JPH08333282A - 高分子薬物運搬体 - Google Patents
高分子薬物運搬体Info
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- JPH08333282A JPH08333282A JP16314295A JP16314295A JPH08333282A JP H08333282 A JPH08333282 A JP H08333282A JP 16314295 A JP16314295 A JP 16314295A JP 16314295 A JP16314295 A JP 16314295A JP H08333282 A JPH08333282 A JP H08333282A
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- azidethymidine
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体からなる高分子薬物運搬体。 【化１】 ［式中、ＯＡは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、オ
キシアルキレン基は同一でも異なっていてもよくランダ
ム状に付加していてもブロック状に付加していてもよ
い。Ｒ1は水素原子またはメチル基またはエチル基を、
ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数で５〜１００
０の正数を、ｎは０または１を、ｐおよびｑは０〜２の
正数（ただし、ｐ＋ｑ≧１）を、ｒは１〜３００の正数
を、Ｒ2は、アジドチミジン残基、水酸基またはオキシ
ベンジル基（ただし、少なくとも１つはアジドチミジン
残基）を表す。］ 【効果】 本発明は、副作用が強いアジドチミジンの副
作用を低減した高分子薬物運搬体である。
ン誘導体からなる高分子薬物運搬体。 【化１】 ［式中、ＯＡは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、オ
キシアルキレン基は同一でも異なっていてもよくランダ
ム状に付加していてもブロック状に付加していてもよ
い。Ｒ1は水素原子またはメチル基またはエチル基を、
ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数で５〜１００
０の正数を、ｎは０または１を、ｐおよびｑは０〜２の
正数（ただし、ｐ＋ｑ≧１）を、ｒは１〜３００の正数
を、Ｒ2は、アジドチミジン残基、水酸基またはオキシ
ベンジル基（ただし、少なくとも１つはアジドチミジン
残基）を表す。］ 【効果】 本発明は、副作用が強いアジドチミジンの副
作用を低減した高分子薬物運搬体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アジドチミジンを担持
した薬物運搬体に関する。アジドチミジンを担持した薬
物運搬体は、抗エイズ薬として有用である。
した薬物運搬体に関する。アジドチミジンを担持した薬
物運搬体は、抗エイズ薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来よりエイズに対する治療薬は、種々
報告されている。例えば、ＨＩＶ中に含まれるレトロウ
イルスの複製に際し、重要な役割を担う逆転写酵素活性
を抑制する作用を有する薬剤として、３'−アジド−
２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ；アジドチミジ
ン）が知られている。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82.
7096(1985))。しかしながらＡＺＴは、副作用が強く臨
床使用上、多くの問題を抱えている。上述したように、
十分な効果を有する抗エイズ薬はいまだ提案されておら
ず、また副作用についての問題もあり、副作用が少な
く、十分な効果を示す新薬の開発が強く望まれているの
が現状である。一般に薬物の副作用を低減させるための
手法としてドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）が注
目されており、非常に多くの技術的提案がなされてい
る。中でも、特開平３−２８７５４５号には、ポリエテ
レングリコールとポリアミノ酸からなる高分子化合物
に、代表的な制ガン剤であるアドリアマイシンを結合さ
せたものを水中で分散・会合させてなる高分子ミセルに
よる薬物運搬体が開示されている。これはミセル中に内
包されたアドリアマイシンにより、高い制ガン作用を発
揮しながら、アドリアマイシンに固有な副作用を顕著に
低減したものである。
報告されている。例えば、ＨＩＶ中に含まれるレトロウ
イルスの複製に際し、重要な役割を担う逆転写酵素活性
を抑制する作用を有する薬剤として、３'−アジド−
２',３'−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ；アジドチミジ
ン）が知られている。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82.
