JPH08337594A - 新規化合物及びその用途 - Google Patents
新規化合物及びその用途Info
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- JPH08337594A JPH08337594A JP7145873A JP14587395A JPH08337594A JP H08337594 A JPH08337594 A JP H08337594A JP 7145873 A JP7145873 A JP 7145873A JP 14587395 A JP14587395 A JP 14587395A JP H08337594 A JPH08337594 A JP H08337594A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibacterial
- compound
- alanyl
- antitumor
- dihydroxyphenylalanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記のN-β-アラニル-5-S-グルタチオニル-
3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (5-S-GAD) 。 【効果】 この化合物は抗菌及び抗腫瘍活性を有してお
り、毒性が低い。該化合物は体表に傷をつけたセンチニ
クバエの免疫応答として体液中に出現するものであり、
その低分子量画分から得られ、分子量が約 570 であ
り、構成アミノ酸の数が僅か 5 であるために合成も容
易である。
3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (5-S-GAD) 。 【効果】 この化合物は抗菌及び抗腫瘍活性を有してお
り、毒性が低い。該化合物は体表に傷をつけたセンチニ
クバエの免疫応答として体液中に出現するものであり、
その低分子量画分から得られ、分子量が約 570 であ
り、構成アミノ酸の数が僅か 5 であるために合成も容
易である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はセンチニクバエ成虫から
分離され、合成も可能な新規化合物及びその抗菌剤及び
抗腫瘍剤としての用途に係る。本発明による化合物は一
般細菌のみならず、真菌に対しても優れた抗菌活性を示
し、毒性が低く、又抗腫瘍活性を示す。従って、該化合
物は抗菌剤又は抗腫瘍剤の有効成分として利用すること
ができる。
分離され、合成も可能な新規化合物及びその抗菌剤及び
抗腫瘍剤としての用途に係る。本発明による化合物は一
般細菌のみならず、真菌に対しても優れた抗菌活性を示
し、毒性が低く、又抗腫瘍活性を示す。従って、該化合
物は抗菌剤又は抗腫瘍剤の有効成分として利用すること
ができる。
【０００２】
【従来の技術】昆虫類にワクチン等を接種すると、その
体液中に抗菌性の生理活性物質が出現することが知られ
ている。本発明者はセンチニクバエ (Sarcophaga pereg
rina)の幼虫及び胚由来細胞に関して各種のペプチド系
抗菌性化合物の存在を発見、確認し、報告してきた (特
公平 3 - 70473 公報等)。
体液中に抗菌性の生理活性物質が出現することが知られ
ている。本発明者はセンチニクバエ (Sarcophaga pereg
rina)の幼虫及び胚由来細胞に関して各種のペプチド系
抗菌性化合物の存在を発見、確認し、報告してきた (特
公平 3 - 70473 公報等)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ペプチド系化合物を実
際に医薬品として使用するためには経口投与では安定性
に課題があり、注射投与にあっては抗原性の問題から、
ペプチド系化合物であって上市されている医薬品の有効
成分は低分子物質である場合が多い。一方、本発明者に
より従来発見・確認されてきたセンチニクバエ由来の抗
菌性物質は分子量が 3,000 - 7,000 程度のものであ
る。従って、センチニクバエ由来の生理活性物質におい
ても、分子量が更に低く、活性に富み、しかも安全性の
高い物質の発見が期待されていた。
際に医薬品として使用するためには経口投与では安定性
に課題があり、注射投与にあっては抗原性の問題から、
ペプチド系化合物であって上市されている医薬品の有効
成分は低分子物質である場合が多い。一方、本発明者に
より従来発見・確認されてきたセンチニクバエ由来の抗
