JPH083056A - 末梢神経障害の軽減剤 - Google Patents
末梢神経障害の軽減剤Info
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- JPH083056A JPH083056A JP6158205A JP15820594A JPH083056A JP H083056 A JPH083056 A JP H083056A JP 6158205 A JP6158205 A JP 6158205A JP 15820594 A JP15820594 A JP 15820594A JP H083056 A JPH083056 A JP H083056A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニレートサイクラー
ゼ活性化ポリペプチド）を有効成分として含有する、薬
剤の投与により発症する末梢神経障害の軽減剤。 【効果】本物質は薬剤特に各種抗腫瘍剤によるＰＣ12細
胞及びＤＲＧ細胞の神経突起形成障害あるいは形成され
た神経突起の障害に対し効果を示した。また、本物質は
マウスの各種抗腫瘍剤投与による末梢神経症モデルに対
して、その症状を改善する効果がみられた。
ゼ活性化ポリペプチド）を有効成分として含有する、薬
剤の投与により発症する末梢神経障害の軽減剤。 【効果】本物質は薬剤特に各種抗腫瘍剤によるＰＣ12細
胞及びＤＲＧ細胞の神経突起形成障害あるいは形成され
た神経突起の障害に対し効果を示した。また、本物質は
マウスの各種抗腫瘍剤投与による末梢神経症モデルに対
して、その症状を改善する効果がみられた。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬剤特にビンカアルカロ
イド、白金錯体化合物、アンスラサイクリン系抗腫瘍
剤、タキソール系抗腫瘍剤等に代表される抗腫瘍剤の投
与により発症する末梢神経障害の軽減剤に関する。
イド、白金錯体化合物、アンスラサイクリン系抗腫瘍
剤、タキソール系抗腫瘍剤等に代表される抗腫瘍剤の投
与により発症する末梢神経障害の軽減剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌患者に対する各種抗腫瘍剤の投与によ
り発症する末梢神経障害は、軽度なものは四肢の痺れ感
から、重篤なものは日常生活に介護を要する四肢の麻痺
まで、多様な症状を示し、患者自身及び治療スタッフに
大きな負担となっている。現在、その機構は十分に解明
されてはおらず、これら末梢神経障害に対しては、各種
抗腫瘍剤の総投与量の制限が行われているだけで、これ
ら障害を積極的に軽減及び改善する薬剤は見当たらな
い。従って、高い抗腫瘍効果を有する薬剤の一つである
シスプラチンにおいても、この制限により本来の治療効
果をあげられない状況になっている。近年、これら末梢
神経障害に対して、神経栄養因子であるナーブグロース
ファクター（ＮＧＦ）〔アフェル（Ｓ．Ｃ．Ａｐｆｅ
ｌ）ら、アナルズ オブ ニューロロジィ（Ａｎｎ．
Ｎｅｕｒｏｌ．）第２９巻８７−９０（１９９１）、お
よびアフェル（Ｓ．Ｃ．Ａｐｆｅｌ）ら、アナルズ オ
ブ ニューロロジィ（Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．）第３
１巻７６−８０（１９９２）〕、およびアドレノコルチ
コトロピックホルモン（ＡＣＴＨ）誘導体〔ハーマー
（Ｆ．Ｐ．Ｔ．Ｈａｒｍｅｒｓ）ら、キャンサー ケモ
セラピー アンド ファーマコロジィ（Ｃａｎｃｅｒ，
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第３
２巻１６２−１６６（１９９３）〕等のペプチドが、抗
腫瘍剤の投与により発症する末梢神経障害の改善に有効
であることが動物実験によって証明されつつあるが、医
薬品として完成されていないのが現状である。
り発症する末梢神経障害は、軽度なものは四肢の痺れ感
から、重篤なものは日常生活に介護を要する四肢の麻痺
まで、多様な症状を示し、患者自身及び治療スタッフに
大きな負担となっている。現在、その機構は十分に解明
されてはおらず、これら末梢神経障害に対しては、各種
抗腫瘍剤の総投与量の制限が行われているだけで、これ
ら障害を積極的に軽減及び改善する薬剤は見当たらな
い。従って、高い抗腫瘍効果を有する薬剤の一つである
シスプラチンにおいても、この制限により本来の治療効
果をあげられない状況になっている。近年、これら末梢
神経障害に対して、神経栄養因子であるナーブグロース
ファクター（ＮＧＦ）〔アフェル（Ｓ．Ｃ．Ａｐｆｅ
ｌ）ら、アナルズ オブ ニューロロジィ（Ａｎｎ．
Ｎｅｕｒｏｌ．）第２９巻８７−９０（１９９１）、お
よびアフェル（Ｓ．Ｃ．Ａｐｆｅｌ）ら、アナルズ オ
ブ ニューロロジィ（Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．）第３
１巻７６−８０（１９９２）〕、およびアドレノコルチ
コトロピックホルモン（ＡＣＴＨ）誘導体〔ハーマー
