ＝５９７．８３ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₂Ｈ₆₅Ｏ₅ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．０１（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,29 H=10,96 P=5,18 実測値：C=63,97 H=10,95 P=5,15 例３３ ＰＯＣＨ₃（Ｃ，ｉと同様）− 例：２−（Ｒ）−１−０−ホスホメチル−２−Ｎ−ラウロイル−エイコサン、ナ トリウム塩 収量：０．０８０ｍｏｌ＝８０％ Ｍ＝６１１．８６ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₃Ｈ₆₇Ｏ₅ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．８５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,78 H=11,04 P=5,06 実測値：C=64,50 H=11,03 P=5,04 例３４ ＰＯＣＨ₂ＣＨ₃（Ｃ，ｉと同様）− 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホエチル−２−Ｎ−ラ ウロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０６９ｍｏｌ＝６９％ Ｍ＝６２５．８９ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₄Ｈ₆₉Ｏ₅ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．９０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=65,25 H=11,11 P=4,95 実測値：C=64,88 H=11,09 P=4,92 例３５ ＰＯＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ（Ｃ，ｉと同様）− 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホグリコール−２−Ｎ−ラウロイル−エイコサン 、ナトリウム塩 収量：０．０７８ｍｏｌ＝７８％ Ｍ＝６４１．８９ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₄Ｈ₆₉Ｏ₆ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．５５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=63,62 H=10,83 P=4,83 実測値：C=63,43 H=10,83 P=4,81 例３６ 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホプロパンジオール−（１，２）−２−Ｎ−ラウ ロイル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０５８ｍｏｌ＝５８％ Ｍ＝６５５．９１ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₁Ｏ₆ＮＰＮａ） Ｒ_f＝０．６０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,09 H=10,91 P=4,72 実測値：C=63,76 H=10,90 P=4,70 例３７ 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホプロパンジオール−（１，３）−２−Ｎ−ラウ ロイル−エイコサン 収量：０．０６５ｍｏｌ＝６５％ Ｍ＝６５５．９１ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₃₅Ｈ₇₀Ｏ₇ＰＮａ） Ｒ_f＝０．５５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=64,09 H=10,91 P=4,72 実測値：C=63,81 H=10,84 P=4,68 例３８ ＰＳ（例２４と同様） 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン−２−Ｎ−アセチル−エイコサン 、ナトリウム塩 収量：０．０６１ｍｏｌ＝６１％ Ｍ＝５１６．５９ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₃Ｈ₄₆ＮａＮ₂Ｏ₇Ｐ） Ｒ_f＝０．２０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=53,48 H=8,98 P=6,00 実測値：C=53,21 H=8,83 P=5,89 例３９ ＰＳ（例２４と同様） 例：２−（Ｓ）−１−Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン−２−Ｎ−アセチル−エイコサン 、ナトリウム塩 収量：０．