菌性物質は分子量が 3,000 - 7,000 程度のものであ
る。従って、センチニクバエ由来の生理活性物質におい
ても、分子量が更に低く、活性に富み、しかも安全性の
高い物質の発見が期待されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段及び方法】本発明者はこの
ような観点に立って、センチニクバエ成虫から低分子性
物質を抽出し、E. coli K-12 594 (Strr) 株 (ストレプ
トマイシン耐性菌株) に対する抗菌活性を指標として抗
菌性を調べた結果、構成アミノ酸の数が少なく、従って
低分子量であって抗菌性において優れ且つ抗腫瘍活性を
も有している新規な化合物を見い出し、本発明の端緒を
得た。
ような観点に立って、センチニクバエ成虫から低分子性
物質を抽出し、E. coli K-12 594 (Strr) 株 (ストレプ
トマイシン耐性菌株) に対する抗菌活性を指標として抗
菌性を調べた結果、構成アミノ酸の数が少なく、従って
低分子量であって抗菌性において優れ且つ抗腫瘍活性を
も有している新規な化合物を見い出し、本発明の端緒を
得た。
【０００５】本発明による抗菌性及び抗腫瘍性化合物は
式
式
【化２】 にて示される N-β-アラニル-5-S-グルタチオニル-3,4-
ジヒドロキシフェニルアラニン (以下、「5-S-GAD」と
略記する場合がある) であって、その分子量は約570 で
あり、この化合物によって既述の課題が解決される。
ジヒドロキシフェニルアラニン (以下、「5-S-GAD」と
略記する場合がある) であって、その分子量は約570 で
あり、この化合物によって既述の課題が解決される。
【０００６】上記の化合物は、センチニクバエの成虫に
傷を与えて飼育した後に体液を採取するか、ホモジネー
ト化して原料となし、これをイオンカラムクロマトグラ
フィー及び逆相 HPLC により分離・分画処理して抗菌活
性を有する画分を採取する手法により得ることができ
る。尚、この化合物は上記の式に付記されているように
構成アミノ酸の数が 5 つと少ないのでアミノ酸の縮合
合成法及び酵素処理法の両者を利用して得ることもでき
る。
傷を与えて飼育した後に体液を採取するか、ホモジネー
ト化して原料となし、これをイオンカラムクロマトグラ
フィー及び逆相 HPLC により分離・分画処理して抗菌活
性を有する画分を採取する手法により得ることができ
る。尚、この化合物は上記の式に付記されているように
構成アミノ酸の数が 5 つと少ないのでアミノ酸の縮合
合成法及び酵素処理法の両者を利用して得ることもでき
る。
【０００７】本発明による化合物は毒性が低く、グラム
陽性菌[M. luteus (FDA 16), S.aureus IFO 12732)]、
グラム陰性菌 (E. coli K-12 594) の増殖を 30μM の
濃度で維持することにより 50% 阻害活性を示すことが
確認されている。尚、本発明による化合物は分子内にカ
テコール骨格を有しており、一般のカテコール類と同様
に各種の腫瘍細胞に対して毒性を有しており、従って抗
腫瘍活性をも示す。
陽性菌[M. luteus (FDA 16), S.aureus IFO 12732)]、
グラム陰性菌 (E. coli K-12 594) の増殖を 30μM の
濃度で維持することにより 50% 阻害活性を示すことが
確認されている。尚、本発明による化合物は分子内にカ
テコール骨格を有しており、一般のカテコール類と同様
に各種の腫瘍細胞に対して毒性を有しており、従って抗
腫瘍活性をも示す。
【０００８】本発明による化合物を投与するに際して、
全身作用を目的とする場合は対象患者の疾患状況、年
齢、性別、体重等を考慮して投与量が決定されるが、成
人 1日当り 1 - 1000mg の範囲内、好ましくは 10 - 10
0mg 程度である。尚、局所の殺菌目的のためには、本発
明による化合物が患部に少なくとも 30 - 100μM の濃
度で存在するような製剤形態で適時使用される。
全身作用を目的とする場合は対象患者の疾患状況、年
齢、性別、体重等を考慮して投与量が決定されるが、成
人 1日当り 1 - 1000mg の範囲内、好ましくは 10 - 10
0mg 程度である。尚、局所の殺菌目的のためには、本発
明による化合物が患部に少なくとも 30 - 100μM の濃
度で存在するような製剤形態で適時使用される。
【０００９】
【実施例等】次に製造例及び試験例に関連して本発明を
更に詳細に説明する。製造例 1 (5-S-GAD の抽出及び精製) センチニクバエ成虫 (10,000 匹) に対して免疫応答を
