JPH08325148A - ジノルエブルナメニン誘導体を含有する製薬組成物 - Google Patents
ジノルエブルナメニン誘導体を含有する製薬組成物Info
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- JPH08325148A JPH08325148A JP8068933A JP6893396A JPH08325148A JP H08325148 A JPH08325148 A JP H08325148A JP 8068933 A JP8068933 A JP 8068933A JP 6893396 A JP6893396 A JP 6893396A JP H08325148 A JPH08325148 A JP H08325148A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ジノルエブルナメニン誘導体を含有する製薬
組成物、特にソフトカプセルを提供する。 【解決手段】 本発明は、カプセルケーシング及びカプ
セル充填用混合物からなるソフトカプセルにおいて、 ａ）カプセルケーシングがゼラチンと随意としての可塑
剤及びその他の添加剤からなり、 ｂ）カプセル充填用混合物が次式（Ｉ） 【化１】 〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、例えば水素原子、アルキル又はアルコキ
シ基等を表わす〕の化合物又は式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩を含有し、 ｃ）カプセル充填用混合物がミネラルオイルよりなる群
から選択される１種又は２種以上の物質も含有すること
を特徴とするソフトカプセルである。
組成物、特にソフトカプセルを提供する。 【解決手段】 本発明は、カプセルケーシング及びカプ
セル充填用混合物からなるソフトカプセルにおいて、 ａ）カプセルケーシングがゼラチンと随意としての可塑
剤及びその他の添加剤からなり、 ｂ）カプセル充填用混合物が次式（Ｉ） 【化１】 〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、例えば水素原子、アルキル又はアルコキ
シ基等を表わす〕の化合物又は式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩を含有し、 ｃ）カプセル充填用混合物がミネラルオイルよりなる群
から選択される１種又は２種以上の物質も含有すること
を特徴とするソフトカプセルである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、置換された２
０，２１−ジノルエブルナメニン誘導体を活性成分とし
て含有する新規な製薬組成物に関する。米国特許第５，
０９３，３３７号に記載された化合物が活性物質として
好ましくは使用される。
０，２１−ジノルエブルナメニン誘導体を活性成分とし
て含有する新規な製薬組成物に関する。米国特許第５，
０９３，３３７号に記載された化合物が活性物質として
好ましくは使用される。
【０００２】
【従来の技術】これらの化合物並びにそれらの付加塩
は、有用な薬理学的性質、特に向神経性、抗うつ性、ニ
ューロン保護性、抗酸素欠乏症性又は抗虚血性を有す
る。また、ある種の化合物は、α２−アドレナリン作働
性受容体に対して親和性を有する。それらは、アルツハ
イマー病の治療に使用することができる。これらの活性
成分は、不安定であり且つ湿度及び酸化に対して非常に
敏感である。さらに、活性成分は、それ自体が製薬組成
物の処方に通常使用される補助剤の大部分と非相溶性で
あることが示された。
は、有用な薬理学的性質、特に向神経性、抗うつ性、ニ
ューロン保護性、抗酸素欠乏症性又は抗虚血性を有す
る。また、ある種の化合物は、α２−アドレナリン作働
性受容体に対して親和性を有する。それらは、アルツハ
イマー病の治療に使用することができる。これらの活性
成分は、不安定であり且つ湿度及び酸化に対して非常に
敏感である。さらに、活性成分は、それ自体が製薬組成
物の処方に通常使用される補助剤の大部分と非相溶性で
あることが示された。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、これらの活性
成分に向上した安定性を与えるような新規な処方を見い
出すことが賢明であると思われた。
成分に向上した安定性を与えるような新規な処方を見い
出すことが賢明であると思われた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明は、特に、カプセル、さらに詳しくは、カプセル
ケーシング及び活性成分を含有するカプセル充填混合物
からなるソフトゼラチンカプセルに関する。本発明に従
えば、活性成分とミネラルオイルよりなる群から選択さ
れる１種又は２種以上の物質を使用して活性成分の懸濁
