JPH082900B2 - チアゾリジン誘導体 - Google Patents

チアゾリジン誘導体

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JPH082900B2
JPH082900B2 JP6000994A JP99494A JPH082900B2 JP H082900 B2 JPH082900 B2 JP H082900B2 JP 6000994 A JP6000994 A JP 6000994A JP 99494 A JP99494 A JP 99494A JP H082900 B2 JPH082900 B2 JP H082900B2
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栄一 北沢
知之 車田
岳 藤田
勉 金井
光郎 山崎
和雄 長谷川
大能 掘越
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Sankyo Co Ltd
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、血中脂質代謝改善作
用、血糖代謝改善作用並びにアルドース還元酵素阻害作
用を有するチアゾリジン誘導体に関する。
【０００３】
【従来技術】従来、チアゾリジン誘導体が血中脂質、血
糖低下作用を有することは、特開昭５５−２２６３６号
公報およびChem. Pharm. Bull.３０，３５８０（１９８
２）において公知である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、循環器
官用薬の開発を目的としてチアゾリジン誘導体について
鋭意研究を行ない、後記一般式（Ｉ）を有する新規化合
物が血中脂質代謝改善作用、血糖代謝改善作用並びにア
ルドース還元酵素阻害作用を有し、かつ極めて低毒性で
あることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の構成】
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なチアゾリ
ジン誘導体は、一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】で表わされる化合物またはその塩を含むも
のである。
【０００９】上記式（Ｉ）中、Ｒ1 は水素原子、アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置
換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ2
は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ3 および後述す
るＲ3 ′は同一または異なって水素原子または水酸基の
保護基を示し、Ｒ4 は水素原子、アルキル基、置換基を
有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基またはアルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原子、ア
ルキル基またはアルコキシ基を示し、Ｒ6 およびＲ7 は
同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ8 は水素原子または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示し、Ｒ9 は水素原子または置換基を有していて
もよいアルキル基を示し、Ａｒは置換基を有していても
よい二価の芳香環基または置換基を有していてもよい二
価の複素芳香環基を示し、Ｗはメチレン基、カルボニル
基、式＞ＣＨ−ＯＲ3 ′基（式中、Ｒ3 ′は前述したも
のと同意義を示す。）、式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは
水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または
置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）また
は式＞＝Ｎ−ＯＲ3′a 基（式中、Ｒ3 ′a は前述した
Ｒ3 ′における水酸基の保護基を示す。）を示すかある
いは後述するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは
単結合またはメチレン基を示すかあるいはＷと共に二重
結合を形成するか、Ｗがカルボニル基、式＞＝Ｎ−ＯＶ
基若しくは式＞＝Ｎ−ＯＲ3 ′a 基（式中、Ｖ、Ｒ3 ′
a は前述したものと同意義を示す。）を示すときにはＲ
1 と共に二重結合を形成してもよく、ｎは１乃至１０の
整数を示し、Ｙは酸素原子またはイミノ基を示し、Ｚは
酸素原子またはイミノ基を示すかあるいはＷがメチレン
基である場合には硫黄原子を示してもよい。
【００１０】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 は水素原
子、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１乃至２５のアルキ
ル基、置換基を有してもよい炭素数７乃至１０のアラル
キル基、または置換基を有してもよい炭素数５乃至８の
シクロアルキル基を示し、Ｒ2 は水素原子または直鎖状
若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１２のアルキル基を示
し、Ｒ3 は水素原子、置換基としてカルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しく
はジアルキル置換カルバモイル基、５若しくは６員環状
アミノカルボニル基、水酸基、低級アルコキシ基または
脂肪族若しくは芳香族アシルオキシ基を有していてもよ
い直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１０のアルキ
ル基、あるいは不飽和結合を有してもよく、また、置換
基を有してもよい炭素数１乃至２３の脂肪族アシル基、
脂環式アシル基、置換基を有していてもよい芳香族アシ
ル基、複素環アシル基、置換基を有していてもよい芳香
脂肪族アシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基またはアルキル基、アラルキル基若
しくはアリール基で置換されていてもよいカルバモイル
基を示し、Ｒ3 ′は水素原子または前記Ｒ3 における当
該アシル基を示し、Ｒ4 は水素原子、直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至２０のアルキル基、置換基を有し
てもよい炭素数７乃至１０のアラルキル基、置換基を有
してもよい炭素数５乃至８のシクロアルキル基、置換基
を有していてもよいアリール基または直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至１２のアルコキシ基を示し、Ｒ5
は水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至２
０のアルキル基または直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数
１乃至１２のアルコキシ基を示し、Ｒ6 およびＲ7 は同
一または異なって、水素原子または直鎖状若しくは分枝
鎖状の炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｒ8 は水
素原子または前述したＲ3 と同意義を有する置換されて
いてもよい炭素数１乃至１０のアルキル基を示し、Ｒ9
は前述したＲ3 と同意義を有する置換されていてもよい
炭素数１乃至１０のアルキル基を示し、Ａｒは置換基を
有してもよい二価の芳香環基、または置換基を有しても
よい二価の複素芳香環基を示し、Ｗはメチレン基、カル
ボニル基、式＞＝ＣＨ−ＯＲ3 ′基（式中、Ｒ3 ′は前
述したものと同意義を示す。）、式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式
中、Ｖは水素原子、前述したＲ3 におけるものと同意義
を有する置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝
鎖状の炭素数１乃至１０のアルキル基または置換基を有
していてもよい炭素数７乃至１１のアラルキル基を示
す。）または式＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ3 ′a （式中、Ｒ3 ′a
は前述したＲ3 ′における水素原子を除く同意義を有す
る基を示す。）を示すかあるいは後述するＵと共に二重
結合を形成してもよく、Ｕは単結合またはメチレン基を
示すかあるいはＷと共に二重結合を形成するか、さらに
Ｗがカルボニル基、式＞＝Ｎ−ＯＶ基若しくは式＞＝Ｎ
−ＯＲ3′a 基を示すときにはＲ1 と共に二重結合を形
成してもよく、ｎは１乃至１０の整数を示し、Ｙは酸素
原子またはイミノ基を示し、Ｚは酸素原子またはイミノ
基を示すかあるいはＷがメチレン基である場合には硫黄
原子を示してもよい。
【００１１】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がアルキ
ル基を示す場合、Ｒ1 としてメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エ
チルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシ
ル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，３
−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−
メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチ
ルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−エチ
ルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシ
ル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチル、
７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメ
チルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキ
サデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、
３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ドコ
シルまたはペンタコシルなどのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の炭素数１乃至２５のものがあげられ；Ｒ1 が、
置換されていてもよいアラルキル基を示す場合、Ｒ1 と
してベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ま
たは４−フェニルブチルなど炭素数７乃至１０のものが
あげられ、そのベンゼン環の置換基としては、メチル、
エチル、プロピルなどの低級アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなどの低級アルコキシ基、またはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子があげら
れ；Ｒ1 が置換されていてもよいシクロアルキル基を示
す場合、シクロアルキル基としてシクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル基
などの炭素数５乃至８のものがあげられ、その置換基と
してはメチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基
があげられる。
【００１２】Ｒ2 がアルキル基を示す場合、Ｒ2 として
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシルな
ど炭素数１乃至１２のものがあげられる。
【００１３】Ｒ3 および後述するＲ8 、Ｒ9 およびＶが
置換基を有していてもよいアルキル基を示す場合、
Ｒ3 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＶとして同一または異なってメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ルまたはデシルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素
数１乃至１０のアルキル基または式Ｒ10−（Ａｌｋ）−
基（式中、Ａｌｋはメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、
デカメチレン、
【００１４】
【化３】
【００１５】基のような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素
数１乃至１０のアルキレン基を示し、Ｒ10はカルボキシ
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルまたはヒドロキシエトキシカル
ボニル若しくはメトキシエトキシカルボニルのような水
酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
炭素数２乃至５のアルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルのようなモノ若しくはジアルキル置換
カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、モルホリノカルボニルまたは４−メチ
ル−１−ピペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニ
ル、４−アセチル−１−ピペラジニルのような置換基を
有していてもよい５若しくは６員環状アミノカルボニル
基、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシまたはペンチルオキ
シのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５の
アルコキシ基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシまたはピバロイルオキ
シのような炭素数２乃至５の脂肪族アシルオキシ基、ま
たはベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイルオキシ、ｏ−ア
ニソイルオキシ、３−フルオロベンゾイルオキシ、４−
クロロベンゾイルオキシ、４−アミノベンゾイルオキシ
または４−ジメチルアミノベンゾイルオキシのような芳
香族アシルオキシ基を示す。）があげられる。
【００１６】Ｒ3 がアシル基を示す場合、Ｒ3 としてホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタ
クリロイル、クロトノイル、オクタノイル、デカノイ
ル、トリデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノ
イル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、２，６，１
０，１４−テトラメチルペンタデカノイル、エイコサノ
イル、３−カルボキシプロパノイル、４−カルボキシブ
タノイル、５−カルボキシペンタノイル、７−カルボキ
シヘプタノイル、３−エトキシカルボニルプロパノイ
ル、３−フェノキシカルボニルプロパノイル、３−（４
−メチルフェノキシカルボニル）プロパノイル、３−
（４−メトキシフェノキシカルボニル）プロパノイル、
３−（３−フルオロフェノキシカルボニル）プロパノイ
ル、ｃｉｓ−３−カルボキシプロペノイル、ｔｒａｎｓ
−３−カルボキシプロペノイルのような不飽和結合を有
してもよい炭素数１乃至２３個の脂肪族アシル基（該ア
シル基はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基ま
たは置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基
で置換されてもよい。）、シクロペンタンカルボニル、
シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル
のような脂環式アシル基、ベンゾイル、ｐ−トルオイ
ル、４−ニトロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、
２−クロロベンゾイル、４−アミノベンゾイル、３−ジ
メチルアミノベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、
３，４−ジクロロベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイル、１−ナフトイルのような
芳香族アシル基、２−フロイル、３−テノイル、３−ピ
リジンカルボニル、４−ピリジンカルボニルのような複
素環アシル基、フェニルアセチル、４−クロロフェニル
アセチル、３−フェニルプロピオニル、シンナモイルの
ような置換基を有してもよく、また不飽和結合を有して
もよい芳香脂肪族アシル基、メトキルカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのような低
級アルコキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基ま
たは、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
プロピルカルバモイルのような置換若しくは非置換カル
バモイル基などがあげられる。
【００１７】Ｒ3 ′がアシル基を示す場合、Ｒ3 ′とし
てはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
のような炭素数２乃至４個の脂肪族アシル基またはベン
ゾイル、ｐ−トルオイル、４−ニトロベンゾイルのよう
な芳香族アシル基があげられるが、Ｒ3 ′としてはメタ
ンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニルのようなスルホニル基を示してもよい。
【００１８】Ｒ4 がアルキル基を示す場合、Ｒ4 として
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチル
ブチル、１，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１，１−
ジエチルプロピル、オクチル、１−メチルヘプチル、２
−エチルヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル、ノニル、デシル、３，７−ジメチルオクチル、ウン
デシル、ドデシル、ペンタデシルまたはエイコシルなど
のような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至２０の
ものがあげられる。
【００１９】Ｒ4 が置換基を有していてもよい、炭素数
７乃至１０のアラルキル基を示す場合、Ｒ4 としてベン
ジル、１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェニル
エチル、１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチ
ル、２−フェニルエチル、２−（３−メトキシフェニ
ル）−１，１−ジメチルエチル、３−（２−クロロフェ
ニル）プロピル、または４−フェニルブチルなどがあげ
られる。
【００２０】Ｒ4 が置換基を有していてもよい炭素数５
乃至８のシクロアルキル基を示す場合、Ｒ4 としてシク
ロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシ
ル、２−メチルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキ
シル、１−プロピルシクロヘキシル、１−イソブチルシ
クロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシクロヘプ
チル、またはシクロオクチルなどがあげられる。
【００２１】Ｒ4 が置換基を有してもよいアリール基を
示す場合、Ｒ4 としてフェニル、４−メチルフェニル、
３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２，４−
ジメチルフェニルなどがあげられる。
【００２２】Ｒ4 がアルコキシ基を示す場合、Ｒ4 とし
てメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、オクチルオキシ、またはドデシルオキシなど
のような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１２の
ものがあげられる。
【００２３】Ｒ5 がアルキル基を示す場合、Ｒ5 として
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ドデシル、ペンタデシル、エイ
コシルなどのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１
乃至２０のものがあげられる。
【００２４】Ｒ5 がアルコキシ基を示す場合、Ｒ5 とし
てメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、オクチルオキシ、またはドデシルオキシなど
があげられる。また、隣接するＲ4 およびＲ5 は一緒に
なって形成するメチレンジオキシあるいはエチレンジオ
キシのような低級アルキレンジオキシ基を示してもよ
く；さらにＲ4 およびＲ5 は一緒になって、置換基を有
してもよい式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、隣接
するベンゼン環と共にナフタリン環を形成してもよく、
該置換基としてはメチル、エチル、イソプロピルなどの
ような低級アルキル基、メトキシ、エトキシなどのよう
な低級アルコキシ基があげられる。
【００２５】Ｒ6 およびＲ7 がアルキル基を示す場合、
Ｒ6 およびＲ7 として同一または異なってメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、イソペンチルなどのような直鎖状若しくは分枝
鎖状の炭素数１乃至５のものがあげられる。
【００２６】Ａｒが置換基を有してもよい二価の芳香環
基を示す場合、Ａｒはｐ−フェニレン基、ｏ−フェニレ
ン基またはｍ−フェニレン基であり得、その場合Ａｒの
置換基Ｒ11はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、またはペンチルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、
またはペンチルオキシのような低級アルコキシ基であり
得る。
【００２７】Ａｒが置換基を有してもよい二価の複素芳
香環基を示す場合、Ａｒはピリジン環、フラン環、チオ
フェン環、またはピロール環であり得、その結合位置
は、式
【００２８】
【化４】
【００２９】（上記式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ま
たはイミノ基を示す。）で示すことができ、その場合Ａ
ｒの置換基Ｒ11としては、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、またはペンチルのような低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキ
シ、またはペンチルオキシのような低級アルコキシ基が
あげられる。
【００３０】Ｗとしては、メチレン基；カルボニル基；
式＞ＣＨ−ＯＲ3 ′基（式中、Ｒ3′は前述したものと
同意義を示す。）；式＞＝ＮＯＶ基〔式中、Ｖは水素原
子、前述したＲ3 と同意義を有する置換基を有していて
もよい直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至１０のア
ルキル基またはベンジル、４−メチルベンジル、３−メ
トキシベンジル、１−クロロベンジル、１−フェニルエ
チル、２−フェニルエチル、３−（２−クロロフェニ
ル）プロピルまたは４−フェニルブチル、１−ナフチル
メチル、２−ナフチルメチルのような置換基を有してい
てもよい炭素数７乃至１１のアラルキル基を示す。〕ま
たは式＞＝Ｎ−ＯＲ3 ′a 基（式中、Ｒ3′a は前述し
たものと同意義を示す。）があげられるが、後述するＵ
と共に二重結合を形成してもよい。
【００３１】Ｕは通常メチレン基を示すが、Ｗと共に二
重結合を示してもよい。Ｕは、さらに、Ｗがカルボニル
基、式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは前述したものと同意
義を示す。）若しくは式＞＝Ｎ−ＯＲ3 ′a 基（式中、
Ｒ3 ′a は前述したものと同意義を示す。）を示すとき
には、Ｒ1 と共に二重結合を示してもよい。Ｕは、さら
に、単結合を示すこともできる。
【００３２】Ｙは酸素原子またはイミノ基を示す。
【００３３】Ｚは酸素原子またはイミノ基を示すが、Ｗ
がメチレン基のときには、硫黄原子を示すこともでき
る。
【００３４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる目
的化合物は、常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩と
することができるが、そのような塩として例えばナトリ
ウム、カリウムのようなアルカリ金属の塩あるいはカル
シウムのようなアルカリ土類金属の塩などをあげること
ができる。
【００３５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる目
的化合物が塩基性の基を所有するときには、前述のよう
な無毒性の塩とすることができ、たとえば、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、
グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、パラトルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩をあげ
ることができる。
【００３６】更に、本発明の前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる目的化合物において、好適な化合物としては、Ｒ1
が水素原子または直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃
至２０のアルキル基、さらに直鎖状若しくは分枝鎖状の
炭素数１乃至１２のアルキル基であり、特に直鎖状若し
くは分枝鎖状の炭素数１乃至９のアルキル基であり；Ｒ
2 が水素原子または低級アルキル基、さらに水素原子ま
たはメチル若しくはイソプロピル基であり、特にメチル
基であり；Ｒ3 が水素原子、置換されていてもよい直鎖
状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルキル基〔ア
ルキル基の置換分としてはカルボキシ基、直鎖状若しく
は分枝鎖状の炭素数２乃至５のアルコキシカルボニル基