7096(1985))。しかしながらＡＺＴは、副作用が強く臨
床使用上、多くの問題を抱えている。上述したように、
十分な効果を有する抗エイズ薬はいまだ提案されておら
ず、また副作用についての問題もあり、副作用が少な
く、十分な効果を示す新薬の開発が強く望まれているの
が現状である。一般に薬物の副作用を低減させるための
手法としてドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）が注
目されており、非常に多くの技術的提案がなされてい
る。中でも、特開平３−２８７５４５号には、ポリエテ
レングリコールとポリアミノ酸からなる高分子化合物
に、代表的な制ガン剤であるアドリアマイシンを結合さ
せたものを水中で分散・会合させてなる高分子ミセルに
よる薬物運搬体が開示されている。これはミセル中に内
包されたアドリアマイシンにより、高い制ガン作用を発
揮しながら、アドリアマイシンに固有な副作用を顕著に
低減したものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副作
用が強いアジドチミジンの副作用を低減した高分子薬物
運搬体を提供することである。
用が強いアジドチミジンの副作用を低減した高分子薬物
運搬体を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討の
結果、ポリオキシアルキレンとポリアミノ酸によるブロ
ックコポリマーからなる薬物運搬体に、アジドチミジン
（以下、「ＡＺＴ」と略すこともある。）を担持したも
のが、副作用の少ない抗エイズ活性を有することを見い
だし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は一般式（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体
からなる高分子薬物運搬体である。
結果、ポリオキシアルキレンとポリアミノ酸によるブロ
ックコポリマーからなる薬物運搬体に、アジドチミジン
（以下、「ＡＺＴ」と略すこともある。）を担持したも
のが、副作用の少ない抗エイズ活性を有することを見い
だし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は一般式（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体
からなる高分子薬物運搬体である。
【化２】 ［式中、ＯＡは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、オ
キシアルキレン基は同一でも異なっていてもよくランダ
ム状に付加していてもブロック状に付加していてもよ
い。Ｒ1は水素原子またはメチル基またはエチル基を、
ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数で５〜１００
０の正数を、ｎは０または１を、ｐおよびｑは０〜２の
正数（ただし、ｐ＋ｑ≧１）を、ｒは１〜３００の正数
を、Ｒ2はアジドチミジン残基、水酸基またはオキシベ
ンジル基（ただし、少なくとも１つはアジドチミジン残
基）を表す。］
キシアルキレン基は同一でも異なっていてもよくランダ
ム状に付加していてもブロック状に付加していてもよ
い。Ｒ1は水素原子またはメチル基またはエチル基を、
ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数で５〜１００
０の正数を、ｎは０または１を、ｐおよびｑは０〜２の
正数（ただし、ｐ＋ｑ≧１）を、ｒは１〜３００の正数
を、Ｒ2はアジドチミジン残基、水酸基またはオキシベ
ンジル基（ただし、少なくとも１つはアジドチミジン残
基）を表す。］
【０００５】一般式（１）のＯＡで表わされるオキシア
ルキレン基は、炭素数２〜４のオキシアルキレン基であ
り、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシト
リメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、オキシ
−１，２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン
基などが挙げられる。オキシアルキレン基の種類は同一
のものでも、異なるものの混合物でもよい。後者の場
合、ブロック状に付加していてもランダム状に付加して
いてもよい。オキシアルキレン基の付加モル数が５よリ
少ないと期待される効果が得られず、１０００を超える
と製造が困難となる。
ルキレン基は、炭素数２〜４のオキシアルキレン基であ
り、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシト
リメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、オキシ
−１，２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン
基などが挙げられる。オキシアルキレン基の種類は同一
のものでも、異なるものの混合物でもよい。後者の場
合、ブロック状に付加していてもランダム状に付加して