誘発させるために、微生物 (大腸菌) を付着させた針を
用いて刺し、24 時間後に酸性抽出を行った。この抽出
液を ODS-AM 120-S 50-カートリッジ (YMC) を用いて精
製した。溶出は 0.05% TFA (トリフルオロ酢酸) を含有
するアセトニトリルを用いて行った。抗菌性分子の有無
はグラム陰性菌 [E. coli K-12 594 (strr) を用いて液
体中での増菌阻害活性を調べることによりモニターし
た。幾つかの画分が抗菌活性を示したが、本例において
は TFA 酸性下で 10% アセトニトリルにて溶出した画分
に焦点をおい処、この画分は E. coli K-12 594 (strr)
に対して抗菌活性を示した。抗菌活性を有する上記の
画分を逆相 HPLC 用の YMC-Pack (R&D R-ODS-5 S-5120A
C-18) カラムにアプライした。溶出は流速 1ml/min
で、40分間をかけて0.1% TFA 含有アセトニトリルの濃
度を 0 - 40% に上昇させることにより行った。次に、
この逆相 HPLC で得られた活性画分を用いて順相 HPLC
(Carbon-500)を行った。この場合における溶出条件は流
速 1ml/minで、60分間かけて 0.1%TFA を含有するアセ
トニトリルの濃度を 0 - 30% に上昇させることであっ
た。次に最終段階として更に逆相 HPLC を行うことによ
り活性分子の 1 つを 3mg を得た。この物質を 1H-NMR
スペクトル に供した処、単一の物質であることが判明
した。
更に詳細に説明する。製造例 1 (5-S-GAD の抽出及び精製) センチニクバエ成虫 (10,000 匹) に対して免疫応答を
誘発させるために、微生物 (大腸菌) を付着させた針を
用いて刺し、24 時間後に酸性抽出を行った。この抽出
液を ODS-AM 120-S 50-カートリッジ (YMC) を用いて精
製した。溶出は 0.05% TFA (トリフルオロ酢酸) を含有
するアセトニトリルを用いて行った。抗菌性分子の有無
はグラム陰性菌 [E. coli K-12 594 (strr) を用いて液
体中での増菌阻害活性を調べることによりモニターし
た。幾つかの画分が抗菌活性を示したが、本例において
は TFA 酸性下で 10% アセトニトリルにて溶出した画分
に焦点をおい処、この画分は E. coli K-12 594 (strr)
に対して抗菌活性を示した。抗菌活性を有する上記の
画分を逆相 HPLC 用の YMC-Pack (R&D R-ODS-5 S-5120A
C-18) カラムにアプライした。溶出は流速 1ml/min
で、40分間をかけて0.1% TFA 含有アセトニトリルの濃
度を 0 - 40% に上昇させることにより行った。次に、
この逆相 HPLC で得られた活性画分を用いて順相 HPLC
(Carbon-500)を行った。この場合における溶出条件は流
速 1ml/minで、60分間かけて 0.1%TFA を含有するアセ
トニトリルの濃度を 0 - 30% に上昇させることであっ
た。次に最終段階として更に逆相 HPLC を行うことによ
り活性分子の 1 つを 3mg を得た。この物質を 1H-NMR
スペクトル に供した処、単一の物質であることが判明
した。
【００１０】試験例 1 (5-S-GAD の物理化学的特性及び
化学構造) 4% チオグリコール酸含有 6N-HCl 中において 135℃ で
3 時間加水分解した後に HITACHI L-8500 アミノ酸自
動分析装置によりアミノ酸組成を分析し、JEOLJMS-SX 1
20A 質量分析計を用い且つ m-ニトロベンジルアルコー
ル-グリセロールマトリクスを用いた FAB モードにより
ポリエチレングリコールを内部標準として高分解能 Mas
s スペクトルを測定し、パルスフィールドグラディエン
トシステムを備えた Varian UNIT Y plus 500 分光計を
用いて NMR スペクトルを測定し、Vacuum Generator ES
CA (electron spectroscopy for chemical analysis)LA
B を用いて元素分析が行われた。これらの分析の結果、
5-S-GAD は分子量が 574.19 (理論分子量 : 574.1804)
であり、1 分子当り硫黄原子 (S) を 1 個有しており、
分子式は C22H31O11N5Sにて表わされ、β-アラニン (β