液又は溶液型の混合物が製造される。カプセルケーシン
グは、ゼラチン並びに随意としてのその他の添加剤、例
えば着色剤、可塑剤又は糖類から構成される。ケーシン
グは少量の水を含有しし得る。このケーシングにはシリ
コーンオイル及び（又は）グリセリンオイルも使用する
ことができる。カプセル充填混合物は、活性成分、ミネ
ラルオイル並びに随意としての、活性成分を変化させな
い既知物質から選択されるその他の添加剤を含有する。
ケーシング及び活性成分を含有するカプセル充填混合物
からなるソフトゼラチンカプセルに関する。本発明に従
えば、活性成分とミネラルオイルよりなる群から選択さ
れる１種又は２種以上の物質を使用して活性成分の懸濁
液又は溶液型の混合物が製造される。カプセルケーシン
グは、ゼラチン並びに随意としてのその他の添加剤、例
えば着色剤、可塑剤又は糖類から構成される。ケーシン
グは少量の水を含有しし得る。このケーシングにはシリ
コーンオイル及び（又は）グリセリンオイルも使用する
ことができる。カプセル充填混合物は、活性成分、ミネ
ラルオイル並びに随意としての、活性成分を変化させな
い既知物質から選択されるその他の添加剤を含有する。
【０００５】また、本発明は、活性成分を含むこのよう
なソフトゼラチンカプセルの製造法に関する。ゼラチン
カプセルの製造は、原則的には、周知である。例えば、
レオン・ラクマンの１９７６年の刊行物（ "工業医薬品
の理論と実際" 、リー及びフェビガー、フィラデルフィ
ア、第２版、ｐ．４０４〜４２０、１９７６）に詳細に
記載されている。
なソフトゼラチンカプセルの製造法に関する。ゼラチン
カプセルの製造は、原則的には、周知である。例えば、
レオン・ラクマンの１９７６年の刊行物（ "工業医薬品
の理論と実際" 、リー及びフェビガー、フィラデルフィ
ア、第２版、ｐ．４０４〜４２０、１９７６）に詳細に
記載されている。
【０００６】この刊行物は、ソフトカプセル充填物質の
種類が本質的に３つのカテゴリー、即ち ａ）水と非混和性の支持体、 ｂ）不揮発性の支持体、又は ｃ）わずかに揮発性の支持体、例えばオイル、脂肪、エ
ーテル性オイル、塩素化炭化水素、エステル、エーテ
ル、アルコール及び高級有機酸に限定されることを教示
している。
種類が本質的に３つのカテゴリー、即ち ａ）水と非混和性の支持体、 ｂ）不揮発性の支持体、又は ｃ）わずかに揮発性の支持体、例えばオイル、脂肪、エ
ーテル性オイル、塩素化炭化水素、エステル、エーテ
ル、アルコール及び高級有機酸に限定されることを教示
している。
【０００７】ドイツ特許ＤＥ−Ａ−３３０７３５３号に
は、ポリエチレングリコールを含有するソフトゼラチン
カプセルの製造法が記載されている。この方法では、カ
プセルケーシング及びカプセル充填混合物の物質の両方
に関して明確なパラメーターが決定されるならば、ポリ
エチレングリコールのみが確実な態様でカプセル化する
ことができる。このカプセル化に関する問題点は、ポリ
エチレングリコールを含有する充填剤がカプセルケーシ
ングに対して高い交換作用を有し、従ってカプセルの貯
蔵中の安定性が保証できないという事実によって説明す
ることができる。米国特許第２，５８０，６８３号（１
９５２年に特許された）は、グルコースシロップのよう
な吸湿性物質の非常に濃厚な溶液を充填したゼラチンカ
プセルを記載している。このカプセル充填混合物は吸湿
性物質があまりにも濃厚であるので、カプセル充填混合
物がカプセルケーシングをもはや破壊させることができ
ない。ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−１２０２４８号には、
ポリエチレングリコールを含有するソフトゼラチンカプ
セル及びその製造法が記載されいる。ここでは、標準的
なカプセルケーシングが使用される。カプセル充填混合
物は、活性成分をポリエチレングリコール中に含む溶液
又は懸濁液からなっている。
は、ポリエチレングリコールを含有するソフトゼラチン
カプセルの製造法が記載されている。この方法では、カ
プセルケーシング及びカプセル充填混合物の物質の両方
に関して明確なパラメーターが決定されるならば、ポリ
エチレングリコールのみが確実な態様でカプセル化する
ことができる。このカプセル化に関する問題点は、ポリ
エチレングリコールを含有する充填剤がカプセルケーシ
ングに対して高い交換作用を有し、従ってカプセルの貯
蔵中の安定性が保証できないという事実によって説明す
ることができる。米国特許第２，５８０，６８３号（１
９５２年に特許された）は、グルコースシロップのよう
な吸湿性物質の非常に濃厚な溶液を充填したゼラチンカ
プセルを記載している。このカプセル充填混合物は吸湿
性物質があまりにも濃厚であるので、カプセル充填混合
物がカプセルケーシングをもはや破壊させることができ
ない。ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−１２０２４８号には、