いてもよい。オキシアルキレン基の付加モル数が５よリ
少ないと期待される効果が得られず、１０００を超える
と製造が困難となる。
【０００６】一般式（１）のポリオキシアルキレン誘導
体においてＡＺＴ：全アミノ酸ユニットの比は、１：４
００〜１：１である。ＡＺＴが１：４００よリ少ないと
十分な薬効が得られない。
体においてＡＺＴ：全アミノ酸ユニットの比は、１：４
００〜１：１である。ＡＺＴが１：４００よリ少ないと
十分な薬効が得られない。
【０００７】一般式（１）で表わされるポリオキシアル
キレン誘導体のうち、Ｒ2がオキシベンジル基を含む化
合物は、α−アミノアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキ
シエチレン）と、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート＝
Ｎ−カルボン酸無水物(BLA-NCA)またはγ−ベンジル−
Ｌ−グルタメート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLG-NCA)と
を反応させ、次にこの生成物に、カルボニルジイミダゾ
ールによリ脱水縮合反応させ、さらにこの生成物にアジ
ドチミジンを反応させることにより製造することができ
る。また、一般式（１）で表わされるポリオキシアルキ
レン誘導体のうち、Ｒ2が水酸基を含む化合物は、上記
製造方法において、カルボニルジイミダゾールを反応さ
せる前にアルカリ性溶液で加水分解させ、さらに酸処理
によって中和した後に、カルボニルジイミダゾールを反
応させ、さらにこの生成物にアジドチミジンを反応させ
ることによリ製造することができる。
キレン誘導体のうち、Ｒ2がオキシベンジル基を含む化
合物は、α−アミノアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキ
シエチレン）と、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート＝
Ｎ−カルボン酸無水物(BLA-NCA)またはγ−ベンジル−
Ｌ−グルタメート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLG-NCA)と
を反応させ、次にこの生成物に、カルボニルジイミダゾ
ールによリ脱水縮合反応させ、さらにこの生成物にアジ
ドチミジンを反応させることにより製造することができ
る。また、一般式（１）で表わされるポリオキシアルキ
レン誘導体のうち、Ｒ2が水酸基を含む化合物は、上記
製造方法において、カルボニルジイミダゾールを反応さ
せる前にアルカリ性溶液で加水分解させ、さらに酸処理
によって中和した後に、カルボニルジイミダゾールを反
応させ、さらにこの生成物にアジドチミジンを反応させ
ることによリ製造することができる。
【０００８】上記の反応は、いずれも、有機溶媒中、−
２００〜１２０℃好ましくは、２０〜６０℃で、５分〜
１６８時間好ましくは３０分〜４８時間攪拌することな
どにより得られる。反応溶媒は、例えば、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド
などであり、これらは脱水したものが好ましい。いずれ
の製造工程においても得られたポリオキシアルキレン誘
導体は、透析、ゲルろ過、限外ろ過、再沈澱等により精
製し、さらに凍結乾燥等により単離・精製することがで
きる。
２００〜１２０℃好ましくは、２０〜６０℃で、５分〜
１６８時間好ましくは３０分〜４８時間攪拌することな
どにより得られる。反応溶媒は、例えば、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド
などであり、これらは脱水したものが好ましい。いずれ
の製造工程においても得られたポリオキシアルキレン誘
導体は、透析、ゲルろ過、限外ろ過、再沈澱等により精
製し、さらに凍結乾燥等により単離・精製することがで
きる。
【０００９】α−アミノアルキル−ω−ヒドロ−ポリ
（オキシアルキレン）と、β−ベンジル−Ｌ−アスパル
テート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLA-NCA)またはγ−ベ
ンジル−Ｌ−グルタメート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLG
-NCA)との反応は、α−アミノアルキル−ω−ヒドロ−
ポリ（オキシアルキレン）１モルに対してカルボン酸無
水物を１〜３００モルを反応することによりα−ポリア
ミノ酸アミドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアル
キレン）を得ることができる。
（オキシアルキレン）と、β−ベンジル−Ｌ−アスパル
テート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLA-NCA)またはγ−ベ
ンジル−Ｌ−グルタメート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLG
-NCA)との反応は、α−アミノアルキル−ω−ヒドロ−
