JPH08502284A - ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマーに基づく組成物及びそれを収容する容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンのブロックコポリマーの滅菌水性注射溶液であって抗酸化剤を実質的に含まず且つｐＨ5.5乃至6.5に緩衝されているものである溶液を真空中に又は不活性雰囲気中に収容した、密封された薬剤的に許容し得る容器。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマーに基づく組 成物及びそれを収容する容器 本発明は、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーの 安定な薬剤処方に関する。 ある種の界面活性ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリ マーが動物及びヒトの医薬において有益な作用を有することが見出されている。 特に、該コポリマーは、単独で又はフィブリン溶解酵素、抗凝固剤、フリーラジ カル・スカベンジャー、抗炎症剤、抗生物質、膜安定化剤及び／又は灌流媒質の ような他の薬剤と組み合わせて、循環障害を治療するために使用することができ る。これらの用途は、米国特許第3,641,240号、第4,801,452号、第4,873,083号 、第4,879,109号、第4,837,014号、第4,897,263号、第4,937,070号、第4,997,64 4号、第5,017,370号、第5,028,559号、第5,030,448号、第5,032,394号、第5,039 ,520号、第5,041,288号、第5,047,236号、第5,064,643号、第5,071,649号、第5, 078,995号、第5,080,894号、第5,089,260号、第5,152,979号、第5,182,106号及 び第5,198,211号に記述されており、これらの全てが参照によりここに導入され る。 これらの界面活性コポリマーは、細胞及び／又は分子間の病理学的な疎水性相 互作用のある循環障害において有効である。これらの相互作用は、１）正常より 高い濃度のフィブリノーゲン、２）血管内又は局所の可溶性フィブリン特に高分 子量のフィブリンの産生、 ３）微小血管系の摩擦増大、又は４）血液成分に対する機械的若しくは化学的傷 害によって引き起こされると信じられている。これらの障害は、細胞及び分子の ような血液成分の病理学的な疎水性相互作用の増大を引き起こす。フィブリン、 特に可溶性フィブリンは、細胞同士の接着を増大させ、小血管の摩擦を著明に増 大させ、そして特に低剪断速度において血液の粘度を増大させる。これらの界面 活性コポリマーの効果は、それらが接着による摩擦を低下させることから、本質 的に潤滑作用であると信じられている。 商業的に入手できる界面活性ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロ ックコポリマーは、一般に抗酸化剤を含有している。特に、BASF（Parsippany， New Jersey，U.S.A.）から入手できるポロキサマー（poloxamer）188の調製物は 、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を含有する。この抗酸化剤は薬剤的用 途については標準化されていない。加えて、抗酸化剤は、疎水性で水性媒質に不 溶性である傾向があり、そしてまた毒性の問題を提起するものもある。このこと は、医学で使用するための注射溶液においては明らかに好ましくない。従って、 そのような抗酸化剤を実質的に含まないブロックコポリマーの水性溶液を提供す ることが本発明の一目的である。 ブロックコポリマーの溶液中に抗酸化剤がないことは、それらの酸化及び劣化 をもたらす傾向がある。これはより短い鎖状分子及び有機酸（例えば酢酸）のよ うな副生成物をもたらし、溶液のｐＨを４又はより下へと低下させる結果となる 。