ポリエチレングリコールを含有するソフトゼラチンカプ
セル及びその製造法が記載されいる。ここでは、標準的
なカプセルケーシングが使用される。カプセル充填混合
物は、活性成分をポリエチレングリコール中に含む溶液
又は懸濁液からなっている。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の特定の主題は、カプセル
ケーシング及びカプセル充填混合物からなるソフトカプ
セルにおいて、 ａ）カプセルケーシングがゼラチンと随意としての可塑
剤及びその他の添加剤からなり、 ｂ）カプセル充填混合物が次式（Ｉ）
ケーシング及びカプセル充填混合物からなるソフトカプ
セルにおいて、 ａ）カプセルケーシングがゼラチンと随意としての可塑
剤及びその他の添加剤からなり、 ｂ）カプセル充填混合物が次式（Ｉ）
【化２】 〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、又は
次の基：ヒドロキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ（この
アルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する）若しくは
アシルアミノ基（このアシル基は６個までの炭素原子を
含有する脂肪酸の残基を表わす）の一つを表わす〕の化
合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若し
くは有機酸との付加塩を含有し、 ｃ）カプセル充填混合物がミネラルオイルよりなる群か
ら選択される１種又は２種以上の物質も含有することを
特徴とするソフトカプセルにある。
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、又は
次の基：ヒドロキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ（この
アルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する）若しくは
アシルアミノ基（このアシル基は６個までの炭素原子を
含有する脂肪酸の残基を表わす）の一つを表わす〕の化
合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若し
くは有機酸との付加塩を含有し、 ｃ）カプセル充填混合物がミネラルオイルよりなる群か
ら選択される１種又は２種以上の物質も含有することを
特徴とするソフトカプセルにある。
【０００９】本発明に従うソフトカプセルにおいては、
カプセルケーシングは、好ましくは、ゼラチンと、標準
的なカプセルケーシングのための既知の物質から選択さ
れる可塑剤とを含有する。
カプセルケーシングは、好ましくは、ゼラチンと、標準
的なカプセルケーシングのための既知の物質から選択さ
れる可塑剤とを含有する。
【００１０】本発明のさらに特定の主題は、カプセル充
填混合物が、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子を表わし且つＲ3
が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、特にメチ
ル又はエチル基を表わす式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）
の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との付
加塩を含有することを特徴とする、前記のソフトカプセ
ルにある。Ｒ3 基は、好ましくは、複素環式系の１１位
にある。
填混合物が、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子を表わし且つＲ3
が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、特にメチ
ル又はエチル基を表わす式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）
の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との付
加塩を含有することを特徴とする、前記のソフトカプセ
ルにある。Ｒ3 基は、好ましくは、複素環式系の１１位
にある。
【００１１】本発明の全く特別の主題は、次式（II）
【化３】 の化合物又は式（II）の化合物の製薬上許容できる無機
若しくは有機酸との付加塩を含有することを特徴とす
る、前記のソフトカプセルにある。式（II）の化合物
｛（３α）１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナ
メニン｝のマレイン酸塩又はフマル酸塩が付加塩として
好ましい。
若しくは有機酸との付加塩を含有することを特徴とす
