SK44795A3 - Composition based on polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers and container containing it - Google Patents

Description

Kompozícia na báze polyoxyetylén-polyoxypropylénových blokových kopolymérov a zásobník s jej obsahom

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka stabilného farmaceutického prostriedku z polyoxyetylén-polyoxypropylénového blokového kopolyméru.

Doterajší stav techniky

U určitých povrchovo aktívnych polyoxyetylén-polyoxypropylénových blokových kopolymérov sa nedávno zistilo, že majú priaznivé účinky vo veterinárnej a humánnej medicíne. Kopolyméry sa predovšetkým môžu používať na ošetrovanie porúch obehového ústrojenstva, samotné alebo v kombinácii s inými prostriedkami, ako sú fibrinolytické enzýmy, antikoagulačné prostriedky, látky zachytávajúce volné radikály, protizápalovo pôsobiace prostriedky, antibiotiká, stabilizátory membrán a/alebo premývacie prostredie. Tieto použitia sú popísané v US patentoch Č. 3 641 240, 4 801 452, 4 873 083, 4 879 109,

937 070,

032 394,

071 649,

198 211,

837 014,

028 599, 5 047 236, 5 089 260,

897 263,

030 448, 5 064 643, 5 152 979,

997 644,

039 520, 5 078 995,

017 370, 5 041 288, 5 080 894, z ktorých všetky sa tu zahŕňajú do stavu techniky.

Povrchovo aktívne kopolyméry pôsobia účinne na poruchy obehového systému, kde nastáva patologicky hydrofilná interakcia medzi bunkami a/alebo molekulami. Predpokladá sa, že táto interakcia je spôsobená

1) vyššou než normálnou koncentráciou fibrinogénu,

2) vznikom intravaskulárne alebo lokálne rozpustného fibrínu, predovšetkým fibrinogénu s vysokou molekulovou hmotnosťou,

3) zvýšením trenia v mikrovaskulatúre alebo

4) mechanickou alebo chemickou traumou k zložkám krvi.

Tieto poruchy spôsobujú zvýšenie patologicky hydrofóbnych interakcií zložiek krvi, ako sú bunky alebo molekuly. Predpokladá sa, že fibrín, predovšetkým rozpustný fibrín, zvyšuje vzájomnú adhéziu buniek, zvyšuje zreteľne trenie v malých krvných cievach a zvyšuje viskozitu krvi, predovšetkým pri nízkej rýchlosti strihu. Predpokladá sa tiež, že účinky povrchovo aktívnych kopolymérov sa prejavujú v podstate lubrikačným pôsobením, pretože znižujú trenie spôsobené adhéziou.

Komerčne dostupné povrchovo aktívne polyoxyetylén-polyoxypropylénové blokové kopolyméry všeobecne obsahujú antioxidačné prostriedky. Predovšetkým prostriedky z poloxaméru 188, ktoré sa dajú zakúpiť u firmy BASF, Parsippany (New Jersey, USA), obsahujú butylovaný hydroxytoluén (BHT). Tento antioxidačný prostriedok nie je normalizovaný na farmaceutické použitie. Okrem toho antioxidačné prostriedky majú sklon byť hydrofóbne a nerozpustné vo vodnom prostredí a niektoré z nich môžu tiež predstavovať problémy z hľadiska toxicity. Tieto látky sú jednoznačne nežiadúce v injekčnom roztoku na použitie v medicíne. Predmet tohoto vynálezu preto poskytuje vodný roztok blokového kopolyméru, ktorý je v podstate zbavený takýchto antioxidačných prostriedkov.

Neprítomnosť antioxidačného prostriedku v roztokoch blokových kopolymérov má sklon spôsobiť ich oxidáciu a degradáciu. To vedie ku kratšiemu reťazcu molekuly a vedľajším produktom, ako sú organické kyseliny (napr. kyselina octová), čo má za výsledok zníženie hodnoty pH roztoku na 4 alebo aj nižšiu hodnotu. Ďalej bolo pozorované, že pri nižších hodnotách pH nastáva rýchlejšia a rozsiahlejšia degradácia kopolyméru. Predmet tohoto vynálezu sa preto týka stabilného vodného roztoku blokového kopolyméru.

