JPH08502059A

JPH08502059A - 新規な１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造方法

Info

Publication number: JPH08502059A
Application number: JP6508878A
Authority: JP
Inventors: トゥバ、ゾルターン; ホルヴァート、ユディト; コルラール、ラースロー; ロヴァシュネー、マルシャイ・マーリア; バログ、ガーボル; チェヒ、アッティラ; ヤーボル、アンドラーシュ; ハヨーシュ、ジョエルジ; スポルニュ、ラースロー
Original assignee: リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー
Priority date: 1992-10-02
Filing date: 1993-10-01
Publication date: 1996-03-05
Also published as: CZ78095A3; CZ282170B6; FI951561A; EP0662977A1; RU95110751A; WO1994007909A1; AU672046B2; CA2146164A1; HUT65768A; ZA936774B; KR950703577A; HU9203135D0; FI951561A0; SK40895A3; HU212459B; AU5118393A; US5583138A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素またはＣ_1-3アルキル基であり；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素またはＣ_1-4アルキル基を表す。ただし、ｎが５より大の場合のみ、両方とも水素を意味することができ；またはＲ¹およびＲ²は、両方とも炭素原子５〜７個含むα，ω−アルキレン基を表し、上記アルキレン基の末端炭素原子は同じ環員炭素原子に結合しており、ｎは４，５，６または７であり；および−−−結合線は、単結合または二重結合を表す］で示される新規な１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体に関する。さらに、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物および一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。一般式（Ｉ）で示される化合物は、５α−レダクターゼ酵素阻害作用を示し、従って、その目的が組織のジヒドロテストステロン濃度を減少させることである良性の前立線肥大、座瘡、脂漏症、女性多毛症およびアンドロゲン性の脱毛症のようなあらゆる疾患の治療に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】新規な１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造方法本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素またはＣ_1-3アルキル基であり；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素またはＣ_1-4アルキル基を表す。ただし、ｎが５より大の場合のみ、両方とも水素を意味することができ；またはＲ¹およびＲ²は、両方とも炭素原子５〜７個含むα，ω−アルキレン基を表し、上記アルキレン基の末端炭素原子は同じ環員炭素原子に結合しており、ｎは４，５，６または７であり； −−−結合線は、単結合または二重結合を表す］で示される新規な１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は上記化合物および組成物の製造方法に関する。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は新規であり、貴重な生物活性を有する。すなわち５α−レダクターゼ酵素機能を阻害することにより、テストステロンからジヒドロテストステロンへの転換を妨げる。よって、本発明はまた、５α−レダクターゼ酵素を阻害するために、人を含む処置されるべき患者に、一般式（Ｉ）で示される化合物の治療学的有効量を投与することを含む治療法に関する。ステロイドホルモンの中で、アンドロゲンは雄個体と雌個体を区別する全ての身体的特徴の原因となっている。雄個体では、２つのステロイド、テストステロンおよびその還元された代謝物質、すなわち、ジヒドロテストステロン（略語：ＤＨＴ）が、主としてアンドロゲン様作用の原因となっている。哺乳動物の組織では、テストステロンからＤＨＴへの転換は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）の存在下でステロイド−５α−レダクターゼ酵素により触媒される。雄個体では、テストステロンは、主として睾丸により合成され、そこから血液流により種々の組織へ運ばれる。ステロイド−５α−レダクターゼ酵素の顕著な活性が検出され得るアンドロゲン−感受性組織の一部、例えば、前立線および皮膚組織では、アンドロゲン性作用の直接媒介物質はジヒドロテストステロンであり、それは血液流動から取り込まれたテストステロンから、必要な時に合成される。組織中のＤＨＴ濃度の増加は、例えば、良性の前立線肥大、座瘡、脂漏症、女性多毛症およびアンドロゲン性の脱毛症［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション第４９巻第１７３７頁（１９７０年）；ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・デルマトロジー第５６巻３６６頁（１９７１年）；および同上：第７５巻第８３頁（１９７７年）；およびClin．Dermatol．第６巻第１２２頁（１９８８年）］のような多くのアンドロゲン−依存性疾患の発病および持続に関与している。ステロイド−５α−レダクターゼ酵素を阻害し、それによる組織中のＤＨＴ濃度を減少させる全ての物質は、上記ＤＨＴ−依存性疾患の治療に有益であり得る。このような知見に基づいて、５α−レダクターゼ酵素インヒビターの合成が研究された。最近の１５年間にステロイド骨格を含む多くの５α−レダクターゼ酵素インヒビターが文献に記載された。今日までに公知である最も数の多い５α−レダクターゼインヒビター群は、４ −アザ−１７−カルバモイルステロイドにより代表される。４−アザ構造部分を含む化合物はアメリカ特許明細書第４，３７７，５８４号およびジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー第１９巻第３８５〜３９０頁（１９８８年）に記載されている。１７β−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オンの合成はアメリカ特許明細書第４，２２０，７７５号に説明されている。文献のデータに基づいて、この化合物が幅広い生物学的研究に取り上げられた。新規な１７β−（Ｎ−モノ置換−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロステノン、例えば、１７β−［Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］ −３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン［コード番号ＭＫ−９０６の化合物、フィナステライドと称する］の合成は、ヨーロッパ特許明細書第１５５，０９６号に記載されている。今日、上記化合物は治療的使用が容認されている。１７β−（Ｎ−モノ置換−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン誘導体の酸化類似体の合成は、ヨーロッパ特許明細書第２７１，２２０号に開示されている。化合物の特徴として、１７β−（Ｎ−モノ置換−カルバモイル）部分のアルキル置換基が、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルコキシカルボニル基を有していてもよいことが記載されている。１７β−（Ｎ−モノ置換したカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン誘導体の合成および脱毛症を治療するための用途は、ヨーロッパ特許明細書第２８５，３８２号に記載されているが、前立線癌の治療のための上記化合物の使用は、ヨーロッパ特許明細書第２８５，３８３号に記載されている。適当なカルボン酸のイミダゾール誘導体のグリニャール反応を経て、１７β− 置換−３−オキソ−４−アザステロイドの１７位でのアミノカルボニル側鎖の合成のための新規な方法は、ヨーロッパ特許明細書第３６７，５０２号に示されている。ヨーロッパ特許明細書第４６２，６６２号は、１７β−（Ｎ−モノ置換−アダマンチルカルバモイル）−および（ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−３−オンおよび−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの合成を開示している。この特許明細書中、５β−レダクターゼ− 阻害化合物の使用の可能性も論じられている。８（１４）、７（８）または１６（１７）および／または１（２）位に二重結合を含む４−アザステロイドの合成は、ヨーロッパ特許明細書第２７７，００２号に記載されている。Ｃ₁₇−側鎖の特徴的な構造部分はアミノカルボニル基であるが、酸素または窒素を含む他の側鎖が１７位に存在していてもよい。