JPH0841025A - 光学的に純粋な１，４−ジヒドロピリジンの製造方法 - Google Patents

光学的に純粋な１，４−ジヒドロピリジンの製造方法

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JPH0841025A
JPH0841025A JP7107539A JP10753995A JPH0841025A JP H0841025 A JPH0841025 A JP H0841025A JP 7107539 A JP7107539 A JP 7107539A JP 10753995 A JP10753995 A JP 10753995A JP H0841025 A JPH0841025 A JP H0841025A
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ローラン フィリップ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学的に純粋な1,4-ジヒドロピリジンの製造
方法を提供する。 【構成】 ジヒドロピリジンのラセミ体によりエステル
化されたキラル（ＲもしくはＳ）乳酸のカルシウム塩の
結晶化を含む、下式Ia又はIb 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、光学的に純粋な1,4-ジヒドロピ
リジンの製造方法に関する。下式
【０００２】
【化９】
【０００３】（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で
あり、基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロ
もしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子
を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）で表さ
れる1,4-ジヒドロピリジンが治療に有効な誘導体の合成
に高い価値を有する化合物であることは知られている。
そのような誘導体の例として、ニカルジピン及びニフェ
ジピンが例示される。
【０００４】しかしながら、これらの化合物はすべて非
対称中心を有しており、異性体の形状である。異性体を
分離できること又は光学的に純粋な形状のものを製造で
きることが重要である。しかしながら、現在、式Ｉのジ
ヒドロピリジン鏡像体を簡単にかつ経済的に製造する方
法は存在しない。
【０００５】現在知られている方法は、種々の手段によ
るジアステレオ異性体の分離に基づいており、この手段
は、以下のものを含んでいる。キラルカラムにおける調
製クロマトグラフィーの使用（この方法はいまだ産業化
することができず、高価な固定相を使用する(M.Kajino
ら、Chem. Pharm. Bull. 37(8) 2225-2228 (1989))。エ
トキシメチルもしくはベンジル基によるジヒドロピリジ
ンの窒素のブロッキング、及びシンコニンもしくはシン
コニジンタイプのキラル塩基によるジヒドロピリジンの
酸官能基の塩化。こうして得られた２種のジアステレオ
異性体の塩は分画結晶化による分離される。この塩を酸
性化し、次いでエトキシメチル基の加水分解もしくはベ
ンジル基の触媒水素化により分割された酸（Ｒもしくは
Ｓ）へ戻される。この方法は高価なかつ毒性のある有機
塩基を使用する。従って、これをその後の操作のために
完全に除去されなければならなかった。さらに、この方
法は長時間を要し、間に休みを取ると、その分子の価格
を高めてしまう（T.Shibanuma ら、Arzneim. Forsch/Dr
ug Res. 38 (II), 11a (1988) 。
【０００６】ジヒドロピリジンカルバモイルメチルエス
テルの酵素による選択的加水分解。このエステルは接近
させることが困難でありかつ費用がかかる。さらに、用
いてもよい酵素はプロテアーゼ、特にSEAPROSE-Sであ
り、これは非常に高価である(Y. Hiroseら、Tetrahedro
n Letters, 34, 37, 5915-5918, 1993) 。
【０００７】本発明は、ジヒドロピリジンのラセミ体に
よりエステル化されたキラル（ＲもしくはＳ）乳酸のカ
ルシウム塩が、水中での結晶化速度が大きく異なる２種
のジアステレオ異性体を形成したという観察に基づくも
のである。この注目すべき特性は非対称中心を有するジ
ヒドロピリジン鏡像体の分離法の開発に用いられた。
【０００８】本発明の主題は、下式Ia又はIb
【０００９】
【化１０】
【００１０】（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で
あり、基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロ
もしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子
を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）で表さ
れる1,4-ジヒドロピリジンの製造方法であって、下式II
【００１１】
【化１１】
【００１２】で表される1,4-ジヒドロピリジンのラセミ
体によりエステル化された乳酸のカルシウム塩を結晶化
し、下式IIIa又はIIIb
【００１３】
【化１２】
【００１４】で表されるカルシウム塩結晶を分離し、こ
の式IIIa又はIIIbで表される結晶化された塩を加水分解
することを含む方法である。
【００１５】式IIのカルシウム塩の製造は a)下式IV
【００１６】
【化１３】
【００１７】（上式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基で
ある）で表されるアルキル(R) もしくは(S) ラクテート
のアセトアセテート、下式Ｖ
【００１８】
【化１４】
【００１９】（上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基で
ある）で表されるアルキルアミノクロトネート、及び下
式VI
【００２０】
【化１５】
【００２１】（上式中、基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、
フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチル基を表
し、他方は水素原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロ
ロ基を表す）で表される芳香族アルデヒドを反応させ、
下式VII
【００２２】
【化１６】
【００２３】で表される乳酸エステルを得ること、 b)温和な条件において式VII の化合物を鹸化して下式VI
II
【００２４】
【化１７】
【００２５】で表される化合物を得ること、 c)式VIIIの化合物を式IIのカルシウム塩に転化するこ
と、により行ってよい。
【００２６】このように、ジヒドロピリジンはＲもしく
はＳ乳酸エステルアセトアセテート、アルキルアミノク
ロトネート及び3-ニトロベンズアルデヒドを用いて合成
される。この乳酸エステルは温和な条件で鹸化され、次
いで例えば、炭酸水素ナトリウム及び塩化カルシウムに
よりカルシウム塩に転化される。数分後、２種のジアス
テレオ異性体の一方は結晶化する。これは濾過により分
離され、洗浄され、そして加水分解され、酸に戻され
る。他のジアステレオ異性体は数日後に結晶化するが、
この結晶は不純物が多い。
【００２７】式IaもしくはIbの所望の化合物を得るため
に適当な乳酸エステルを選択することが十分である。従
って、アルキル(R)-(+)-ラクテート（例えばイソブチル
(R)-(+)-ラクテート）は式Iaの(R)-(-)-ジヒドロピリジ
ンを与え、アルキル(S)-(-)-ラクテート（例えばエチル
(S)-(-)-ラクテート）は式Ibの(S)-(+)-ジヒドロピリジ
ン酸を与える。
【００２８】以下に示す例は本発明を説明する。例１ (S)-(+)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5- ジカルボン酸モノメチルエステルの
製造 115g(1モル) のメチルアミノクロトネート及び151g(1モ
ル) の3-ニトロベンズアルデヒドを202g(1モル) のエチ
ル(S)-(-)-ラクテートアセトアセテートに加える。この
混合物を 110〜120 ℃に４時間加熱する。これを冷却
し、１リットルのメタノール内に希釈する。この混合物
を１モルの苛性ソーダ（d=1.33) を用いて20℃を越えな
いようにして塩基化する。この混合物を10分間攪拌し、
その間、温度を20℃以下に保つ。
【００２９】この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン
で酸性化しかつ抽出する。有機溶液を１リットルの炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。形成したナトリウム塩
を激しく攪拌しながら100ml の水に溶解した111g(1モ
ル) の塩化カルシウムで置換する。
【００３０】カルシウム塩は沈澱する。これを濾過し、
母液（これは好ましくは反対のジアステレオ異性体を含
む）を除去する。120gのカルシウム塩(0.27 モル、予期
されたジアステレオ異性体の54％）が得られる。
【００３１】無水媒体中で鹸化後、85g の粗生成物が単
離され、これは精製すると60g の生成物(0.18 モル、予
期された鏡像体の36％）を与える。 [α] D ＝＋19.4 (ｃ＝1.0 、アセトン) 、（％ ee)＝
98.0
【００３２】例２ (R)-(-)-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5- ジカルボン酸モノメチルエステルの
製造 115g(1モル) のメチルアミノクロトネート及び151g(1モ
ル) の3-ニトロベンズアルデヒドを230g(1モル) のイソ
ブチル(R)-(+)-ラクテートアセトアセテートに加える。
この混合物を 110〜120 ℃に４時間加熱する。これを冷
却し、１リットルのメタノール中に希釈する。この混合
物を１モルの苛性ソーダ（d=1.33) を用いて20℃を越え
ないようにして塩基化する。この混合物を10分間攪拌
し、その間、温度を20℃以下に保つ。
【００３３】この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン
で酸性化しかつ抽出する。有機溶液を１リットルの炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。形成したナトリウム塩
を激しく攪拌しながら100ml の水に溶解した111g(1モ
ル) の塩化カルシウムで置換する。
【００３４】カルシウム塩は沈澱する。これを濾過し、
沸騰水で洗浄し、次いで乾燥する。母液（これは好まし
くは反対のジアステレオ異性体を含む）を除去する。14
0gのカルシウム塩(0.315モル、予期されたジアステレオ
異性体の63％）が得られる。
【００３５】無水媒体中で鹸化後、102gの粗生成物が単
離され、これは精製すると82g の生成物(0.247モル、予
期された鏡像体の49.4％）を与える。 [α] D ＝−20( ｃ＝1.0 、アセトン) 、（％ ee)＝ 9
6.8