EP-A-103 290 popisuje vodné farmaceutické prostriedky z polyoxypropylénu a polyoxyetylénu, ktoré sú upravené na fyziologicky prijateľnú hodnotu pH, s výhodou od 6 do 8, pridaním elektrolytov a pufrov. Nie je však popísaný farmaceutický prostriedok z polyoxyetylén-polyoxypropylénového blokového kopolyméru a nie je ani popísaná alebo nepriamo naznačená niektorá z vyššie spomenutých nevýhod, spojených s takýmto polymérom. Podobne US patent č. 4 938 961 popisuje vodný roztok polypropylénglykolu, ale nespomína sa o roztokoch polyoxyetylén-polyoxypropylénového blokového kopolyméru.

Podstata vynálezu

Okrem vyššie uvedeného je ďalším znakom tohoto vynálezu vodný roztok polyoxyetylén-polyoxypropyIónového blokového kopolyméru, ktorý je vhodný pre injekcie, predovšetkým pre intravenózne injekcie.

Podľa toho tento vynález poskytuje farmaceutický prijateľný zásobník, ktorý pri zníženom tlaku alebo v inertnej atmosfére obsahuje sterilný vodný injekčný roztok blokového polyméru všeobecného vzorca I

HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH (I), v ktorom a

znamená také celé číslo, že hydrofóbna zložka predstavovaná skupinou (C^HgO) má molekulovú hmotnosť od 950 do 4000 daltonov, s výhodou približne od 1200 do 3500 daltonov a b znamená také celé číslo, že hydrofilný podiel predstavovaný skupinou (C₂H₄O) tvorí od 50 do 90 % hmôt. kopolyméru, pričom roztok je v podstate zbavený antioxidačného prostriedku a je pufrovaný na hodnotu pH od 5,5 do 6,5.

Výhodný blokový kopolymér všeobecného vzorca I je kopolymér, v ktorom molekulová hmotnosť hydrofóbnej skupiny (C₃HgO) je približne 1750 daltonov a celková molekulová hmotnosť kopolyméru je približne 8400 daltonov. Zvláštnym príkladom takéhoto blokového kopolyméru je kopolymér, ktorý je označený ako poloxamér 188 (BASF, Parsippany, New Jersey, USA). Rozbor štruktúry poloxamérov a poloxamínových blokových kopolymérov sa môže nájsť v publikácii I. R. Schmolka, A Review of Block Polymér Surfactans, J. Am. Oil Chemists Soc. 54. 110-116 /1977/, ktorá sa tu spomína ako súčasť stavu techniky.

U komerčne dostupných zdrojov poloxaméru 188 sa uvádza, že majú molekulovú hmotnosť približne 8400 daltonov. V skutočnosti blokový kopolymér pozostáva z molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť od veľkosti menšej ako 3000 daltonov až do hodnoty nad 20 000 daltonov. Rozdielnosť molekúl a distribúcia molekúl v komerčne dostupnom poloxamére 188 sa môže ilustrovať širokým primárnym a sekundárnym pikom, ktorý sa dá detekčne stanoviť s použitím gelovej chromatografie, ako je popísané v dokumente WO 92/16484.

Zložky s vysokou molekulovou hmotnosťou, t.z. zložky, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 kDa, sú prítomné v komerčne dostupnom poloxamére 188 zvyčajne v množstve do 3 % hmôt. blokového kopolyméru alebo taktiež viac. Takéto významné množstvá môžu spôsobiť vzostup nežiadúcich vediajších účinkov pri klinických aplikáciách blokového kopolyméru. Predovšetkým tieto zložky majú dlhší polčas eliminačnej fázy ako prevažná časť blokového kopolyméru a tak sa hromadia v plazme a v ľadvinách. Okrem toho tieto zložky s vysokou molekulovou hmotnosťou môžu byť zodpovedné za aktiváciu komplementárneho systému. Tak je výhodné, keď blokový kopolymér na použitie podľa tohoto vynálezu je zbavený, aspoň v podstatnom rozsahu, t.z. na menej ako 1 % hmôt., s výhodou na 0,5 alebo 0,2 % hmôt. akýchkoľvek molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 kDa.

Štandardným meradlom distribúcie molekulovej hmotnosti polyméru je jeho polydisperzita. Tej sa týka a tá je popísaná v dokumente WO 92/16484, ktorého obsah je tu zahrnutý do stavu techniky. V krátkosti uvedené, polydisperzita 1,0 je ukazovateľom polyméru, v ktorom všetky molekuly majú rovnakú molekulovú hmotnosť. Zvyčajný polymér môže mať polydisperzltu od 2 do 5. Polyoxyetylén-polyoxypropylénový blokový kopolymér, ktorý sa používa podlá tohoto vynálezu, má polydisperzitu menšiu ako 1,4, s výhodou 1,3 alebo 1,2 alebo taktiež 1,1.