（Ｆ．Ｐ．Ｔ．Ｈａｒｍｅｒｓ）ら、キャンサー ケモ
セラピー アンド ファーマコロジィ（Ｃａｎｃｅｒ，
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第３
２巻１６２−１６６（１９９３）〕等のペプチドが、抗
腫瘍剤の投与により発症する末梢神経障害の改善に有効
であることが動物実験によって証明されつつあるが、医
薬品として完成されていないのが現状である。
【０００３】本発明で使用されるＰＡＣＡＰ（脳下垂体
アデニレートサイクラーゼ活性化ポリペプチド：Ｐｉｔ
ｕｉｔａｒｙ Ａｄｅｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ
Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）は有
村〔特開平３−１２３７９８〕により、最初に報告され
ている。中でも３８個のアミノ酸残基からなるＰＡＣＡ
Ｐ３８はエイズウィルスのｇｐ１２０表面糖蛋白により
誘発される細胞死より神経細胞を保護する作用があるこ
とが開示されている。また特開平５−１９４５９５には
該化合物がＣ−ＡＭＰの産生を高め、神経細胞の生存期
間の延長をする作用のあることが開示されている。しか
し、薬剤特に抗腫瘍剤投与による末梢神経障害の軽減に
ついては知られていない。
アデニレートサイクラーゼ活性化ポリペプチド：Ｐｉｔ
ｕｉｔａｒｙ Ａｄｅｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ
Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）は有
村〔特開平３−１２３７９８〕により、最初に報告され
ている。中でも３８個のアミノ酸残基からなるＰＡＣＡ
Ｐ３８はエイズウィルスのｇｐ１２０表面糖蛋白により
誘発される細胞死より神経細胞を保護する作用があるこ
とが開示されている。また特開平５−１９４５９５には
該化合物がＣ−ＡＭＰの産生を高め、神経細胞の生存期
間の延長をする作用のあることが開示されている。しか
し、薬剤特に抗腫瘍剤投与による末梢神経障害の軽減に
ついては知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、各種
薬剤特に抗腫瘍剤の投与により発症する末梢神経障害を
軽減するとともに、患者自身及び治療スタッフの負担を
改善し、かつ、抗腫瘍剤の治療効果を向上することを目
的とする薬剤を提供することにある。
薬剤特に抗腫瘍剤の投与により発症する末梢神経障害を
軽減するとともに、患者自身及び治療スタッフの負担を
改善し、かつ、抗腫瘍剤の治療効果を向上することを目
的とする薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく、種々の探索と評価を行なった結果、ＰＡ
ＣＡＰ例えば３８個または２７個のアミノ酸配列で示さ
れるＰＡＣＡＰ３８または２７が、各種薬剤特に抗腫瘍
剤の投与により誘発される末梢神経障害に対して優れた
効果を示し、その軽減剤として使用しうることを見出し
た。即ち、本発明はＰＡＣＡＰ又はその塩を有効成分と
する薬剤投与特に抗腫瘍剤投与による末梢神経障害の軽
減剤に関する。なお、本明細書において末梢神経障害の
軽減といった場合、薬剤により生ずる障害を少なくする
ことおよび生じた障害を改善することの両者を含む意味
で使用する。
を達成すべく、種々の探索と評価を行なった結果、ＰＡ
ＣＡＰ例えば３８個または２７個のアミノ酸配列で示さ
れるＰＡＣＡＰ３８または２７が、各種薬剤特に抗腫瘍
剤の投与により誘発される末梢神経障害に対して優れた
効果を示し、その軽減剤として使用しうることを見出し
た。即ち、本発明はＰＡＣＡＰ又はその塩を有効成分と
する薬剤投与特に抗腫瘍剤投与による末梢神経障害の軽
減剤に関する。なお、本明細書において末梢神経障害の
軽減といった場合、薬剤により生ずる障害を少なくする
ことおよび生じた障害を改善することの両者を含む意味
で使用する。
【０００６】本発明で使用されるＰＡＣＡＰとしては前
記特開平３−１２３７９８に示されるいくつかのポリペ
プチドおよび同様な作用を有するその他のポリペプチド
があげられる。例えば、代表的なものとしてＰＡＣＡＰ
２７および３８があげられ、これらは前記特開平３−１
２３７９８に開示されている。ＰＡＣＡＰ２７のアミノ
酸配列は下記で示される。 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔ
ｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ2
記特開平３−１２３７９８に示されるいくつかのポリペ
プチドおよび同様な作用を有するその他のポリペプチド
があげられる。例えば、代表的なものとしてＰＡＣＡＰ
２７および３８があげられ、これらは前記特開平３−１
２３７９８に開示されている。ＰＡＣＡＰ２７のアミノ
酸配列は下記で示される。 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔ
ｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ2
【０００７】またＰＡＣＡＰ３８のアミノ酸配列は下記
で示される。 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ ５ −Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ １０ １５ −Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ ２０ ２５ −Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ ３０ −Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 ＰＡＣＡＰの塩としては薬理学的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、一般的には塩酸塩、コハク酸塩、グ
ルタル酸塩、酒石酸塩等が好ましい。
で示される。 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ ５ −Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ １０ １５ −Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ ２０ ２５ −Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ ３０ −Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 ＰＡＣＡＰの塩としては薬理学的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、一般的には塩酸塩、コハク酸塩、グ
ルタル酸塩、酒石酸塩等が好ましい。
【０００８】末梢神経障害を引き起こす薬剤は種々知ら
れており、本発明はそれらにより引き起こされる末梢神
経障害の軽減に有効と考えられる。それらの薬剤で、現
在特に問題となっているものとして効果の比較的高い抗
腫瘍剤特にビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系
抗腫瘍剤、シスプラチンなどの白金錯体系抗腫瘍剤、ア
ドリアマイシンなどのアドリアマイシン系抗腫瘍剤、お
よびタキソールなどのタキソール系抗腫瘍剤などがあげ
られる。
れており、本発明はそれらにより引き起こされる末梢神
経障害の軽減に有効と考えられる。それらの薬剤で、現
在特に問題となっているものとして効果の比較的高い抗
腫瘍剤特にビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系
抗腫瘍剤、シスプラチンなどの白金錯体系抗腫瘍剤、ア
ドリアマイシンなどのアドリアマイシン系抗腫瘍剤、お
よびタキソールなどのタキソール系抗腫瘍剤などがあげ
られる。
【０００９】ＰＡＣＡＰを、抗腫瘍剤の投与により発症
する末梢神経障害に対する軽減剤として用いる場合、そ
のままあるいは必要に応じ、薬理学的に許容される担
体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤と混合し、粉末、
顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤、徐放
型製剤に製剤化することができる。これら製剤は経口的
または非経口的に投与することができ、主として非経口
的に、たとえば点滴静脈内あるいは皮下投与されるが、
場合によっては経口投与されてもよい。
する末梢神経障害に対する軽減剤として用いる場合、そ
のままあるいは必要に応じ、薬理学的に許容される担
体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤と混合し、粉末、
顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤、徐放
型製剤に製剤化することができる。これら製剤は経口的
または非経口的に投与することができ、主として非経口
的に、たとえば点滴静脈内あるいは皮下投与されるが、
場合によっては経口投与されてもよい。
【００１０】本発明、すなわちＰＡＣＡＰは比較的安定
なポリペプチドであるため、生理食塩液の溶液として保
存できるが、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、
ショ糖等の糖質を添加して凍結乾燥品として、使用時に
溶解することもできる。なお、配合しうる添加物は、上
記のものに限定されるものでなく、目的等に応じて、他
の添加物の使用も可能である。
なポリペプチドであるため、生理食塩液の溶液として保
存できるが、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、