アロマターゼインヒビターと５β−レダクターゼインヒビターとの組み合わせが、ドイツ特許明細書第３，６０７，６５１号で前立線肥大の治療についてを示唆されている。アロマターゼインヒビターとして１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンおよび５α−レダクターゼインヒビターとして１７β−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンが推奨されている。５α−レダクターゼインヒビターの局所投与の可能性が、アメリカ特許明細書第４，８８５，２８９号に示唆されている。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９１／１２２６１号には、４−アザステロイドの合成が開示され、そのＣ₁₇−側鎖は前述のものと異なる。これらの化合物の特徴的な例は、４−メチル−１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）カルバモイル］−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンである。一般式−Ｘ−ＣＯＺのＣ₁₇−側鎖を有する新規な４−アザステロイドの合成は、ヨーロッパ特許明細書第２００，８５９号に開示されている。この式中、Ｘは、化学結合または直鎖または分枝状のＣ_1-6脂肪族鎖を意味し、Ｚは、アルコキシまたは置換アミノ基を表している。これらの化合物はまたステロイド骨格の１２位にオキソ基を含み得る。ハンガリー特許出願第３３９６／９１号（公開第Ｔ／５９４１７号）は、芳香族基により置換されているアルキル基を有するＣ₁₇−アミノカルボニル側鎖を含む４−アザステロイド誘導体の合成に関するものである。これらの化合物は前立線肥大の治療および予防のために有益である。主に５α−レダクターゼを阻害する種々の型のアザステロイドは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第２７巻第１６９０〜１７０１頁（１９８４年）に要約されている。この要約は生物学的データも含んでいる。４−アザ構造部分を含む５α−レダクターゼインヒビターの構造−活性の関係は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第２９巻第２２９８〜２３１５頁（１９８６年）に論じられている。５α−レダクターゼ−阻害活性およびラットで観察された４−アザステロイドの抗アンドロゲン特性の生物学的作用は、ステロイズ第４７／１巻第１〜１９頁（１９８６年）に要約されている。アシルイミダゾール誘導体から、主としてカルボキサミド誘導体への転換は、シンセティック・コミュニケイションズ第３０（１７）巻第２６８３〜２９６０頁（１９９０年）に開示されている。上記に引用した多数の文献および本明細書もまた５α−レダクターゼインヒビターの重要性を支持している。本発明の目的は、先行技術から既知である化合物と比較してより高い生物学的効果を示し、および／または５α−レダクターゼ酵素の活性により選択的な阻害作用を及ぼす新規化合物を製造することである。すなわち、上述の特性は既知の薬剤よりもさらに有利な治療的利用をもたらし得る。驚くべきことに、５α−レダクターゼ−阻害作用は、本発明による一般式（Ｉ）で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタンおよび−アンドロスタン誘導体の１７位のアミノカルボニル置換基の特異的選択により著しく増強され得ることが判明した。本発明による一般式（Ｉ）で示される新規な化合物の製造は、一般式（II）：［式中、Ｒおよび−−−−結合線は上記と同じ意味であり、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表す］で示される１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体を、一般式（III）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは上記と同じ意味である］で示される環状アミンと、両性イオン非プロトン性溶媒中、パラジウム（II）塩、第三級アミン塩基およびホスフィンの存在下またはパラジウム（II）複合体および第三級アミン塩基の存在下一酸化炭素雰囲気中で、３５℃〜８０℃間の温度で反応させ、所望により、得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｃ₅およびＣ₆原子間の−−−−結合線およびｎは上記と同じ意味であり、Ｃ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合およびＣ₁とＣ₂原子間に単結合を含む］で示される化合物を脱水素し、Ｃ₁ とＣ₂原子間およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合を含む一般式（Ｉ）［Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｃ₅およびＣ₆原子間の−−−−結合線およびｎは、上記と同じ意味である］で示される化合物を得、および／または、所望により、得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ｃ₅とＣ₆原子間およびＣ₁とＣ₂原子間の−−−−結合線と同じ意味であり、Ｃ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合を含む］で示される化合物を接触水素化により転換し、−−−−結合線として単結合を含む一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、上記と同じ意味である］で示される化合物を得、および／または、所望により、得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、上記と同じ意味であり、Ｃ₁とＣ₂原子間、Ｃ₅とＣ₆原子間およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間に単結合を含む］で示される化合物を脱水素し、Ｃ₁とＣ₂原子間に二重結合を含む一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、上記と同じ意味であり、−−−− 結合線はＣ₅とＣ₆原子間およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間の単結合を意味する］で示される化合物を得ることを含む。一般式（II）で示される化合物と、一般式（III）で示される化合物との反応において、好ましくはパラジウム（II）塩としてパラジウム（II）ジアセテートまたはジクロリド、第三級アミン塩基としてトリエチルアミン、ホスヒンとしてトリフェニルホスヒン、１，４−ビス−（ジフェニルホスヒノ）ブタン、１，２ −ビス（ジフェニルホスヒノ）エタンまたは１，３−ビス（ジフェニルホスヒノ）プロパンを用いる。この反応はまた、パラジウム（II）塩およびホスヒンの代わりにホスヒンとで形成されたパラジウム（II）塩の複合体、例えば［ビス（トリフェニルホスヒノ）パラジウム（II）］ジクロリドまたはジアセテートを用いてもよい。上記反応では、両性イオン非プロトン性溶媒を、好適にはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを溶媒として用いてもよい。上記反応で得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を、一般式（Ｉ）の範囲内でさらに転換し得る。すなわち、得られたＣ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合およびＣ₁とＣ₂原子間に単結合を含む一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｃ₁とＣ₂原子およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間の両方に二重結合を含む一般式（Ｉ）で示される化合物に脱水素化され得る。この脱水素は、好ましくは、キノン型物質、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを使用することによって、ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドのようなシリル化剤の存在下でまたはフェニルセレン酸無水物を用いて行ってもよい。次の転換の他の可能性は、得られた化合物［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＣ₁とＣ₂原子およびＣ₅とＣ₆原子間の−−−−結合線およびｎは上記と同じ意味であり、Ｃ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合を含む］を接触水素化により、−−−−結合線としての単結合を含む一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは上記と同じ意味である］で示される化合物に転換し得ることにより行われる。所望により、他のさらなる転換として、このようにして得られた化合物を上記と同様に１−２位で脱水素してもよい。本発明のより好ましい具体例によれば、一般式（II）で示される１７−ハロゲノ−４−アザ−アンドロステン誘導体を、一般式（III）で示されるアミン、例えば、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、４−メチル−ピペリジン、３，３−ジメチルピペリジン、２，６−ジメチル−ピペリジン、２，５−ジメチルピロリジンまたは３−アザスピロ−［５，５］ウンデカン、パラジウム（II ）ジアセテート、トリフェニルホスホリンおよびトリエチルアミンの存在下ジメチルホルムアミド中一酸化炭素雰囲気下６０℃の温度で１．