ポリ（オキシアルキレン）１モルに対してカルボン酸無
水物を１〜３００モルを反応することによりα−ポリア
ミノ酸アミドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアル
キレン）を得ることができる。
【００１０】カルボジイミド類による脱水縮合反応は、
α−ポリアミノ酸アミドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ
（オキシアルキレン）を、有機溶媒に溶解後、α−ポリ
アミノ酸アミド−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアルキレ
ン）中のアミノ酸ユニット数に対して、0.1〜２モルの
カルボニルジイミダゾールを活性化剤として添加し、攪
拌することによりα−カルボイミダゾールアミノ酸アミ
ドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアルキレン）を
得ることができる。ここで、全てのアミノ酸残基が、活
性化される必要はなく、カルボニルイミダゾールの添加
量あるいは反応時間や反応温度の調節により、全アミノ
酸残基の0.1〜100モル％を任意に活性化することができ
る。
α−ポリアミノ酸アミドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ
（オキシアルキレン）を、有機溶媒に溶解後、α−ポリ
アミノ酸アミド−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアルキレ
ン）中のアミノ酸ユニット数に対して、0.1〜２モルの
カルボニルジイミダゾールを活性化剤として添加し、攪
拌することによりα−カルボイミダゾールアミノ酸アミ
ドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアルキレン）を
得ることができる。ここで、全てのアミノ酸残基が、活
性化される必要はなく、カルボニルイミダゾールの添加
量あるいは反応時間や反応温度の調節により、全アミノ
酸残基の0.1〜100モル％を任意に活性化することができ
る。
【００１１】得られたα−カルボイミダゾールアミノ酸
アミドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアルキレ
ン）とアジドチミジンとを有機溶媒に溶解し、攪拌する
ことにより、ＡＺＴのリボース環の６Ｃ部にエステル結
合を介してＡＺＴを担持した一般式（１）のポリオキシ
アルキレン誘導体が得られる。
アミドアルキル−ω−ヒドロ−ポリ（オキシアルキレ
ン）とアジドチミジンとを有機溶媒に溶解し、攪拌する
ことにより、ＡＺＴのリボース環の６Ｃ部にエステル結
合を介してＡＺＴを担持した一般式（１）のポリオキシ
アルキレン誘導体が得られる。
【００１２】高分子薬物運搬体中のアミノ酸ユニットに
対するＡＺＴの担持率は、特に限定されないが、0.001
〜100mol％である。0.001mol％未満では、十分な薬効が
得られない。本発明の高分子薬物運搬体は、ポリオキシ
アルキレン鎖とポリアミノ酸部とのバランス、あるいは
ＡＺＴの含量にもよるが、水中に溶解させて、あるいは
ミセル状に分散させて使用することが可能である。該薬
物運搬体の投与方法は特に限定されないが、例えば、静
・動脈、筋肉、腹腔内等への注射による投与、あるいは
経口、経鼻、経皮、座薬等による消化器あるいは皮膚・
粘膜からの投与が可能であり、また剤形としては、均一
溶液、分散液、乳剤などの液剤、あるいは錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等に賦形し用いることができる。
対するＡＺＴの担持率は、特に限定されないが、0.001
〜100mol％である。0.001mol％未満では、十分な薬効が
得られない。本発明の高分子薬物運搬体は、ポリオキシ
アルキレン鎖とポリアミノ酸部とのバランス、あるいは
ＡＺＴの含量にもよるが、水中に溶解させて、あるいは
ミセル状に分散させて使用することが可能である。該薬
物運搬体の投与方法は特に限定されないが、例えば、静
・動脈、筋肉、腹腔内等への注射による投与、あるいは
経口、経鼻、経皮、座薬等による消化器あるいは皮膚・
粘膜からの投与が可能であり、また剤形としては、均一
溶液、分散液、乳剤などの液剤、あるいは錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等に賦形し用いることができる。
【００１３】
【発明の効果】本発明は、副作用が強いアジドチミジン
の副作用を低減した高分子薬物運搬体である。
の副作用を低減した高分子薬物運搬体である。
【００１４】
実施例１−１ α−アミノ−ω−メトキシ−ポリ（オキシエチレン）
（分子量約5000）100mg（2.0×10-5ｍｏｌ）をジメチル
アセタミド(DMAC)１mlに溶解させさらにポリエチレング
リコール誘導体に対し２０モル量のγ−ベンジル−Ｌ−
グルタメート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLG-NCA)を加え
３５℃で２４時間攪拌した後、ジエチルエーテル中に再
