JPH08325153A - プロゲステロン含有坐剤 - Google Patents
プロゲステロン含有坐剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 直腸吸収性が良好で高血中濃度を長時間維持
することができ、且つ副作用の少ないプロゲステロン含
有坐剤を提供する。 【構成】 坐剤基剤に、プロゲステロン及びビタミンＥ
またはその塩類が重量比で１：２〜１：１０の範囲を満
足する様に配合されたプロゲステロン坐剤である。
することができ、且つ副作用の少ないプロゲステロン含
有坐剤を提供する。 【構成】 坐剤基剤に、プロゲステロン及びビタミンＥ
またはその塩類が重量比で１：２〜１：１０の範囲を満
足する様に配合されたプロゲステロン坐剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、プロゲステロンの直腸
吸収性及び作用の持続性に優れた坐剤組成物に関するも
のである。本発明の坐剤は、無月経、月経困難症、機能
性出血、黄体機能不全による不妊症、切迫性流産、習慣
性流産・早産等の予防及び治療に適用できる。
吸収性及び作用の持続性に優れた坐剤組成物に関するも
のである。本発明の坐剤は、無月経、月経困難症、機能
性出血、黄体機能不全による不妊症、切迫性流産、習慣
性流産・早産等の予防及び治療に適用できる。
【０００２】
【従来の技術】黄体ホルモンは、月経周期の後半および
妊娠中に、黄体や胎盤から分泌されるホルモンであり、
卵胞ホルモンと協力して女性ホルモンとしての機能を発
揮する。特に子宮粘膜に対し分泌期変化を起こし、卵子
を子宮に着床させ、さらに妊娠を継続させる作用を有す
る。従って黄体ホルモンの分泌が不足した場合には習慣
性流産や子宮出血等の如く妊娠の成立や維持に障害をき
たし、不妊症や不育症の一因となる。この様な黄体機能
不全の治療法の一つとして黄体ホルモン（プロゲステロ
ン）補充療法が行われており、この治療法は、近年著し
い進歩が見られる体外受精−胚移植法（ＩＶＥ−ＥＴ）
においても重要な役割を果たしている。
妊娠中に、黄体や胎盤から分泌されるホルモンであり、
卵胞ホルモンと協力して女性ホルモンとしての機能を発
揮する。特に子宮粘膜に対し分泌期変化を起こし、卵子
を子宮に着床させ、さらに妊娠を継続させる作用を有す
る。従って黄体ホルモンの分泌が不足した場合には習慣
性流産や子宮出血等の如く妊娠の成立や維持に障害をき
たし、不妊症や不育症の一因となる。この様な黄体機能
不全の治療法の一つとして黄体ホルモン（プロゲステロ
ン）補充療法が行われており、この治療法は、近年著し
い進歩が見られる体外受精−胚移植法（ＩＶＥ−ＥＴ）
においても重要な役割を果たしている。
【０００３】黄体補充療法では、通常プロゲステロンの
筋肉内注射（筋注）が連日行なわれる。しかしながら筋
肉内注射は疼痛を伴うこと、インシュリン等とは異なり
自己投与が不可能であるため毎日病院に通院する必要が
あるといった不具合が生じるため、坐剤（肛門坐剤の
他、膣坐剤も含む）の開発が望まれている。このうち、
膣坐剤をＩＶＥ−ＥＴ前に使用すると、その後の胚移植
時に支障をきたし、膣内からの漏出も避けられないこと
から、ＩＶＥ−ＥＴを適用するには肛門坐剤の使用が推
奨される。また、自己投与の簡便性といった観点からも
肛門坐剤の方が膣坐剤よりも有用である。従って、特に
肛門坐剤として適用した場合におけるプロゲステロンの
直腸吸収性に優れた坐剤を提供することが切望されてい
る。
筋肉内注射（筋注）が連日行なわれる。しかしながら筋
肉内注射は疼痛を伴うこと、インシュリン等とは異なり
自己投与が不可能であるため毎日病院に通院する必要が
あるといった不具合が生じるため、坐剤（肛門坐剤の
他、膣坐剤も含む）の開発が望まれている。このうち、
膣坐剤をＩＶＥ−ＥＴ前に使用すると、その後の胚移植
時に支障をきたし、膣内からの漏出も避けられないこと
から、ＩＶＥ−ＥＴを適用するには肛門坐剤の使用が推
奨される。また、自己投与の簡便性といった観点からも
肛門坐剤の方が膣坐剤よりも有用である。従って、特に
肛門坐剤として適用した場合におけるプロゲステロンの
直腸吸収性に優れた坐剤を提供することが切望されてい
る。
【０００４】現在、筋注投与に代わるプロゲステロン坐
剤としては、ホスホ基剤等の油脂性基剤；ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）基剤等の親水性基剤の様に、常用
の基剤を含有する坐剤が用いられているが、筋注に比べ
ると短時間に高血中濃度が得られ難く、作用の持続性に
劣る等の問題がある。更に臨床の現場では、ＰＥＧ基剤
を含むプロゲステロン坐剤を直腸投与すると、直腸粘膜
を刺激し、出血し易くなるといった副作用が発生してい
る。
剤としては、ホスホ基剤等の油脂性基剤；ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）基剤等の親水性基剤の様に、常用