-Ala) と DOPA とシステイン (Cys) とグリシン(Gly)
とグルタミン酸 (Glu) との 5 個のアミノ酸により構成
されており、その化学構造は既述の式にて示されるもの
であることが判明した。
化学構造) 4% チオグリコール酸含有 6N-HCl 中において 135℃ で
3 時間加水分解した後に HITACHI L-8500 アミノ酸自
動分析装置によりアミノ酸組成を分析し、JEOLJMS-SX 1
20A 質量分析計を用い且つ m-ニトロベンジルアルコー
ル-グリセロールマトリクスを用いた FAB モードにより
ポリエチレングリコールを内部標準として高分解能 Mas
s スペクトルを測定し、パルスフィールドグラディエン
トシステムを備えた Varian UNIT Y plus 500 分光計を
用いて NMR スペクトルを測定し、Vacuum Generator ES
CA (electron spectroscopy for chemical analysis)LA
B を用いて元素分析が行われた。これらの分析の結果、
5-S-GAD は分子量が 574.19 (理論分子量 : 574.1804)
であり、1 分子当り硫黄原子 (S) を 1 個有しており、
分子式は C22H31O11N5Sにて表わされ、β-アラニン (β
-Ala) と DOPA とシステイン (Cys) とグリシン(Gly)
とグルタミン酸 (Glu) との 5 個のアミノ酸により構成
されており、その化学構造は既述の式にて示されるもの
であることが判明した。
【００１１】試験例 2 (抗菌活性) 指標微生物として種々の菌を antibiotic medium (Difc
o) 中で増殖させた。指標増殖期の各微生物細胞を集
め、130mM NaCl と 0.2% BSA を含有する 10mM燐酸緩衝
液 (pH 6.0) 中に懸濁させ、分光光度計 (Shimadzu UV-
2100) で 600nmの吸光度が 0.3 となるようにし、更に
上記の antibiotic medium を用いて 300倍に希釈し
た。0.05% BSA を含有する 100mM 燐酸緩衝液で希釈し
た試料 (5-S-GAD) 10μl を 96-well microtiter plate
s に添加し、E. coli K-12594 (strr)液 100μl も添加
して 37℃ で 5 時間保持した。微生物の増殖は 100mM
燐酸緩衝液 100μl で希釈した後に 600nm における吸
光度の増加により評価した。結果は、下記の表に示され
る通りであり、又 5-S-GAD は E. coli K-12 594(st
rr)、Micrococcus luteus (FDA 16)、Staphylococcus a
ureus (IFO 12732)に対してそれぞれ 0.03μM、0.02μ
M、0.03μM の濃度で阻害作用を示した。尚、抗菌スペ
クトルに特異性は余り認められず、グラム陰性菌、陽性
菌の何れに対しても 5-S-GAD は活性を示すことが判
る。
o) 中で増殖させた。指標増殖期の各微生物細胞を集
め、130mM NaCl と 0.2% BSA を含有する 10mM燐酸緩衝
液 (pH 6.0) 中に懸濁させ、分光光度計 (Shimadzu UV-
2100) で 600nmの吸光度が 0.3 となるようにし、更に
上記の antibiotic medium を用いて 300倍に希釈し
た。0.05% BSA を含有する 100mM 燐酸緩衝液で希釈し
た試料 (5-S-GAD) 10μl を 96-well microtiter plate
s に添加し、E. coli K-12594 (strr)液 100μl も添加
して 37℃ で 5 時間保持した。微生物の増殖は 100mM
燐酸緩衝液 100μl で希釈した後に 600nm における吸
光度の増加により評価した。結果は、下記の表に示され
る通りであり、又 5-S-GAD は E. coli K-12 594(st
rr)、Micrococcus luteus (FDA 16)、Staphylococcus a
ureus (IFO 12732)に対してそれぞれ 0.03μM、0.02μ
M、0.03μM の濃度で阻害作用を示した。尚、抗菌スペ
クトルに特異性は余り認められず、グラム陰性菌、陽性
菌の何れに対しても 5-S-GAD は活性を示すことが判
る。
【００１２】
【表１】 表中において、r : ストレプトマイシンを添加した場合
【００１３】製造例 2 (5-s-GAD の合成) t-ブトキシカルボニル-b-アラニル-N-ヒドロキシスクシ