沈澱し、粉末状ポリマーを得た（収率９２％）。これに
0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、液が透明になる
まで室温で攪拌した後、１Ｎ塩酸でpH２に調整し、カッ
トオフ値3500の透析膜を用いて２日間透析を行い、さら
に凍結乾燥によリ粉末状のPEG-P(Glu)ブロックコポリマ
ーを得た。得られたブロックコポリマー１分子中のグル
タミン酸ユニット数は、1H-NMRにより求めた結果、16mo
lであった。該化合物をPEG5000-P(Glu(16))と略す。得
られたPEG5000-P(Glu(16))の100mg（1.4×10-5mol）を
乾燥ジメチルスルホキシド５mlに溶解し、これにカルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の1.15mg（7.0×10-6mo
l)を加え、３５℃で２０時間攪枠した。さらにＡＺＴの
1.86mg（7.0×10-6mol）を加え、４０℃で、４８時間攪
絆した。反応終了後、蒸留水２０mlを加え、分画分子量
3000の限外ろ過膜を用い限外ろ過を３回繰り返した後、
凍結乾燥し、目的のＡＺＴ薬物運搬体を白色粉末状で得
た。得られた高分子薬物運搬体中のＡＺＴ付加ユニット
数は、該ポリマーを0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に
溶解させ、２４時間放置した後に、加水分解により遊離
してくるＡＺＴをゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィ（溶離液；テトラヒドロフラン、ＵＶ；260nm）を用
い、定量化し求めた。その結果、ＡＺＴの付加ユニット
はポリマー１分子当たり0.7個であった。なお、ここで
得られた高分子薬物運搬体は、PEG5000-P(Glu(16)-AZT
(0.7))と略す。
（分子量約5000）100mg（2.0×10-5ｍｏｌ）をジメチル
アセタミド(DMAC)１mlに溶解させさらにポリエチレング
リコール誘導体に対し２０モル量のγ−ベンジル−Ｌ−
グルタメート＝Ｎ−カルボン酸無水物(BLG-NCA)を加え
３５℃で２４時間攪拌した後、ジエチルエーテル中に再
沈澱し、粉末状ポリマーを得た（収率９２％）。これに
0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、液が透明になる
まで室温で攪拌した後、１Ｎ塩酸でpH２に調整し、カッ
トオフ値3500の透析膜を用いて２日間透析を行い、さら
に凍結乾燥によリ粉末状のPEG-P(Glu)ブロックコポリマ
ーを得た。得られたブロックコポリマー１分子中のグル
タミン酸ユニット数は、1H-NMRにより求めた結果、16mo
lであった。該化合物をPEG5000-P(Glu(16))と略す。得
られたPEG5000-P(Glu(16))の100mg（1.4×10-5mol）を
乾燥ジメチルスルホキシド５mlに溶解し、これにカルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の1.15mg（7.0×10-6mo
l)を加え、３５℃で２０時間攪枠した。さらにＡＺＴの
1.86mg（7.0×10-6mol）を加え、４０℃で、４８時間攪
絆した。反応終了後、蒸留水２０mlを加え、分画分子量
3000の限外ろ過膜を用い限外ろ過を３回繰り返した後、
凍結乾燥し、目的のＡＺＴ薬物運搬体を白色粉末状で得
た。得られた高分子薬物運搬体中のＡＺＴ付加ユニット
数は、該ポリマーを0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に
溶解させ、２４時間放置した後に、加水分解により遊離
してくるＡＺＴをゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィ（溶離液；テトラヒドロフラン、ＵＶ；260nm）を用
い、定量化し求めた。その結果、ＡＺＴの付加ユニット
はポリマー１分子当たり0.7個であった。なお、ここで
得られた高分子薬物運搬体は、PEG5000-P(Glu(16)-AZT
(0.7))と略す。
【００１５】実施例１−２ 実施例１−１と同様にして、ただしα−アミノ−ω−メ
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に対し４０モル量のBL
G-NCAを用いて、またＣＤＩおよびＡＺＴは、1.4×10-4
mol用いて高分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬
物運搬体は、グルタミン酸ユニット３１、ＡＺＴ担持数
5.3個であった。なお、ここで得られた化合物は、中間
体をPEG5000-P(Glu(31))、高分子薬物運搬体をPEG5000-
P(Glu(31)-AZT(5.3))と略す。
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に対し４０モル量のBL
G-NCAを用いて、またＣＤＩおよびＡＺＴは、1.4×10-4
mol用いて高分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬
物運搬体は、グルタミン酸ユニット３１、ＡＺＴ担持数
5.3個であった。なお、ここで得られた化合物は、中間
体をPEG5000-P(Glu(31))、高分子薬物運搬体をPEG5000-
P(Glu(31)-AZT(5.3))と略す。
【００１６】実施例１−３ 実施例１−１と同様にして、ただしα−アミノ−ω−メ
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に対し８０モル量のBL
G-NCAを用いて、またＣＤＩおよびＡＺＴは、2.8×10-4
mol用いて高分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬
物運搬体は、グルタミン酸ユニット６４、ＡＺＴ担持数
14.4個であった。なお、ここで得られた化合物は、中間
体をPEG5000-P(Glu(64))、高分子薬物運搬体をPEG5000-
P(Glu(64)-AZT(14.4))と略す。
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に対し８０モル量のBL
G-NCAを用いて、またＣＤＩおよびＡＺＴは、2.8×10-4
mol用いて高分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬
物運搬体は、グルタミン酸ユニット６４、ＡＺＴ担持数
14.4個であった。なお、ここで得られた化合物は、中間
体をPEG5000-P(Glu(64))、高分子薬物運搬体をPEG5000-
P(Glu(64)-AZT(14.4))と略す。
【００１７】実施例１−４ 実施例１−１と同様にして、ただしα−アミノ−ω−メ
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に分子量12000のもの
を用い、BLG-NCAに代えて２０モルのＬ−アスパルテー
ト−Ｎ−カルボン酸無水物(BLA-NCA)を用いて、またＣ
ＤＩおよびＡＺＴは、7.0×10-5mol用いて高分子薬物運
搬体を得た。得られた高分子薬物運搬体は、アスパラギ
ン酸ユニット１５、ＡＺＴ担持数0.6個であった。
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に分子量12000のもの
を用い、BLG-NCAに代えて２０モルのＬ−アスパルテー
ト−Ｎ−カルボン酸無水物(BLA-NCA)を用いて、またＣ
ＤＩおよびＡＺＴは、7.0×10-5mol用いて高分子薬物運
搬体を得た。得られた高分子薬物運搬体は、アスパラギ
ン酸ユニット１５、ＡＺＴ担持数0.6個であった。
【００１８】実施例１−５ 実施例１−１と同様にして、ただしα−アミノ−ω−メ
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に分子量12000のもの
を用い、またこれに対し４０モル量のBLG-NCAを用い
て、またＣＤＩおよびＡＺＴは、1.4×10-4mol用いて高
分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬物運搬体は、
アスパラギン酸ユニット２９、ＡＺＴ担持数2.8個であ
った。
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に分子量12000のもの
を用い、またこれに対し４０モル量のBLG-NCAを用い
て、またＣＤＩおよびＡＺＴは、1.4×10-4mol用いて高
分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬物運搬体は、
アスパラギン酸ユニット２９、ＡＺＴ担持数2.8個であ
った。
【００１９】実施例１−６ 実施例１−１と同様にして、ただしα−アミノ−ω−メ
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に分子量１２０００の
ものを用い、またこれに対し８０モル量のBLA-NCAを用
いて、またＣＤＩおよびＡＺＴは、2.8×10-4mol用いて
高分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬物運搬体は
アスパラギン酸ユニット数６１、ＡＺＴ担持数４．９個
であった。
トキシ−ポリ（オキシエチレン）に分子量１２０００の
ものを用い、またこれに対し８０モル量のBLA-NCAを用
いて、またＣＤＩおよびＡＺＴは、2.8×10-4mol用いて
高分子薬物運搬体を得た。得られた高分子薬物運搬体は
アスパラギン酸ユニット数６１、ＡＺＴ担持数４．９個
であった。
【００２０】実施例２ 感染細胞としてヒトＴ細胞由来の培養株であるＭＴ−４
細胞を用い、ウイルスとしてＭＯＬＴ４／ＨＩＶ産生株
より得たＨＴＬ−IIIＢの株を用い、また被検薬として
実施例１−１から実施例１−３で得られた高分子薬物運
搬体を用いて、ＭＴ−４細胞に対するＨＩＶの感染細胞
変性抑制効果を評価した。すなわち、１×104個のＭＴ
−４細胞に、２００ＣＣＩＤ５０のＨＩＶを感染させ、
種々の濃度の被検薬を加えて、１０wt％の胎児ウシ血清
および抗生物質を含むＲＰＭＩ１６４０培養液で４日間