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式Ia又はIb 【化１】 （上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、 基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、クロロもしく
    はトリフルオロメチル基を表し、他方は水素原子を表
    し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）で表される
    1,4-ジヒドロピリジンの製造方法であって、下式II 【化２】 で表される1,4-ジヒドロピリジンのラセミ体によりエス
    テル化された乳酸のカルシウム塩を結晶化し、下式IIIa
    又はIIIb 【化３】 で表されるカルシウム塩結晶を分離し、この式IIIa又は
    IIIbで表される結晶化された塩を加水分解することを含
    む方法。
  2. 【請求項２】 式IIで表されるカルシウム塩を製造する
    ため、 a)下式IV 【化４】 （上式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基である）で表さ
    れるアルキル(R) もしくは(S) ラクテートのアセトアセ
    テート、下式Ｖ 【化５】 （上式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である）で表さ
    れるアルキルアミノクロトネート、及び下式VI 【化６】 （上式中、基Ｘ1 とＸ2 の一方はニトロ、フルオロ、ク
    ロロもしくはトリフルオロメチル基を表し、他方は水素
    原子を表し、又はＸ1 とＸ2 は共にクロロ基を表す）で
    表される芳香族アルデヒドを反応させ、下式VII 【化７】 で表される乳酸エステルを得ること、 b)温和な条件において式VII の化合物を鹸化して下式VI
    II 【化８】 で表される化合物を得ること、 c)式VIIIの化合物を式IIのカルシウム塩に転化するこ
    と、を含む請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 式IVの化合物としてアルキル(R)-(+)-ラ
    クテートのアセトアセテートが用いられ、式Iaの(R)-
    (-)-1,4-ジヒドロピリジンが得られる、請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 式IVの化合物としてアルキル(S)-(-)-ラ
    クテートのアセトアセテートが用いられ、式Ibの(S)-
    (+)-1,4-ジヒドロピリジンが得られる、請求項２記載の
    方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
DE4233586A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Bayer Ag 3-Imino-3-alkoxy-propionsäurelactate und deren tautomere Acrylsäurelactate

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GR3031223T3 (en) 1999-12-31
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ATE182584T1 (de) 1999-08-15
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FR2719585A1 (fr) 1995-11-10
CA2148421C (en) 2005-04-12
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US5633383A (en) 1997-05-27
EP0680952B1 (fr) 1999-07-28
CA2148421A1 (en) 1995-11-06

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