る、前記のソフトカプセルにある。式（II）の化合物
｛（３α）１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナ
メニン｝のマレイン酸塩又はフマル酸塩が付加塩として
好ましい。
【００１２】カプセル充填混合物は、式（Ｉ）又は（I
I）の活性成分の他に、ミネラルオイルよりなる群から
選択される１種又は２種以上の物質を含有する。カプセ
ル充填混合物は、水も、活性成分を変化させ得るような
その他の溶媒も含有しない。
I）の活性成分の他に、ミネラルオイルよりなる群から
選択される１種又は２種以上の物質を含有する。カプセ
ル充填混合物は、水も、活性成分を変化させ得るような
その他の溶媒も含有しない。
【００１３】さらに、本発明の主題は、カプセル充填混
合物が式（Ｉ）の化合物並びにワセリン、ワセリンオイ
ル及びシリコーンオイルよりなる群から選択される１種
又は２種以上の物質、好ましくはワセリンとワセリンオ
イルとの混合物とを含有することを特徴とする、前記の
ソフトカプセル、そして特にカプセル充填混合物が１〜
２０重量％の（３α）１１−メチル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニンのマレイン酸塩又はフマル酸塩を含有
することを特徴とする、ソフトカプセルにある。
合物が式（Ｉ）の化合物並びにワセリン、ワセリンオイ
ル及びシリコーンオイルよりなる群から選択される１種
又は２種以上の物質、好ましくはワセリンとワセリンオ
イルとの混合物とを含有することを特徴とする、前記の
ソフトカプセル、そして特にカプセル充填混合物が１〜
２０重量％の（３α）１１−メチル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニンのマレイン酸塩又はフマル酸塩を含有
することを特徴とする、ソフトカプセルにある。
【００１４】また、本発明の主題は、カプセルケーシン
グ及びカプセル充填混合物からなるソフトカプセルを製
造するにあたり、 ａ）ゼラチンと随意としての可塑剤及びその他の添加剤
を含有するカプセルケーシングのための混合物を製造
し、 ｂ）前記の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の製
薬上許容できる無機若しくは有機酸との付加塩とミネラ
ルオイルよりなる群から選択される１種又は２種以上の
物質とを含有するカプセル充填混合物を製造し、 ｃ）ケーシングを形成し、これにカプセル充填混合物を
充填させることを特徴とするソフトカプセルの製造法に
ある。
グ及びカプセル充填混合物からなるソフトカプセルを製
造するにあたり、 ａ）ゼラチンと随意としての可塑剤及びその他の添加剤
を含有するカプセルケーシングのための混合物を製造
し、 ｂ）前記の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の製
薬上許容できる無機若しくは有機酸との付加塩とミネラ
ルオイルよりなる群から選択される１種又は２種以上の
物質とを含有するカプセル充填混合物を製造し、 ｃ）ケーシングを形成し、これにカプセル充填混合物を
充填させることを特徴とするソフトカプセルの製造法に
ある。
【００１５】本発明の方法に従えば、活性成分の溶液又
は懸濁液が１種又は２種以上のミネラルオイルによって
製造される。活性成分をミネラルオイル中に含む溶液又
は懸濁液をカプセルに充填させ、それらを通常の方法で
乾燥した後、製薬組成物が得られるが、これは直ちに使
用することができる。本発明の製薬組成物としては、前
記のようなソフトゼラチンの経口用カプセルが好まし
い。
は懸濁液が１種又は２種以上のミネラルオイルによって
製造される。活性成分をミネラルオイル中に含む溶液又
は懸濁液をカプセルに充填させ、それらを通常の方法で
乾燥した後、製薬組成物が得られるが、これは直ちに使
用することができる。本発明の製薬組成物としては、前
記のようなソフトゼラチンの経口用カプセルが好まし
い。
【００１６】ソフトゼラチンカプセルが特に重要であ
る。何故ならば、ソフトゼラチンカプセルは、噛まない
で飲み込むための医薬品分野において特に使用されてい
るからである。また、噛むことを意図したソフトカプセ
ルも製造することができる。さらに、原則的には、カプ
セルケーシングのための添加剤を使用することによっ
て、その敏感な充填混合物にもかかわらず貯蔵中に長期
間にわたって安定であるハードゼラチンカプセルを製造
することも可能である。ソフトカプセルケーシングを安
定化させるための手段は、例えば米国特許第４，８０
４，５４２号に記載されている。
る。何故ならば、ソフトゼラチンカプセルは、噛まない
で飲み込むための医薬品分野において特に使用されてい
るからである。また、噛むことを意図したソフトカプセ
ルも製造することができる。さらに、原則的には、カプ
セルケーシングのための添加剤を使用することによっ
て、その敏感な充填混合物にもかかわらず貯蔵中に長期