培養した。次いで、各濃度における生細胞数をテトラゾ
リウム色素を用いたＭＴＴ法によリ計測した。対照とし
て、非感染細胞にも同様のアッセイを行った。表１に、
ＨｌＶ感染細胞に対する薬剤の５０％有効値をＥＣ５０
として、および非感染細胞が５０％死滅する濃度すなわ
ち毒性値をＣＣ５０として示した。
細胞を用い、ウイルスとしてＭＯＬＴ４／ＨＩＶ産生株
より得たＨＴＬ−IIIＢの株を用い、また被検薬として
実施例１−１から実施例１−３で得られた高分子薬物運
搬体を用いて、ＭＴ−４細胞に対するＨＩＶの感染細胞
変性抑制効果を評価した。すなわち、１×104個のＭＴ
−４細胞に、２００ＣＣＩＤ５０のＨＩＶを感染させ、
種々の濃度の被検薬を加えて、１０wt％の胎児ウシ血清
および抗生物質を含むＲＰＭＩ１６４０培養液で４日間
培養した。次いで、各濃度における生細胞数をテトラゾ
リウム色素を用いたＭＴＴ法によリ計測した。対照とし
て、非感染細胞にも同様のアッセイを行った。表１に、
ＨｌＶ感染細胞に対する薬剤の５０％有効値をＥＣ５０
として、および非感染細胞が５０％死滅する濃度すなわ
ち毒性値をＣＣ５０として示した。
【００２１】比較例１ 実施例２と同様にして、ただし被検薬としてＡＺＴおよ
び実施例１−１〜１−３の中間体として得られたＡＺＴ
を担持する前のＰＥＧ−グルタミン酸ブロックコポリマ
ーを用いて、ＥＣ５０およびＣＣ５０を求めた。表１に
その結果を示した。
び実施例１−１〜１−３の中間体として得られたＡＺＴ
を担持する前のＰＥＧ−グルタミン酸ブロックコポリマ
ーを用いて、ＥＣ５０およびＣＣ５０を求めた。表１に
その結果を示した。
【００２２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横山 昌幸 東京都新宿区河田町８−１ 東京女子医科 大学内 (72)発明者 安河内 徹 神奈川県川崎市川崎区藤崎２−３−10− 404
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるポリオキシアル
キレン誘導体からなる高分子薬物運搬体。 【化１】 ［式中、ＯＡは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、オ
キシアルキレン基は同一でも異なっていてもよくランダ
ム状に付加していてもブロック状に付加していてもよ
い。Ｒ1は水素原子またはメチル基またはエチル基を、
ｍはオキシアルキレン基の平均付加モル数で５〜１００
０の正数を、ｎは０または１を、ｐおよびｑは０〜２の
正数（ただし、ｐ＋ｑ≧１）を、ｒは１〜３００の正数
を、Ｒ2はアジドチミジン残基、水酸基またはオキシベ
ンジル基（ただし、少なくとも１つはアジドチミジン残
基）を表す。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16314295A JPH08333282A (ja) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | 高分子薬物運搬体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16314295A JPH08333282A (ja) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | 高分子薬物運搬体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333282A true JPH08333282A (ja) | 1996-12-17 |
Family
ID=15768020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16314295A Pending JPH08333282A (ja) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | 高分子薬物運搬体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08333282A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102936337A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-02-20 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制备方法 |
-
1995
- 1995-06-07 JP JP16314295A patent/JPH08333282A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102936337A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-02-20 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制备方法 |
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