JPH0840898A

JPH0840898A - 硝酸オキシコナゾールの外用液状製剤

Info

Publication number: JPH0840898A
Application number: JP17697194A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Kuno; 悟司久野; Shiyouzou Yamori; 章三矢森
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1994-07-28
Publication date: 1996-02-13

Abstract

(57)【要約】【目的】イミダゾール系抗真菌性薬物である硝酸オキ
シコナゾールよりなる外用液状製剤の提供を目的とす
る。【効果】硝酸オキシコナゾールの外用液状製剤におい
て、低級アルコールの処方量の減量及び再結晶による結
晶の析出の抑制により、皮膚刺激の軽減及び角質への浸
透性の向上を同時に実現した製剤が、高いｐＨ域におい
て硝酸オキシコナゾールの安定性を確保しつつ提供され
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾール系抗真菌
性薬物である硝酸オキシコナゾールよりなる外用液状製
剤に関する。

【０００２】更に詳しくは、外用液状製剤としたとき
に、硝酸オキシコナゾールが経皮吸収に優れ、かつ経時
において物理化学的に安定な抗真菌性外用剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】硝酸オキシコナゾールは、２´，４´−
ジクロロ−２−イミダゾール−１−イルアセトフェノン
（Ｚ）−〔Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）オキシ
ム〕硝酸塩（分子式：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｃ₁₄Ｎ₃Ｏ・ＨＮＯ₃、分
子量：４９２．１５）の化学名を有し、強力な抗真菌作
用と広範囲な抗真菌スペクトルを有するとともにグラム
陽性菌などの細菌に対しても抗菌作用を示すことが明ら
かにされている（「化学療法の領域」１９９１年２月号
５９７〜６０３頁）。しかし、硝酸オキシコナゾール
は水に極めて溶けにくく、エタノールに溶解したチンキ
剤または軟膏剤として使用されている。エタノールなど
低級アルコールを溶剤とするチンキ剤は溶剤が揮散し易
く、硝酸オキシコナゾールに適用し、これを患部に塗布
した際、溶剤が即時揮散し、硝酸オキシコナゾールは塗
布面に結晶として析出する。このことより塗布面から硝
酸オキシコナゾールの経皮吸収性は低下し、十分な薬効
を期待することはできない。更に揮発性溶剤、たとえば
エタノールのような低級アルコールは「今日の皮膚外用
剤」（昭和５６年５月１５日、南山堂発行）２４１〜２
４４頁に示されているように刺激性を有し、病巣が浸潤
または化膿を伴い、びらん性である場合、薬剤の適用が
できず、また、使用時に発赤をきたす場合は、使用を中
止しなければならない等の問題がある。

【０００４】揮発性溶剤の刺激性を改善する目的で、エ
タノール等の揮発性溶剤を減じた場合、硝酸オキシコナ
ゾールが外用液状製剤の調製時にすでに溶解しない場合
があり、また刺激性のない程度の少量のエタノール添加
により溶解させた場合でも保存期間中の結晶の析出は抑
えられず目的とする製剤は得られない。他にエタノール
無添加の方法として、溶解補助剤、例えばマクロゴール
４００（日本薬局方十二局収載。以下ＰＥＧ４００と略
す。）を用いる方法もあるが、ＰＥＧ４００の配合割合
が多い場合、塗布面が乾燥せず油状物が残留し、使用感
が悪く、角質への浸透性も低くなり、逆に治療効果が発
揮されない。

【０００５】一方、軟膏剤の場合は、硝酸オキシコナゾ
ールが水にも油性基剤にも不溶であることから、軟膏基
剤に結晶を分散させて製剤化されており、硝酸オキシコ
ナゾールの皮膚接触性が劣ることに加え、経皮吸収が不
十分である。

【０００６】また、硝酸オキシコナゾールの溶液状態で
の安定性は、酸性側ではほぼ安定であるが、アルカリ性
側では不安定で分解に伴い、含量の低下を認め、分解物
として異性体であるＥ体が検出されることが明らかにさ
れている（「化学療法の領域」１９９１年３月号６０
４〜６１０頁）。