ｐＨが低いほどコポリマーの劣化は一層速やか且つ一層甚だしいことが観察さ れている。従って、ブロックコポリマーの安定な水性溶液を提供することが本発 明の一目的である。 EP-A-103290は、電解質と緩衝剤との添加により生理学的に許容できるｐＨ、 好ましくは６乃至８に調節されたポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンの 水性薬剤処方を記述している。しかしながらそれは、ポリオキシプロピレン／ポ リオキシエチレンのブロックコポリマーの薬剤処方を記述してはおらず、またそ のようなポリマーに関連した上記の欠点の如何なるものを記述も示唆もしていな い。同様に、米国特許第4,938,961号は、ポリプロピレングリコールの水性溶液 を記述しているが、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンのブロックコポ リマーの溶液に言及していない。 注射、特に静脈内注射に適したポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンの ブロックコポリマーの水性溶液を提供することが本発明の更なる一目的である。 本発明は従って、式（Ｉ）： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH （Ｉ） 〔ここに、ａは、（C₃H₆O）で表される疎水部が950乃至4000ダルトン、好ましく は約1200乃至3500ダルトンの分子量を有するような整数であり、ｂは、（C₂H₄O ）で表される親水部がコポリマーの50重量％乃至95重量％を構成するような整数 である。〕のブロックコポリマーの滅菌水性注射溶液であって抗酸化剤を実質的 に含まず且つｐＨ5.5乃至6.5に緩衝されているものである溶液を、真空中又は不 活性雰囲気中に収容した、密封された薬剤的に許容し得る容器を提供する。 式（Ｉ）の好ましいブロックコポリマーは、疎水部（C₃H₆O）の分子量が約175 0ダルトンであり、該コポリマーの全体の分子量は約8400ダルトンであるもので ある。そのようなブロックコポリマーの特定の一具体例は、ポロキサマー188（B ASF，Parsippany，New Jersey，U.S.A.）と呼ばれているものである。ポロキサ マー及びポロキサミン（poloxamine）ブロックコポリマーの構造についての議論 は、Schmolka，I.R.，“A Review of Block Polymer Surfactants”，J．AM．OI L CHEMISTS SOC.，54:110-116（1977）（これを参照によりここに導入する）に 見出すことができる。 商業的に入手可能なポロキサマー188源は、約8400ダルトンの分子量を有する と述べられている。現に、該ブロックコポリマーは、3000ダルトン未満から2000 0ダルトン以上にわたる分子量を有する分子より構成されている。市販のポロキ サマー188分子の分子的広がり及び分布は、WO 92/16484に記述されているように ゲル透過クロマトグラフィーを用いて検出される広い基本及び二次的ピークによ って説明することができる。 商業的に入手できるポロキサマー188中に存在するこの高分子量の成分、すな わち15キロダルトンより大きい分子量を有する成分は、該ブロックコポリマーの 通常３重量％に達するかそれより多い。そのようなかなりの量は、該ブロックコ ポリマーの臨床適用に際して望ましくない副作用を生じ得る。特に、これらの成 分は、ブロックコポリマーの大部分よりも除去相の半減期が一層長く、それによ り血漿及び腎臓中に蓄積する。加えて、これらの高分子量の成分は、補体系の活 性化を招き得る。従って、本発明で用いられるブロックコポリマーは、15キロダ ルトンより大きい分子量を有する如何な る分子も、少なくとも実質的な程度に含有しないこと、すなわち重量で１％未満 、好ましくは0.5％未満又は0.2％未満しか含有しないことが好ましい。 ポリマーの分子量分布の一つの標準的尺度は、その多分散性である。