ショ糖等の糖質を添加して凍結乾燥品として、使用時に
溶解することもできる。なお、配合しうる添加物は、上
記のものに限定されるものでなく、目的等に応じて、他
の添加物の使用も可能である。
【００１１】本発明の各種薬剤特に抗腫瘍剤の投与によ
り発症する末梢神経障害の軽減剤は、一般的に体重１ｋ
ｇ当たり５〜５００μｇの範囲が適量である。さらに詳
述すれば、投与量は患者の疾患の程度、年令、体重また
は投与方法などによっても異なり、臨床的には各担当医
により決定されるものであるが、たとえば成人の患者に
対して注射で投与する場合、１日の投与量として体重１
ｋｇ当たり５〜１０００μｇ程度、より好ましくは１０
〜５００μｇ 程度を、１〜３回程度で投与するのが望
ましい。
り発症する末梢神経障害の軽減剤は、一般的に体重１ｋ
ｇ当たり５〜５００μｇの範囲が適量である。さらに詳
述すれば、投与量は患者の疾患の程度、年令、体重また
は投与方法などによっても異なり、臨床的には各担当医
により決定されるものであるが、たとえば成人の患者に
対して注射で投与する場合、１日の投与量として体重１
ｋｇ当たり５〜１０００μｇ程度、より好ましくは１０
〜５００μｇ 程度を、１〜３回程度で投与するのが望
ましい。
【００１２】
【作用】次に本発明の試験例を挙げ、具体的に作用を示
す。 試験例１ ＰＡＣＡＰ３８の各抗腫瘍剤によるＰＣ１２細胞（ラッ
ト副腎髄質褐色細胞腫）の神経線維様突起形成障害に対
する効果を検討した。
す。 試験例１ ＰＡＣＡＰ３８の各抗腫瘍剤によるＰＣ１２細胞（ラッ
ト副腎髄質褐色細胞腫）の神経線維様突起形成障害に対
する効果を検討した。
【００１３】試験方法 ＰＣ１２細胞を牛胎児血清１０％及び馬血清１０％を含
むＤ−ＭＥＭ培地中で１×１０4 個／ｍｌに調製し、コ
ラーゲン処理した９６穴プレートに播種した。２４時間
の前培養後、１２．５ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを添加し、同
時に生理食塩液または５０及び５００ｎｇ／ｍｌのＰＡ
ＣＡＰ３８を添加した。さらに２４時間培養し、その各
プレートに０．０１〜２０μｇ／ｍｌの各濃度（公比
２）に調製したシスプラチン、アドリアマイシン、ビン
クリスチン及びタキソールを添加した。添加後４８時間
目に顕微鏡下にて各抗腫瘍剤による神経線維様突起の形
成障害に対する効果を観察した。その結果を表１に示
す。
むＤ−ＭＥＭ培地中で１×１０4 個／ｍｌに調製し、コ
ラーゲン処理した９６穴プレートに播種した。２４時間
の前培養後、１２．５ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを添加し、同
時に生理食塩液または５０及び５００ｎｇ／ｍｌのＰＡ
ＣＡＰ３８を添加した。さらに２４時間培養し、その各
プレートに０．０１〜２０μｇ／ｍｌの各濃度（公比
２）に調製したシスプラチン、アドリアマイシン、ビン
クリスチン及びタキソールを添加した。添加後４８時間
目に顕微鏡下にて各抗腫瘍剤による神経線維様突起の形
成障害に対する効果を観察した。その結果を表１に示
す。
【００１４】表１中における神経線維様突起の形成障害
に対する軽減効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起形成なし） ±：軽度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起が短
く、突起形成のない細胞が混在する。） ＋：中等度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起形
成の密度が低い） ++：著名な効果（各抗腫瘍剤無添加時と同等の突起形
成）
に対する軽減効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起形成なし） ±：軽度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起が短
く、突起形成のない細胞が混在する。） ＋：中等度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起形
成の密度が低い） ++：著名な効果（各抗腫瘍剤無添加時と同等の突起形
成）
【００１５】
【表１】
【００１６】表１に示すように、ＰＡＣＡＰ３８は各抗
腫瘍剤によるＰＣ１２細胞の神経線維様突起の形成障害
を改善した。 試験例２ ＰＡＣＡＰ３８の各抗腫瘍剤によるＰＣ１２細胞の形成
された神経線維様突起の障害に対する効果を検討した。
腫瘍剤によるＰＣ１２細胞の神経線維様突起の形成障害
を改善した。 試験例２ ＰＡＣＡＰ３８の各抗腫瘍剤によるＰＣ１２細胞の形成
された神経線維様突起の障害に対する効果を検討した。
【００１７】試験方法 試験例１に従い前培養したＰＣ１２細胞に１２．５ｎｇ
／ｍｌのＮＧＦを添加し、２４時間培養し、神経線維様
突起を形成させた。その各プレートに０．０１〜２０μ