０５３ｍｏｌ＝５３％ Ｍ＝５１６．５９ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₃Ｈ₄₆ＮａＮ₂Ｏ₇Ｐ） Ｒ_f＝０．２０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：Ｒ型と同じ 実測値：C=53,14 H=8,91 P=5,89 例４０ Ｐ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−Ｓ−（例２１と同様） 例：２−（Ｒ）−１−０−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−Ｌ−セリン− ２−Ｎ−アセチル−エイコサン、ナトリウム塩 収量：０．０４１ｍｏｌ＝４１％ Ｍ＝５５８．６７ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₆Ｈ₅₂ＮａＮ₂Ｏ₇Ｐ） Ｒ_f＝０．１０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=55,63 H=9,38 N=5,01 P=5,54 実測値：C=55,63 H=9,22 N=4,89 P=5,44 例４１ ＰＳ−（例２４と同様） 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン−２−Ｏ−エチル−ノナデカン、 ナトリウム塩 収量：０．０５５ｍｏｌ＝５５％ Ｍ＝５１７．６２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₄Ｈ₄₉ＮａＮ₂Ｏ₇Ｐ） Ｒ_f＝０．２０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=55,69 H=9,54 N=2,70 P=5,98 実測値：C=55,45 H=9,47 N=2,63 P=5,87 例４２ Ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−Ｓ−（例２４と同様） 例：２−（Ｓ −１−Ｏ−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−Ｄ−セリン−２−Ｏ −エチル−ヘプタデカン、ナトリウム塩 収量：０．０４７ｍｏｌ＝４７％ Ｍ＝５１７．６２ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₄Ｈ₄₉ＮａＮＯ₇Ｐ） Ｒ_f＝０．１５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=55,69 H=9,54 N=2,70 P=5,98 実測値：C=55,51 H=9,43 N=2,59 P=5,83 例４３ ＰＮ−（例２４と同様） 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホ−ｓｎ−１′−グリセリン−２−アミノ−オク タデカン、ナトリウム塩 収量：０．０６１ｍｏｌ＝６１％ Ｍ＝４６１．５６ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₁Ｈ₄₅ＮａＮＯ₆Ｐ） Ｒ_f＝０．２０（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=54,64 H=9,82 N=3,03 P=6,71 実測値：C=54,43 H=9,67 N=2,78 P=6,50 例４４ ＰＮ−（例２４と同様） 例：２−（Ｒ）−１−Ｏ−ホスホ−ｓｎ−１′−グリセリン−２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ −トリメチル）−アンモニウム−エイコサン 収量：０．０４５ｍｏｌ＝４５％ Ｍ＝５０９．７０ｇ／ｍｏｌ（Ｃ₂₆Ｈ₅₆ＮＯ₆Ｐ） Ｒ_f＝０．１５（クロロホルム／メタノール／アンモニア）（２５％）（６０： ４０：６） 分析： 測定値：C=61,27 H=11,07 N=2,75 P=6,08 実測値：C=61,05 H=11,00 N=2,73 P=6,07 例４５ 本発明による物質のエナンチオマー純度の測定 このために、ＡまたはＢ，ｃ並びにＡ，ｄおよびＢの「モシャー（Mosher）」 エステル（（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢 酸のエステル）を合成した。エステルを、１９Ｆ−ＮＭＲ−スペクトルによって 、キラルアルコールでのエステル化によりジアステレオマーエステル（エナンチ オマー純粋なアルコールによって期待される）のみが形成されたかどうか検査し た。比較のために、ラセミアルコールの「モシャー」エステルの１９Ｆ−ＮＭＲ −スペクトルを使用した。ここで検査されたアルコールは、合成の経過において 、キラル中心のＯ−ＣまたはＮ−Ｃ−結合が引き続く反応において影響されるこ となく、本発明による物質に変えられる。ここで試験されたアルコールの光学純 度は、本発明による物質にもそのまま転用されうる。 例４６ 「モシャー」エステルの合成： エステル化すべきアルコールＸ₁ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）を、ジシクロヘ キシルカルバジイミド（ＤＣＣ）７９．６ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）および（ Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル酢酸（Ｒ−モ シャー酸）８２．０ｍｇ （０．３５０ｍｍｏｌ）並びに結晶ＤＭＡＰと一緒に、アルコール不含クロロホ ルム１．５ｍｌ中に溶かし、かつＲＴで３時間撹拌する（ＤＣ制御による完全な 変換の試験）。溶剤を注意深く真空中で留去する。生成物をシリカゲル２５ｇで のカラムクロマトグラフィーにより精製する。アルコール １−ヒドロキシ−２ −Ｏ−ベンジル−オクタデカンおよび１−ヒドロキシ−２−Ｎ−フタル−イミド −オクタデカンの「モシャー」エステルを酢酸エステル／ヘキサン（１：４）を 用いて溶離し、アルコール１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ−オクタデカンの 「モシャー」エステルをジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：７）を用いて 溶離する。収量：Ｘ₂ｍｇ（Ｘ₃ｍｍｏｌ）＝Ｘ₄％ 比較目的に使用する相当するラセミアルコールの「モシャー」エステルを、キ ラルアルコールの「モシャー」エステルの混合により得た。 スペクトルから、本発明による化合物がエナンチオマー純粋であることが分か る。それぞれの不所望なジアステレオマーのシグナル強度は、１％より低い。不 所望なジアステレオマーシグナルは、市販で得られるＲ−「モシャー」酸の完全 ではないエナンチオマー純度にも由来しうる（ｅｅ＞９９％）。従って、キラル な本発明による物質のエナンチオマー過剰率は、９９％よりも高い。 例４７ ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）に対する基質特性の測定 テストバッチの容量は２ｍｌであった。テストバッチごとに、試験管中に、相 当する量の緩衝液（トリス／ＨＣｌ １００ｍＭ＋１０ｍＭ ＣａＣｌ₂；ｐＨ ８．９）中の基質（溶液／懸濁液中の基質；２０ｐｍｏｌ／水ｍｌ）２μｍｏｌ を取り、かつ超音波浴中で、４５℃で３０分間懸濁した。 試料を、水浴中で２５℃で前インキュベートし、次いで反応を、ＰＬＡ₂溶液 の添加により開始した。その際、基質特性に応じて、酵素０．０１〜１Ｕを添加 した。インキュベーション時間は、１０〜６０分まで変化した。それぞれの基質 に関して、酵素なしの対照バッチを平行して実施した。酵素量およびインキュベ ーション時間を、使用された基質の最大１０％が変換するよう選択した。少なく とも３つの測定を、それぞれの基質に関して実施した。反応を、クロロホルム／ メタノール（３：１）各２ｍｌでの抽出により中断した。５分間遠心濾過し（５ ００ｇ）、下相を分離する。その後、上相を、クロロホルム／メタノール（３： １）２ｍｌでもう１回ζ次いでクロロホルム２ｍｌで抽出し、かつ遠心濾過した 。集めた上相から、窒素流中で溶剤を除去した。 残分をクロロホルム／メタノール／水３０：６０： ８ ２００〜２０００μｌ中に取った。この溶液から、２〜２０μｌのアリコー トを取り出し、かつＨＰＴＬＣ技術による生成物量の定量測定のために使用した 。 形成された生成物の量、使用された酵素量およびインキュベーション時間から 、相当する基質に対するＰＬＡ２の特異な活性が、μｍｏｌ／分／ｍｇ＝Ｕ／ｍ ｇで計算された。純粋な生成物を用いて、同様のバッチで、抽出された生成物の 収量を測定し、かつこれを用いて、実験結果を補正した。標準溶液（Eichloesun gen）を、生成物の重量を測定し、かつクロロホルム／メタノール／水３０：６ ０：８中へ取ることにより製造した。標準溶液の濃度は、１００ｐｍｏｌ／μｌ であった。 ＤＰＰＣもしくはＰＡＦのＰＬＡ₂−加水分解に対する阻害作用の測定を実施 するために、相当する量の「インヒビター」をＤＰＰＣもしくはＰＡＦと共に超 音波にかけ、かつ次いで試料をＰＬＡ₂−加水分解した。前記のようにして、リ ゾ脂質の生じた量を測定し、かつ「インヒビター」で処理されていないＤＰＰＣ −もしくはＰＡＦ−試料と比較して阻害作用を計算する。ＰＬＡ₂−加水分解に も至らせる「インヒビター」において、ＤＰＰＣ／ＰＬＡ₂もしくはＰＡＦ／Ｐ ＬＡ₂−系に対する抑制率を、互いに独立して測定された変換率の比と、一緒に 測定された変換率の比とを比較することによって測定する。 例４８ ＨＰＴＬＣ分析の実施 標準溶液および測定溶液をＨＰＴＬＣプレート上に塗布する前に、汚れを除去 するために、プレートを、クロロホルム／メタノール／アンモニア（２５％）５ ０：５０：４中で処理した。プレートを１８０℃で１０分間乾燥させた。標準溶 液２〜２０μｌ並びに測定すべき生成物溶液２〜２０μｌをＨＰＴＬＣ塗布装置 を用いて薄層プレート上に塗布した。プレートを、基質／生成物一分離のために 適当な展開剤（表Ｘ．１）中で展開させた。展開されたプレートを１８０℃で１ ０分間乾燥させた。着色のために、冷えたプレートを、水９０６ｍｌおよびリン 酸（８５％）９４ｍｌ中の硫酸銅１００ｇの溶液中に１５秒間浸漬した。