Povrchovo aktívny blokový kopolymér sa môže vyrobiť kondenzáciou etylénoxidu a propylénoxidu pri zvýšenej teplote a tlaku za prítomnosti bázického katalyzátora. Avšak sú štatistické zmeny v počte monomérnych jednotiek, ktoré sa zlučujú za vzniku polymérneho reťazca každého kopolyméru. Daná molekulová hmotnosť je približne priemernou hmotnosťou molekúl kopolyméru v každom prípravku. Podrobnejší rozbor výroby týchto kopolymérov sa nachádza v US patente č. 2 674 619, ktorý sa tu uvádza ako súčasť stavu techniky. Výhodné formy blokového kopolyméru, t.z. formy, ktoré sú zbavené akéhokolvek podstatného množstva molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 kDa alebo ktoré majú polydisperzitu menšiu ako 1,4, sa môžu získať spôsobom popísaným v dokumente WO 92/16484.

Určité komerčne dostupné blokové kopolyméry, ako je poloxamér 188, sa môžu vyskytovať vo forme, ktorá obsahuje antioxidačný prostriedok. Pred použitím podlá tohoto vynálezu, sa antioxidačný prostriedok má odstrániť z kopolyméru, napr. filtráciou alebo s použitím iného prostriedku známeho v odbore. S výhodou sa však blokový kopolymér získava vo forme, ktorá je už v podstate zbavená antioxidačného prostriedku.

Množstvo blokového kopolyméru obsiahnuté vo vodnom roztoku pre injekcie je s výhodou od 135 do 165 mg/ml, predovšetkým okolo 150 mg/ml.

Hodnota pH vodného roztoku pre injekcie je s výhodou približne 6.

Vodný roztok pre injekcie je pufrovaný na požadovanú hodnotu pH s použitím pufrovacieho činidla. Príklady takýchto pufrovacích činidiel zahŕňajú citrát (napr. citrát sodný a kyselinu citrónovú). Koncentrácia pufrovacieho činidla, predovšetkým citrátového pufrovacieho činidla, by s výhodou mala byť 0,005 až 0,05-molárna, predovšetkým približne 0,01-molárna.

Hoci okrem vody môže byť prípadne prítomné farmaceutický prijateľné spolurozpúšťadlo, je výhodné, ked prostredie pre vodný injekčný roztok je úplne alebo v podstate vodné.

Vodný roztok pre injekcie má s výhodou takú tonicitu s krvným sérom pacienta, že sa vyhne nežiadúcim vediajším účinkom. Pokial je potrebné zvýšiť tonicitu vodného roztoku pre injekcie, potom sa v podstate izotonický roztok môže získať pridaním farmaceutický prijateľného prostriedku, ktorý je schopný zvýšiť tonicitu roztoku na požadovanú úroveň. Príklady takéhoto prostriedku sú dobre známe v odbore a zahŕňajú dextrózu, chlorid sodný a ich zmesi.

Vodný roztok pre injekcie sa môže získať v sterilnej forme filtráciou alebo spracovaním v autokláve.

Výroba vodného roztoku pre injekcie a jeho plnenie do farmaceutický prijateľných zásobníkov sa s výhodou uskutočňuje podľa spôsobov, ktoré sú známe v odbore a za podmienok, ktoré sú určené na minimalizáciu obsahu kyslíka vo vyrábanom roztoku alebo v priestore nad ním.

Príklady farmaceutický prijateľného zásobníka zahŕňajú zásobníky, ktoré sú vyrobené z plastickej hmoty alebo zo skla, ako sú liekovky, ampule a fľaštičky. Zásobník môže byť prípadne sfarbený, ako napr. na jantárovú farbu, aby sa znížilo vystavenie vodného roztoku pre injekcie pôsobeniu ultrafialového žiarenia a možnej degradácii. Podľa iného uskutočnenia zásobníky môžu byť sfarbené, ale zabalené v nepriesvitnej lepenkovej škatuli.

S výhodou je vodný roztok pre injekcie obsiahnutý v inertnej atmosfére, ktorou je dusík.