ｇ／ｍｌの各濃度（公比２）に調製したシスプラチン、
アドリアマイシン、ビンクリスチン及びタキソールを添
加し、同時に生理食塩液または５０及び５００ｎｇ／ｍ
ｌのＰＡＣＡＰ３８を添加した。添加後４８時間目に顕
微鏡下にて、各抗腫瘍剤による神経線維様突起の障害に
対する効果を観察した。その結果を表２に示す。
／ｍｌのＮＧＦを添加し、２４時間培養し、神経線維様
突起を形成させた。その各プレートに０．０１〜２０μ
ｇ／ｍｌの各濃度（公比２）に調製したシスプラチン、
アドリアマイシン、ビンクリスチン及びタキソールを添
加し、同時に生理食塩液または５０及び５００ｎｇ／ｍ
ｌのＰＡＣＡＰ３８を添加した。添加後４８時間目に顕
微鏡下にて、各抗腫瘍剤による神経線維様突起の障害に
対する効果を観察した。その結果を表２に示す。
【００１８】表２中における形成された神経線維様突起
に対する障害の軽減効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起の消失） ±：軽度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起が短
く、突起が消失した細胞が混在する。） ＋：中等度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起密
度が低い） ++：著名な効果（各抗腫瘍剤無添加時と同等の突起形
成）
に対する障害の軽減効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起の消失） ±：軽度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起が短
く、突起が消失した細胞が混在する。） ＋：中等度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起密
度が低い） ++：著名な効果（各抗腫瘍剤無添加時と同等の突起形
成）
【００１９】
【表２】
【００２０】表２に示すように、ＰＡＣＡＰ３８は各抗
腫瘍剤によるＰＣ１２細胞の形成された神経線維様突起
の障害を改善した。
腫瘍剤によるＰＣ１２細胞の形成された神経線維様突起
の障害を改善した。
【００２１】試験例３ ＰＡＣＡＰ２７及びＰＡＣＡＰ３８のビンクリスチンに
よるＰＣ１２細胞の形成された神経線維様突起の障害に
対する保護効果の濃度依存性を検討した。 試験方法 試験例１に従い前培養したＰＣ１２細胞に１００ｎｇ／
ｍｌのＮＧＦを添加し、４８時間培養し、十分に神経線
維様突起を形成させた。そのプレートに０．２５〜２．
０μｇ／ｍｌの各濃度（公比２）のＰＡＣＡＰ２７また
はＰＡＣＡＰ３８を添加し、更に神経線維様突起を確実
に障害する量のビンクリスチン０．１μｇ／ｍｌを添加
した。添加後４日目に顕微鏡下にて、ビンクリスチンに
よる神経線維様突起の障害に対する保護効果を観察し
た。その結果を表３に示す。
よるＰＣ１２細胞の形成された神経線維様突起の障害に
対する保護効果の濃度依存性を検討した。 試験方法 試験例１に従い前培養したＰＣ１２細胞に１００ｎｇ／
ｍｌのＮＧＦを添加し、４８時間培養し、十分に神経線
維様突起を形成させた。そのプレートに０．２５〜２．
０μｇ／ｍｌの各濃度（公比２）のＰＡＣＡＰ２７また
はＰＡＣＡＰ３８を添加し、更に神経線維様突起を確実
に障害する量のビンクリスチン０．１μｇ／ｍｌを添加
した。添加後４日目に顕微鏡下にて、ビンクリスチンに
よる神経線維様突起の障害に対する保護効果を観察し
た。その結果を表３に示す。
【００２２】表３中における形成された神経線維様突起
に対する障害の保護効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起の消失） ±：軽度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起が短
く、突起が消失した細胞が混在する。） ＋：中等度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起密
度が低い） ++：著名な効果（各抗腫瘍剤無添加時と同等の突起形
成）
に対する障害の保護効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起の消失） ±：軽度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起が短
く、突起が消失した細胞が混在する。） ＋：中等度の効果（各抗腫瘍剤無添加時に比べ、突起密
度が低い） ++：著名な効果（各抗腫瘍剤無添加時と同等の突起形
成）
【００２３】
【表３】 表３ ビンクリスチンによるＰＣ１２細胞の形成された神経線維様突起の障害に対する ＰＡＣＡＰ２７及びＰＡＣＡＰ３８の保護効果 ──────────────────────────────── 薬剤濃度 ／薬剤 ＰＡＣＡＰ２７ ＰＡＣＡＰ３８ （ｎｇ／ｍｌ） ──────────────────────────────── ２５０ ＋ ± ５００ ＋ ± １０００ ＋ ＋ ２０００ ++ ＋ ────────────────────────────────