【０００７】一般に薬剤の効果を向上させるため、主薬
の他、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤等の配合剤を加える
が、実施例に示すようにリドカイン、ジフェンヒドラミ
ン等の有機塩基を配合した際、液状製剤がｐＨ７〜１０
付近つまり中性〜弱アルカリ性になる場合がある。従っ
て、硝酸オキシコナゾールへの配合は困難である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、硝酸
オキシコナゾールの外用液状製剤において、低級アルコ
ールの処方量の減量及び再結晶による結晶の析出の抑制
により、皮膚刺激の軽減及び角質への浸透性の向上を同
時に実現した製剤を、高いｐＨ域において硝酸オキシコ
ナゾールの安定性を確保しつつ提供することにある。

【０００９】本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、硝酸
オキシコナゾールの外用液状製剤においてクロタミトン
を結晶析出防止剤として配合し、皮膚を刺激する低級ア
ルコール及び使用感を妨げる溶解補助剤の配合量を減少
することにより、有効成分の該製剤中における析出の抑
制、また硝酸オキシコナゾールが不安定化する弱アルカ
リ域における有効成分の安定性の確保、更に有効成分の
皮膚浸透性の向上を見いだし、上記目的を達成するに至
った。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、硝酸オキシコ
ナゾール０．３〜３．０重量％、クロタミトン１〜１０
％、溶解補助剤５〜２０重量％、低級アルコール０〜
２０重量％、水４０〜８０重量％からなる硝酸オキシコ
ナゾールの外用液状製剤に関する。

【００１１】更に詳しく説明すると、硝酸オキシコナゾ
ールの配合量は、液状製剤中抗真菌効果が十分発揮され
る量、すなわち、０．３〜３．０重量％であり、好まし
くは０．５〜３．０重量％である。

【００１２】当該抗真菌液状製剤中に０．３重量％未満
である場合、十分な抗真菌効果が発現されず、また、
３．０重量％を越える場合、硝酸オキシコナゾールが容
器内で安定に分散されず、常に一定の状態で塗布できな
くなるからである。

【００１３】外用液状製剤中の溶媒は、水、低級アルコ
ール、溶解補助剤またはこれらの混合物を用いる。この
うち、低級アルコールは患部への刺激を考慮し、総量に
対し１０重量％以下の範囲が好ましい。低級アルコール
は、炭素数１〜４個のアルコールであり、エタノールま
たはイソプロパノールが好ましく、変性アルコールも使
用可能である。また、水は通常精製水が使用される。

【００１４】クロタミトンは、該揮発性溶剤の少ない液
状製剤において硝酸オキシコナゾールの溶解または乳化
分散を安定化し、長期保存しても薬物の結晶の析出を抑
制するのに有効な成分である。

【００１５】クロタミトンの配合量は液状製剤中１〜１
０重量％、好ましくは３〜１０重量％である。液状製剤
中におけるクロタミトンの配合割合が１重量％未満の場
合、冷蔵時結晶が析出し、また、１０重量％を越える
と、調製液が分離し不均一となるからである。

【００１６】本発明の抗真菌液状製剤には、このほか、
必要に応じ、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、イ
ソプロピルメチルフェノール等の殺菌防腐剤、リドカイ
ン、ジブカイン等の局所麻酔剤、グリチルリチン酸、ア
ラントイン等の抗炎症剤、ｌ−メントール、ｄ−カンフ
ル等の清涼化剤、尿素、フタル酸ジエチル等の角質溶解
剤、アルミニウムクロロヒドロキシド、酸化亜鉛等の収
れん保護剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ス
テアリン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤、ポリビニ
ルピロリドン、ジメチルシロキサン、ガム類等の高分
子、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
等の金属封鎖剤、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン
酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、流動パラフィン、ミリス
チン酸イソプロピル等の油性成分等を配合することがで
きる。本発明の抗真菌液状製剤は、通常用いられる方法
に従って液剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール
剤等の各種製剤に調製される。

【００１７】本発明の外用液状製剤は、上述の成分を加
温、混合、撹拌して乳化または溶解し、製造することが
できる。

【００１８】

【実施例】以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更
に具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例
のみに限定されるものではない。

【００１９】（実施例１）硝酸オキシコナゾール（以
下、ＯＣＺと略す。）１ｇ、ＰＥＧ４００２０ｇを混
合し、６０゜に加温して溶解した。つぎに、ポリオキ
シエチレン（６０）硬化ヒマシ油（以下、ＨＣＯ６０と
略す。）３ｇ、クロタミトン５ｇ、エタノール５ｇ及び
水を６５．８８ｇ加えて乳化し、外用液状製剤を得た。