５〜２時間反応させる。反応が完全に終了後、アミン類およびジメチルホルムアミドを減圧下留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、水、塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、および再度水で連続的に洗浄して中性にする。乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーまたは再結晶によりまたはその両方の方法を用いて精製する。得られたＣ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合およびＣ₅とＣ₆原子間に単結合を含む一般式（Ｉ）で示される４−アザ−１７−カルボキサミド誘導体を、ステロイド骨格の１−２位をシリル化剤の存在下キノンを用いるかまたは他の方法、例えば、フェニルセレン酸無水物を用いて脱水素し得る。本発明による以下の方法により好ましくは、次のように行われる。トルエン、２，３−ジ−クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ビス（トリメチル−シリル）−トリフルオロアセトアミドおよびトリフルオロ酢酸の触媒量を、脱水素されるべき一般式（Ｉ）で示される化合物に添加する。反応混合物を窒素気流中室温にて１８時間撹拌し、その間、反応の進行を液体クロマトグラフィーにより観察する。出発物質の消失後、シクロヘキサン−１，３−ジオンを反応混合物に添加し、ついで２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを過剰に分解させるためにさらに３時間攪拌する。ついで反応混合物を還流下２０時間静かに沸騰させる。この間に、付加物が分解し、二重結合がステロイド骨格のＣ₁とＣ₂ 原子間に形成される。冷却後、トルエン溶液に塩化メチレンを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液とともに攪拌する。分離後、有機層を再度炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。乾燥後、溶媒を減圧下除去し、残渣を再結晶により精製する。一般式（Ｉ）で示される飽和化合物を得るため、得られた不飽和化合物を水素化する。接触水素化は、例えば、パラジウム炭素および水素ガスの存在下、アルコール性溶液中；またはギ酸媒体中パラジウム担持炭素触媒の存在下で；または氷酢酸媒体中酸化白金（ＩＶ）触媒および水素を用いることによって行ってもよい。例えば、前者の場合には、一般式（Ｉ）で示される不飽和化合物をエタノール中に溶解し、パラジウム担持炭素触媒および水素ガスの存在下大気圧下室温にて水素化する。反応が完全に終了後、触媒を濾取し、触媒を蒸発させた後、残渣を再結晶により精製する。二重結合はまた、一般式（Ｉ）で示される不飽和化合物をギ酸に溶解し、ついで、パラジウム担持炭素触媒の存在下で水素化するか；または氷酢酸中に溶解後、不飽和化合物を水素雰囲気下酸化白金触媒を用いて水素化し得るという方法で飽和することができる。触媒を濾取後、溶媒として用いたギ酸または酢酸を蒸留し、残渣を再結晶またはクロマトグラフィーにより精製する。適切な順序で水素化または脱水素工程を行うことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物が製造され得、これはＣ₁とＣ₂原子間でのみ二重結合を含む。この目的のために、二重結合（複数もあり）を含む一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（II）および（III）で示される化合物の反応から得られ、上記のように水素化により飽和され、ついで、得られた一般式（Ｉ）で示される飽和化合物を上述と同様に１−２位で脱水素する。一般式（Ｉ）で示される化合物の製造のために出発物質として用いられた一般式（II）で示される１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体は、以下のようにして既知の４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン、４−アザ−アンドロスト−５−エン−３，１７−ジオンまたはそれらのＮ−アルキル誘導体を用いて合成し得る［ジャーナル・オブ・ファーマシウティカル・サイエンス第６３巻第１９〜２３頁（１９７４年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第２７巻第１６９０頁（１９８４年）およびジャーナル・オブ・オーカニック・ケミストリー第４６巻第１４４２〜１４４６頁（１９８１年）］。既知の４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン、４−アザ−アンドロスト−５−エン−３，１７−ジオンまたはそれらのＮ−アルキル誘導体をそれぞれエタノール中に溶解後、トリエチルアミンおよびヒドラジン水和物を上記溶液に加え、反応混合物を還流下沸騰させる。反応完了後、過剰のヒドラジン水和物およびトリエチルアミンを留去し、残渣を水で沈殿させ、濾取した後、沈殿物を中性になるまで水洗し、乾燥した。このようにして得られた粗１７−ヒドラゾノ誘導体を精製後または精製せずに用い、一般式（II）で示される１７−ハロゲノ−４−アザ−アンドロステン誘導体を製造する。Ｘとしてヨウ素を含む一般式（II）で示される化合物は、前の工程で得られた１７−ヒドラゾノ誘導体を、ハロゲン化炭化水素および／または芳香族溶媒中、ヨウ素と室温にて第三級アミン塩基の存在下反応させるという方法で製造する。反応完了後、第三級アミン塩基および過剰のヨウ素を希塩酸水溶液、ついでチオ硫酸ナトリウムで処理することにより除去する。溶媒を蒸発させた後、残渣を再結晶またはクロマトグラフィーにより精製する。Ｘとして塩素および臭素を含む一般式（II）で示される化合物は、１７−ヒドラゾノ誘導体から、１７−ヒドラゾノ誘導体をピリジンに溶解し、Ｎ−クロロ− またはＮ−ブロモスクシンイミドを上記溶液に約−１０℃の温度で滴下するという方法で製造する。反応完了後、粗生成物を水で沈殿させ、濾取する。沈殿物をピリジンがなくなるまで水洗して、ついで乾燥し、最後に再結晶またはクロマトグラフィーにより精製する。本発明の一般式（Ｉ）で示される４−アザ−５α−アンドロステン誘導体の５ α−レダクターゼ−阻害活性を以下のような標準化されたインビトロの方法を用いて検討した。ステロイド−５α−レダクターゼ酵素の製造凍結ひと肥大前立線を酵素の製造のために用いた。低温凍結前立線３２０ｍＭサッカロース、１ｍＭジチオトレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨを含む２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．６）（溶液Ａ）に０℃にて解かし、ついで、精製し、剪断機により２〜３ｍｍ³切片に切断した。ついで、ウルトラ・トゥラックス・ホモジナイザー（ヤンケおよびクンケル、Ｉka−Ｗerk）中で前立線の４〜５倍量を有する溶液Ａ中に０℃にて切断した組織をホモジナイズし、ついで、ホモジネートを０．５ｍｍ細孔径のプラスチックフィルター上にすりつけた。このようにして得られた前立線懸濁液をスーパーサウンド（supersound）を用いて５分間さらにすり砕き、細胞の破片を２回超遠心分離（１０００００× ｇ、０℃にて１時間）することにより精製した。２度目の遠心分離で沈澱した細胞の破片を、グリセロール２０％およびジチオトレイトール１ｍＭを含む２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．６）の組織の２倍量に懸濁させた。続いて懸濁液を０．５ｍｍ細孔径のプラスチックフイルター上で濾過し、分割して−７０℃にて使用まで保存した。５α−レダクターゼ阻害の測定酵素阻害の常套の実験では、反応混合物は、０．５μＭ［³Ｈ］−テストステロン（２．７ＧＢｑ／ミリモルの比活性を有する）、ジチオトレイトール１ｍＭ、ＮＡＤＰＨ５００μＭ、トリスクエン酸緩衝液（ｐＨ＝５．１）４０ｍＭおよび０．５ｍｌ量中蛋白質０．５〜０．６ｍｇを含む酵素調製物を含有した。［「トリス」とはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの略語である］エタノール５μｌ中に溶解した被験物質を反応混合物中１０^-6〜１０^-9Ｍの最終濃度に達するに充分な量でインキュベーション系に添加した。対照試料もエタノール５μ ｌを含有した。試料を３７℃で１０分間（酵素反応は２０分間直線的である）インキュベートした後、酵素の活性を酢酸エチル２ｍｌを加えることにより止めた。続いて、ステロイド（テストステロン、ＤＨＴ、アンドロスタンジオール）を有機溶媒で抽出し、ついで、クロロホルム／メタノールの１９８：３混合物による２倍展開を用いてポリグラム・シルＧ／ＵＶ２５４（マチェリー・ナゲル）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）板上で分離した。ＴＬＣ板上にステロイドのスポットを視覚化するために、テストステロン１２μｇ、ＤＨＴ、アンドロスタンジオールのそれぞれを抽出中の試料に添加した。ＴＬＣ分離後、ステロイドのスポットを切り取り、テストステロンのＤＨＴおよびアンドロスタンジオール（後者はＤＨＴの主な代謝物質である）への転換パーセントを、液体シンチレーション法により測定されたその放射能活性に基づいて決定した。