【００２４】表３に示すように、ＰＡＣＡＰ２７及びＰ
ＡＣＡＰ３８はビンクリスチンによるＰＣ１２細胞の形
成された神経線維様突起の障害に対し、濃度依存的に保
護効果を示した。
ＡＣＡＰ３８はビンクリスチンによるＰＣ１２細胞の形
成された神経線維様突起の障害に対し、濃度依存的に保
護効果を示した。
【００２５】試験例４ ＰＡＣＡＰ３８の各抗腫瘍剤によるＤＲＧ細胞（ラット
後根節神経細胞）の神経樹状様突起の障害に対する効果
を検討した。 試験方法 ３週齢の雄性ＳＤラットより２０個の神経後根節を摘出
し、コラゲナーゼ処理によりＤＲＧ細胞を得た。このＤ
ＲＧ細胞を５０ｍｌの牛胎児血清１０％を含むＬ−１５
培地に浮遊させ、ポリ−Ｌ−リジン処理した４８穴プレ
ートに播種した。播種後、１０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを添
加して３日間培養し、神経樹状様突起を形成させた。培
地交換後、その各プレートに ０．０８〜１０μｇ／ｍ
ｌの各濃度（公比２）に調製したシスプラチン及びビン
クリスチンを添加し、同時に生理食塩液または５０及び
５００ｎｇ／ｍｌのＰＡＣＡＰ３８を添加した。添加後
４日目に顕微鏡下にて、各抗腫瘍剤による神経樹状様突
起の障害に対する効果を観察した。その結果を表４に示
した。
後根節神経細胞）の神経樹状様突起の障害に対する効果
を検討した。 試験方法 ３週齢の雄性ＳＤラットより２０個の神経後根節を摘出
し、コラゲナーゼ処理によりＤＲＧ細胞を得た。このＤ
ＲＧ細胞を５０ｍｌの牛胎児血清１０％を含むＬ−１５
培地に浮遊させ、ポリ−Ｌ−リジン処理した４８穴プレ
ートに播種した。播種後、１０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを添
加して３日間培養し、神経樹状様突起を形成させた。培
地交換後、その各プレートに ０．０８〜１０μｇ／ｍ
ｌの各濃度（公比２）に調製したシスプラチン及びビン
クリスチンを添加し、同時に生理食塩液または５０及び
５００ｎｇ／ｍｌのＰＡＣＡＰ３８を添加した。添加後
４日目に顕微鏡下にて、各抗腫瘍剤による神経樹状様突
起の障害に対する効果を観察した。その結果を表４に示
した。
【００２６】表４中における形成された神経線維様突起
に対する障害の軽減効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起の消失） ＋：中等度の効果（ビンクリスチン無添加時に比べ、突
起密度が低い）
に対する障害の軽減効果の程度は次の基準に従った。 −：効果なし（突起の消失） ＋：中等度の効果（ビンクリスチン無添加時に比べ、突
起密度が低い）
【００２７】
【表４】
【００２８】表４に示すように、ＰＡＣＡＰ38は各抗腫
瘍剤によるＤＲＧ細胞の神経樹状様突起の障害を改善し
た。
瘍剤によるＤＲＧ細胞の神経樹状様突起の障害を改善し
た。
【００２９】試験例５ 抗腫瘍剤投与によるマウス末梢神経症モデルに対するＰ
ＡＣＡＰ３８の効果を検討した。 試験方法 ６週齢の雄性ＣＤＦ１マウスに６ｍｇ／ｋｇのシスプラ
チンを週１回または１．３ｍｇ／ｋｇのビンクリスチン
を週２回、それぞれ６週間腹腔内投与すると、各薬剤に
おける末梢神経症を誘発した。生理食塩液に溶解したＰ
ＡＣＡＰ３８の０．３ｍｇ／ｋｇを５匹ずつのマウス
に、各抗腫瘍剤の初回投与日より週３回、６週間皮下投
与した。対照群には生理食塩液を同様に投与し、投与終
了後、運動機能の指標として垂直傾斜板上の保持時間測
定（インクライン テスト：Ｉｎｃｌｉｎｅ Ｔｅｓ
ｔ）を、知覚機能の指標として尾をフリック（ｆｌｉｃ
ｋ）するまでの時間（テイルフリック テスト：Ｔａｉ
ｌ−ｆｌｉｃｋ Ｔｅｓｔ）及び尾神経伝達速度を測定
した。その結果を表５に示した。
ＡＣＡＰ３８の効果を検討した。 試験方法 ６週齢の雄性ＣＤＦ１マウスに６ｍｇ／ｋｇのシスプラ
チンを週１回または１．３ｍｇ／ｋｇのビンクリスチン
を週２回、それぞれ６週間腹腔内投与すると、各薬剤に
おける末梢神経症を誘発した。生理食塩液に溶解したＰ
ＡＣＡＰ３８の０．３ｍｇ／ｋｇを５匹ずつのマウス
に、各抗腫瘍剤の初回投与日より週３回、６週間皮下投
与した。対照群には生理食塩液を同様に投与し、投与終
了後、運動機能の指標として垂直傾斜板上の保持時間測
定（インクライン テスト：Ｉｎｃｌｉｎｅ Ｔｅｓ
ｔ）を、知覚機能の指標として尾をフリック（ｆｌｉｃ
ｋ）するまでの時間（テイルフリック テスト：Ｔａｉ
ｌ−ｆｌｉｃｋ Ｔｅｓｔ）及び尾神経伝達速度を測定
した。その結果を表５に示した。
【００３０】なお表５の補足説明は下記の通りである。
各測定値は平均±標準偏差で示す。＊は有意差（ｐ＜
０．０１）を示す。インクライン テストは各動物毎に
３０秒を最高として３回試験を行い、その最大時間を測
定値とした。テイルフリック テストは各動物毎に３回
試験を行い、その合計時間を測定値とした。シスプラチ
ンは６ｍｇ／ｋｇを週１回、６週間腹腔内投与した。ビ