の基剤を含有する坐剤が用いられているが、筋注に比べ
ると短時間に高血中濃度が得られ難く、作用の持続性に
劣る等の問題がある。更に臨床の現場では、ＰＥＧ基剤
を含むプロゲステロン坐剤を直腸投与すると、直腸粘膜
を刺激し、出血し易くなるといった副作用が発生してい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に着
目してなされたものであって、その目的は、筋注にほぼ
匹敵する程度の血中濃度の上昇・維持が得られると共
に、副作用の少ないプロゲステロン含有坐剤を提供する
ことにある。
目してなされたものであって、その目的は、筋注にほぼ
匹敵する程度の血中濃度の上昇・維持が得られると共
に、副作用の少ないプロゲステロン含有坐剤を提供する
ことにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決すること
のできた本発明のプロゲステロン坐剤は、坐剤基剤に、
プロゲステロン及びビタミンＥまたはその塩類が重量比
で１：２〜１：１０の範囲を満足する様に配合されたも
のであることに要旨を有する。このうち、坐剤基剤とし
てホスホ基剤またはポリエチレングリコール基剤を含有
する坐剤は本発明の好ましい実施態様である。
のできた本発明のプロゲステロン坐剤は、坐剤基剤に、
プロゲステロン及びビタミンＥまたはその塩類が重量比
で１：２〜１：１０の範囲を満足する様に配合されたも
のであることに要旨を有する。このうち、坐剤基剤とし
てホスホ基剤またはポリエチレングリコール基剤を含有
する坐剤は本発明の好ましい実施態様である。
【０００７】
【作用】本発明者は、女性ホルモンの一つである卵胞ホ
ルモン様作用物質であるエストリオールの経皮吸収性を
高めるためにビタミンＥが有用であることを見出し、軟
膏基剤中に有効量のエストリオールと共にビタミンＥを
配合した軟膏剤を既に開示している（特開平６−９２８
５６号）。このビタミンＥを含有する軟膏剤は、エスト
リオールの経皮吸収性を飛躍的に高めることができ、長
時間にわたって高い血中濃度を維持できる。本発明者
は、上記発明を完成した後もビタミンＥの作用について
更に検討を重ねてきた。その結果、プロゲステロンを有
効成分として含有する坐剤においても、上記ビタミンＥ
が直腸粘膜からの前記有効成分の吸収促進に対して優れ
た効果を発揮することを見出し、本発明を完成したので
ある。
ルモン様作用物質であるエストリオールの経皮吸収性を
高めるためにビタミンＥが有用であることを見出し、軟
膏基剤中に有効量のエストリオールと共にビタミンＥを
配合した軟膏剤を既に開示している（特開平６−９２８
５６号）。このビタミンＥを含有する軟膏剤は、エスト
リオールの経皮吸収性を飛躍的に高めることができ、長
時間にわたって高い血中濃度を維持できる。本発明者
は、上記発明を完成した後もビタミンＥの作用について
更に検討を重ねてきた。その結果、プロゲステロンを有
効成分として含有する坐剤においても、上記ビタミンＥ
が直腸粘膜からの前記有効成分の吸収促進に対して優れ
た効果を発揮することを見出し、本発明を完成したので
ある。
【０００８】本発明坐剤において経皮吸収促進作用を有
するビタミンＥは、その塩類を用いても良く、例えば酢
酸エステル、こはく酸エステルのカルシウム塩等が挙げ
られる。これらの塩類もビタミンＥと同様、常用の軟膏
基剤に含有させるとプロゲステロンの直腸吸収性が高め
られる結果、高い血中濃度を長時間維持することができ
る。このうちビタミンＥの酢酸塩はビタミンＥに比べて
安定性に優れ、色調、手触り感等も良好であることか
ら、坐剤の成形に当たって非常に有用である。
するビタミンＥは、その塩類を用いても良く、例えば酢
酸エステル、こはく酸エステルのカルシウム塩等が挙げ
られる。これらの塩類もビタミンＥと同様、常用の軟膏
基剤に含有させるとプロゲステロンの直腸吸収性が高め
られる結果、高い血中濃度を長時間維持することができ
る。このうちビタミンＥの酢酸塩はビタミンＥに比べて
安定性に優れ、色調、手触り感等も良好であることか
ら、坐剤の成形に当たって非常に有用である。
【０００９】本発明坐剤では、プロゲステロンと、ビタ
ミンＥまたはその塩類の配合比を重量比に換算して１：
２〜１：１０の範囲とする必要がある。重量比が１：２
未満であるとプロゲステロンの経皮吸収性が十分に高め
られず、一方１：１０を超えるとプロゲステロンの経皮
吸収作用が飽和するのみならず、製剤のコスト上昇につ
ながるだけで無駄であるからである。好ましい配合比
は、１：３〜１：５であり、より好ましいのは１：３で
ある。
ミンＥまたはその塩類の配合比を重量比に換算して１：
２〜１：１０の範囲とする必要がある。重量比が１：２
未満であるとプロゲステロンの経皮吸収性が十分に高め
られず、一方１：１０を超えるとプロゲステロンの経皮