プレー トを１１０℃で１分間乾燥させた。着色は、１８０℃までプレートを加熱するこ とにより、最終的に行なわれた。生成物に応じて、この工程は１〜４分間続いた 。こうして着色されたプレートを、デンシトメータで測定した。一緒に塗布され た標準物質およびそれから得られる較正曲線により、生成物量を測定した。次い で、これを、酵素的変換率の計算のために使用することができた。 展開剤Ａ：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン／水６０：７０：６８ ：１６ 展開剤Ｂ：クロロホルム／メタノールアンモニア（２５％）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｋ 9155−4Ｈ 9/117 9155−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 マッシンク， ウルリヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―37073 ゲッチン ゲン ランゲ ガイスマーシュトラーセ 12 (72)発明者 ウンガー， クレメンス ドイツ連邦共和国 Ｄ―37085 ゲッチン ゲン ヘルツベルガー ラントシュトラー セ ２ベー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₂−アルキル基を表し、Ｒ²は、Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁴、ＮＨ −ＣＯ−Ｒ⁴、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣ₃Ｈ₇、−ＮＨ₂、−ＮＨ ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃Ｃｌ^-を表し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₂₀−アル キル基を表し、かつＲ³は次の基のいづれか一つを表し： -C₂H₄-N⁺(CH₃)₃，-C₂H₄-N⁺H(CH₃)₂，-C₂H₄-N⁺H₂CH₃，-C₂H₄-N⁺H₃ ペンタヒドロキシシクロヘキサニル−、殊にミオ−イノシトール誘導体、１，２ −または２，３−（ＲまたはＳ）−ジヒドロキシプロパニル−、セリル（Ｄまた はＬ）−、（Ｎ−メチル）−セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）− セリル（ＤまたはＬ）−、（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル）−セリル（ＤまたはＬ） −、Ｈ−、メチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、３−ヒドロキシプロピル −、２−ヒドロキシプロピル、式中、 の双方の可能な配置でのエナンチオマー純粋なリン酸エステルおよびリン酸ジエ ステル、更にラセ ミ化合物並びにそれらのエナンチオマー。 ２．Ｒ¹はＣ₁₄〜Ｃ₁₈−アルキル基であることを特徴とする、請求項１記載の化 合物。 ３．Ｒ²はパルミトイル基であることを特徴とする、請求項１または２記載の化 合物。 ４．Ｒ²はヒドロキシル基であり、かつそれを有するＣ原子はＳ配置を有するこ とを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 ５．Ｒ²はヒドロキシル基であり、かつそれを有するＣ原子はＲ配置を有するこ とを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 ６．Ｒ³はアミノ基であり、かつそれを有するＣ原子はＳ配置を有することを特 徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。 ７．Ｒ³はアミノ基であり、かつそれを有するＣ原子はＲ配置を有することを特 徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ²はＣ₂〜Ｃ₅−カルボン酸アミドであり、かつこの基を有するＣ原子はＲ 配置を有することを特徴とする、請求項１、２、６または７のいずれか１項記載 の化合物。 ９．Ｒ²はＣ₂〜Ｃ₅−カルボン酸アミドであり、かつこの基を有するＣ原子はＳ 配置を有することを特徴 とする、請求項１、２、６または７のいずれか１項記載の化合物。 １０．Ｒ²はＣ₂〜Ｃ₅−カルボン酸エステルであり、かつこの基を有するＣ原子 はＲ配置を有することを特徴とする、請求項１、２、６または７のいずれか１項 記載の化合物。 １１．Ｒ²はＣ₂〜Ｃ₅−カルボン酸エステルであり、かつこの基を有するＣ原子 はＳ配置を有することを特徴とする、請求項１、２、６または７のいずれか１項 記載の化合物。 １２．Ｒ²は酢酸アミドであり、かつこの基を有するＣ原子はＲ配置を有するこ とを特徴とする、請求項８記載の化合物。 １３．Ｒ²は酢酸アミドであり、かつこの基を有するＣ原子はＳ配置を有するこ とを特徴とする、請求項９記載の化合物。 １４．Ｒ²は酢酸エステルであり、かつこの基を有するＣ原子はＲ配置を有する ことを特徴とする、請求項１０記載の化合物。 １５．Ｒ²は酢酸エステルであり、かつこの基を有するＣ原子はＳ配置を有する ことを特徴とする、請求項１１記載の化合物。 １６．Ｒ²はＣ原子１０〜１７個を有する脂肪酸アミド基であることを特徴とす る、請求項１、２、６または７のいずれか１項記載の化合物。 １７．脂肪酸アミド基を有するＣ原子はＲ配置を有することを特徴とする、請求 項１６記載の化合物。 １８．脂肪酸アミド基を有するＣ原子はＳ配置を有することを特徴とする、請求 項１６記載の化合物。 １９．Ｒ²はＣ原子１０〜１７個を有する脂肪酸エステルであることを特徴とす る、請求項１、２、６または７のいずれか１項記載の化合物。 ２０．脂肪酸エステルを有するＣ原子はＲ配置を有することを特徴とする、請求 項１９記載の化合物。 ２１．脂肪酸エステルを有するＣ原子はＳ配置を有することを特徴とする、請求 項１９記載の化合物。 ２２．請求項１から２１までのいずれか１項記載のリン化合物の製法において、 −ウィッティッヒ反応により、イソプロピリデン−グリセリンアルデヒドとトリ フェニルホスフィンアルキルブロミド化合物とを反応させ、 −こうして得られた生成物を自体公知の方法で水素化および脱アセトン化し、引 き続き −水素化および脱アセトン化された生成物をトリチル化して、相当するＯ−トリ チルヒドロキシ化合物にし、 −Ｏ−トリチルヒドロキシ化合物を反応させ、かつ脱トリチル化して、相当する ヒドロキシ−Ｏ−ベンジル中間生成物にし、 かつ中間生成物を、 −それをホスホリル化により相当するホスホ−Ｏ−ベンジル化合物にし、それに 引き続き、脱ベンジル化により相当するＯ−ホスホ−ヒドロキシ−生成物に変換 するか、 または中間生成物を、 −配置逆転下でのフタルイミド導入および引き続く脱トリチル化により、相当す るヒドロキシ−Ｎ−フタルイミド−化合物に変換し、次いでこれを、自体公知の 方法でのホスホリル化により、相当するホスホ−Ｎ−フタルイミド−化合物に変 換し、次いでこれを、フタル酸脱離により、所望のＯ−ホスホ−アミノ−生成物 に変えることにより、更に加工することを特徴とする、リン化合物の製法。 ２３．ホスホコリン−またはホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン −アミノもしくは相当する相当するヒドロキシ生成物を、基Ｒ⁴を含有するアセ チル化剤を用いて相当する最終生成物に変換することを特徴とする、請求項２２ 記載の方法。 ２４．１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ化合物をアリル化および脱トリチル化 により１−ヒドロキシ−２−Ｏ−アリル−化合物に変換し、１位での中間生成物 のベンジル化および２位でのアリルエーテル分離後に、遊離２−ヒドロキシル基 をアシル化し、かつ遊離１−ヒドロキシル基をベンジルエーテル分離により得、 かつホスホリル化により所望のリン酸エ ステル−およびリン酸ジエステル化合物に変えることを特徴とする、請求項２２ 記載の方法。 ２５．１−Ｏ−トリチル−２−ヒドロキシ化合物を、配置逆転下でのフタルイミ ド基の導入および引き続く脱トリチル化により、相当する１−ヒドロキシ化合物 に変換し、引き続き、中間生成物を、１位でのベンジル化、引き続く２位でのフ タル酸脱離により、１−Ｏ−ベンジル−２−アミノ化合物に変換し、これを、基 Ｒ⁴を含有するアシル化剤を用いて１−Ｏ−ベンジル−２−Ｎ−アシル−化合物 に変え、かつ脱ベンジル化により１−ヒドロキシル基を遊離させ、かつホスホリ ル化により所望のリン酸エステル−およびリン酸ジエステル化合物に変えること を特徴とする、請求項２２記載の方法。 ２６．１−ヒドロキシ−２−Ｏ−ベンジル化合物を、１位で、基Ｒ⁴を含有する アシル化剤と反応させ、ベンジルエーテル分離により２−ヒドロキシル基を遊離 させ、かつホスホリル化により所望のリン酸エステル−およびリン酸ジエステル 化合物に変えることを特徴とする、請求項２２記載の方法。 ２７．１−ヒドロキシ−２−Ｏ−ベンジル化合物を、メシル化および引き続くア ンモニアとの反応により相当する１−アミノ化合物に変換し、基Ｒ⁴を含有する アシル化剤を用いるアシル化後に、２−ヒドロキシル基を脱ベンジル化により遊 離させ、かつ遊離 ２−ヒドロキシル基をホスホリル化により所望のリン酸エステルおよびリン酸ジ エステル化合物に変えることを特徴とする、請求項２２記載の方法。 ２８．１−ヒドロキシ−２−Ｏ−アリル化合物を１−フタルイミド化合物に変換 し、アリル保護基の脱離後に、遊離２−ヒドロキシル基をホスホリル化により所 望のリン酸エステル−およびリン酸ジエステル−化合物に変換し、その際、フタ ル酸の脱離により１−アミノ官能基を遊離させることができることを特徴とする 、請求項２４記載方法。 ２９．１−Ｏ−ベンジル−２−ヒドロキシ−化合物をホスホリル化により所望の リン酸エステル−およびリン酸ジエステル−化合物に変換し、その際、脱ベンジ ル化により、１−ヒドロキシ−官能基を遊離させることができることを特徴とす る、請求項２４記載の方法。 ３０．作用物質として、請求項１から２１までのいずれか１項記載の、または請 求項２２から２９までのいずれか１項記載の方法により製造される少なくとも１ 種のリン化合物を含有する薬剤学的調合物。