ンイミドと L-b-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (D
OPA) とをジクロロメタン、トリエタノールアミン、シ
アン化メチル及びジメチルフルオリドの存在下に反応さ
せ、次いで反応混合物に 1N-HCl を添加して酸性条件下
に酢酸エチルを用いて抽出処理を行った。酢酸エチル層
については減圧下に濃縮して析出する結晶を濾取した。
得られた結晶を溶解し、 HPLC により 精製して β-ア
ラニル-DOPH を合成した。尚、この β-アラニル-DOPH
は液相ペプチド合成法により調製することもできる。得
られた β-アラニル-DOPH を 1H-NMR により同定した上
で、グルタチオンと共に 10M 燐酸緩衝液 (pH 6.52) に
溶解し、チロシナーゼ (EC 1.14.18.1) にて処理した。
反応溶液を 6N-HCl にて pH 1 となし、HPLC により分
離・精製すれば、所望の 5-S-GAD が得られる。合成さ
れた 5-S-GAD の 1H-NMR スペクトルは単一の化合物で
あることを示し、当該スペクトルは製造例 1 において
言及したものと実質的に同一であった。
ンイミドと L-b-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (D
OPA) とをジクロロメタン、トリエタノールアミン、シ
アン化メチル及びジメチルフルオリドの存在下に反応さ
せ、次いで反応混合物に 1N-HCl を添加して酸性条件下
に酢酸エチルを用いて抽出処理を行った。酢酸エチル層
については減圧下に濃縮して析出する結晶を濾取した。
得られた結晶を溶解し、 HPLC により 精製して β-ア
ラニル-DOPH を合成した。尚、この β-アラニル-DOPH
は液相ペプチド合成法により調製することもできる。得
られた β-アラニル-DOPH を 1H-NMR により同定した上
で、グルタチオンと共に 10M 燐酸緩衝液 (pH 6.52) に
溶解し、チロシナーゼ (EC 1.14.18.1) にて処理した。
反応溶液を 6N-HCl にて pH 1 となし、HPLC により分
離・精製すれば、所望の 5-S-GAD が得られる。合成さ
れた 5-S-GAD の 1H-NMR スペクトルは単一の化合物で
あることを示し、当該スペクトルは製造例 1 において
言及したものと実質的に同一であった。
【００１４】試験例 3 (抗菌活性) 上記の製造例 2 において合成された 5-S-GAD と、既述
の製造例 1 により得られた抽出・精製 5-S-GAD に関す
る抗菌活性を E. coli K12 594 (strr) の増殖抑制によ
り調べた結果は、図 1 に示される通りであり、両者の
抗菌活性は実質的に等しかった。この結果並びに製造例
1 及び 2 において言及した 1H-NMR スペクトルに関す
る測定結果から、抽出・精製により得られた物質と合成
により得られた物質とは実質的に同一であると判断され
た。
の製造例 1 により得られた抽出・精製 5-S-GAD に関す
る抗菌活性を E. coli K12 594 (strr) の増殖抑制によ
り調べた結果は、図 1 に示される通りであり、両者の
抗菌活性は実質的に等しかった。この結果並びに製造例
1 及び 2 において言及した 1H-NMR スペクトルに関す
る測定結果から、抽出・精製により得られた物質と合成
により得られた物質とは実質的に同一であると判断され
た。
【００１５】試験例 4 (抗腫瘍活性) 本発明による化合物は DOPA を構成アミノ酸の 1 つと
しており、該 DOPA は分子内にカテコール構造を有し、
このカテコール構造を有する化合物は一般に腫瘍細胞に
対し毒性を示すことが知られている。従って、5-S-GAD
の構造から判断すると該化合物も抗腫瘍活性を有するこ
とが期待されたので、5-S-GAD が腫瘍細胞に対し毒性を
示すか否かを調べるために、合成 5-S-GAD を用いて MT
T 法により種々の腫瘍細胞系に関して調べた。即ち、57
0nm における吸光度の減少により抗腫瘍活性を評価した
のである。この MTT 法とは 3-(4,5-ジメチルチアゾー
ル-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウム ブロミ
ド (MTT) が生存細胞の DNA に結合すれば UV 吸収を生
じることを利用するものである。結果は下記の表に示さ