間にわたって安定であるハードゼラチンカプセルを製造
することも可能である。ソフトカプセルケーシングを安
定化させるための手段は、例えば米国特許第４，８０
４，５４２号に記載されている。
【００１７】また、本発明は、添加剤（例えば、でんぷ
んのような）の添加によって安定化されたケーシング
と、活性成分及びミネラルオイルを含有する充填混合物
との組合せに関する。従って、カプセルケーシングと周
囲環境との間の交換作用は相当に制限されることが認め
られた。本発明の新規なカプセルは粘着性又は軟質にな
ることは相当に少ない。これは、周囲環境からの湿分の
吸収の低下から説明することができる。
んのような）の添加によって安定化されたケーシング
と、活性成分及びミネラルオイルを含有する充填混合物
との組合せに関する。従って、カプセルケーシングと周
囲環境との間の交換作用は相当に制限されることが認め
られた。本発明の新規なカプセルは粘着性又は軟質にな
ることは相当に少ない。これは、周囲環境からの湿分の
吸収の低下から説明することができる。
【００１８】活性物質を使用してゼラチンカプセルを製
造するように本発明の方法を実施するためには、添加剤
がゲル化煎じ液に懸濁液又は溶液として添加される。通
常の薬量は、使用する活性成分、治療患者及び問題の疾
病に従って変化するが、例えば、経口投与で、１日当た
り０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇで
あってよい。ソフトカプセルは、例えば０．５〜５０ｍ
ｇの活性成分を含有する。活性成分の製造は、米国特許
第５，０９３，３３７号に詳細に記載されている。
造するように本発明の方法を実施するためには、添加剤
がゲル化煎じ液に懸濁液又は溶液として添加される。通
常の薬量は、使用する活性成分、治療患者及び問題の疾
病に従って変化するが、例えば、経口投与で、１日当た
り０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇで
あってよい。ソフトカプセルは、例えば０．５〜５０ｍ
ｇの活性成分を含有する。活性成分の製造は、米国特許
第５，０９３，３３７号に詳細に記載されている。
【００１９】
【実施例】式（Ｉ）の化合物を含有するソフトカプセル
を製造する実施例を以下に示す。
を製造する実施例を以下に示す。
【００２０】例１：（３α）１１−メチル−２０，２１
−ジノルエブルナメニンのマレイン酸塩を含有するソフ
トカプセルの製造 Ａ）１％の活性成分を含む医薬品液（充填混合物を構成
する）を下記の態様で製造する。５．０ｇの（３α）１
１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニンのマレ
イン酸塩をミキサー内で２９５ｇのワセリン（フランス
薬局方、Ｘ、１９９０を参照）及び２００ｇの液状ワセ
リンオイル（ヨーロッパ薬局方第２版及びフランス薬局
方、Ｘ、１９９０を参照）に機械的に又はその他の適当
な手段によって分散させる。 Ｂ）同様にして、２６３．５ｇのゼラチン（ヨーロッパ
薬局方第２版を参照）を１０２ｇのグリセリン及び５
９．５ｇのシリコーンオイル（例えば、ローヌ・プーラ
ン・ローラー社製の "ジメチコン１０００" ）と緊密に
混合する。 Ｃ）本発明の方法に従って同時的な注入とシールとによ
ってカプセルを製造する。６０℃〜７０℃の温度に保持
したゼラチン混合物を内部冷却した回転ドラム上にゼラ
チンフィルムとして付着させ、固化させる。 ２枚の対称的に形成されたフィルムを２個の半カプセル
のセル状金型の間に通し、そこで医薬品液を経口用カプ
セルのために１１７μｌ（１００ｍｇに相当する）に正
確に調節した容積型ポンプを使用して注入する。すると
医薬品液がゼラチンフィルムをセル中に押し入れる。適
当な加熱温度と相まって２個のシリンダーによって加え
られた圧力は、ゼラチンがシールされ且つそれぞれのセ
ルの周囲で切断されるようなものである。カプセルは換
気オーブンにおいて又は適当な主段によって乾燥する。
−ジノルエブルナメニンのマレイン酸塩を含有するソフ
トカプセルの製造 Ａ）１％の活性成分を含む医薬品液（充填混合物を構成
する）を下記の態様で製造する。５．０ｇの（３α）１
１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニンのマレ
イン酸塩をミキサー内で２９５ｇのワセリン（フランス
薬局方、Ｘ、１９９０を参照）及び２００ｇの液状ワセ
リンオイル（ヨーロッパ薬局方第２版及びフランス薬局
方、Ｘ、１９９０を参照）に機械的に又はその他の適当
な手段によって分散させる。 Ｂ）同様にして、２６３．５ｇのゼラチン（ヨーロッパ
薬局方第２版を参照）を１０２ｇのグリセリン及び５
９．５ｇのシリコーンオイル（例えば、ローヌ・プーラ
ン・ローラー社製の "ジメチコン１０００" ）と緊密に
混合する。 Ｃ）本発明の方法に従って同時的な注入とシールとによ