このこと はWO 92/16484に言及され記述されており、その内容を参照によりここに導入す る。要するに、1.0という多分散性は、全ての分子が同じ分子量を有するポリマ ーを指す。典型的なポリマーは、２乃至５という多分散性を有するであろう。本 発明で用いられるポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンよりなる該ブロッ クコポリマーは、好ましくは、1.4未満、好ましくは1.3未満又は1.2未満又は1.1 未満の多分散性を有する。 該界面活性ブロックコポリマーは、塩基性触媒の存在下、高い温度及び圧力に おけるエチレンオキシドとプロピレンオキシドの縮合によって形成することがで きる。しかしながら、各コポリマーにおいて結合してポリマー鎖を形成するモノ マーの単位数に統計的変動がある。与えられた分子量は、各製造物におけるコポ リマー分子の平均重量の概数である。これらのコポリマーの製造についてのより 詳細な議論は、米国特許第2,674,619号に見出されるが、これを参照によりここ に導入する。該ブロックコポリマーの該好ましい形態、すなわち15キロダルトン より大きな分子量を有する如何なる有意な量の分子をも含まないものである形態 、又は1.4より小さい多分散性を有する形態は、WO 92/16484に記述されている方 法によって得ることができる。 ポロキサマー188のようなある種の商業的に入手できるブロックコポリマーは 、抗酸化剤を含有した形で供給されていよう。本発明 において使用するに先立ち、この抗酸化剤は、例えば濾過により又は当該分野で 既知の他の手段により、コポリマーから除去されなければならない。しかしなが ら好ましくは、ブロックコポリマーは、抗酸化剤を既に実質的に含有しない形で 得られる。 水性注射溶液中に含有されるブロックコポリマーの量は、好ましくは135乃至1 65ｍｇ／ｍｌ、特に約150ｍｇ／ｍｌである。 該水性注射溶液のｐＨは好ましくは約６である。 該水性注射溶液は、緩衝剤を用いて所望のｐＨにおいて緩衝される。そのよう な緩衝剤の例としては、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム／クエン酸）が 含まれる。緩衝剤の濃度は、特にクエン酸塩緩衝剤においては、好ましくは、0. 005乃至0.05Ｍ、特に約0.01Ｍとすべきである。 薬剤的に許容される助溶剤を所望により、水に加えて存在させてもよいが、該 水性注射溶液のための媒質は完全に又は実質的に水性であることが好ましい。 該水性注射溶液は、望ましくない副作用を避けるよう、好ましくは患者の血清 と同様の浸透圧を有する。該水性注射溶液の浸透圧を高める必要がある場合には 、該必要なレベルにまで溶液の浸透圧を高めることのできる薬剤的に許容しうる 薬剤を含めることによって、実質的に等張の溶液を得ることができる。そのよう な薬剤の例は当該分野において周知であり、ブドウ糖及び塩化ナトリウム並びに それらの混合物が包含される。 該水性注射溶液は、濾過により又はオートクレーブ処理により、滅菌した形態 で提供することができる。 該水性注射溶液の処方化及び薬剤的に許容しうる容器内へのその 充填は、好ましくは、当該分野で既知の、処方中の又はヘッドスペース中の酸素 を最小限にするよう条件が設計されている手順に従って行われる。 薬剤的に許容しうる容器の例としては、バイアル、アンプル又は瓶のようなプ ラスチック製及びガラス製容器が含まれる。それらの容器は所望により、該水性 注射溶液の紫外線への暴露を減らし起こり得る劣化を減少させるために、琥珀色 等に着色されていてよい。代わりとしては、それらの容器は無色であるが不透明 なカートンに包装されていてもよい。 好ましくは、該水性注射溶液は、窒素である不活性な雰囲気中に収容される。 該界面活性コポリマーは、血液成分の病理学的な疎水性相互作用によって引き 起こされる又はこれを引き起こす循環障害の治療において使用することができる 。