被験物質の５α−レダクターゼ−阻害活性は、対照値と比較して、５０％だけテストステロンの転換パーセントを減少させる濃度（ＩＣ₅₀値）によって示した。これらの実験で、メルク・シャープおよびドウム・カンパニー（アメリカ合衆国）により開発された１７β−［Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン（化合物ＭＫ−９０６、フィナステリド）を比較物質として使用した。比較実験の結果を以下の表に示す。本発明による一般式（Ｉ）で示される化合物は、比較に用いられた１７β−［Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エンと比較してより強い５α−レダクターゼ−阻害活性を有することがこのデータから読み取れる。それらのステロイド−５α−レダクターゼ−阻害活性を基に、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物はその治療目的がＤＨＴの組織濃度を減少させることである全ての疾患の治療に有益である。このような種類の疾患は、例えば、良性の前立線肥大、座瘡、脂漏症、女性多毛症およびアンドロゲン性の脱毛症である。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは良性の前立線肥大の治療に使用され得る。この化合物は所望の効果を達成するために患者に種々の方法で投与され得る。良性の前立線の肥大の治療に関連して、「患者」は雄犬およびひと男性のような温血の雄動物群である。本発明の化合物は単独または他の化合物と組み合わせて投与され得る。好ましくは、化合物は、経口、または例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内または前立線への活性剤の直接注入を含む皮下経路のような非経口的な医薬組成物の形態で投与され得る。持続性放出を伴う埋め込みのような医薬組成物も採用され得る。化合物の使用量は広範囲に変わり、有効量であればよい。治療されるべき患者、治療される疾患の重さおよび投与経路により、化合物の有効量は体重に対して毎日約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口または非経口投与のために有益である医薬組成物には、例えば、本発明による化合物を０．１〜１００ｍｇを含み得る。本発明の化合物について決められた投与量限度は、前立線の大きさを小さくするために有益である。すなわち、それらは良性の前立線肥大の治療のための効果量を表す本発明による化合物は発病した疾患（良性の前立線肥大）の治療または疾患により誘発される症状の治療のそれぞれ（こ有益である；しかしながら、予防学的療法にも使用され得る。本発明による化合物はまた、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性の脱毛症または女性多毛症の治療にも使用され得る。これらの場合には、化合物は局所的、経口的、非経口的、例えば、筋肉内または皮下内に投与され得る。局所的治療を採用することは好ましい。この点で、治療されるべき患者は、例えば、ひとおよび男性または女性も含む霊長目の動物のようなすべての哺乳動物であり得る。化合物は単独または好ましい医薬組成物の形で他の化合物と組み合わせて使用され得る。活性物質の使用量は、治療方法、患者の病状および疾患（座瘡、脂漏症、アンドロゲン性の脱毛症または女性多毛症）の度合による。経口および非経口投与のための化合物の効果量は体重に対して毎日約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇであり得る。これらの投与経路ては、医薬組成物は活性成分として本発明による化合物を０．１〜１００ｍｇを含み得る。局所投与のための組成物の活性成分量は０．００１％〜５％まで変わり得る。局所投与した場合、活性成分は治療されるべき部位上にまたは経口または鼻粘膜上に直接適用されてもよい。本発明はひとを含む哺乳動物中における５α−レダクターゼ酵素の活性を阻害するための方法に関する。この方法は、一般式（Ｉ）で示される活性化合物の治療学上有効量を患者に投与することを含む。本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、これに限定されるものでない。実施例１１７−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの製造エタノール１００ｍｌ中４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン１０ｇ（０．０３４６モル）の懸濁液に、トリエチルアミン１４ｍｌ（０．１モル）およびヒドラジン水和物５０ｍｌ（１．０モル）を加え、混合物を３時間還流下沸騰させる。［反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観察する。］反応完了後、混合物を冷却し、溶液を元の量の１０分の１まで蒸発させ、ついで、生成物を水約１０倍量を加えて沈澱させる。圧縮後、沈澱物を濾過し、中性になるまで水洗し、乾燥して、収率９．４４ｇ（９０％）で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２５４−２５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８６（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９３（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．４１（m，２Ｈ，Ｈ−２），３．０７（dd，１Ｈ，Ｈ−５），４．７７（br，２Ｈ，ＮＨ₂），５．７４（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例２１７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンの製造出発化合物として４−アザアンドロスト−５−エン−３，１７−ジオンを用いたこと以外は実施例１の方法に従い、収率３５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：３７９−３８２℃ ＩＲ［ＫＢr，ν（cm^-1）］：１６３３（Ｃ＝Ｃ），１６６１（Ｃ＝Ｎ），１６９３（Ｃ＝Ｏ），３２００（ＮＨ），３３５０（ＮＨ₂）実施例３１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの製造出発化合物として４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７− ジオンを用いたこと以外は実施例１の方法に従い、収率７５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２１１−２１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８６（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．９３（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．０５＜dd（Ｊ＝３．６；Ｊ＝１２．６）１Ｈ，Ｈ−５＞，４．７８（vbr，２Ｈ，ＮＨ₂）実施例４１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンの製造Ａ．）１７−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン９．１ｇ（０．０３モル）を１：１クロロホルム／ベンゼン混合物１２００ｍｌに溶解後、ついで、トリエチルアミン９０ｍｌを加え、ベンゼン１１０ｍｌに溶解したヨウ素１１．４ｇ（０．０４５モル）を上記溶液に滴下し、ついで、室温にてさらに６０−９０分攪拌する。［反応の進行をＴＬＣ方法により観察する。］反応が完全に終了後、溶液をクロロホルム５００ｍｌで希釈し、１０％塩酸水溶液、水、５％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液、水、最後に５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄し、ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を蒸発させた後、溶出液としてクロロホルムおよびクロロホルム／アセトン混合物を用いて、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製する。得られた生成物をエタノールから再結晶させ、収率５．９ｇ（５０％）で標題化合物を得た。Ｂ．）塩基としてトリメチルアミンの代わりにテトラメチルグアニジンを用いた以外は前記の方法に従う。この方法で標題化合物を６５％の収率で得た。ｍ．ｐ．：２７８−２８２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７３（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），３．１（dd，１Ｈ，Ｈ−５），６．１８（m，１Ｈ，Ｈ−１６），６．９（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例５１７−ヨード−４−アザアンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オンの製造出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンを用いたこと以外は実施例４Ａ．）