吸収作用が飽和するのみならず、製剤のコスト上昇につ
ながるだけで無駄であるからである。好ましい配合比
は、１：３〜１：５であり、より好ましいのは１：３で
ある。
【００１０】本発明の坐剤に配合されるプロゲステロン
量は、適応する症状等に応じて十分な薬理効果を得られ
る量を適宜決定すれば良いが、坐剤約２ｇに対して２５
〜１００ｍｇ程度を配合した坐剤を１日数回程度、膣ま
たは肛門に挿入することが推奨される。
量は、適応する症状等に応じて十分な薬理効果を得られ
る量を適宜決定すれば良いが、坐剤約２ｇに対して２５
〜１００ｍｇ程度を配合した坐剤を１日数回程度、膣ま
たは肛門に挿入することが推奨される。
【００１１】本発明に用いられる坐剤基剤の組成は特に
限定されず、常用の基剤を用いればよい。具体的には、
ウイテプゾール（Witepsol）を含有するホスホ基剤等の
油脂性基剤；マクロゴール４００，１５００，４００
０，６０００，２００００といったＰＥＧ基剤等の水溶
性基剤等が挙げられ、これらの基剤に対してビタミンＥ
またはその塩類を重量比に換算して１：３〜１：５の配
合比率で加えることが推奨される。更に、必要に応じて
乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を常法に従って適宜配合し
てもよい。
限定されず、常用の基剤を用いればよい。具体的には、
ウイテプゾール（Witepsol）を含有するホスホ基剤等の
油脂性基剤；マクロゴール４００，１５００，４００
０，６０００，２００００といったＰＥＧ基剤等の水溶
性基剤等が挙げられ、これらの基剤に対してビタミンＥ
またはその塩類を重量比に換算して１：３〜１：５の配
合比率で加えることが推奨される。更に、必要に応じて
乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を常法に従って適宜配合し
てもよい。
【００１２】以下実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、下記実施例及び試験例は本発明を
制限するものではなく、前・後記の趣旨を逸脱しない範
囲で変更実施することは全て本発明の技術的範囲に包含
される。
に詳細に説明するが、下記実施例及び試験例は本発明を
制限するものではなく、前・後記の趣旨を逸脱しない範
囲で変更実施することは全て本発明の技術的範囲に包含
される。
【００１３】
【実施例】以下の組成の各成分を常法に従って混練する
ことにより本発明坐剤を調製した。 （ａ）ホスホ基剤を用いたプロゲステロン直腸坐剤 プロゲステロン ５０ｍｇ ビタミンＥまたはその酢酸塩 ０．１７ｇ ウイテプゾール １．７ｇ （ｂ）ＰＥＧ基剤を用いたプロゲステロン直腸坐剤 プロゲステロン ５０ｍｇ ビタミンＥまたはその酢酸塩 ０．１７ｇ マクロゴール６０００ ０．８ｇ マクロゴール４００ ０．９ｇ また、比較例として、ビタミンＥまたはその塩類を含有
しないこと以外は上記と同様にして比較例の坐剤を得
た。
ことにより本発明坐剤を調製した。 （ａ）ホスホ基剤を用いたプロゲステロン直腸坐剤 プロゲステロン ５０ｍｇ ビタミンＥまたはその酢酸塩 ０．１７ｇ ウイテプゾール １．７ｇ （ｂ）ＰＥＧ基剤を用いたプロゲステロン直腸坐剤 プロゲステロン ５０ｍｇ ビタミンＥまたはその酢酸塩 ０．１７ｇ マクロゴール６０００ ０．８ｇ マクロゴール４００ ０．９ｇ また、比較例として、ビタミンＥまたはその塩類を含有
しないこと以外は上記と同様にして比較例の坐剤を得
た。
【００１４】更に、筋注投与用液として、下記のプロゲ
ステロン注射液を用いた。 （ｃ）プロゲステロン注射液 １０，２５，５０ｍｇ含有プロゲステロン／アンプル
（１ｍＬ） 投与に当たっては、１日当たりのプロゲステロンの投与
量が合計で１０〜５０ｍｇとなる様に、１〜２回に分け
て筋注を行った。
ステロン注射液を用いた。 （ｃ）プロゲステロン注射液 １０，２５，５０ｍｇ含有プロゲステロン／アンプル
（１ｍＬ） 投与に当たっては、１日当たりのプロゲステロンの投与
量が合計で１０〜５０ｍｇとなる様に、１〜２回に分け
て筋注を行った。
【００１５】実施例１（ウサギを用いた試験） ウサギ３羽（Ｎo.１〜３）を使用し、ホスホ基剤にビタ
ミンＥの酢酸塩（ＶｔＥ−ａ）を含有した本発明坐剤
と、該酢酸塩を含有しない比較例の坐剤をそれぞれ直腸
投与した場合における投与後の血中濃度の推移をＥＩＡ
法により測定した。その結果を図１に示すと共に、平均
血中濃度を算出して比較した結果を図２に示す。図１〜
２から明らかな様に、本発明坐剤は、ビタミンＥの酢酸
塩を配合しない比較例に比べてプロゲステロンの直腸吸
収能を有意に増加し得ることが分かった。
ミンＥの酢酸塩（ＶｔＥ−ａ）を含有した本発明坐剤
と、該酢酸塩を含有しない比較例の坐剤をそれぞれ直腸
投与した場合における投与後の血中濃度の推移をＥＩＡ
法により測定した。その結果を図１に示すと共に、平均