そのような障害の例としては、心筋梗塞、卒中、腸又は他の組織の梗塞、悪性 腫瘍、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、 糖尿病、不安定狭心症、溶血性尿毒症症候群、赤血球破砕症候群、熱中症、胎児 保持、子癇、悪性高血圧症、鎌状赤血球症、火傷、挫傷、骨折、外傷性ショック 、大手術、敗血症、凝固系の活性化を促進する細菌、原虫、ウイルス及びリケッ チア感染、中枢神経系外傷、及び大手術の最中及び直後が含まれる。 該界面活性コポリマーはまた、低下した血液供給を有する傷害されていない組 織への側副循環を増加させるのにも効果がある。そのような組織は、血管閉塞の 領域にしばしば隣接している。この機構は、小血管における病理学的な疎水性相 互作用を減少させているよ うに見える。該界面活性コポリマーが有効である循環傷害としては、脳血栓、脳 塞栓、心筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脚の間欠性跛行、形成外科 及び再建外科、バルーン血管形成術、末梢血管手術、及び整形外科で、特に動脈 圧抵器を用いる場合が含まれる。該コポリマーはまた、移植のための臓器の保存 のためにも使用できる。 該ブロックコポリマーの水性注射溶液は、ボーラス注射により又は好ましくは 注入によって患者に投与することができる。投与に便利な部位は、通常、末梢静 脈であろう。ボーラス注射は通常、２分間という時間をかけた投与を含む。注入 は通常、注入バッグ又は瓶内に若しくは電気的に操作される注入ポンプ内に収容 された溶液と共に行われる。該溶液は、該注入バッグ又は瓶から患者へと重力送 りにより又は注入ポンプの使用により放出することができる。 循環障害を有する患者を治療するのに有効な量のブロックコポリマーは、勿論 、例えば、その患者の年齢及び体重、治療を要するその状態、投与経路等の多く の要因に依存し、最終的には治療に当たる医師の自由裁量であろう。しかしなが ら、有効量は一般に、0.2乃至0.3ｇ／ｋｇ、好ましくは1.5乃至2.5ｇ／ｋｇ体重 の範囲にあり、１乃至48時間をかけて患者に投与されるであろう。 次の実施例は、本発明の説明に供されるものである。 実施例１ 5000ｌのバッチサイズのために、全体を通して窒素による保護が用いられる次 の処方及び製造手順が採用された。 バッチ当たり ポロキサマー188,ＮＦ¹ 750.00 ｋｇ 塩化ナトリウム，米国薬局方 15.40 ｋｇ クエン酸ナトリウム（２水和物），米国薬局方 11.90 ｋｇ 乾燥クエン酸，米国薬局方 1.83 ｋｇ 注射用蒸留水，米国薬局方 適量 計 5000.0 ｌ （¹ 15キロダルトンより大きい分子量を有する分子を0.2％未満含有し、この形 で供給されている。） １． 適当な容器中（容器１）に、予め加熱しておいた注射用蒸留水（70〜80℃ ）の約4000ｌを収集せよ。第２の容器（容器２）中に更なる1000ｌの予め加熱し ておいた注射用蒸留水（70〜80℃）を収集せよ。 ２． 濾過した窒素ガスで両容器内の水をパージせよ。濾過した窒素ガスによる パージを続けながら室温まで冷却せよ。 ３． クエン酸、クエン酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを容器１中の窒素パー ジした水に溶解させよ。濾過した窒素ガスによるパージを続けよ。 ４． ヘッドスペースを濾過した窒素ガスで覆い、窒素パージを中断せよ。溶液 にブロックコポリマーをゆっくりと加えよ。溶解するまで混合せよ。注意：混合 の間、濾過した窒素ガスでヘッドスペースを覆い続けよ。 ５． 該バッチを最終液量にするよう、予め窒素パージしておいた（容器２から の）十分量の注射用蒸留水を加え、混合せよ。 ６． メンブランフィルター（0.45μｍ又は同等のもの）を通して溶液を濾過し て、適当な、清浄な、窒素パージした貯蔵器内へ入れよ。 ７． 清浄な条件下において、溶液の約500ｍｌを予め洗浄しておいた、650ｍｌ のタイプ１のフリントガラスの瓶内に充填せよ。 ８． 清浄な条件下において、瓶内に挿入することなく瓶に適当な蓋を当てがえ 。 ９． ヘッドスペースに真空を適用し、そして充填された瓶内に蓋を挿入せよ。 10． オーバーシールを適用せよ。 