ンクリスチンは１．３ｍｇ／ｋｇを週２回、６週間腹腔
内投与した。ＰＡＣＡＰ３８は０．３ｍｇ／ｋｇを週３
回、６週間皮下投与した。
各測定値は平均±標準偏差で示す。＊は有意差（ｐ＜
０．０１）を示す。インクライン テストは各動物毎に
３０秒を最高として３回試験を行い、その最大時間を測
定値とした。テイルフリック テストは各動物毎に３回
試験を行い、その合計時間を測定値とした。シスプラチ
ンは６ｍｇ／ｋｇを週１回、６週間腹腔内投与した。ビ
ンクリスチンは１．３ｍｇ／ｋｇを週２回、６週間腹腔
内投与した。ＰＡＣＡＰ３８は０．３ｍｇ／ｋｇを週３
回、６週間皮下投与した。
【００３１】
【表５】
【００３２】表５に示すように、ＰＡＣＡＰ３８は各抗
腫瘍剤による尾をフリック（ｆｌｉｃｋ）する時間の延
長及び尾神経伝達速度の遅延を有意に改善し、知覚機能
の改善が認められた。しかしながら、運動機能の指標と
なるインクライン テスト（Ｉｎｃｌｉｎｅ Ｔｅｓ
ｔ）には非治療群と差が見られなかった。
腫瘍剤による尾をフリック（ｆｌｉｃｋ）する時間の延
長及び尾神経伝達速度の遅延を有意に改善し、知覚機能
の改善が認められた。しかしながら、運動機能の指標と
なるインクライン テスト（Ｉｎｃｌｉｎｅ Ｔｅｓ
ｔ）には非治療群と差が見られなかった。
【００３３】試験例６ アドリアマイシン投与によるマウス末梢神経症モデルに
対するＰＡＣＡＰ３８の効果を検討した。 試験方法 ６週齢の雄性ＣＤＦ１マウスに１０ｍｇ／ｋｇのアドリ
アマイシンを４日毎に３回、静脈内投与すると、末梢神
経症が誘発された。生理食塩液に溶解したＰＡＣＡＰ３
８の０．１及び０．３ ｍｇ／ｋｇをアドリアマイシン
初回投与日より２日毎に１０回、５匹ずつのマウスに皮
下投与した。投与終了後より各動物の症状を神経毒性学
的に観察した。また、ＰＡＣＡＰ３８の０．１ｍｇ／ｋ
ｇ処置群には、末梢神経症状が確認された初回投与４５
日目よりＰＡＣＡＰ３８の０．３ｍｇ／ｋｇを２日毎に
１０回、再投与し、治療効果を検討した。
対するＰＡＣＡＰ３８の効果を検討した。 試験方法 ６週齢の雄性ＣＤＦ１マウスに１０ｍｇ／ｋｇのアドリ
アマイシンを４日毎に３回、静脈内投与すると、末梢神
経症が誘発された。生理食塩液に溶解したＰＡＣＡＰ３
８の０．１及び０．３ ｍｇ／ｋｇをアドリアマイシン
初回投与日より２日毎に１０回、５匹ずつのマウスに皮
下投与した。投与終了後より各動物の症状を神経毒性学
的に観察した。また、ＰＡＣＡＰ３８の０．１ｍｇ／ｋ
ｇ処置群には、末梢神経症状が確認された初回投与４５
日目よりＰＡＣＡＰ３８の０．３ｍｇ／ｋｇを２日毎に
１０回、再投与し、治療効果を検討した。
【００３４】表６に示すように、ＰＡＣＡＰ３８の０．
３ｍｇ／ｋｇ初期投与はアドリアマイシンの投与により
３０〜４５日目に起こる四肢の伸張、腹這い歩行、座位
の保持不能等の末梢神経症状を軽度に改善した。ＰＡＣ
ＡＰ３８の０．１ｍｇ／ｋｇ初期投与では、その効果が
明らかでなかったが、４５日目よりＰＡＣＡＰ３８の
０．３ｍｇ／ｋｇを再投与することにより、これら症状
が著明に改善され、末梢神経症状の改善が認められた。
３ｍｇ／ｋｇ初期投与はアドリアマイシンの投与により
３０〜４５日目に起こる四肢の伸張、腹這い歩行、座位
の保持不能等の末梢神経症状を軽度に改善した。ＰＡＣ
ＡＰ３８の０．１ｍｇ／ｋｇ初期投与では、その効果が
明らかでなかったが、４５日目よりＰＡＣＡＰ３８の
０．３ｍｇ／ｋｇを再投与することにより、これら症状
が著明に改善され、末梢神経症状の改善が認められた。
【００３５】
【表６】
【００３６】
【発明の効果】以上の結果から、本物質は、抗腫瘍剤の
投与により発症する末梢神経障害を軽減及び改善し、悪
性腫瘍の治療効果を総合的に向上しうる薬剤として期待
できる。
投与により発症する末梢神経障害を軽減及び改善し、悪
性腫瘍の治療効果を総合的に向上しうる薬剤として期待
できる。
【００３７】
配列番号：１ 配列の長さ：２７ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔ
ｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ2
ｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ2
【００３８】配列番号：２ 配列の長さ：３８ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ ５ −Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ １０ １５ −Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ ２０ ２５ −Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ ３０ ３５ −Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ2