の方法に従い、収率５７％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２２７−２３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７８（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．１３（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），４．９＜dd（Ｊ＝２．４；Ｊ＝５．１），１Ｈ，Ｈ−６＞，６．１５＜dd（Ｊ＝３．２；Ｊ＝１．７），１Ｈ，Ｈ−１６），８．２７（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例６１７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを用いること以外は実施例４Ａ．）の方法に従い、収率５２％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：１７６−１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７４（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９２（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．９４（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．０７＜dd（Ｊ＝３．７；Ｊ＝１２．６），１Ｈ，Ｈ−５＞，６．１３＜dd（Ｊ＝３．２；Ｊ＝１．７），１Ｈ，Ｈ−１６）実施例７１７−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン４ｇ（０．０１２６モル）を無水ピリジン４０ｍｌに溶解後、その溶液を０℃ に冷却し、Ｎ−クロロースクシンイミド３．２ｇ（０．０２４モル）をピリジン４０ｍｌに溶解した溶液を激しく攪拌しながら滴下しつつ添加する。激しく窒素ガスが発生した後、反応混合物をさらに１５分間攪拌し、ついで水８００ｍｌに滴下する。沈澱凝縮後、粗生成物を濾取し、中性になるまで水洗し、減圧下室温にて五酸化リンで乾燥する。溶出液としてクロロホルムを用いて、得られた粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製する。乾燥した残渣を石油エーテルで再結晶させた後、収率２．１５ｇ（５３％）で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８８（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ），０．９３（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．８９（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．０（dd，１Ｈ，Ｈ−５），５．５３（m，１Ｈ，Ｈ−１６）実施例８１７−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを、試剤としてＮ−ブロモースクシンイミドを用いたこと以外は実施例７の方法に従い、収率５５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：１５９−１６１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８２（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ），０．９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．８６（s，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．０（dd，１Ｈ，Ｈ−５），５．６８（m，１Ｈ，Ｈ−１６）実施例９１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１６−エンの製造１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン３．９９ｇ（０．０１モル）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解後、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート０．２２４ｇ（０．００１モル）、トリフェニルホスヒン０．５２４ｇ（０．００２モル）、トリエチルアミン１０ｍｌおよびシス−２，６−ジメチルピペリジン１８．９ｍｌ（０．１４モル）を上記溶液に加え、ついで一酸化炭素雰囲気下で６０℃にて１．５〜２時間維持する。（反応の進行をＴＬＣ方法およびガスクロマトグラフィーにより観察する。）反応が完全に進行した後、アミン類およびジメチルホルムアミド（略語：ＤＭＦ）を減圧下留去し、残渣をクロロホルム１５０ｍｌに溶解し、水、５％塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および最後は飽和食塩水で連続的に洗浄して中性にする。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤で濾去した後、溶媒を蒸発させ、溶出液として酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製し、収率３．５０ｇ（８５％）で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：３０７−３０９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．９４（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃ ）；１．０９（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；１．２４（d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．０４および２．２３（２*m，２Ｈ，Ｈ−１５）；２．４０（m，２Ｈ，Ｈ−２）；３．０７（dd，１Ｈ，Ｈ−５）；３．９５−５．０５（vbr，２Ｈ，ＮＣＨ −ＣＨ₃）；５．７０（m，１Ｈ，Ｈ−１６）；６．２０（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例１０１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１６−エンの製造出発物質として１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− ３−オンを、および反応試剤として２，５−ジメチルピロリジンを用いたこと以外は実施例９の方法に従い、収率９５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２８１ −２８６℃ 実施例１１１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１６−エンの製造出発物質として１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− ３−オンを、および反応試剤としてヘプタメチレンイミンを用いたこと以外は実施例９の方法に従い、収率８８％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２８２−２８５℃ 実施例１２１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタンの製造１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１６−エン２ｇ（０．００４８モル）をギ酸８０ｍｌに溶解後、水１２ｍｌ中パラジウム担持炭素触媒２ｇ含む懸濁液を窒素気流中で加え、不均一反応混合物を室温にて４〜５時間攪拌する。（反応の進行をＴＬＣ方法により観察する。）反応の進行が完了後、触媒を濾取し、クロロホルムおよびメタノールの１：１の混合物で濾取および洗浄する。一緒にした溶液を蒸発乾固させた後、残渣を水を用いて完全に粉砕し、沈澱物を濾過、水で洗浄し、収率１．７４ｇ（８７％）で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：３００−３０３℃ 標題化合物はまた、１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３ −オキソ−４−アザアンドロスタ−５，１６−ジエンを上記と同様に水素化して製造し、収率７０％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７１（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；０．９０（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１８および１．２０（２*d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．４０（m，２Ｈ，Ｈ−２），２．７１（t，１Ｈ，Ｈ− １７）；３．０４（dd，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２８および４．７３（２*m，２Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨ₃）；６．