11． 製品を終末滅菌せよ。 12． 製品を室温まで冷却し、次いで均一になるまで混合せよ。 13． 製品を光から防護するために、個々のボール紙カートン中に瓶を貯蔵せよ 。 ｍｌベースでは、処方中の上記成分の量は次の通りである。 ｍｌ当たり ポロキサマー188,ＮＦ¹ 150.0 ｍｇ 塩化ナトリウム，米国薬局方 3.08 ｍｇ クエン酸ナトリウム（２水和物）,米国薬局方 2.38 ｍｇ 乾燥クエン酸，米国薬局方 0.366ｍｇ 注射用蒸留水，米国薬局方 適量 計 1.0 ｍｌ この方法で製造される水性注射溶液は、次のデータによって証明されるように 、澄明な無色の溶液であり、粒子状物もかすみも浮遊物も含まず、安定である。 実施例２ 次の処方を用いて、160ｌを容器１にそして40ｌを容器２に収集して、実施例 １の手順を200ｌのバッチサイズについて繰り返した。 ポロキサマー188,ＮＦ¹ 30.00 ｋｇ 塩化ナトリウム，米国薬局方 0.616 ｋｇ クエン酸ナトリウム（２水和物）,米国薬局方 0.476 ｋｇ 乾燥クエン酸，米国薬局方 0.0732ｋｇ 注射用蒸留水，米国薬局方 適量 計 200.0 ｌ 得られた水性注射溶液は、実施例１によって得られたものと物理的外観が類似 であった。次の安定性データが得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビス，クレイグ，ウィリアム アメリカ合衆国27858ノースカロライナ、 グリーンビル、フォートサムタードライブ 120 (72)発明者 フロイド，アリスン，グリーン アメリカ合衆国27858ノースカロライナ、 グリーンビル、オールドオークウォーク 3204

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）、 HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH （Ｉ） 〔ここに、ａは、（C₃H₆O）で表される疎水部が950乃至4000ダルトンの分子量を 有するような整数であり、ｂは、（C₂H₄O）で表される親水部がコポリマーの50 重量％乃至95重量％を構成するような整数である。〕のブロックコポリマーの滅 菌水性注射溶液であって抗酸化剤を実質的に含まず且つｐＨ5.5乃至6.5に緩衝さ れているものである溶液を真空中に又は不活性雰囲気中に収容した、密封された 薬剤的に許容し得る容器。 ２． 該疎水部の分子量が1200乃至3500ダルトンである、請求項１の容器。 ３． 該疎水部の分子量が約1750ダルトンであり且つ該ブロックコポリマーの全 分子量が約8400ダルトンである、請求項２の容器。 ４． 該ブロックコポリマーが15000ダルトンより大きい分子量を有する如何な る分子をも実質的には含有していないものである、先行のいずれかの請求項の容 器。 ５． 15000ダルトンより大きい分子量を有する分子の量が１％未満である、請 求項４の容器。 ６． 該量が0.5％未満である、請求項５の容器。 ７． 該ブロックコポリマーが1.4未満の多分散性を有するものである、先行の いずれかの請求項の容器。 ８． 該多分散性が1.3未満である請求項７の容器。 ９． 該多分散性が1.2未満である、請求項８の容器。 10． 該多分散性が1.1未満である、請求項９の容器。 11． 該ブロックコポリマーが溶液中135乃至165ｍｇ／ｍｌの量存在しているも のである、先行のいずれかの請求項の容器。 12． 該量が溶液中約150ｍｇ／ｍｌの量存在しているものである、請求項11の 容器。 13． ｐＨが約６である、先行のいずれかの請求項の容器。 14． 該溶液が緩衝剤としてクエン酸塩を用いて緩衝されているものである、先 行のいずれかの請求項の容器。 15． 該クエン酸塩緩衝剤の濃度が0.005乃至0.05Ｍである、請求項14の容器。 16． 該濃度が約0.01Ｍである、請求項15の容器。 17． 該溶液がヒト血清と実質的に等張である、先行のいずれかの請求項の容器 。 18． 該不活性雰囲気が窒素である、先行のいずれかの請求項の容器。