（アルコキシカルボニル基のアルキル基部分は水酸基ま
たは直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルコ
キシ基で置換されていてもよい）、水酸基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、炭素数
２乃至５個の脂肪族アシルオキシ基または炭素数１乃至
５のアルキル若しくは炭素数１乃至５のアルコキシで置
換されていてもよいベンゾイルオキシを示す。〕、カル
ボキシル基で置換されていてもよい炭素数２乃至５の脂
肪族アシル基または芳香族アシル基である。さらに好適
には水素原子、置換分としてカルボキシ基、炭素数２乃
至５のアルコキシカルボニル基、水酸基若しくは炭素数
１乃至５のアルコキシ基を有する炭素数１乃至５のアル
キル基、アセチル基またはベンゾイル基であり、特に好
適には水素原子、カルボキシメチル、１−カルボキシエ
チル、３−カルボキシプロピル、エトキシカルボニルメ
チル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、ペントキシカル
ボニルメチル若しくは式
【００３７】
【化５】
【００３８】基のような置換分としてカルボキシ若しく
は炭素数２乃至５のアルコキシカルボニルを有する炭素
数１乃至３のアルキル基であり；Ｒ3 ′は水素原子、ア
セチル基またはベンゾイル基であり、特に好適には水素
原子であり；Ｒ4 が直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１
乃至１２のアルキル基であり、さらに好適には、直鎖状
若しくは分枝鎖状の炭素数１乃至９のアルキル基であ
り、特にメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ペン
チル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジエチルプロ
ピル若しくは１，１，３，３−テトラメチルブチル基で
あり；Ｒ5 が水素原子、低級アルキル基、さらに水素原
子、メチル基であり、特にメチル基であり；Ｒ6 および
Ｒ7 はそれぞれ水素原子であり；Ｒ8 の好適な置換基は
水素原子またはＲ3 と同意義を有する置換アルキル基で
あり、特に水素原子であり；Ｒ9 の好適な置換基はＲ3
と同意義を有する置換アルキル基であり、更にアルコキ
シカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基であ
り、特にメトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチ
ル基であり；Ａｒがｐ−フェニレン基、ｏ−フェニレン
基、ｍ−フェニレン基、または式
【００３９】
【化６】
【００４０】の型式で示されるときであり、さらにｐ−
フェニレン基、ｍ−フェニレン基、または式
【００４１】
【化７】
【００４２】のときであり、特にｐ−フェニレン基であ
り；Ｒ11は低級アルキル基、特にメチル基であり；Ｗが
メチレン基、カルボニル基、
【００４３】
【化８】
【００４４】であり、特に、メチレン基、カルボニル基
または式＞＝Ｎ−ＯＨであり、さらに特に、メチレン基
であり；Ｕがメチレン基若しくはＲ1 とともに二重結合
であり、特にメチレン基であり；ｎが１、２あるいは
３、さらに１あるいは２、特に１であり；Ｙが酸素原子
であり；Ｚが酸素原子あるいはイミノ基、特に酸素原子
である化合物をあげることができる。
【００４５】本発明のチアゾリジン誘導体（Ｉ）の原料
化合物であるＲ9 が水素原子である化合物の具体例とし
てはたとえば、以下に示すような構造式を有する化合物
（第１表乃至第５表）があげられる。
【００４６】なお、以下の表において、Ｍｅ−はメチル
置換を示す。
【００４７】
【化９】
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
【表７】
【００５５】
【表８】
【００５６】
【表９】
【００５７】
【表１０】
【００５８】
【表１１】
【００５９】
【表１２】
【００６０】
【表１３】
【００６１】
【表１４】
【００６２】
【表１５】
【００６３】
【表１６】
【００６４】
【表１７】
【００６５】
【表１８】
【００６６】
【表１９】
【００６７】
【表２０】
【００６８】
【表２１】
【００６９】
【表２２】
【００７０】
【表２３】
【００７１】
【表２４】
【００７２】
【表２５】
【００７３】
【表２６】
【００７４】
【表２７】
【００７５】
【表２８】
【００７６】
【表２９】
【００７７】
【表３０】
【００７８】
【表３１】
【００７９】
【表３２】
【００８０】
【表３３】
【００８１】
【表３４】
【００８２】
【表３５】
【００８３】
【表３６】
【００８４】
【表３７】
【００８５】
【表３８】
【００８６】
【表３９】
【００８７】
【表４０】
【００８８】
【表４１】
【００８９】
【表４２】
【００９０】
【表４３】
【００９１】
【表４４】
【００９２】
【表４５】
【００９３】
【表４６】
【００９４】
【表４７】
【００９５】
【表４８】
【００９６】
【表４９】
【００９７】
【表５０】
【００９８】
【表５１】
【００９９】
【表５２】
【０１００】
【表５３】
【０１０１】
【表５４】
【０１０２】
【表５５】
【０１０３】
【表５６】
【０１０４】
【表５７】
【０１０５】
【表５８】
【０１０６】また、以下に示すような構造式を有する化
合物（第２表）があげられる。
【０１０７】
【化１０】
【０１０８】
【表５９】
【０１０９】
【表６０】
【０１１０】
【表６１】
【０１１１】
【表６２】
【０１１２】
【表６３】
【０１１３】
【表６４】
【０１１４】また、以下に示すような構造式を有する化
合物（第３表）があげられる。
【０１１５】
【化１１】
【０１１６】
【表６５】
【０１１７】
【表６６】
【０１１８】
【表６７】
【０１１９】
【表６８】
【０１２０】
【表６９】
【０１２１】なお、以下の表において、ＴＭＢは１，
１，３，３−テトラメチルブチル基、５，５−ｄＭＨは
５，５−ジメチルヘキシル基、３，３−ｄＭＢは３，３
−ジメチルブチル基、３，７−ｄＭＯは３，７−ジメチ
ルオクチル基、７，７−ｄＭＯは７，７−ジメチルオク
チル基を示す。
【０１２２】
【表７０】
【０１２３】
【表７１】
【０１２４】
【表７２】
【０１２５】
【表７３】
【０１２６】
【表７４】
【０１２７】
【表７５】
【０１２８】
【表７６】
【０１２９】
【表７７】
【０１３０】
【表７８】
【０１３１】
【表７９】
【０１３２】
【表８０】
【０１３３】
【表８１】
【０１３４】
【表８２】
【０１３５】
【表８３】
【０１３６】
【表８４】
【０１３７】次に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合
物の具体例として、以下に示すような構造式を有する化
合物（第６表乃至第１２表）があげられる。但し、第１
１表および第１２表において、Ｒ9 が水素原子を示す化
合物は本発明の原料化合物の具体例である。
【０１３８】
【表８５】
【０１３９】
【表８６】
【０１４０】
【表８７】
【０１４１】
【表８８】
【０１４２】
【表８９】
【０１４３】
【表９０】
【０１４４】
【表９１】
【０１４５】
【表９２】
【０１４６】
【表９３】
【０１４７】
【表９４】
【０１４８】
【表９５】
【０１４９】
【表９６】
【０１５０】
【表９７】
【０１５１】
【表９８】
【０１５２】
【表９９】
【０１５３】
【表１００】
【０１５４】
【表１０１】
【０１５５】
【表１０２】
【０１５６】
【表１０３】
【０１５７】
【表１０４】
【０１５８】本発明のチアゾリジン誘導体（Ｉ）は、た
とえば次のようにして製造することができる。すなわ
ち、式（Ｉ）中、Ｒ9 が水素原子である化合物をアルキ
ル化することによって得られる。式（Ｉ）中、Ｗがメチ
レン基またはカルボニル基であり、Ｚがイミノ基である
化合物(III) は、一般式（II）
【０１５９】
【化１２】
【０１６０】で表わされる化合物とチオ尿素を反応させ
ることによって得られる。
【０１６１】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ａｒ，ｎおよびＹは前述したものと
同意義を示し、Ｒ8 ′は水素原子またはアルキル基を示
し、Ｗ1はメチレン基若しくはカルボニル基を示し、Ａ
はシアノ基、カルボキシ基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルのようなア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基または式−ＣＯ
ＯＭ基（式中、Ｍは例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウムのような金属原子またはアンモニ
ウム等の等価の陽イオンを示す。）を表わし、Ｘは例え
ば塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を表わす。な
お、化合物(III) には下記で示されるように、互変異性
体が考えられるが、便宜上これらを単に式(III) として
表わす。
【０１６２】Ｙが酸素原子のとき
【０１６３】
【化１３】
【０１６４】Ｙがイミノ基であるとき、
【０１６５】
【化１４】
【０１６６】化合物（II）とチオ尿素との反応は通常溶
媒中で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレン
グリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセ
トン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホ
ルムアミドなどがあげられる。化合物（II）とチオ尿素
との使用モル比は特に限定されないが、化合物（II）に
対して等モルよりやや過剰のチオ尿素を使用するのがよ
い。好ましくは化合物（II）１モルに対し、１〜２モル
である。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられ
る原料、溶媒などにより異なるが、通常反応は溶媒の沸
点もしくは８０乃至１５０℃で、１時間乃至約２０時間
行なわれる。
【０１６７】式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基およびカルボ
ニル基であり、ＹとＺが共に酸素原子である本発明の原
料化合物（IV）は、化合物(III) を、単離もしくは単離
することなく、加水分解することによって製造すること
ができる。
【０１６８】
【化１５】
【０１６９】化合物（IV）には下記で示されるように、
互変異性体が考えられるが、便宜上これらを単に式（I
V）として表わす。
【０１７０】
【化１６】
【０１７１】加水分解工程は化合物(III) を適当な溶媒
中（たとえばスルホラン、メタノール、エタノール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルなど）、水、酢酸
のような有機酸、あるいは硫酸、塩酸のような鉱酸の存
在下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は、通
常化合物(III) １モルに対し、０．１〜１０モル、好ま
しくは０．２〜３モル、水あるいは水性溶媒の添加量
は、化合物(III) に対し通常大過剰である。反応温度は
通常、５０乃至１００℃であり、加熱時間は通常数時間
乃至約２０時間である。なお、この加水分解工程を経た
のちは、化合物（IV）中のＲ3 は通常水素原子を示す
〔Ｒ3 が水素原子である（IV）を特に（IVH）で示
す。〕が、反応条件をえらぶことにより、アシル基を残
すこともできる。
【０１７２】
【化１７】
【０１７３】該工程において得られたチアゾリジン誘導
体（IV）は、常法により、ナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属；カルシウムのようなアルカル土類金
属；もしくはアルミニウムのような三価の金属で例示さ
れる種々の金属；好適には、ナトリウム、カリウムのよ
うなアルカリ金属；カルシウムのようなアルカリ土類金
属；さらに好適には、ナトリウム、カリウムのようなア
ルカリ金属との塩を形成することができる。
【０１７４】またフェノール性水酸基を有するチアゾリ
ジン誘導体においては、例えば、ナトリウム、カリウム
のような一価の金属に対しては、モノ塩もしくはジ塩
を、必要に応じて形成せしめることができる。
【０１７５】該工程において得られたチアゾリジン誘導
体（IV）が塩基性の基を有するときには、所望により塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸塩類；
酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リ
ンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アルパラギン酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機
酸塩類に導くことができる。
【０１７６】また（IVH ）は、酸ハロゲン化物、酸無水
物のようなアシル化剤、または芳香族カルボン酸、脂肪
族カルボン酸のような有機酸と、塩酸、硫酸のような鉱
酸、パラトルエンスルホン酸のような有機酸からなる脱
水剤または脱水触媒を用いることによって、目的とする
エステル類に変換することができる。反応は通常溶媒中
で行なわれる。使用される溶媒としてはエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、
シクロヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、
ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、ピリジン、トリエチルアミンのような有
機塩基類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類、スルホランのようなスルホン類、水などがあげられ
る。化合物（IVH ）とアシル化剤の割合は特に限定はな
いが、化合物（IVH ）に対して等モルよりやや過剰のア
シル化剤を使用するのがよい。好ましくは化合物（I
VH ）１モルに対し、アシル化剤１〜１０モルである。
反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、
溶媒の種類によって異なるが、通常０℃乃至１００℃
で、数分乃至約２０時間である。
【０１７７】式（Ｉ）中、Ｗがヒドロキシメチレン基で
あり、Ｚがイミノ基である化合物（VI）は、一般式
（Ｖ）で表わされる化合物と水素化ホウ素ナトリウム、
Ｋ−セレクトライドのような還元剤、特に水素化ホウ素
ナトリウムを反応させることによって得られる。
【０１７８】
【化１８】
【０１７９】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，ｎおよびＹは前述し
たものと同意義を示す。なお、化合物（VI）には下記で
示されるように、互変異性体が考えられるが、便宜上こ
れらを単に式（VI）として表わす。
【０１８０】Ｙが酸素原子のとき
【０１８１】
【化１９】
【０１８２】Ｙがイミノ基であるとき、
【０１８３】
【化２０】
【０１８４】化合物（Ｖ）と水素化ホウ素ナトリウムと
の反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、た
とえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類などがあげられる。化合物（Ｖ）と水素化ホウ
素ナトリウムとの使用モル比は特に限定されないが、化
合物（Ｖ）に対して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを使
用するのがよい。好ましくは化合物（Ｖ）１モルに対し
１〜２０モルである。反応温度、反応時間などの反応条
件は用いられる原料、溶媒などにより異なるが、通常反
応は０乃至１００℃で１時間乃至約２０時間行なわれ
る。
【０１８５】式（Ｉ）中、Ｗがヒドロキシメチレン基で
あり、ＹとＺが共に酸素原子である化合物（VIII）は、
一般式（VII)で表わされる化合物と水素化ホウ素ナトリ
ウム、Ｋ−セレクトライドのような還元剤、特に水素化
ホウ素ナトリウムを反応させることによって得られる。
【０１８６】
【化２１】
【０１８７】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，およびｎは前述した
ものと同意義を示す。なお、化合物（VIII）には下記で
示されるように、互変異性体が考えられるが、便宜上こ
れらを単に式（VIII）として表わす。
【０１８８】
【化２２】
【０１８９】化合物（VII)と水素化ホウ素ナトリウムと
の反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、た
とえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類などがあげられる。化合物（VII)と水素化ホウ
素ナトリウムとの使用モル比は特に限定されないが、化
合物（VII)に対して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを使
用するのがよい。好ましくは化合物（VII)１モルに対し
１〜２０モルである。反応温度、反応時間などの反応条
件は用いられる原料、溶媒などにより異なるが、通常反
応は０乃至１００℃で１時間乃至約２０時間である。
【０１９０】また、化合物（VI）は酸ハロゲン化物ある
いは酸無水物のようなアシル化剤と反応させることによ
って、目的とするアシル化物（IX）に変換することがで
きる。
【０１９１】
【化２３】
【０１９２】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，ｎ，およびＹは前述
したものと同意義を示し、Ｒ3 ′a は前述したＲ3 ′の
定義から水素原子を除外したものを示す。なお、化合物
（IX）には下記で示されるように、互変異性体が考えら
れるが、便宜上これらを単に式（IX）として表わす。
【０１９３】Ｙが酸素原子のとき
【０１９４】
【化２４】
【０１９５】Ｙがイミノ基のとき
【０１９６】
【化２５】
【０１９７】反応は通常溶媒中で行なわれる。使用され
る溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピ
リジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、ス
ルホランのようなスルホン類などがあげられる。
【０１９８】化合物（VI）とアシル化剤の割合は特に限
定はないが、化合物（VI）に対して等モルよりやや過剰
のアシル化剤を使用するのがよい。好ましくは化合物
（VI）１モルに対し、アシル化剤１〜１０モルである。
反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、
溶媒の種類によって異なるが、通常は０乃至１００℃
で、数分乃至約２０時間である。
【０１９９】また化合物（VIII）は、酸ハロゲン化物ま
たは酸無水物のようなアシル化剤と反応させることによ
って、目的とするアシル化物（Ｘ）に変換することがで
きる。
【０２００】
【化２６】
【０２０１】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ3 ′a ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，およびｎは前
述したものと同意義を示す。なお化合物（Ｘ）には下記
で示されるように、互変異性体が考えられるが、便宜上
これらを単に式（Ｘ）として表わす。
【０２０２】
【化２７】
【０２０３】反応は通常溶媒中で行なわれる。使用され
る溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピ
リジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、ス
ルホランのようなスルホン類などがあげられる。化合物
（VIII）とアシル化剤の割合は特に限定はないが、化合
物（VIII）に対して等モルよりやや過剰のアシル化剤を
使用するのがよい。好ましくは化合物（VIII）１モルに
対し、アシル化剤１〜１０モルである。反応温度、反応
時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によ
って異なるが、通常０乃至１００℃で、数分乃至約２０
時間である。
【０２０４】式（Ｉ）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合
を形成し、Ｚがイミノ基である化合物（XI）は一般式
（VI) あるいは（IX）で表わされる化合物より、それぞ
れ、水あるいはＲ3 ′a ＯＨ（式中、Ｒ3 ′a は前述し
たものと同意義を示す。）を脱離させることによって得
られる。
【０２０５】
【化２８】
【０２０６】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ3 ′a ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，ｎおよびＹは
前述したものと同意義を示す。なお、化合物（XI）には
下記で示されるように、互変異性体が考えられるが、便
宜上これらを単に式（XI）として表わす。
【０２０７】Ｙが酸素原子のとき
【０２０８】
【化２９】
【０２０９】Ｙがイミノ基であるとき、
【０２１０】
【化３０】
【０２１１】化合物（VI）あるいは（IX）より、それぞ
れ、水あるいはＲ3 ′a ＯＨを脱離させる反応は酸触媒
の存在下、もしくは非存在下において、通常溶媒中で行
われるが、酸触媒を特に使用することなく、酸性溶媒中
で反応を行なってもよい。該触媒としては、塩酸、硫酸
のような無機酸類、酢酸、パラトルエンスルホン酸のよ
うな有機酸類があげられる。該溶媒としては、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンのような
脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類、水、および上記溶媒
の混合溶媒などがあげられる。
【０２１２】上記該酸性溶媒としては、酢酸のような有
機酸があげられる。化合物（VI）あるいは（IX）と該触
媒との割合は、特に限定はないが、化合物（VI）あるい
は（IX）に対して０．１モル％乃至１００モル％であ
り、好ましくは１乃至１０モル％である。反応温度、反
応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の種類な
どによって異なるが、通常０乃至１００℃で、数分乃至
約２０時間である。
【０２１３】式（Ｉ）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合
を形成し、ＹとＺが共に酸素原子である化合物（XII)は
一般式（VIII）あるいは（Ｘ）で表わされる化合物よ
り、それぞれ、水あるいはＲ3 ′a ＯＨ（式中、Ｒ3 ′
a は前述したものと同意義を示す。）を脱離させること
によって得られる。
【０２１４】
【化３１】
【０２１５】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ3 ′a ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，およびｎは前
述したものと同意義を示す。なお、化合物（XII)には下
記で示されるように、互変異性体が考えられるが、便宜
上これらを単に式（XII)として表わす。
【０２１６】
【化３２】
【０２１７】化合物（VIII）あるいは（Ｘ）より、それ
ぞれ、水あるいはＲ3 ′a ＯＨを脱離する反応は酸触媒
の存在下、もしくは非存在下において、通常溶媒中で行
われるが、酸触媒を特に使用することなく、酸性溶媒中
で反応を行なってもよい。該触媒としては、塩酸、硫酸
のような無機酸類、酢酸、パラトルエンスルホン酸のよ
うな有機酸類があげられる。該溶媒としては、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンのような
脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、水および、上記溶媒の混合溶媒
などがあげられる。
【０２１８】上記該酸性溶媒としては、酢酸のような有
機酸があげられる。化合物（VIII）あるいは（Ｘ）と該
触媒との割合は、特に限定はないが、化合物（VIII）あ
るいは（Ｘ）に対して、０．１モル％乃至１００モル％
であり、好ましくは１乃至１０モル％である。反応温
度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の
種類などによって異なるが、通常０乃至１００℃で、数
分乃至約２０時間である。
【０２１９】式（Ｉ）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合
を形成し、Ｚが酸素原子である化合物（XII)はＺがイミ
ノ基である化合物（XI）を加水分解することによっても
製造することができる。
【０２２０】
【化３３】
【０２２１】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，ｎおよびＹは前述し
たものと同意義を示す。
【０２２２】加水分解工程は化合物（XI）を適当な溶媒
中（たとえばスルホラン、メタノール、エタノール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルなど）、水、酢酸
のような有機酸、あるいは硫酸、塩酸のような鉱酸の存
在下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は、通
常化合物（XI）１モルに対し、０．１〜１０モル、好ま
しくは０．２〜３モル、水あるいは水性溶媒の添加量
は、化合物（XI）に対し通常大過剰である。反応温度は
通常、５０乃至１００℃であり、加熱時間は通常数時間
乃至約２０時間である。なお、この加水分解工程を経た
のちは、化合物（XII)中のＲ3 は通常水素原子を示す
〔Ｒ3 が水素原子である（XII)を特に式(XIIH ) で示
す。〕が、反応条件をえらぶことにより、アシル基を残
すこともできる。
【０２２３】
【化３４】
【０２２４】式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基であり、Ｙと
Ｚが共に酸素原子である化合物〔IV，（Ｗ1 ＝Ｃ
Ｈ2 ）〕は、式（Ｉ）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合
を形成し、ＹとＺが共に酸素原子である化合物（XII)を
水素添加することによって製造することができる。式
中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，
Ｒ8 ′，Ａｒ，およびｎは前述と同意義を示す。
【０２２５】
【化３５】
【０２２６】水素添加反応としては接触還元法が用いら
れる。接触還元に用いられる触媒はパラジウム−炭素、
ラネ−ニッケル、酸化白金などがあげられるが、好まし
くは、パラジウム−炭素である。水素圧は１気圧乃至１
００気圧であるが、１気圧乃至６気圧が好ましい。溶媒
としては、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸のような有
機酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類、水およびこれらのものの混合物があげ
られる。反応温度、反応時間は用いられる原料、溶媒に
よって異なるが、通常室温乃至５０℃で数分乃至約２０
時間である。
【０２２７】式（Ｉ）中、Ｗがカルボニル基を示し、Ｕ
がＲ1 とともに二重結合を示し、ＹとＺがともに酸素原
子である化合物（XV）は、一般式（XIII) で表わされる
化合物とチオ尿素から得られる一般式（XIV)で表わされ
る化合物を経由して製造される。式（XIII),（XIV)、あ
るいは（XV）中、
【０２２８】
【化３６】
【０２２９】Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ
8 ′，Ａ，Ａｒ，ｎ，Ｘ，Ｙ，およびＺは前述したもの
と同意義を示し、Ｌは−ＯＲ3 （Ｒ3 は前述したものと
同意義を示す。）、若しくは、Ｕと共に二重結合を示
し、Ｕは、Ｌが−ＯＲ3 （Ｒ3は前述したものと同意義
を示す。）の場合には、メチレン基を示す。式（XIV)お
よび式（XV）で表わされるチアゾリジン誘導体には、先
に、式（III)および式（IV）で示したような互変異性体
が考えられるが、便宜上、該異性体をも、それぞれ、式
（XIV)および式（XV）として表わす。
【０２３０】化合物（XIII) から（XIV)、ついで（XV）
を得る反応の条件等は化合物（II）から（III)ついで
（IV）を得る反応の条件等と同様である。
【０２３１】式（Ｉ）中、Ｗが式＞＝Ｎ−ＯＶ（式中、
Ｖは前述したものと同意義を示す。）であり、Ｚがイミ
ノ基である化合物（XVI)は、Ｗがカルボニル基を示す一
般式（Ｖ′）で表わされる化合物に、一般式Ｈ2 Ｎ−Ｏ
Ｖ（当該化合物は塩酸、硫酸のような鉱酸の塩であって
もよく、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物を反応させることによって得られる。
【０２３２】
【化３７】
【０２３３】上記（Ｖ′）および（XVI)式中、Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，
ｎ，Ｕ，ＶおよびＹは前述したものと同意義を示す。な
お化合物（XVI)には、たとえば下記で示されるように互
変異性体が考えられるが、便宜上、これらを単に、式
（XVI)として表わす。
【０２３４】Ｙが酸素原子のとき、
【０２３５】
【化３８】
【０２３６】Ｙがイミノ基であるとき、
【０２３７】
【化３９】
【０２３８】化合物（Ｖ′）と化合物：Ｈ2 ＮＯＶ（当
該化合物は前述した塩であってもよく、Ｖは前述したも
のと同意義を示す。）との反応は、通常、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物ま
たは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩で示される脱酸剤の存在下もしくは非存在下に
化合物：Ｈ2 ＮＯＶ（当該化合物は前述した塩であって
もよく、Ｖは前述したものと同意義を示す。）であらわ
されるヒドロキシルアミン誘導体類を作用せしめること
によって達成される。
【０２３９】化合物（Ｖ′）と式Ｈ2 ＮＯＶを有する化
合物との反応は、通常、溶媒中で行なわれる。該溶媒と
しては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエー
テルなどのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランの
ようなスルホン類、トリエチルアミン、ピリジンなどの
ような有機塩基類または水、あるいはこれらの混合溶媒
があげられる。
【０２４０】化合物（Ｖ′）と式Ｈ2 ＮＯＶで示される
ヒドロキシルアミン誘導体類との反応において、その使
用モル比は、特に限定されないが、化合物（Ｖ′）に対
して式Ｈ2 ＮＯＶを有する化合物は等モルより大過剰で
よく、好ましくは化合物（Ｖ′）１モルに対して、式Ｈ
2 ＮＯＶを有する化合物は１乃至５０モルである。式Ｈ
2 ＮＯＶを有する化合物がヒドロキシルアミン誘導体類
の無機酸塩類を示すとき、反応に際しては、脱酸剤を使
用してもよく、その使用モル比は、該無機酸塩類に対し
て脱酸剤は等モル以下でよい。
【０２４１】反応温度、反応時間などの反応条件は、用
いられる原料、溶媒などにより異なるが、通常、０乃至
１００℃で、数分乃至約１０日である。
【０２４２】特に式（Ｉ）中、Ｗが式＞＝Ｎ−ＯＶ（式
中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）であり、Ｙお
よびＺが共に酸素原子である化合物（XVII）は、Ｗがカ
ルボニル基を示す一般式(VII′) で表わされる化合物
に、一般式Ｈ2 Ｎ−ＯＶ（当該化合物は塩酸、硫酸のよ
うな鉱酸の塩であってもよく、Ｖは前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物を反応させることによって
得られる。
【０２４３】
【化４０】
【０２４４】上記(VII′) および（XVII）式中、Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7，Ｒ8 ′，Ａｒ，
ｎ，ＵおよびＶは前述したものと同意義を示す。なお化
合物（XVII）には、たとえば下記で示されるように互変
異性体が考えられるが、便宜上、これらを単に、式（XV
II）として表わす。
【０２４５】
【化４１】
【０２４６】化合物(VII′) と式Ｈ2 ＮＯＶを有する化
合物（当該化合物は前述した塩であってよく、Ｖは前述
したものと同意義を示す。）との反応は、通常、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩で示される脱酸剤の存在下もしくは非存
在下に式Ｈ2 ＮＯＶを有する化合物（当該化合物は前述
した塩であってよく、Ｖは前述したものと同意義を示
す。）で表わされるヒドロキシルアミン誘導体類を作用
せしめることによって達成される。
【０２４７】化合物(VII′) と式Ｈ2 ＮＯＶを有する化
合物との反応は、通常、溶媒中で行なわれる。該溶媒と
しては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエー
テルなどのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランの
ようなスルホン類、トリエチルアミン、ピリジンなどの
ような有機塩基類または水、あるいはこれらの混合溶媒
があげられる。
【０２４８】化合物(VII′) と式Ｈ2 ＮＯＶを有する化
合物で示されるヒドロキシルアミン誘導体類との反応に
おいて、その使用モル比は、特に限定されないが、化合
物(VII′) に対して式Ｈ2 ＮＯＶを有する化合物は等モ
ルより大過剰でよく、好ましくは化合物(VII′) １モル
に対して、式Ｈ2 ＮＯＶを有する化合物は１乃至５０モ
ルである。式Ｈ2 ＮＯＶを有する化合物がヒドロキシル
アミン誘導体類の無機酸塩類を示すとき、反応に際して
は、脱酸剤を使用してもよく、その使用モル比は、化合
物(VII′) に対して脱酸剤は等モル以下でよい。反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、溶媒
などにより異なるが、通常、０乃至１００℃で、数分乃
至約１０日である。
【０２４９】式（Ｉ）中、Ｗが式＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ3 ′a
（式中、Ｒ3 ′a は前述したものと同意義を示す。）で
あり、Ｚがイミノ基である化合物（XX）は、前述の一般
式（XVI)において、Ｖが水素原子である化合物（XVIII)
に、酸ハロゲン化物または酸無水物のようなアシル化剤
を反応させることによって得られる。
【０２５０】
【化４２】
【０２５１】上記（XVIII)または（XX）式中、Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 ，Ｒ3 ′a ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，
Ｒ8 ′，Ａｒ，Ｕ，ｎおよびＹは前述したものと同意義
を示す。なお化合物（XX）には、たとえば、下記で示さ
れるように互変異性体が考えられるが、便宜上、これら
を単に、式（XX）として表わす。
【０２５２】Ｙが酸素原子のとき、
【０２５３】
【化４３】
【０２５４】Ｙがイミノ基であるとき、
【０２５５】
【化４４】
【０２５６】化合物（XVIII)と該アシル化剤との反応
は、通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒として
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリ
エチルアミンのような有機塩基類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのよ
うなスルホン類および水、あるいはこれらの混合溶媒が
あげられる。化合物（XVIII)とアシル化剤との割合は、
特に限定はないが化合物（XVIII)に対して等モルより過
剰のアシル化剤を用いるのが良く、好ましくは、化合物
（XVIII)１モルに対し、アシル化剤１乃至１０モルであ
る。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原
料、溶媒の種類などによって異なるが、通常、０°乃至
１００℃で、数分乃至約２０時間である。
【０２５７】特に式（Ｉ）中、Ｗが式＞＝Ｎ−Ｏ−
Ｒ3 ′a （式中、Ｒ3 ′a は前述したものと同意義を示
す。）であり、ＹとＺが共に酸素原子である化合物（XX
I)は、前述の一般式（XVII）において、特にＶが水素原
子である化合物（XIX)に、酸ハロゲン化物または酸無水
物のようなアシル化剤を反応させることによって得られ
る。
【０２５８】
【化４５】
【０２５９】上記（XIX)および（XXI)式中、Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ3 ′a ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6，Ｒ7 ，
Ｒ8 ′，Ａｒ，Ｕおよびｎは前述したものと同意義を示
す。なお化合物（XXI)には、たとえば、下記で示される
ように互変異性体が考えられるが、便宜上、これらを単
に、式（XXI)として表わす。
【０２６０】
【化４６】
【０２６１】化合物（XIX)と該アシル化剤との反応は、
通常、溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンの
ような脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリエチ
ルアミンのような有機塩基類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのような
スルホン類および水、あるいはこれらの混合溶媒があげ
られる。化合物（XIX)とアシル化剤との割合は、特に限
定はないが、化合物（XIX)に対して等モルより過剰のア
シル化剤を用いるのが良く、好ましくは、化合物（XIX)
１モルに対し、アシル化剤１乃至１０モルである。反応
温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒
の種類などによって異なるが、通常、０°乃至１００℃
で、数分乃至約２０時間である。
【０２６２】式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基またはカルボ
ニル基であり、Ｕがメチレン基であり、Ｒ3 ，Ｒ8 およ
びＲ9 の少なくとも１個が置換されていてもよいアルキ
ル基、特に前述した置換アルキル基であり、ＹとＺがと
もに酸素原子である化合物は、以下に示す３段階の工程
で製造することができる。
【０２６３】第１段目の工程は、Ｒ3 ，Ｒ8 およびＲ9
の少なくとも１個が前述したアルコキシカルボニル基若
しくはアシルオキシ基で置換されていてもよいアルキル
基である化合物を製造する工程である。
【０２６４】本工程の反応は、Ｒ3 ，Ｒ8 およびＲ9 が
ともに水素原子である化合物（IV′H ）
【０２６５】
【化４７】
【０２６６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，
Ｒ7 ，Ａｒ，Ｗ1 およびｎは前述したものと同意義を示
す。）を好ましくは塩基の存在下でアルキルハライド
〔該アルキル基は、前述したアルコキシカルボニル基若
しくはアシルオキシ基で置換されていてもよく、ハライ
ドは好適にはブロミドである。〕と反応させることによ
って達成される。反応終了後、通常の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフ
ィーによって、生成物の分離を行ない、所望の化合物を
得ることができる。
【０２６７】本工程の反応は通常溶媒中で行なわれる。
該溶媒としては、たとえばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メ
チレンクロリド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
などのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドのような
スルホキシド類、スルホランのようなスルホン類、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、水およびこれ
らの溶剤の混合溶剤があげられる。
【０２６８】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど
の水酸化アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金