ってカプセルを製造する。６０℃〜７０℃の温度に保持
したゼラチン混合物を内部冷却した回転ドラム上にゼラ
チンフィルムとして付着させ、固化させる。 ２枚の対称的に形成されたフィルムを２個の半カプセル
のセル状金型の間に通し、そこで医薬品液を経口用カプ
セルのために１１７μｌ（１００ｍｇに相当する）に正
確に調節した容積型ポンプを使用して注入する。すると
医薬品液がゼラチンフィルムをセル中に押し入れる。適
当な加熱温度と相まって２個のシリンダーによって加え
られた圧力は、ゼラチンがシールされ且つそれぞれのセ
ルの周囲で切断されるようなものである。カプセルは換
気オーブンにおいて又は適当な主段によって乾燥する。
【００２１】例２：（３α）１１−メチル−２０，２１
−ジノルエブルナメニンのマレイン酸塩を含有するソフ
トカプセルの製造 Ａ）２０％の活性成分を含む医薬品液（充填混合物を構
成する）を下記の態様で製造する。１００．０ｇの（３
α）１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン
のマレイン酸塩をミキサー内で２００ｇのワセリン（フ
ランス薬局方、Ｘ、１９９０を参照）及び２００ｇの液
状ワセリンオイル（ヨーロッパ薬局方第２版及びフラン
ス薬局方、Ｘ、１９９０を参照）に機械的に又はその他
の適当な手段によって分散させる。 Ｂ）同様にして、２６３．５ｇのゼラチン（ヨーロッパ
薬局方第２版を参照）１０２ｇのグリセリン及び５９．
５ｇのシリコーンオイル（例えば、ローヌ・プーラン・
ローラー社製の "ジメチコン１０００" ）と緊密に混合
する。 Ｃ）本発明の方法に従って同時的な注入とシールとによ
ってカプセルを製造する。６０℃の温度に保持したゼラ
チン混合物を内部冷却した回転ドラム上にゼラチンフィ
ルムとして付着させ、固化させる。 ２枚の対称的に形成されたフィルムを２個の半カプセル
のセル状金型の間に通し、そこで医薬品液を経口用カプ
セルのために１１７μｌ（１００ｍｇに相当する）に正
確に調節した容積型ポンプを使用して注入する。すると
医薬品液がゼラチンフィルムをセル中に押し入れる。適
当な加熱温度と相まって２個のシリンダーによって加え
られた圧力は、ゼラチンがシールされ且つそれぞれセル
の周囲で切断されるようなものである。カプセルは換気
オーブンにおいて乾燥する。例１及び２に従う異なった
寸法及び形状のソフトカプセルの安定性を異なった温度
で試験した。２５℃の温度で１年後にソフトカプセル又
は活性成分の有意な変化は認められなかった（０．２％
の検出限界で）。
−ジノルエブルナメニンのマレイン酸塩を含有するソフ
トカプセルの製造 Ａ）２０％の活性成分を含む医薬品液（充填混合物を構
成する）を下記の態様で製造する。１００．０ｇの（３
α）１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメニン
のマレイン酸塩をミキサー内で２００ｇのワセリン（フ
ランス薬局方、Ｘ、１９９０を参照）及び２００ｇの液
状ワセリンオイル（ヨーロッパ薬局方第２版及びフラン
ス薬局方、Ｘ、１９９０を参照）に機械的に又はその他
の適当な手段によって分散させる。 Ｂ）同様にして、２６３．５ｇのゼラチン（ヨーロッパ
薬局方第２版を参照）１０２ｇのグリセリン及び５９．
５ｇのシリコーンオイル（例えば、ローヌ・プーラン・
ローラー社製の "ジメチコン１０００" ）と緊密に混合
する。 Ｃ）本発明の方法に従って同時的な注入とシールとによ
ってカプセルを製造する。６０℃の温度に保持したゼラ
チン混合物を内部冷却した回転ドラム上にゼラチンフィ
ルムとして付着させ、固化させる。 ２枚の対称的に形成されたフィルムを２個の半カプセル
のセル状金型の間に通し、そこで医薬品液を経口用カプ
セルのために１１７μｌ（１００ｍｇに相当する）に正
確に調節した容積型ポンプを使用して注入する。すると
医薬品液がゼラチンフィルムをセル中に押し入れる。適
当な加熱温度と相まって２個のシリンダーによって加え
られた圧力は、ゼラチンがシールされ且つそれぞれセル
の周囲で切断されるようなものである。カプセルは換気
オーブンにおいて乾燥する。例１及び２に従う異なった
寸法及び形状のソフトカプセルの安定性を異なった温度
で試験した。２５℃の温度で１年後にソフトカプセル又
は活性成分の有意な変化は認められなかった（０．２％
の検出限界で）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｊ 3/07 Ａ６１Ｊ 3/07 Ｋ Ｃ０７Ｄ 471/22 Ｃ０７Ｄ 471/22
Claims (7)
- 【請求項１】 カプセルケーシング及びカプセル充填混
合物からなるソフトカプセルにおいて、 ａ）カプセルケーシングがゼラチンと随意としての可塑
剤及びその他の添加剤とからなり、 ｂ）カプセル充填混合物が次式（Ｉ） 【化１】 〔ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、又は