【００２０】以下同様に、実施例２から１１まで表−１
に示す成分及び成分量でＯＣＺの外用液状製剤を得た。

【００２１】

【表１】

【００２２】（比較例１）ＯＣＺ及びＰＥＧ４００のみ
からなる外用液状製剤（比較例２）比較例１の外用液状製剤の内、ＰＥＧ４０
０を３０ｇ加えることとし、精製水を２５ｇ、エタノー
ルを４４ｇ加えた外用液状製剤（比較例３）比較例１の外用液状製剤の内、ＰＥＧ４０
０を６０ｇ加えることとし、エタノールを３９ｇ加えた
外用液状製剤（比較例４）実施例１の外用液状製剤の内、クロタミト
ンを除き、エタノールを２０ｇ加えた外用液状製剤以上の比較例の処方を表−２に示す。

【００２３】

【表２】

【００２４】（試験例１）実施例１及び比較例１〜３に
ついて、下記の試験を行い、結果を表−３に示した。

【００２５】外用液状製剤ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚浸
透試験ｉｎｖｉｔｒｏ経皮吸収試験（「経皮・経粘膜吸収
製剤の開発と新しい試験・実験・評価法の実際」昭和６
１年１１月３０日テクノアイ出版部発行５６６〜５６
９頁）を参考に試験装置を簡略化した装置を用いて試験
した。

【００２６】皮膚の代用品としてシリコーン基剤（商標
ＳＩＬＡＳＴＩＣＭＤＸ４−４２１０ダウコーニン
グ社製）を重合させたシリコーン膜を用いた。作成した
シリコーン膜（約０．１８ｍｍ）πｃｍ²に試料２．４
ｇを均一に塗布し、シリコーン膜を介した生理食塩水２
５ｍｌに対する２４時間後の透過量を調べた。透過量の
測定は生理食塩水中のＯＣＺをクロロホルムで抽出し液
体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法と略す。）により
透過量を測定した。

【００２７】

【表３】

【００２８】実施例１は比較例１〜３に比べ透過性のよ
い外用液状製剤であった。

【００２９】（試験例２）実施例１及び比較例４につい
て、下記の試験を行い、結果を表−４に示した。

【００３０】安定性試験調製した製剤を４０゜及び６０゜に保存し、ＯＣＺ含量
（Ｚ体）をＨＰＬＣ法により測定し、開始時を１００％
として残存率（％）を調べた。また、「化学療法の領
域」１９９１年３月号６０４〜６１０頁に用いられて
いるＴＬＣ法により主要な分解物であるＥ体の検出の有
無について表示した。

【００３１】

【表４】

【００３２】ＯＣＺが不安定な弱アルカリ域においても
安定な製剤が得られた。更に、上記実施例の冷蔵庫によ
る１カ月の保存（４゜）において結晶の析出は認められ
なかった。

【００３３】

【発明の効果】本発明により、硝酸オキシコナゾールの
外用液状製剤において、低級アルコールの処方量の減量
及び再結晶による結晶の析出の抑制により、皮膚刺激の
軽減及び角質への浸透性の向上を同時に実現した製剤
を、高いｐＨ域において硝酸オキシコナゾールの安定性
を確保しつつ提供することが可能となった。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年１１月２４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、硝酸オキシコ
ナゾール０．３〜３．０重量％、クロタミトン１〜１０
％、溶解補助剤５〜３０重量％、低級アルコール５〜
２０重量％、水４０〜８０重量％からなる硝酸オキシコ
ナゾールの外用液状製剤に関する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】硝酸オキシコナゾール０．３〜３．０重
量％、溶解補助剤５〜３０重量％、水４０〜８０重量
％、クロタミトン１〜１０重量％からなる硝酸オキシコ
ナゾールの外用液状製剤
【請求項２】低級アルコール５〜３０重量％を加えた
請求項１の硝酸オキシコナゾールの外用液状製剤
【請求項３】低級アルコール５〜１０重量％を加えた
請求項１の硝酸オキシコナゾールの外用液状製剤
【請求項４】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
１〜６重量％を加えた請求項１、請求項２または請求項
３の硝酸オキシコナゾールの外用液状製剤
【請求項５】クロタミトンが３〜１０重量％である請
求項１、請求項２、請求項３または請求項４の硝酸オキ
シコナゾールの外用液状製剤
【請求項６】ｐＨ調整剤及び／または有機塩基を配合
し、ｐＨ７〜１０である請求項１、請求項２、請求項
３、請求項４または請求項５の硝酸オキシコナゾールの
外用液状製剤