属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルカリ金属アルコキ
シド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなど
の有機リチウム化合物、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどのリチウムジ
アルキルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどの有
機塩基があげられるが、好適には炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩である。
【０２６９】原料化合物（IV′H ）とアルキルハライド
の割合は原料化合物１モルに対し、アルキルハライド１
〜１０モルであり、原料化合物と塩基の割合は原料化合
物１モルに対し、塩基１〜１０モルである。反応温度、
反応時間などの反応条件は用いられる原料、アルキルハ
ライド、溶媒の種類によって異なるが、通常−１０乃至
１００℃で、数分乃至数日である。
【０２７０】更に、上記反応において生成したＲ9 が水
素原子である化合物は前述と同様のアルキル化反応に付
すことによって、Ｒ3 および／またはＲ8 と同一または
異なったアルキル基または置換アルキル基を導入し、目
的の化合物を得ることができる。本反応の反応条件は上
記に用いたものと同様である。
【０２７１】なお、本工程の反応において、６位のフェ
ノール性水酸基をアシル基などの保護基で保護した化合
物を用いることによって、Ｒ8 および／またはＲ9 にア
ルキル基を導入し、反応生成物より常法に従って保護基
を除去し、目的の化合物を得ることができる。
【０２７２】第２段目の工程は、所望により行なわれる
反応であり、Ｒ3 ，Ｒ8 およびＲ9の少なくとも１個が
前述したカルボキシ基若しくは水酸基で置換されている
アルキル基である化合物を製造する工程である。
【０２７３】本工程の反応は、第１段目の工程で得られ
たＲ3 ，Ｒ8 およびＲ9 の少なくとも１個が対応するア
ルコキシカルボニル基若しくはアシルオキシ基で置換さ
れているアルキル基である化合物を、たとえば酸性若し
くは塩基性加水分解反応または酸性オレフィン脱離反
応、好ましくは酸性加水分解反応または酸性オレフィン
脱離反応に付することによって達成される。
【０２７４】酸性加水分解反応の反応条件は、常法、た
とえば特開昭５８−１５８３７５号明細書に示した６位
フェノール性水酸基のエステルまたはチアゾリジン環２
位のイミノ基の加水分解反応条件と同様である。
【０２７５】塩基性加水分解反応の反応条件は、常法、
たとえば前記公開明細書に示したα−ハロゲノカルボン
酸類に関する加水分解および加溶媒分解反応条件と同様
である。
【０２７６】酸性オレフィン脱離反応は、好ましくはア
ルコキシカルボニル基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基である場合に行なわれるものであるが、無機若しくは
有機の酸の存在下で達成される。
【０２７７】本工程の反応は、常法に従って無水条件下
で有機溶媒中で行なわれる。使用される溶剤としては前
記第１段目の工程であげたものと同様であるが、好適に
はジオキサンのようなエーテル類である。
【０２７８】使用される酸としては、塩化水素酸、硫
酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの
有機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どのスルホン酸があげられるが、好適には塩化水素酸の
ような鉱酸である。反応温度、反応時間などの反応条件
は、通常０乃至１００℃で数分乃至２４時間である。
【０２７９】第３段目の工程は、所望により行なわれる
反応であり、Ｒ3 ，Ｒ8 およびＲ9の少なくとも１個が
前述したアルコキシカルボニル基若しくはアシルオキシ
基で置換されているアルキル基である化合物を製造する
工程である。
【０２８０】本工程の反応は、第２段目の工程で得られ
たＲ3 ，Ｒ8 およびＲ9 の少なくとも１個が対応するカ
ルボキシ基若しくは水酸基で置換されているアルキル基
である化合物を、通常のエステル化反応の条件に従って
処理することによって達成される。
【０２８１】式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基またはカルボ
ニル基であり、Ｕがメチレン基であり、Ｒ3 およびＲ8
が水素原子であり、Ｒ9 が前述した置換されていてもよ
いアルキル基であり、ＹとＺがともに酸素原子である化
合物は、前述した化合物（IV′H ）の選択的アルキル化
反応によって得ることができる。本反応の反応条件は前
述したアルキル化反応において、原料化合物とアルキル
ハライドの割合は原料化合物１モルに対し、アルキルハ
ライド１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、反応
温度および反応時間は０乃至１００℃で、３０分乃至３
時間である。
【０２８２】式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基またはカルボ
ニル基であり、Ｕがメチレン基であり、ＹとＺがともに
酸素原子であって、（ａ）Ｒ8 が水素原子であり、Ｒ3
およびＲ9 が前述した置換されていてもよいアルキル基
（ジアルキル置換体）であるか、あるいは（ｂ）Ｒ3 ，
Ｒ8 およびＲ9 が置換されていてもよいアルキル基（ト
リアルキル置換体）である化合物は、前述した化合物
（IV′H ）の選択的アルキル化反応によって得ることが
できる。本反応の反応条件は、前述したアルキル化反応
において、原料化合物とアルキルハライドの割合は原料
化合物１モルに対し、アルキルハライド３〜６モルであ
り、反応温度および反応時間は１５乃至４０℃で、５時
間乃至２日間である。反応生成物はさらに、クロマトグ
ラフィーなどの分離法を用いて精製することができる。
【０２８３】式（Ｉ）中、Ｗがメチレン基またはカルボ
ニル基であり、Ｕがメチレン基であり、Ｒ8 およびＲ9
が水素原子であり、Ｒ3 がＲ3 ′b 〔式中、Ｒ3 ′b は
Ｒ3の定義より水素原子およびアシル基を除き、かつ、
置換されていてもよいアルキル基の置換基が前述したも
のと同意義を有するアルコキシカルボニル基若しくはア
シルオキシ基を示す。〕であり、ＹがＺがともに酸素原
子である化合物（IVa）は、以下に示すように、対応す
るハロゲノカルボン酸誘導体（IIa ）とチオ尿素を反応
させ、ついで加水分解反応を付することによって得られ
る。
【０２８４】
【化４８】
【０２８５】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ′b ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ａｒ，Ｗ1 ，ｎ，ＡおよびＸは前述
したものと同意義を示す。
【０２８６】本工程の反応は、前述した化合物（II）と
チオ尿素との反応、ついで得られた２−イミノ化合物
（III)の加水分解反応と同様に実施されるが、該イミノ
基の加水分解反応において使用される溶媒がアルコール
類である場合には、置換基Ｒ3′b がエステル残基を有
するとき、該溶媒アルコールとエステル交換を起しても
よく、たとえば２−メトキシエタノールを用いる場合、
目的化合物（IVa ）のＲ3 ′b は２−メトキシエトキシ
カルボニルアルキル基を示してもよい。
【０２８７】化合物（IVa ）は、前述した第２段目の工
程により、置換基Ｒ3 ′b がカルボキシ基若しくは水酸
基で置換されているアルキル基である化合物に導くこと
ができる。
【０２８８】本製法における原料化合物（IIa ）は、た
とえば後述するＡ法の化合物（II）（Ｗ：＞ＣＨ2 ）あ
るいはＤ法の化合物（II）（Ｗ：＞＝Ｏ）に対応する化
合物であるが、以下に示すアルキル化反応に従って、化
合物（３′）あるいは（１２′）を製造し、以下、Ａ法
あるいはＤ法に従って得ることができる。
【０２８９】すなわち、６−ヒドロキシ−２−（４−ニ
トロフェノキシアルキル）クロマンで代表されるクロマ
ン類（３Ｈ）または（１２Ｈ）に対し、後述するＡ−２
工程におけるメトキシメチルハライドのような、置換さ
れていてもよいアルキルハライドとして、アルコキシカ
ルボニルメチルハライドのような、置換されていてもよ
いアルキルハライドを反応せしめることによって、本発
明における出発物質（３′）または（１２′）の製造が
達成される。
【０２９０】
【化４９】
【０２９１】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ′b ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ａｒ，Ｗ1 ，ｎおよびＸは前述したものと同意義
を示す。
【０２９２】本工程の反応は前述したアルキル化反応の
反応条件と同様である。
【０２９３】式（Ｉ）中、Ｗがヒドロキシメチレン基で
あり、ＹとＺがともに酸素原子であり、Ｒ3 ，Ｒ8 およ
びＲ9 の少なくとも１個が置換されていてもよいアルキ
ル基である化合物は、上述のアルキル化反応によって得
られたＷがカルボニル基である化合物を還元することに
よって得ることができる。その反応条件は前述した化合
物（VII)の還元による化合物（VIII）の製造と同様であ
る。
【０２９４】式（Ｉ）中、Ｗが＞＝Ｎ−ＯＶ基であり、
ＹおよびＺがともに酸素原子であり、Ｒ3 ，Ｒ8 および
Ｒ9 の少なくとも１個が置換されていてもよいアルキル
基である化合物は、上述のアルキル化反応によって得ら
れたＷがカルボニル基である化合物を式Ｈ2 Ｎ−ＯＶ
（式中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を有する
ヒドロキシルアミン誘導体と反応させることによって得
ることができる。その反応条件は前述した化合物(VI
I′) とＨ2 Ｎ−ＯＶとの反応と同様である。
【０２９５】式（Ｉ）中、Ｗが＞＝ＮＯＲ3 ′a 基であ
り、ＹおよびＺがともに酸素原子であり、Ｒ3 ，Ｒ8 お
よびＲ9 の少なくとも１個が置換されていてもよいアル
キル基である化合物は、上述のオキシム化反応によって
得られたＷが＞＝Ｎ−ＯＨ基である化合物を常法に従っ
てアシル化することによって得ることができる。その反
応条件は、前述した化合物（XVIII)のアシル化による化
合物（XX）の製造と同様である。
【０２９６】式（Ｉ）中、Ｗが＞ＣＨ−ＯＲ3 ′a 基で
あり、ＹおよびＺがとれに酸素原子であり、Ｒ3 ，Ｒ8
およびＲ9 の少なくとも１個が置換されていてもよいア
ルキル基である化合物は、上述の還元反応によって得ら
れたＷがヒドロキシメチレン基である化合物を常法に従
ってアシル化することによって得ることができる。その
反応条件は、前述した化合物（VIII) のアシル化による
化合物（Ｘ）の製造と同様である。
【０２９７】式（Ｉ）中、ＷとＵで炭素・炭素二重結合
を形成し、ＹおよびＺがともに酸素原子であり、Ｒ3 ，
Ｒ8 およびＲ9 の少なくとも１個が置換されていてもよ
いアルキル基である化合物は、上述の反応によって得ら
れたＷがヒドロキシメチレン基あるいは＞ＣＨ−Ｏ
Ｒ3 ′a 基である化合物よりそれぞれ水あるいはＲ3 ′
aＯＨを脱離することによって得ることができる。その
反応条件は前述した化合物（VII)の脱水反応あるいは化
合物（Ｘ）のＲ3 ′a ＯＨの脱離反応による化合物（XI
I)の製造と同様である。
【０２９８】本工程の反応によって得られたＷとＵで炭
素・炭素二重結合を形成している化合物を水素添加する
ことによってＷがメチレン基である対応する化合物を得
ることができる。その反応条件は前述した化合物（XII)
の水素添加による化合物（IV）の製造と同様である。
【０２９９】式（Ｉ）中、Ｗがカルボニル基を示し、Ｕ
がＲ1 とともに二重結合を示し、ＹとＺがともに酸素原
子であり、Ｒ8 およびＲ9 が水素原子でありＲ3 が
Ｒ3 ′bであり、ＹとＺがともに酸素原子である化合物
（XVa ）は、対応するハロゲノカルボン酸誘導体（XIII
a ）とチオ尿素を反応させ、ついで反応生成物を加水分
解することによって得られる。本工程の原料化合物（XI
IIa ）は、後述するＨ法に準じて製造することができ、
目的化合物（XVa ）を製造する反応条件は前述した化合
物（XIII）のチオ尿素との反応、ついで加水分解による
化合物（XV）の製造と同様である。
【０３００】式（Ｉ）中、Ｗがカルボニル基を示し、Ｕ
がＲ1 とともに二重結合を示し、ＹおよびＺがともに酸
素原子であり、Ｒ3 ，Ｒ8 およびＲ9 の少なくとも１個
が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、Ｒ
3 ，Ｒ8 およびＲ9 がともに水素原子である化合物（X
V′H ）
【０３０１】
【化５０】
【０３０２】（式中、Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，
Ａｒおよびｎは前述したものと同意義を示す。）を塩基
の存在下でアルキルハライドと反応させることによって
達成される。その反応条件は、前述した化合物（X
V′H ）のアルキル化反応の場合と同様である。
【０３０３】式（Ｉ）中、Ｗが＞＝Ｎ−ＯＶ基または＞
＝Ｎ−ＯＲ3 ′a 基であり、ＵがＲ1 とともに二重結合
を示し、ＹおよびＺがともに酸素原子であり、Ｒ3 ，Ｒ
8 およびＲ9 の少なくとも１個が置換されたアルキル基
である化合物は、上記の反応によって得られたＷがカル
ボニル基である化合物より、前述したオキシム化反応お
よびそのアシル化反応によって得ることができる。
【０３０４】上記の各反応によって得られたＲ3 ，Ｒ8
およびＲ9 の少なくとも１個がカルボキシ基若しくはア
ルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を有する