次の基：ヒドロキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ（この
アルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する）若しくは
アシルアミノ基（このアシル基は６個までの炭素原子を
含有する脂肪酸の残基を表わす）の一つを表わす〕の化
合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若し
くは有機酸との付加塩を含有し、 ｃ）カプセル充填混合物がミネラルオイルよりなる群か
ら選択される１種又は２種以上の物質も含有することを
特徴とするソフトカプセル。 - 【請求項２】 カプセル充填混合物が、Ｒ1 及びＲ2 が
水素原子を表わし且つＲ3 が１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）
の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との付
加塩を含有することを特徴とする、請求項１記載のソフ
トカプセル。 - 【請求項３】 カプセル充填混合物が、Ｒ1 及びＲ2 が
水素原子を表わし且つＲ3 が１１位のメチル基を表わす
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる無機若しくは有機酸との付加塩を含有することを特
徴とする、請求項１又は２記載のソフトカプセル。 - 【請求項４】 カプセル充填混合物が式（Ｉ）の化合物
並びにワセリン、ワセリンオイル及びシリコーンオイル
よりなる群から選択される１種又は２種以上の物質とを
含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに
記載のソフトカプセル。 - 【請求項５】 カプセル充填混合物が式（Ｉ）の化合物
及びワセリンとワセリンオイルとの混合物とを含有する
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のソ
フトカプセル。 - 【請求項６】 カプセル充填混合物が１〜２０重量％の
（３α）１１−メチル−２０，２１−ジノルエブルナメ
ニンのマレイン酸塩又はフマル酸塩を含有することを特
徴とする請求項５記載のソフトカプセル。 - 【請求項７】 カプセルケーシング及びカプセル充填混
合物からなるソフトカプセルを製造するにあたり、 ａ）ゼラチンと随意としての可塑剤及びその他の添加剤
を含有するカプセルケーシングのための混合物を製造
し、 ｂ）請求項１、２若しくは３に記載の式（Ｉ）の化合物
又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは
有機酸との付加塩とミネラルオイルよりなる群から選択
される１種又は２種以上の物質とを含有するカプセル充
填混合物を製造し、 ｃ）ケーシングを形成し、これにカプセル充填混合物を
充填させることを特徴とするソフトカプセルの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR95-02482 | 1995-03-03 | ||
| FR9502482A FR2731154B1 (fr) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | Compositions pharmaceutiques comprenant des derives de dinoreburnamenine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325148A true JPH08325148A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=9476702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8068933A Abandoned JPH08325148A (ja) | 1995-03-03 | 1996-03-01 | ジノルエブルナメニン誘導体を含有する製薬組成物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0729749B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08325148A (ja) |
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| CA (1) | CA2170844A1 (ja) |
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| DK (1) | DK0729749T3 (ja) |