１２（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例１３１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタンの製造エタノール１４０ｍｌ中１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル） −３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン２ｇ（０．００５モル）を含む溶液を、大気圧下５〜８時間パラジウム炭素触媒０．５ｇの存在下で水素化する。（反応の進行をＴＬＣ方法により観察する。）水素化が完了後、触媒を濾去し、溶液を蒸発させ、収率１．９ｇ（９５％）で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２９５−３００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７９（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；０．９０（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１８および１．３１（２*d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．４０（m，２Ｈ，Ｈ−２）；２．５３（t，１Ｈ，Ｈ−１７）；３．０５（dd，１Ｈ，Ｈ−５）；４．１１（m，２Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨ₃）；６．２７（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例１４１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタンの製造出発物質として１７β−（ヘプタメチレンイミノカルホニル）−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１３の方法に従い、収率８５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２５６−２６６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８２（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；２．８−４．１（m，５Ｈ，Ｈ−５およびＮＣＨ₂）；６．６９（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例１５１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタンの製造出発物質として１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１３の方法に従い、収率８６％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２７６−２８１℃ 実施例１６１７β−（４−メチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタンの製造出発物質として１７β−（メチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１２の方法に従い、収率８３％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：３１４−３１９℃ 実施例１７１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エンの製造トルエン２４ｍｌ中１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン２．０７ｇ（０．００５モル）を含む懸濁液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．２５ｇ（０．００５５モル）を３０分間少しずつ加え、ついで反応混合物を窒素気流中でさらに３０分攪拌する。続いて、ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド５．５ｍｌ（０．０２１モル）を２０〜３０分間懸濁液に滴下して加え、滴下が終わると、トリフルオロ酢酸２滴を加え、ついで混合物を室温にて２０時間攪拌する。（反応の進行をＴＬＣ方法により観察する。）反応が完全に終了後、１，３−シクロヘキサンジオン０．０５ｇ（０．００５モル）を反応混合物に加え、ついで、室温にてさらに３時間攪拌し、続いて、１８〜２０時間還流下にて沸騰させる。塩化メチレン６ｍｌで希釈後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。酢酸エチルから残渣を再結晶後、収率１．４４ｇ（７０％）で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２８８−２９２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７２（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；０．９７（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１９および１．２１（２*d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．７３（t，１Ｈ，Ｈ−１７）；３．３２（m，１Ｈ，Ｈ− ５）；４．２８および４．７３（２*m，２Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨ₃）；５．８０（dd，１Ｈ，Ｈ−２）；６．０２（br，１Ｈ，ＮＨ）；６．７７（d，１Ｈ，Ｈ−１）実施例１８１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エンの製造出発物質として１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率６７％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２９１−２９５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８０（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；０．９７（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１９および１．３１（２*d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．５４（t，１Ｈ，Ｈ−１７）；３．３２（m，１Ｈ，Ｈ− ５）；４．１２（m，２Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨ₃）；５．８０（dd，１Ｈ，Ｈ−２）；６．０３（br，１Ｈ，ＮＨ）；６．７７（d，１Ｈ，Ｈ−１）実施例１９１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エンの製造出発物質として１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率７２％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２７８−２８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８２（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．９８（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；２．６６（t，１Ｈ，Ｈ−１７）；３．３２（m，５Ｈ，Ｈ−５）；３．０７−３．３および３．６３−３．８６（m，４Ｈ，ＮＣＨ₂）；５．８０（dd，１Ｈ，Ｈ−２）；６．０２（br，１Ｈ，ＮＨ）；６．７８（d，１Ｈ，Ｈ−１）実施例２０１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エンの製造出発物質として１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率７１％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２７０−２７３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８１（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．９８（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；２．９−４．１（m，５Ｈ，Ｈ−５およびＮＣＨ₂）；５．７９（dd，１Ｈ，Ｈ−２）；６．５（br，１Ｈ，ＮＨ）；６．