血中濃度を算出して比較した結果を図２に示す。図１〜
２から明らかな様に、本発明坐剤は、ビタミンＥの酢酸
塩を配合しない比較例に比べてプロゲステロンの直腸吸
収能を有意に増加し得ることが分かった。
【００１６】実施例２（ウサギを用いた試験） ウサギ５羽（Ｎo.４〜８）を使用し、ＰＥＧ基剤にビタ
ミンＥ（ＶｔＥ）を含有した本発明坐剤と、該酢酸塩を
含有しない比較例の坐剤をそれぞれ直腸投与した場合に
おける投与後の血中濃度の推移を実施例１と同様にして
測定した。その結果を図３に示すと共に、平均血中濃度
を算出して比較した結果を図４に示す。図３〜４から明
らかな様に、本発明坐剤は、ビタミンＥを配合しない比
較例に比べてプロゲステロンの直腸吸収能を有意に増加
し得ることが分かった。
ミンＥ（ＶｔＥ）を含有した本発明坐剤と、該酢酸塩を
含有しない比較例の坐剤をそれぞれ直腸投与した場合に
おける投与後の血中濃度の推移を実施例１と同様にして
測定した。その結果を図３に示すと共に、平均血中濃度
を算出して比較した結果を図４に示す。図３〜４から明
らかな様に、本発明坐剤は、ビタミンＥを配合しない比
較例に比べてプロゲステロンの直腸吸収能を有意に増加
し得ることが分かった。
【００１７】実施例３（ヒトによる試験） 成人男性３名（Ｎo.１〜３）に対して、それぞれプロゲ
ステロン注射液［上記（ｃ）］を筋注した場合、本発明
坐剤（ａ）（即ち、ホスホ坐剤にビタミンＥの酢酸塩を
含有する）または比較例坐剤（ホスホ基剤のみ）を直腸
投与した場合における投与後の血中濃度の推移を実施例
１と同様にして測定した。その結果を図５に示すと共
に、平均血中濃度を算出して比較した結果を図６に示
す。図５〜６から明らかな様に、本発明坐剤は、筋注に
比べると血中上昇効果は若干低いものの、比較例に比べ
てプロゲステロンの直腸吸収能を有意に増加し得ること
が分かった。
ステロン注射液［上記（ｃ）］を筋注した場合、本発明
坐剤（ａ）（即ち、ホスホ坐剤にビタミンＥの酢酸塩を
含有する）または比較例坐剤（ホスホ基剤のみ）を直腸
投与した場合における投与後の血中濃度の推移を実施例
１と同様にして測定した。その結果を図５に示すと共
に、平均血中濃度を算出して比較した結果を図６に示
す。図５〜６から明らかな様に、本発明坐剤は、筋注に
比べると血中上昇効果は若干低いものの、比較例に比べ
てプロゲステロンの直腸吸収能を有意に増加し得ること
が分かった。
【００１８】実施例４（ヒトによる試験） 成人男性３名（Ｎo.４〜６）に対して、本発明坐剤
（ｂ）（即ち、ＰＥＧ坐剤にビタミンＥを含有する）ま
たは比較例坐剤（ＰＥＧ基剤のみ）を直腸投与した場合
における投与後の血中濃度の推移を測定した。その結果
を図７に示すと共に、平均血中濃度を算出して比較した
結果を図８に示す。図７〜８から明らかな様に、本発明
坐剤は、比較例に比べてプロゲステロンの直腸吸収性に
優れていた。また、本発明坐剤を投与した場合には、直
腸粘膜に対する刺激が少なく、出血等も全く見られない
ことが分かった。
（ｂ）（即ち、ＰＥＧ坐剤にビタミンＥを含有する）ま
たは比較例坐剤（ＰＥＧ基剤のみ）を直腸投与した場合
における投与後の血中濃度の推移を測定した。その結果
を図７に示すと共に、平均血中濃度を算出して比較した
結果を図８に示す。図７〜８から明らかな様に、本発明
坐剤は、比較例に比べてプロゲステロンの直腸吸収性に
優れていた。また、本発明坐剤を投与した場合には、直
腸粘膜に対する刺激が少なく、出血等も全く見られない
ことが分かった。
【００１９】
【発明の効果】本発明は以上のように構成されており、
プロゲステロンの直腸吸収性が良好であり高血中濃度を
長時間維持できるので、従来の坐剤に比べて高い薬理効
果が得られる坐剤を提供することができた。
プロゲステロンの直腸吸収性が良好であり高血中濃度を
長時間維持できるので、従来の坐剤に比べて高い薬理効
果が得られる坐剤を提供することができた。
【図１】実施例１における血中濃度の時間的推移を示す
グラフである。
グラフである。
【図２】実施例１における平均血中濃度の時間的推移を
示すグラフである。
示すグラフである。
【図３】実施例２における血中濃度の時間的推移を示す
グラフである。
グラフである。
【図４】実施例２における平均血中濃度の時間的推移を
示すグラフである。
示すグラフである。
【図５】実施例３における血中濃度の時間的推移を示す
グラフである。
グラフである。
【図６】実施例３における平均血中濃度の時間的推移を
示すグラフである。
示すグラフである。
【図７】実施例４における血中濃度の時間的推移を示す
グラフである。
グラフである。
【図８】実施例４における平均血中濃度の時間的推移を
示すグラフである。
示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】 坐剤基剤に、プロゲステロン及びビタミ
ンＥまたはその塩類が重量比で１：２〜１：１０の範囲