| ES (1) | ES2122767T3 (ja) |
| FR (1) | FR2731154B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869500A (en) * | 1996-12-13 | 1999-02-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease |
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|---|---|---|---|---|
| FR2381048A1 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| US4486412A (en) * | 1983-03-15 | 1984-12-04 | Pharmacaps, Inc. | Encapsulated antacid dispersions |
| FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IT8922398A0 (it) * | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Phidea Spa | Composizioni farmaceutiche ad elevato assorbimento e stabilita', comprendente una calcitonina come sostanza attiva. |
| US5324280A (en) * | 1990-04-02 | 1994-06-28 | Alza Corporation | Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug |
| US5178877A (en) * | 1991-01-04 | 1993-01-12 | Abbott Laboratories | Encapsulated renin inhibitor composition |
-
1995
- 1995-03-03 FR FR9502482A patent/FR2731154B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-28 DK DK96400419T patent/DK0729749T3/da active
- 1996-02-28 AT AT96400419T patent/ATE171618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 US US08/608,284 patent/US5707651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-28 EP EP96400419A patent/EP0729749B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 DE DE69600702T patent/DE69600702T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-28 ES ES96400419T patent/ES2122767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 JP JP8068933A patent/JPH08325148A/ja not_active Abandoned
- 1996-03-01 CA CA002170844A patent/CA2170844A1/fr not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2731154A1 (fr) | 1996-09-06 |
| EP0729749A1 (fr) | 1996-09-04 |
| DK0729749T3 (da) | 1999-06-21 |
| US5707651A (en) | 1998-01-13 |
| DE69600702T2 (de) | 1999-04-01 |
| ATE171618T1 (de) | 1998-10-15 |
| ES2122767T3 (es) | 1998-12-16 |
| EP0729749B1 (fr) | 1998-09-30 |
| DE69600702D1 (de) | 1998-11-05 |
| FR2731154B1 (fr) | 1997-05-09 |
| CA2170844A1 (fr) | 1996-09-04 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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