Využiteľnosť

Povrchovo aktívny kopolymér sa môže používať na ošetrovanie porúch obehového ústrojenstva, ktoré sú spôsobené alebo ktorých príčinou je patologická hydrofóbna interakcia krvných zložiek. Príklady takýchto porúch zahŕňajú infarkt myokardu, mŕtvicu, infarkt čriev alebo iných tkanív, zhubné bujnenie, syndróm respiračnej tiesne dospelých (ARDS), roztrúsenú intravaskulárnu koaguláciu (DIC), diabetes, neustálu angínu pectoris, hemolyticky uremický syndróm, príznaky fragmentácie červených buniek, tepelnú mŕtvicu, retinovaný plod, eklampsiu, malígnu hypertenziu, kosáčikovité ochorenie buniek, spáleninu, zlomeniny, traumu vyvolanú šokom, chirurgický zákrok, sepsiu, bakteriálne, parazitické, vírusové a riketsiálne Infekcie, ktoré napomáhajú aktivácii koagulačného systému, traumu centrálneho nervového systému a stavy počas ľubovoľného chirurgického zákroku alebo bezprostredne po ňom.

Povrchovo aktívny kopolymér je tiež účinný pri zvyšovaní kolaterálnej cirkulácie k nepoškodeným tkanivám s ohrozeným dodávaním krvi. Takéto tkanivá často susedia s priestormi, kde došlo k vaskulárnemu uzatvoreniu ciev. Ukazuje sa mechanizmus vedúci k zníženiu patologických hydrofóbnych interakcií v malých krvných cievach. Poruchy obehového ústrojenstva, pri ktorých sú účinné povrchovo aktívne kopolyméry, zahŕňajú cerebrálnu trombózu, cerebrálnu embóliu, infarkt myokardu, nestabilizovanú angínu pectoris, prechodné cerebrálne ischemické záchvaty, prerušované krívanie nohou, plastickú a rekonštruktívnu chirurgiu, angioplasty, periférnu vaskulárnu chirurgiu a ortopedickú chirurgiu, predovšetkým pokiaľ sa používa turniket. Kopolymér sa môže tiež používať na ochranu orgánov pre transplantáciu.

Vodný roztok pre injekcie obsahujúci blokový kopolymér sa môže podávať pacientovi vo forme injekcie alebo s výhodou infúzií. Zvyčajným miestom na podanie bude periférna žila. Roztok vo forme injekcie sa bežne podá počas 2 minút. Infúzia sa normálne uskutočňuje s roztokom, ktorý je obsiahnutý v infúznom vaku alebo nádobe alebo pomocou elektrického infúzneho čerpadla. Roztok sa môže uvoľňovať z infúzneho vaku alebo nádoby do pacienta pod vplyvom gravitačného pôsobenia alebo s použitím infúzneho čerpadla.

Účinné množstvo blokového kopolyméru na ošetrovanie pacienta trpiaceho poruchou obehového ústrojenstva bude samozrejme závisieť od radu okolností, vrátane napr. veku a hmotnosti pacienta, presného stavu vyžadujúcho ošetrenie, cesty podania a bude y konečnom rozhodnutí závisieť od uváženia ošetrujúceho lekára. Účinné množstvo však zreteľne bude z všeobecného hľadiska v rozsahu od 0,2 do 3,0 g/kg, s výhodou od 1,5 do 2,5 g/kg telesnej hmotnosti, pri podávaní pacientovi počas časového obdobia od 1 do 48 hodín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedené príklady slúžia na ilustráciu tohoto vynálezu.

Príklad 1

Pre šaržu s veľkosťou 5000 litrov sa použije ďalej uvedená výroba a výrobný postup, pričom sa pracuje s použitím ochrany dusíkom.

Na šaržu poloxamér 188, NF¹ chlorid sodný, USP citrát sodný (dihydrát), USP kyselina citrónová (bezvodá), USP voda pre injekcie, USP

750,00 kg

15,40 kg 11,90 kg

1,83 kg podľa potreby spolu

5000,0 litrov

Obsahuje menej ako 0,2 % molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 kDa a je poskytnutý v tejto forme

1. Pripraví sa približne 4000 litrov vody pre injekcie, predhriatej na teplotu 70 až 80 °C vo vhodnej nádobe (nádoba č. 1). Ďalej sa pripraví ďalších 1000 litrov vody pre injekcie predhriatej na teplotu 70 až 80 °C do druhej nádoby (nádoba č. 2).

2. Voda v obidvoch nádobách sa prefukuje filtrovaným plynným dusíkom. Obsah nádob sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom sa nepretržite prefukujú filtrovaným plynným dusíkom.