化合物またはその反応性誘導体を用いて、常法に従って
アミド化反応を行なうことによって、置換基Ｒ3 ，Ｒ8
およびＲ9 の少なくとも１個が対応する置換若しくは非
置換のカルバモイル基で置換されたアルキル基である化
合物を得ることができる。
【０３０５】式（Ｉ）中、Ｗが式＞＝Ｎ−ＯＶ（式中、
Ｖは前述したものと同意義を示す。）あるいは式＞＝Ｎ
−ＯＲ3 ′a （式中、Ｒ3 ′a は前述したものと同意義
を示す。）であるいわゆるオキシム型、オキシムエーテ
ル型、ならびにオキシムエステル型に属する化合物は、
アンチ型であってもシン型であってもよく、いずれの異
性体も本発明の化合物に包含される。
【０３０６】該オキシム型に属する化合物もまた、常法
に従った塩とすることができ、その塩が陽イオンとの塩
である場合は陽イオンとして、ナトリウム、カリウムの
ようなアルカリ金属イオン、カルシウムのようなアルカ
リ土類金属イオン、アルミニウムのような三価の金属イ
オンなどがあげられる。
【０３０７】前記一般式（Ｉ）において、Ｗがメチレン
基、カルボニル基、式＞＝Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは前述
と同意義を示す。）式＞＝Ｎ−Ｏ−Ｒ3 ′a 基（式中、
Ｒ3′a は前述と同意義を示す。）またはＷがＵと共に
炭素・炭素二重結合を形成するとき、式（Ｉ）によって
示されるチアゾリジン誘導体においてクロマン環の２位
およびチアゾリジン環の５位の炭素原子はそれぞれ不斉
炭素原子であり、それらに基づく各異性体もまた本発明
の化合物に包含される。
【０３０８】また、式（Ｉ）中、Ｗが式＞ＣＨ−Ｏ
Ｒ3 ′〔Ｒ3 ′は前述したものと同意義を示す。〕を示
すとき、式（Ｉ）によって示されるチアゾリジン誘導体
において、クロマン環の２位、４位およびチアゾリジン
環の５位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、そ
れらに基づく各異性体もまた本発明の化合物に包含され
る。
【０３０９】また、式（Ｉ）中、Ｗがカルボニル基、式
＝Ｎ−ＯＶ基若しくは式＝Ｎ−Ｏ−Ｒ3 ′a 基（式中お
よびＲ3 ′a は前述と同意義を示す。）を示し、ＵがＲ
1 と共に二重結合を示すチアゾリジン誘導体において、
チアゾリジン５位の炭素原子は不斉炭素原子であり、そ
れに基づく異性体もまた本発明の化合物に包含される。
【０３１０】以上の反応によって得られたチアゾリジン
誘導体（Ｉ）は公知の分離、精製手段、たとえば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラ
フィー、さらに光学分割法などによって単離精製するこ
とが可能である。
【０３１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる目
的化合物を製造する際の原料化合物であるα−ハロゲノ
カルボン酸誘導体類（II）は、例えば以下の方法によっ
て製造することができる。
【０３１２】Ａ法 Ａ法はすでに本発明者らによって、特願昭５８−１５８
３７５号（前号１と略す）に詳述された方法と同等のも
のであり、一般式（II）においてＷがメチレン基である
化合物を製造するのに有利に使用される。一般式（II）
において、Ｗ1がメチレン基である化合物を（II）(W1:C
H2)で示す。
【０３１３】
【化５１】
【０３１４】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，ｎ，ＸおよびＡは前
述したものと同意義を示し、Ｒ12は水酸基の保護基を示
し、ｍは０乃至９の整数を示す。
【０３１５】Ａ−１ Ａ−１工程は還元工程であり、前号１に示したものと本
質的に同等である。
【０３１６】Ａ−２ Ａ−２工程もまた前号１に示したもと本質的に同等であ
る。Ａ−１工程で得られたクロマンアルコール類（２）
は、Ａｒ（Ａｒは前述したものと同意義を示す。）にニ
トロ基を有するクロマン類（３）に導かれる。該反応に
先立ちフェノール性水酸基を保護することが好ましく、
水酸基の保護基Ｒ12としては、たとえば、メトキシメチ
ル、２−テトラヒドロピラニル、メトキシカルボニルメ
チル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルなどのよう
な置換されていてもよいアルキル基が好ましい。保護さ
れたフェノール性水酸基を有するクロマンアルコール類
は、単離することもできるが、単離することなく、式Ｘ
−（Ａｒ）−ＮＯ2 を有する化合物（該化合物中、Ａｒ
およびＸは前述と同意義を表わす。）と反応させ、Ａｒ
にニトロ基を有するクロマン類（３）に導かれる。
【０３１７】Ａ−３ Ａ−３工程もまた前号１に示されたものと本質的に同等
である。Ａ−２で得られたニトロ体（３）は、対応する
アミノ体（４）に還元される。該還元反応に際して、該
ニトロ体（３）のフェノール性水酸基の保護基Ｒ12はそ
のままでもよいが、脱保護してもよく、さらに他の基、
たとえばアセチル基、ベンゾイル基のようなアシル基に
変えてもよく、アシル基に変えることが好ましい。化合
物（３）の脱保護をおこなう場合、脱保護工程は（３）
を低濃度の酸の存在下に加水分解することによって達成
される。化合物（３）の保護基をアシル基などに変える
場合、該アシル化は上記加水分解によって脱保護された
化合物をさらにアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド
のような酸ハライド類、無水酢酸のような酸無水物類で
示されるアシル化剤で処理することによって達成され
る。ニトロ体（３）からアミノ体（４）への還元反応と
しては、接触還元あるいは亜鉛、鉄などの金属と酸（た
とえば、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいは酢酸などの有
機酸）による還元があげられるが、好ましくは接触還元
があげられる。
【０３１８】Ａ−４ Ａ−４工程もまた、前号１に示したものと本質的に同等
である。
【０３１９】Ａ−４工程において、Ａｒ（Ａｒは前述と
同意義を示す。）にアミノ基を有するクロマン類（４）
をジアゾ化し、ついでメイルバイン アリーレイション
（Meerwein Arylation）をおこなうことによって、本発
明における目的化合物（Ｉ）の原料である、α−ハロゲ
ノカルボン酸誘導体類（II）(W:CH2) の製造が達成され
る。該反応は塩酸、臭化水素酸などの存在下、亜硝酸ソ
ーダなどの亜硝酸塩類で、ジアゾ化し、ついで、アクリ
ル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルのようなア
クリル酸エステル類、クロトン酸エチル、メタクリル酸
エチル、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アク
リル酸アミド、メタクリル酸アミドなどの一般式Ｒ6 Ｒ
7 Ｃ＝ＣＲ8 ′Ａ（式中、Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ′およびＡ
は前記したものと同意義を示す。）で示されるアクリル
酸誘導体、もしくはアクリル酸同族体、（ここにおい
て、Ｒ6 あるいはＲ7 は好ましくは水素原子；Ｒ8 ′は
好ましくは水素原子またはメチル基、特に水素原子を示
す。）の存在下に、触媒量の塩化第一銅、酸化第一銅な
どの第一銅塩類を作用せしめることによって開始する。
アクリル酸誘導体としてはアクリル酸エステル類が好ま
しく、第一銅塩類としては酸化第一銅が好ましい。該反
応の溶媒としては、メタノール、エタノールのようなア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケ
トン類、水、およびこれらの混合物があげられる。アミ
ノ体（４）とアクリル酸誘導体の割合は、化合物（４）
１モルに対して、アクリル酸誘導体類１〜１５モル、好
ましくは５〜１０モルである。化合物（４）と第一銅塩
類との割合は化合物（４）１モルに対し、第一銅塩類
０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０３〜０．３
モルである。反応温度、反応時間は、用いられる原料、
溶媒などにより異なるが、通常、室温乃至１００℃で約
１０分乃至約２０時間、好ましくは４０乃至６０℃で３
０分乃至２時間である。
【０３２０】Ｂ法 Ｂ法もまた、一般式（II）においてＷがメチレン基であ
る化合物を合成するのに有利に使用される。
【０３２１】
【化５２】
【０３２２】クロマンアルコール類（２）において、特
にｎが２である化合物は、例えばジャーナル・オブ・ア
メリカン・オイル・ケミスツ・ソサイアティ ５１巻，
２００頁（１９７４）〔J. Am. Oil Chemist's Soc., 5
1, 200 (1974) 〕に記載された方法で、ハイドロキノン
類（５）より多段階を経て製造することができるが、特
開昭５８−２０１７７５号に示された方法に準じて、１
段階で製造することも可能である。上記反応式中、Ｒ1
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，およびＲ5 は前述したものと同意義
を示す。以後Ａ−２工程以下の方法に準じた、数段階に
渡る方法を用いることによって、α−ハロゲノカルボン
酸誘導体類（II）(W:CH2) の合成が達成される。
【０３２３】Ｃ法 Ｃ法もまた、一般式（II）においてＷおよびＵがメチレ
ン基である化合物を合成するのに有利に使用される。
【０３２４】本法はジャーナル・オブ・メディシナルケ
ミストリー １８巻，９３４頁（１９７５）〔J. Med.
Chem., 18, 934 (1975) 〕に記載された方法に準じたも
のであり、クロマン環２位にＲ1 ′（Ｒ1 ′は、前述し
たＲ1 の定義から水素原子を除外したものを示す）を導
入するのに、有利に用いることができる。
【０３２５】
【化５３】
【０３２６】上記式中、Ｒ1 ′，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，お
よびＲ12は前述したものと同意義を示し、Ｂ1 はカルボ
ン酸の保護基たとえば、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アラルキル基、置換されていてもよいフェニル基
を、好ましくは低級アルキル基を示すが、特に保護を必
要とせぬ場合は水素原子を示してもよい。
【０３２７】Ｃ−１乃至Ｃ−４ Ｃ−１工程乃至Ｃ−４工程は上記文献に記載された方法
と本質的に同等である。
【０３２８】Ｃ−５ Ｃ−５工程は必要に応じてなされる、フェノール性水酸
基を保護する工程であるが、Ｃ−６工程に先立ちフェノ
ール性水酸基を保護することが好ましい。水酸基を保護
する場合その保護基Ｒ12としては、通常のフェノール性
水酸基の保護基たとえば、メトキシメチル、２−テトラ
ヒドロピラニルなどのようなアルコキシアルキル基もし
くは置換していてもよいベンジル基が、また、アセチ
ル、ベンゾイルのようなアシル基があげられるが、アル
コキシアルキル基が好ましい。保護基を導入する反応
は、通常、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化
カルシウムのような水素化アルカリもしくはアルカリ土
類金属、また、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエ
トキサイド、カリウムターシャリーブトキサイドのよう
なアルカリ金属のアルコラートなどの塩基の存在下、ク
ロロメチルメチルエーテルのようなアルコキシアルキル
化剤、もしくはベンジルハライドのようなアルキル化剤
を用いることによって達成される。該反応において、溶
媒としては、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホラ
ンのようなスルホン類などがあげられる。化合物（９）
と該アルキル化剤との割合は、特に限定しないが、
（９）に対してやや過剰の該アルキル化剤を用いるのが
有利である。好ましくは化合物（９）１モルに対して、
該アルキ化剤は１乃至２モルである。反応温度、反応時
間などの反応条件は、用いられる原料、溶媒などにより
異なるが、通常反応は０乃至５０℃、好適には１０乃至
２５℃で、数分乃至数時間行なわれる。このようにして
保護されたクロマンカルボン酸誘導体類は、単離するこ
ともできるが、単離することなく、Ｃ−６工程において
クロマン環２位のアルキル化反応に使用することができ
る。
【０３２９】Ｃ−６ Ｃ−６工程は、所望に応じて、クロマン環６位に保護さ
れた水酸基、同環２位にＲ1 ′を有するクロマンカルボ
ン酸誘導体類（１１）を製造する工程で、クロマン環６
位に保護された水酸基を有するクロマンカルボン酸（１
０）を不活性溶媒中、塩基と処理し、反応液中にカルバ
ニオンを発生させた後、一般式Ｒ1 ′−Ｘ′（式中、Ｒ
1 ′は前述したものと同意義を示し、Ｘ′は塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなスルホニ
ルオキシ基を示す。）を有する化合物を反応させること
によって達成される。使用される塩基としては、例え
ば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム、フェニルリチウムのような有機リチウム化合
物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロ
ヘキシルアミド、リチウムイソプロピル シクロヘキシ
ルアミドなどのようなリチウムジアルキルアミド類；ま
たは、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのような水素化アルカリ金属類をあげることが
できるが、好適には有機リチウム化合物、またはリチウ
ムジアルキルアミド類である。
【０３３０】使用される不活性溶剤としては反応に関与
しなければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類をあ