を満足する様に配合されたものであることを特徴とする
プロゲステロン含有坐剤。 - 【請求項２】 前記坐剤基剤が、ホスホ基剤またはポリ
エチレングリコール基剤である請求項１に記載のプロゲ
ステロン含有坐剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13200795A JPH08325153A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | プロゲステロン含有坐剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13200795A JPH08325153A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | プロゲステロン含有坐剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325153A true JPH08325153A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=15071371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13200795A Pending JPH08325153A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | プロゲステロン含有坐剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325153A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001052835A3 (en) * | 2000-01-18 | 2001-12-20 | Irina Buhimschi | Free radical scavengers for the treatment of premature birth |
| EP1216701A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Process to increase the concentration of meiosis-activating sterols (MAS) in the cholesterol synthesis and the use of potent inhibitors in the process |
| JP2007016052A (ja) * | 1998-03-03 | 2007-01-25 | Eisai R & D Management Co Ltd | 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤 |
-
1995
- 1995-05-30 JP JP13200795A patent/JPH08325153A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007016052A (ja) * | 1998-03-03 | 2007-01-25 | Eisai R & D Management Co Ltd | 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤 |
| WO2001052835A3 (en) * | 2000-01-18 | 2001-12-20 | Irina Buhimschi | Free radical scavengers for the treatment of premature birth |
| US6852698B2 (en) | 2000-01-18 | 2005-02-08 | Irina A. Buhimschi | Free radical scavengers or promoters thereof as therapeutic adjuvants in preterm parturition |
| EP1216701A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Process to increase the concentration of meiosis-activating sterols (MAS) in the cholesterol synthesis and the use of potent inhibitors in the process |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060124 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060530 |