3. Rozpustí sa kyselina citrónová, citrát sodný a chlorid sodný pod dusíkovou atmosférou a vzniknutý roztok sa vnesie do vody v nádobe č. 1. V prefukovaní filtrovaným plynným dusíkom sa pokračuje.

4. Horná časť priestoru sa pokryje filtrovaným plynným dusíkom a nato sa prefukovanie dusíkom preruší. Do roztoku sa pomaly pridá blokový kopolymér a všetko sa mieša až do rozpúšťania.

Poznámka: Počas miešania sa pokračuje v pokrývaní hornej časti priestoru filtrovaným plynným dusíkom.

5. Pridá sa dostatočné množstvo vody pre injekcie, vopred prefúknuté dusíkom (z nádoby č. 2), aby sa šarža upravila na konečný objem a všetko sa mieša.

6. Roztok sa filtruje membránovým filtrom 0,45 gm alebo jeho ekvivalentom, do vhodného čistého zásobníka prefúknutého dusíkom.

7. Za podmienky dodržovania čistoty sa plní približne vždy 500 ml roztoku do vopred vymytých nádob z flintového skla, typu 1 s objemom 650 ml.

8. Za podmienky dodržovania čistoty sa aplikuje vhodný uzáver na flaše, bez toho, aby sa do nich vložil.

9. Na hornú časť naplnených fľaši sa aplikuje znížený tlak a uzáver sa vsunie do hrdla.

10. Uskutoční sa vzduchotesné uzatvorenie.

11. Produkt sa tepelne sterilizuje.

12. Produkt sa ochladí na teplotu miestnosti a potom mieša až do rovnorodého stavu.

13. Fľaša sa uskladní v jednotlivých lepenkových škatuliach na ochranu produktu pred svetlom.

V 1 ml základného roztoku sú obsiahnuté ďalej uvedené množstvá vyššie popísaných zložiek prostriedku:

Na milimeter

poloxamér 188, NF1	150,0	mg
chlorid sodný, USP	3,08	mg
citrát sodný (dihydrát), USP	2,38	mg
kyselina citrónová (bezvodá), USP	0,366	mg

voda pre injekcie, USP podľa potreby spolu 1,0 ml ¹ Obsahuje menej ako 0,2 % molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 kDa a je poskytnutý v tejto forme

Vodný roztok pre injekcie, získaný týmto spôsobom, je číry bezfarebný roztok, ktorý neobsahuje hmotu vo forme častíc, zákalu alebo rozvírenej zložky a je stabilný, ako je zrejmé z ďalej uvedených údajov:

- 11 Produkty degradácie

Sklado- Poloxamer 188 (ppm)

	vanie	PH	D	Mw	Mn	%1.S.	ach	act	pro	met	form
	pri skladovaní	5,8	1,21	5718,0	4713,0	99,3	25	<1	21	<1	2
•	UV:
	7 dní	5,8	—	nie je	—	98,4	25	3	24	<1	2
•	14 dní	5,8	—	uvedené nie je uvedené	—	99,1	20	3	20	<1	2
	Fluór:
	7 dní	5,8	““	nie je uvedené		100,3	24	7	25	<1	1
	14 dní	5,8		nie je uvedené		99,0	19	7	19	<1	1
	50 °C
	1 mesiac	5,8	1,24	5438,0	4408,0	101,6	22	<1	19	<1	4
	4 mesiace	5,8	1,24	5418,0	4369,0	98,3	33	1	29	<1	6
	40 °C
•	4 mesiace	5,7	1,26	5437,0	4326,0	98,6	36	<1	33	<1	5
•	30 °C
	4 mesiace	5,6	1,25	5429,0	4354,0	99,2	35	<1	33	<1	5

Vysvetlivky:
ppm:	diely na milión	ach:	acetyldehyd
D:	polydisperzita (Mw/Mn)	act:	acetón
N/A:	nedostupné	pro:	propiónaldehyd
Fluór:	fluórescent	met:	metanol
l.s.:	označená sila	form:	formaldehyd

Príklad 2

Postup z príkladu 1 sa opakuje pre veľkosť šarže 200 litrov s použitím ďalej uvedenej výroby. Pripraví sa 160 litrov vody do nádoby č. 1 a 40 litrov vody do nádoby č. 2.

	poloxamér 188, NF1	30,00 kg
•	chlorid sodný, USP	0,616 kg
	citrát sodný (dihydrát), USP	0,476 kg
•	kyselina citrónová (bezvodá), USP	0,0732 kg
	voda pre injekcie, USP	podľa potreby

spolu 200,0 litrov ¹ Obsahuje menej ako 0,2 % molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 kDa a je poskytnutý v tejto forme

Výsledný vodný roztok pre injekcie má podobný fyzikálny vzhľad, aký je v príklade 1. Dosiahnu sa hodnoty stability, ktoré sú uvedené ďalej.