７９（d，１Ｈ，Ｈ−１）実施例２１１７β−（４−メチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エンの製造出発物質として１７β−（４−メチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率７５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：３１８−３２４℃ 実施例２２１７β−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エンの製造出発物質として１７β−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率７３％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２７８−２８２℃ 実施例２３１７β−（４，４−ペンタメチレンピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エンの製造出発物質として１７β−（４，４−ペンタメチレンピペリジノカルボニル）− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率７５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：３０８−３１１℃ 実施例２４１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタ−１，１６−ジエンの製造出発物質として１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率６２％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２８８−２９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：１．０１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１０（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；１．２４および１．２５（２*d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．０５および２．２３（２*m，２Ｈ，Ｈ−１５）；３．３５（m，１Ｈ，Ｈ−５）；４．００−５．１（vbr，２Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨ₃）；５．７１（m，１Ｈ，Ｈ−１６）；５．８０（dd，１Ｈ，Ｈ−２）；６．１９（br，１Ｈ，ＮＨ）；６．８０（d，１Ｈ，Ｈ−１）実施例２５１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタ−１，１６−ジエンの製造出発物質として１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１７の方法に従い、収率５７％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２８４−２８７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：１．０１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．１２（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃）；１．２２および１．２９（２*d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．０５および２．２４（m，２Ｈ，Ｈ−１５）；３．３５（m，１Ｈ，Ｈ−５）；３．９５−４．１８（m，２Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨ₃）；５．８２（dd，１Ｈ，Ｈ−２）；５．８７（m，１Ｈ，Ｈ−１６）；６．２４（br，１Ｈ，ＮＨ）；６．８１（d，１Ｈ，Ｈ−１）実施例２６１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタンの製造出発物質として１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１３の方法に従い、収率８８％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：２００−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．７１（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．９０（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；１．２１（d，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；２．９２（s，３Ｈ，ＮＣＨ₃）；３．０５（dd，１Ｈ，Ｈ−５）；４．０−５．０（２*vbr，２Ｈ，２*ＮＣＨ−ＣＨ₃）；６．１２（br，１Ｈ，ＮＨ）実施例２７１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタンの製造出発物質として１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１３の方法に従い、収率８５％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：１２６−１２９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８３（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；２．９４（s，３Ｈ，ＮＣＨ₃）；２．８−４．１（m，５Ｈ，Ｈ−５およびＮＣＨ₂）実施例２８１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタンの製造出発物質として１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−４−メチル− ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エンを用いたこと以外は実施例１３の方法に従い、収率８７％で標題化合物を得た。ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δppm：０．８０（s，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．９１（s，３Ｈ，１９−ＣＨ₃）；２．９４（s，３Ｈ，ＮＣＨ₃）；２．８−４．１（m，５Ｈ，Ｈ−５およびＮＣＨ₂）実施例２９油状注射液の製造活性成分を注射液製造のための安息香酸ベンジルおよびひまし油の混合物に溶解し、ついで溶液に所望量までひまし油を加える。続いて溶液をバクテリアおよび異物質がなくなるまで濾過し、ついでアンプルに充填し、加熱滅菌する。１ｍｌ量の組成物の成分は以下の通りである：活性成分５０ｍｇ安息香酸ベンジル１２０ｍｇひまし油１ｍｌ同じ結果でひまし油の代わりにヒマワリ油を使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者コルラール、ラースローハンガリー、ハー―8200ヴェスプレーム、フンニャディ36番 (72)発明者ロヴァシュネー、マルシャイ・マーリアハンガリー、ハー―1145ブダペスト、ウィヴィデーク・テール５番 (72)発明者バログ、ガーボルハンガリー、ハー―1181ブダペスト、チョントヴァーリ・カー・テー・ウー18番 (72)発明者チェヒ、アッティラハンガリー、ハー―2131ゴド、ラーンツィード・ウー７エ番 (72)発明者ヤーボル、アンドラーシュハンガリー、ハー―1118ブダペスト、トルバージ・ウー８番 (72)発明者ハヨーシュ、ジョエルジハンガリー、ハー―1026ブダペスト、ガーボル・アーロン・ウー59番 (72)発明者スポルニュ、ラースローハンガリー、ハー―1114ブダペスト、サボルチュカ・エム・ウー７番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素またはＣ_1-3アルキル基であり；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素またはＣ_1-4アルキル基を表す。ただし、ｎが５より大の場合のみ、両方とも水素を意味することができ；またはＲ¹およびＲ²は、両方とも炭素原子５〜７個含むα，ω−アルキレン基を表し、上記アルキレン基の末端炭素原子は同じ環員炭素原子に結合しており、ｎは４，５，６または７であり； −−−結合線は、単結合または二重結合を表す］で示される新規な１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体。２．