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 33/24 ＡＡＡ (72)発明者 才野 哲之 埼玉県与野市八王子５−11 14−101
Claims (8)
- 【請求項１】ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニレートサイク
ラーゼ活性化ポリペプチド：Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ａｄ
ｅｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｎ
ｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）又はその塩を有効成分と
する薬剤投与による末梢神経障害の軽減剤 - 【請求項２】薬剤が抗腫瘍剤である請求項１の末梢神経
障害の軽減剤 - 【請求項３】抗腫瘍剤が白金錯体化合物である請求項２
の末梢神経障害の軽減剤 - 【請求項４】抗腫瘍剤がビンカアルカロイド系抗腫瘍剤
である請求項２の末梢神経障害の軽減剤 - 【請求項５】抗腫瘍剤がアンスラサイクリン系抗腫瘍剤
である請求項２の末梢神経障害の軽減剤 - 【請求項６】抗腫瘍剤がタキソール系抗腫瘍剤である請
求項２の末梢神経障害の軽減剤 - 【請求項７】抗腫瘍剤がシスプラチン、アドリアマイシ
ン、ビンクリスチンおよびタキソールからなる群から選
ばれる１種または２種以上の抗腫瘍剤である請求項２の
末梢神経障害の軽減剤 - 【請求項８】ＰＡＣＡＰがＰＡＣＡＰ３８またはＰＡＣ
ＡＰ２７である請求項１の末梢神経障害の軽減剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6158205A JPH083056A (ja) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | 末梢神経障害の軽減剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6158205A JPH083056A (ja) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | 末梢神経障害の軽減剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083056A true JPH083056A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=15666587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6158205A Pending JPH083056A (ja) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | 末梢神経障害の軽減剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH083056A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504772A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-02-09 | アルザ・コーポレーション | 安定化された固体ポリペプチド粒子 |
| CN102561657A (zh) * | 2012-01-20 | 2012-07-11 | 东莞普隆塑胶制品有限公司 | 环状结构的免胶pvc止滑地砖及其制备方法 |
| JP2014172846A (ja) * | 2013-03-07 | 2014-09-22 | Kyushu Univ | がん化学療法剤に起因する末梢神経障害予防剤及び／又は治療剤 |
-
1994
- 1994-06-17 JP JP6158205A patent/JPH083056A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504772A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-02-09 | アルザ・コーポレーション | 安定化された固体ポリペプチド粒子 |
| CN102561657A (zh) * | 2012-01-20 | 2012-07-11 | 东莞普隆塑胶制品有限公司 | 环状结构的免胶pvc止滑地砖及其制备方法 |
| JP2014172846A (ja) * | 2013-03-07 | 2014-09-22 | Kyushu Univ | がん化学療法剤に起因する末梢神経障害予防剤及び／又は治療剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050228 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050630 |