れる通りであり、この表において活性は IC50 として表
わされており、これはコントロールと比較して細胞の増
殖を 50% 阻害し得る濃度を示している。
しており、該 DOPA は分子内にカテコール構造を有し、
このカテコール構造を有する化合物は一般に腫瘍細胞に
対し毒性を示すことが知られている。従って、5-S-GAD
の構造から判断すると該化合物も抗腫瘍活性を有するこ
とが期待されたので、5-S-GAD が腫瘍細胞に対し毒性を
示すか否かを調べるために、合成 5-S-GAD を用いて MT
T 法により種々の腫瘍細胞系に関して調べた。即ち、57
0nm における吸光度の減少により抗腫瘍活性を評価した
のである。この MTT 法とは 3-(4,5-ジメチルチアゾー
ル-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウム ブロミ
ド (MTT) が生存細胞の DNA に結合すれば UV 吸収を生
じることを利用するものである。結果は下記の表に示さ
れる通りであり、この表において活性は IC50 として表
わされており、これはコントロールと比較して細胞の増
殖を 50% 阻害し得る濃度を示している。
【００１６】
【表２】
【００１７】試験例 5 (急性毒性) 雄性マウスを実験動物とし、100mg/kg/day の割合で 7
日間にわたり静脈内投与して挙動を含む一般症状を観察
したが、異常は認められず、死亡例もなかった。従っ
て、本発明による化合物は毒性がない又は極めて低いも
のであることが判明した。
日間にわたり静脈内投与して挙動を含む一般症状を観察
したが、異常は認められず、死亡例もなかった。従っ
て、本発明による化合物は毒性がない又は極めて低いも
のであることが判明した。
【００１８】
【発明の効果】本発明による化合物は抗菌及び抗腫瘍活
性が高く且つ毒性が低い点において優れている。従って
抗菌剤や抗腫瘍剤の有効成分として利用することができ
る。該化合物は、体表に傷をつけたセンチニクバエの体
液から抽出・精製により得ることができ、又構成アミノ
酸数が 5 つであるので合成も容易である。
性が高く且つ毒性が低い点において優れている。従って
抗菌剤や抗腫瘍剤の有効成分として利用することができ
る。該化合物は、体表に傷をつけたセンチニクバエの体
液から抽出・精製により得ることができ、又構成アミノ
酸数が 5 つであるので合成も容易である。
【図１】抽出・精製及び合成により各々得られた本発明
による化合物が、Escherichiacoli K-12 594 (strr) の
細胞増殖に与える影響を調べた結果を示すグラフであ
る。
による化合物が、Escherichiacoli K-12 594 (strr) の
細胞増殖に与える影響を調べた結果を示すグラフであ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 にて示される N-β-アラニル-5-S-グルタチオニル-3,4-
ジヒドロキシフェニルアラニン。 - 【請求項２】 N-β-アラニル-5-S-グルタチオニル-3,4
-ジヒドロキシフェニルアラニンを主成分とする抗菌
剤。 - 【請求項３】 N-β-アラニル-5-S-グルタチオニル-3,4
-ジヒドロキシフェニルアラニンを主成分とする抗腫瘍
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14587395A JP3634894B2 (ja) | 1995-06-13 | 1995-06-13 | 新規化合物及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14587395A JP3634894B2 (ja) | 1995-06-13 | 1995-06-13 | 新規化合物及びその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08337594A true JPH08337594A (ja) | 1996-12-24 |
| JP3634894B2 JP3634894B2 (ja) | 2005-03-30 |
Family
ID=15395030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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1995
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