１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１６−エン、１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１６−エン、１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１６−エン、１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタン、１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタン、１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタン、１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン、１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン、１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン、１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン、１７β−（４−メチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン、１７β−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン、１７β−（４，４−ペンタメチレンピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン、１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタ−１，１６−ジエン、１７β−（２，５−ジメチルピロリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタ−１，１６−ジエン、１７β−（２，６−ジメチルピペリジノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン、１７β−（ヘプタメチレンイミノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタン、１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタン、１７β−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタンおよび１７β−（４−メチルピペリジノカルボニル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタンからなる群から選ばれる化合物。３．医薬産業において通常使用される充填、希釈、安定化、ｐＨ−および浸透圧−調整および／または製剤化−促進添加剤との混合物中に、活性成分として１種またはそれ以上の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−−−−結合線は請求項１と同じ意味である］で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の治療学的効果量を含む５α−レダクターゼ酵素−阻害作用を有する医薬組成物。４．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素またはＣ_1-3アルキル基であり；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素またはＣ_1-4アルキル基を表す。ただし、ｎが５より大の場合のみ、両方とも水素を意味することができ；またはＲ¹およびＲ²は、両方とも炭素原子５〜７個含むα，ω−アルキレン基を表し、上記アルキレン基の末端炭素原子は同じ環員炭素原子に結合しており、ｎは４，５，６または７であり； −−−結合線は、単結合または二重結合を表す］で示される新規な１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の製造方法であって、一般式（II）：［式中、Ｒおよび−−−−結合線は上記と同じ意味であり、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表す］で示される１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体を、一般式（III）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは上記と同じ意味である］で示される環状アミンと、両性イオン非プロトン性溶媒中、パラジウム（II）塩、第三級アミン塩基およびホスフィンの存在下またはパラジウム（II）複合体および第三級アミン塩基の存在下、一酸化炭素雰囲気中で３５℃〜８０℃間の温度で反応させ、所望により、得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｃ₅とＣ₆原子間の−−−− 結合線およびｎは上記と同じ意味であり、Ｃ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合およびＣ₁とＣ₂原子間に単結合を含む］で示される化合物を脱水素し、Ｃ₁とＣ₂ 原子間およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合を含む一般式（Ｉ）［Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｃ₅とＣ₆原子間の−−−−結合線およびｎは、上記と同じ意味である］で示される化合物を得、および／または、所望により、得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ｃ₅とＣ₆原子間およびＣ₁とＣ₂原子間の−−−−結合線は上記と同じ意味であり、Ｃ₁₆とＣ₁₇ 原子間に二重結合を含む］で示された化合物を接触水素化により転換し、−−− − 結合線として単結合を含む一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、上記と同じ意味である］で示される化合物を得、および／または、所望により、得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、上記と同じ意味であり、Ｃ₁とＣ₂原子間、Ｃ₅とＣ₆原子間およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間に単結合を含む］で示される化合物を脱水素し、Ｃ₁とＣ₂原子間に二重結合を含む一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは、上記と同じ意味であり、−−−− 結合線はＣ₅とＣ₆原子間およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間の単結合を意味する］で示される化合物を得ることを特徴とする方法。５．パラジウム（II）塩としてパラジウム（II）ジアセテートまたはパラジウム（II）ジクロリド、第三級アミン塩基としてトリエチルアミンおよびホスヒンとしてトリフェニルホスヒン、１，４−ビス−（ジフェニルホスヒノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスヒノ）エタンまたは１，３−ビス（ジフェニルホスヒノ）プロパンを用いる、請求項４記載の方法。６．パラジウム（II）塩とトリフェニルホスヒンの複合体、好ましくは、［ビス（トリフェニルホスヒノ）パラジウム（II）］−ジクロリドまたは−ジアセテートを用いる、請求項４記載の方法。７．両性イオン非プロトン性溶媒としてジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いる、請求項４記載の方法。８．一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびＣ₅とＣ₆原子およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間の−−−−結合線は請求項１におけると同じ意味であり、Ｃ₁とＣ₂原子間に単結合を含む］で示される化合物のＣ₁とＣ₂原子間の脱水素を、シリル化剤、好ましくはビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドの存在下、キノン型物質、好ましくは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いることにより行うものである、請求項４記載の方法。９．一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびＣ₅とＣ₆原子およびＣ₁₆とＣ₁₇原子間の−−−−結合線は請求項１におけると同じ意味であり、Ｃ₁とＣ₂原子間に単結合を含む］で示される化合物のＣ₁とＣ₂原子間の脱水素を、ベンゼンセレン酸無水物を用いることにより行うものである、請求項４記載の方法。１０．一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびＣ₁とＣ₂原子およびＣ₅ とＣ₆原子間の−−−−結合線は上記と同じ意味であり、Ｃ₁₆とＣ₁₇原子間に二重結合を含む］で示される化合物の接触水素化をアルコール性溶液中、水素ガスおよびパラジウム炭素触媒の存在下；またはギ酸媒体中パラジウム炭素触媒の存在下；または氷酢酸媒体中水素ガスおよび酸化白金触媒の存在下で行うものである、請求項４記載の方法。１１．活性成分としての１種またはそれ以上の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、ｎおよび−−−−結合線は請求項１におけると同じ意味である］で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の治療学的効果量と、医薬産業において通常使用される充填、希釈、安定化、ｐＨ−および浸透圧−調整および／または製剤化−促進添加剤とを混合し、この混合物を医薬組成物に転換することを特徴とする５α−レダクターゼ酵素−阻害作用を有する医薬組成物の製造方法。１２．一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよび−−−−結合線は請求項１におけると同じ意味である］で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の治療学的効果量を単独または医薬組成物の形態で治療されるべき患者に投与することを特徴とする、ひとを含む哺乳動物の５α−レダクターゼ酵素活性阻害方法。