JPH08502055A

JPH08502055A - ２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法

Info

Publication number: JPH08502055A
Application number: JP6508838A
Authority: JP
Inventors: ハンソン，ジョン・クリストファー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1996-03-05
Also published as: WO1994007892A1; EP0662970A1; GB9220585D0

Abstract

(57)【要約】２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジンのイミダゾール閉環からなる２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法本発明は、医薬化合物の製造における中間体として有用な化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）：で示される２−アミノ−６−クロロプリン（ＡＣＰ）化合物は、ＥＰ−Ａ−１４１９２７（実施例１）およびＥＰ−Ａ−１８２０２４（実施例２）に開示されているペンシクロヴィル（penciclovir）およびファムシクロヴィル（famciclovir ）などのヌクレオシド類似体抗ウイルス剤の製造において有用な中間体である。該中間体は、適切な側鎖前駆体で９−置換され、次いで、６−クロロ部分をヒドロキシ（グアニン）または水素（２−アミノプリン）に転換される。ＥＰ−Ａ−２０３６８５（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group p.l.c.））には、塩素イオンを含有する相転移触媒の存在下、グアニンを塩素化剤と反応させることからなる、前記定義の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が開示されている。今、中間体としてグアニンを使用する必要性を取り除き、ＡＣＰと不可逆的に反応するピリミジンからの他の可能な経路を回避する新規方法が見いだされた。この新規方法は、縮合反応を利用して、２,４,５−トリアミノピリミジンからプリンを形成する。したがって、本発明は、２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジンのイミダゾール閉環からなる２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法を提供するものである。イミダゾール閉環のための適切な試薬としては、酢酸ジエトキシメチルおよびオルトギ酸トリエチルなどの好適なカルバニオン発生縮合剤が挙げられる。該反応は、好ましくは、付加溶媒の不在下あるいは好適な不活性溶媒の存在下、８０℃以上の高温で行われる。２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジンは、ＥＰ−Ａ−３３５３５５の記載に従って、または、２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジンもしくは２,４,５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンから製造される公知化合物である。本発明を、以下のスキームおよび実施例を参照して説明する。スキーム２−アミノ−６−クロロプリン（ＡＣＰ）の製造実施例２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジン中間体Ａ．２,５−ジアミノ−４,６−ジクロロピリミジン（ＷＯ９１／０１３１０におけると同様に製造した）（１０.８g）および濃アンモニア水溶液（３０ml）を、１０５℃で１８時間、密封容器中で一緒に加熱し、次いで、冷却した。水（１０ml）中のＮaＯＨ２.３４gを添加し、２０℃で、少量（２５ml）に濃縮することによって、過剰のアンモニアを留去した。２Ｎの希ＨＣl３５mlおよび水１０mlを添加し、加熱して溶解させ、炭素で処理し、熱濾過し、冷却して結晶化させ、次いで、濾過して、２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジン・塩酸塩８.９３gおよび濃縮による第２の回収物１.２８gを総収率８７％で得た。［より高い酸濃度では、二塩酸塩・一水和物が得られる。］Ｂ．２,４,５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジン遊離塩基（２.８２g）、塩化トリエチルメチルアンモニウム（２０g）およびオキシ塩化リン（２５ml ）（４１g）を攪拌し、１０５゜に２４〜４８時間加熱した。該反応は、h.p.l.c. によってほとんど終了したことが判明した。多少過剰のオキシ塩化リンを１３０ ℃の温度で１時間かけて留去した。該反応混合物を氷水中に注いで約６０℃の温度を維持して、加水分解を完了させた。多少の水／ＨＣlを留去し、ＫＯＨを添加して、異なるpＨで一塩酸塩または遊離塩基を結晶化させた。ＡＣＰの製造Ａ．２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジン・塩酸塩（３.９２g、０. ０２Ｍ）および酢酸ジエトキシメチル（３２ｇ）を９５℃で１０時間加熱し、エタノールを留去した。ＡＣＰおよびホルミルＡＣＰの２種類の生成物が得られた。h.p.l.c.により該反応が完了したことを調べた後、該反応混合物を２０℃に冷却し、２ＮＨＣl２０mlを添加して、溶液を得た。該溶液は、徐々に結晶化した。２時間攪拌した後、該混合物を濾過して、２−アミノ−６−クロロプリン・塩酸塩（２.１６g）を得た。溶液の濃縮により第２の回収物を得た（０.５g）。総収率６４％。塩酸塩１gを水（２０ml）中に懸濁させ、ＮaＯＨ０.３８gをpＨ１２まで添加し、該溶液を５０℃に加温した。該溶液を木炭上で濾過し、アセトン（８ml）を添加し、（加熱しつつ）pＨを７.５に調節して、２−アミノ−６−クロロプリン（０.８４g、９８％）を得た。Ｂ．２,４,５−トリアミノ−６−クロロプリン・塩酸塩およびオルトギ酸トリエチル（２６ml）を１０５℃で一晩加熱し、生成されたエタノールを留去した。 h.p.l.c.により該反応が完了したことを調べた後、冷却し、２Ｎ塩酸（２０ml）を添加して、溶液を得た。該溶液は、徐々に結晶化した。固体および液体をpＨ１１.８に塩基性化し、８０ml（濾過した総溶液）中５０ ℃で炭素０.４gで処理し、アセトン８mlを添加し、（加熱しつつ）４ＮＨＣlで pＨを７.５に調節して、生成物を結晶化させた。該生成物を濾過し、洗浄し、次いで、乾燥させた。収量２.１２g ＡＣＰ６２.５％ ¹³Ｃ n.m.r.、δ＝１５９.８、１５５.２、１４８.９、１４１.２、１２３.０ppm（Ｄ₆ＤＭＳＯ中）、ＡＣＰと同一。ＡＣＰは、ジメチルホルムアミド中ＰＯＣl₃で処理することによって、２,４, ５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンから直接製造することもできる。

Claims

【特許請求の範囲】１．２,４,５−トリアミノ−６−クロロピリミジンをイミダゾール閉環させることを特徴とする２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法。２．イミダゾール閉環のためのカルバニオン発生縮合剤が酢酸ジエトキシメチルまたはオルトギ酸トリエチルである請求項１記載の製造方法。３．反応が付加溶媒の不在下または好適な不活性溶媒の存在下、８０℃以上の高温で行われる請求項１または２記載の製造方法。４．請求項１〜３のいずれか１項記載の方法で２−アミノ−６−クロロプリンを製造し、次いで、２−アミノ−６−クロロプリンを該プリンの９位で側鎖前駆体と反応させ、所望により、６−クロロ置換基を転換させることを特徴とするヌクレオシド類似体抗ウイルス剤の製造方法。５．ファムシクロヴィル（famciclovir）の製造のための請求項４記載の製造方法。６．ペシクロヴィル（penciclovir）の製造のための請求項４記載の製造方法。