Produkty degradácie

Sklado- Poloxamér 188 (ppm) vanie pH D Mw Mn %l.s. ach act pro met form

pri skladovaní	5,8	1,24	5550,0	4482,0	99,8	32	<1 11,0	<1	<1
UV:
7 dní	5,7	1,28	5764,5	4509,5	99,7	23	4	24	1	3
14 dní	5,9	1,29	5789,0	4498,0	98,8	22	7	23	1	1
Fluór:
7 dní	5,8	1,29	5852,0	4535,5	99,2	24	9	23	2	3
14 dní	5,9	1,29	5873,0	4545,5	98,1	25	12	25	2	4

(pokračovanie tabulky)

Sklado- Poloxamér 188 (ppm)

vanie	PH	D	Mw	Mn	%l.s.	ach	act	pro	met	form
50 °C 1 mesiac	5,8	1,26	5591,5	4428,0	104,8	33	1	29	<1	7
2 mesiace	5,7	1,35	5411,0	3996,0	101,7	35	1	28	2	10
40 °C 3 mesiace	5,8	1,25	5414,0	4327,0	99,6	30	<1	22	<1	8
30 °C 3 mesiace	5,9	1,26	5328,0	4228,0	98,6	22	<1	19	<1	4

Vysvetlivky:

ppm: diely na milión

D: polydisperzita (Mw/Mn)

N/A: nedostupné

Fluór: fluórescent

l.s.: označená sila ach: acetaldehyd act: acetón pro: propiónaldehyd met: metanol form: formaldehyd

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Uzavretý farmaceutický prijateľný zásobník, ktorý pri zníženom tlaku alebo v inertnej atmosfére obsahuje sterilný vodný injekčný roztok blokového polyméru všeobecného vzorca I

   HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH (I), v ktorom a znamená také celé číslo, že hydrofóbna zložka predstavovaná skupinou (C₃H_gO) má molekulovú hmotnosť od 950 do 4000 daltonov a b znamená také celé číslo, že hydrofilný podiel predstavovaný skupinou (C₂H₄O) tvorí od 50 do 90 % hmôt. kopolyméru, pričom roztok je v podstate zbavený antioxidačného prostriedku a je pufrovaný na hodnotu pH od 5,5 do 6,5.
2. 2. Zásobník podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť hodrofóbnej zložky je od 1200 do 3500 daltonov.
3. 3. Zásobník podľa nároku 2,vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť hydrofóbnej zložky je približne 1750 daltonov a celková molekulová hmotnosť kopolyméru je približne 8400 daltonov.
4. 4. Zásobník podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že blokový kopolymér je v podstate zbavený akýchkoľvek molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 000 daltonov.
5. 5. Zásobník podlá nároku 4,vyznačujúci sa tým, že množstvo molekúl, ktoré majú molekulovú hmotnosť väčšiu ako 15 000 daltonov, je menšie ako 1 %.
6. 6. Zásobník podlá nároku 5,vyznačujúci sa tým, že množstvo je menšie ako 0,5 %.
7. 7. Zásobník podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že blokový kopolymér má polydisperzitu menšiu ako 1,4.
8. 8. Zásobník podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým, že polydisperzita je menšia ako 1,3.
9. 9. Zásobník podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že polydisperzita je menšia ako 1,2.
10. 10. Zásobník podlá nároku 9,vyznačujúci sa tým, že polydisperzita je menšia ako 1,1.
11. 11. Zásobník podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že blokový kopolymér je prítomný v množstve od 135 do 165 mg/ml.
12. 12. Zásobník podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že množstvo zodpovedá približne 150 mg/ml roztoku.
13. 13. Zásobník podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že hodnota pH je okolo 6.
14. 14. Zásobník podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že roztok je pufrovaný s použitím citrátu ako pufrovacieho činidla.
15. 15. Zásobník podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia citrátového pufrovacieho činidla je 0,005 až 0,05-molárna.
16. 16. Zásobník podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia je približne 0,01-molárna.
17. 17. Zásobník podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že roztok je v podstate izotonický s krvným sérom človeka.
18. 18. Zásobník podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že inertnou atmosférou je dusík.