げることができる。
【０３３１】反応温度は前段のアニオンの発生では、−
７８℃乃至室温であり、後段のアニオンとＲ1 ′−Ｘ′
との反応では、０℃乃至６０℃であり、反応に要する時
間は前段では３０分間乃至２時間であり、後段では１時
間乃至２４時間である。
【０３３２】以後、Ａ−１工程以下の方法に準じた方法
を逐次用いることによってα−ハロゲノカルボン酸誘導
体類（II）(W:CH2) の製造が達成される。
【０３３３】なお、所望に応じて、Ｒ1 が水素原子であ
るクロマンカルボン酸類（１０）を用い、Ｃ−６工程を
経由することなく、直接にＡ−１工程に準じた反応並び
に以降の各反応を実施することにより、Ｒ1 が水素原子
であるα−ハロゲノカルボン酸誘導体類（II）(W:CH2)
の製造が達成される。
【０３３４】Ｄ法 Ｄ法はすでに本発明者らによって、特開昭６１−３６２
８４号（前号２と略す）に詳述された方法と同等のもの
であり、一般式（II）において、Ｗがカルボニル基であ
る化合物〔（II）(W:>=O) と表わす。〕を製造するのに
有利に使用される。
【０３３５】
【化５４】
【０３３６】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 、
Ｒ5 ，Ｒ6 、Ｒ7 ，Ｒ8 ′，Ａｒ，ｎ，ＸおよびＡは前
述したものと同意義を示す。
【０３３７】Ｄ−１およびＤ−２ Ｄ−１およびＤ−２工程は前号２に示したものと本質的
に同等である。
【０３３８】Ｄ−３ Ｄ−３工程は、前述したＡ−４工程に相当するものであ
り、Ａ−４工程と同様にして達成される。
【０３３９】Ｅ法 Ｅ法は一般式（II）においてＷがカルボニル基であり、
かつクロマン環の２位に置換基Ｒ1 ′（Ｒ1 ′は前述と
同意義を示す。）を有する化合物を製造するのに有利に
使用される。
【０３４０】本法は、先のＣ−３工程で得られたクロモ
ンカルボン酸類（８）を、Ｃ−４工程において使用した
条件よりも緩和な条件で、２位と３位の炭素原子が形成
する二重結合のみを還元（Ｅ−１）する工程；ならびに
Ｅ−２乃至Ｅ−７の各工程；によって構成される。
【０３４１】
【化５５】
【０３４２】式中、Ｒ1 ′，Ｒ2 ，Ｒ4 、Ｒ5 ，Ｒ12，
ＡｒおよびＢ1 は前述と同意義を示し、Ｂ2 は保護され
たカルボニル基を示す。以下各工程について詳述する。
【０３４３】Ｅ−１ Ｅ−１工程はクロモンカルボン酸類（８）より４−オキ
ソクロマンカルボン酸類（１４）を得る工程である。還
元方法としては、接触還元が用いられる。接触還元に用
いられる触媒はパラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸
化白金などがあげられるが、好ましくは、パラジウム−
炭素である。水素圧は１気圧乃至１００気圧であるが、
１気圧乃至６気圧が好ましい。溶媒としては、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、酢酸のような有機酸類、
水およびこれらのものの混合物があげられるが、アミド
類が好ましい。反応温度、反応時間などの反応条件は用
いられる原料、溶媒によって異なるが、通常室温乃至５
０℃、好ましくは室温乃至４０℃で、数分乃至数日、好
ましくは、約３０分乃至約２０時間である。
【０３４４】Ｅ−２ Ｅ−２工程は４−オキソクロマンカルボン酸類（１４）
のカルボニル基を、所望により、保護する工程である
が、Ｅ−４工程による、クロマン環２位のアルキル化反
応に先立ち該保護を行なうことが望ましい。保護基とし
ては通常のカルボニル基の保護基であれば特に限定はな
く、該オキソ化合物を、たとえば、エノールエーテル
類、あるいはエノールエステル類のような保護されたエ
ノール類に変換してもよいが、環状もしくは非環状のケ
トンアセタール類、もしくはケトンジチオアセタール類
に変換してもよく、ケトンジチオアセタール類への変換
が好ましい。保護されたカルボニル基を有するクロマン
カルボン酸類（１５）〔式中、Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，およ
びＢ1 は前述と同意義を示し、Ｂ2 は式−Ｂ3 −Ｂ4 −
Ｂ3 −を示し、Ｂ3 は酸素原子もしくは硫黄原子、好ま
しくは硫黄原子を示し、Ｂ4 はたとえば式−（ＣＨ2 ）
2 −，式−（ＣＨ2 ）3 −，式−（ＣＨ2 ）4 −もしく
は式−CH2 −CH＝CH−CH2 −(cis）、好ましくは式−
（ＣＨ2 ）2 −もしくは式−（ＣＨ2 ）3 −特に式−
（ＣＨ2 ）3 −を示す。〕の製造は、通常、４−オキソ
クロマンカルボン酸類（１４）と、エチレングリコー
ル、１，３−プロパンジオール、１，２−エタンジチオ
ール、１，３−プロパンジチオールあるいはｃｉｓ−２
−ブテン−１，４−ジオールのような H−B3−B4−B3−
H （式中、Ｂ3 ，Ｂ4 は前述と同意義を示す。）で表わ
される化合物、好ましくは１，３−プロパンジチオール
とを触媒の存在下もしくは非存在下に脱水反応させるこ
とによって達成される。該触媒としては三フッ化ホウ
素、そのエーテル錯塩、その酢酸錯塩、塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸類；もしくは塩酸、硫酸のような無
機酸類；酢酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、パ
ラトルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸のよう
な有機酸類があげられるが、ルイス酸が好ましく、特に
三フッ化ホウ素の酢酸錯塩が好ましい。溶媒は使用しな
くても良いが、溶媒を使用する場合には、該溶媒として
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類
を、好ましくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類をあげることができる。化合物（１４）と H−B3−
B4−B3−H との割合は特に限定はないが、化合物（１
４）に対して等モルよりやや過剰の H−B3−B4−B3−H
を使用するのがよい。好ましくは化合物（１４）１モル
に対して、式 H−B3−B4−B3−H を有する化合物１乃至
２モルである。化合物（１４）と触媒との割合は特に限
定はないが、化合物（１４）１モルに対して、触媒１乃
至４モルである。反応温度、反応時間などの反応条件は
用いられる原料、溶媒の種類によって異なるが、通常０
℃〜１００℃好ましくは１０°乃至４０℃で、数分乃至
数日、好ましくは１時間乃至３０時間である。
【０３４５】Ｅ−３ Ｅ−３工程は、クロマン環４位に、保護されたカルボニ
ル基を有するクロマンカルボン酸類（１５）の同環６位
のフェノール性水酸基を、必要に応じて保護する工程で
ある。Ｅ−４工程によるクロマン環２位のアルキル化反
応に先立ち該保護を行なうことが好ましい。水酸基の保
護基Ｒ12としては、通常のフェノール性水酸基の保護
基、たとえば、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラ
ニル、メトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルなどのような置換されていてもよいアルキル
基もしくは置換していてもよいベンジル基が、また、ア
セチル、ベンゾイルのようなアシル基があげられるが、
アルコキシアルキル基あるいはアルコキシカルボニルア
ルキル基が好ましい。保護基を導入する反応は、通常、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム
のような水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属、ま
た、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、カリウムターシャリーブトキサイドのようなアルカ
リ金属のアルコラートなどの塩基類の存在下、クロロメ
チルメチルエーテル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸ｔ
−ブチルのようなアルキル化剤、もしくはベンジルハラ
イドのようなアルキル化剤を用いることによって達成さ
れる。該反応において、溶媒としては、たとえばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類、スルホランのようなスルホン類があげら
れる。化合物（１５）と該アルキル化剤との割合は、特
に限定しないが、（１５）に対して等モルよりやや過剰
の該アルキル化剤を用いるのがよく、好ましくは（１
５）１モルに対して、該アルキル化剤は１乃至２モルで
ある。反応温度、反応時間などの反応条件は、用いられ
る原料、溶媒などにより異なるが、通常反応は０乃至５
０℃で、数分乃至数時間行なわれる。このようにして保
護されたクロマンカルボン酸類（１６）は単離すること
もできるが単離することなくＥ−４工程で使用すること
もできる。
【０３４６】Ｅ−４ Ｅ−４工程は、所望に応じて、クロマン環６位に保護さ
れた水酸基、同環４位に保護されたカルボニル基、同環
２位にＲ1 ′を有するクロマンカルボン酸類（１７）を
製造する工程で、クロマン環６位に保護された水酸基、
同環４位に保護されたカルボニル基を有するクロマンカ
ルボン酸類（１６）を不活性溶媒中、塩基と処理し、反
応液中にカルバニオンを発生させた後、一般式Ｒ1 ′−
Ｘ′（式中、Ｒ1 ′は前述したものと同意義を示し、
Ｘ′は塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子又はメタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシの
ようなスルホニルオキシ基を示す。）を有する化合物を
反応させることによって達成される。使用される塩基と
しては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムのような有
機リチウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピル
シクロヘキシルアミドなどのようなリチウムジアルキ
ルアミド類；または、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのような水素化アルカル金属類
をあげることができるが、好適には有機リチウム化合
物、またはリチウムジアルキルアミド類である。
【０３４７】使用される不活性溶媒としては反応に関与
しなければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類をあ
げることができる。
【０３４８】反応温度は前段のアニオンの発生では、−
７８℃乃至室温であり、後段のアニオンとＲ1 ′−Ｘ′
との反応では、０℃乃至６０℃であり、反応に要する時
間は前段では３０分間乃至２時間であり、後段では１時
間乃至２４時間である。
【０３４９】なお、所望に応じて、Ｒ1 が水素原子であ
るクロマンカルボン酸類（１６）を用い、Ｅ−４工程を
経由することなく、直接にＥ−５工程に準じた還元反応
並びに以降に示した各反応を実施することにより、Ｒ1
が水素原子であるα−ハロゲノカルボン酸誘導体類（I
I）(W:>=O) を製造することができる。
【０３５０】Ｅ−５ Ｅ−５工程は、クロマン−２−カルボン酸類（１７）
を、Ａ−１工程に準じて、対応するアルコール類（１
８）に還元する工程であり、還元剤としては、たとえば
リチウム アルミナム ハイドライド、ビトライド（ソ
ディウム ビス〔２−メトキシエトキシ〕アルミナム
ハイドライド）などのようなハイドライド類が使用され
る。還元反応で使用される溶媒としては、たとえば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘペタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロ
イン、エチルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素
類、などがあげられる。
【０３５１】化合物（１７）と還元剤の割合は特に限定
はないが、化合物（１７）に対してやや過剰の還元剤を
使用するのが良い。好ましくは、化合物（１７）１モル
に対して、１〜２モルである。反応温度、反応時間など
の反応条件は用いられる原料、溶媒などによって異なる
が、通常−５０°乃至１２０℃で約１０分乃至約２０時
間反応を行なう。
【０３５２】Ｅ−６ Ｅ−６工程はＥ−５工程で得られたアルコール類（１
８）に式(Ar)−NO2 基（式中、Ａｒは前述の定義と同じ
である。）を導入する工程である。該工程は化合物（１
８）に、通常、塩基たとえば、水素化ナトリウム、水素
化カルシウムのような水素化アルカリもしくはアルカリ
土類金属、また、ナトリウムメトキサイド、ナトリウム
エトキサイド、カリウムターシャリーブトキサイドのよ
うなアルカリ金属のアルコラート、好適には水素化ナト
リウム、もしくはナトリウムエトキサイドを反応させ
て、化合物（１８）を対応するアルコキサイドとし、こ
れに式X−(Ar)−NO2 を有する化合物（式中、Ｘ，Ａｒ
は前述したものと同意義を示す。）を反応させることに
よって達成される。該反応において、溶媒としては、た
とえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのよ
うな脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホ
ン類があげられるが、アミド類が好適に使用される。化
合物（１８）と塩基との割合は特に限定はないが、化合
物（１８）に対して、やや過剰の塩基を使用するのが良
く、好ましくは化合物（１８）１モルに対して塩基１乃
至２モルである。化合物（１８）と式 X−(Ar)−NO2 を
有する化合物（式中、ＸとＡｒは前述と同意義を示
す。）との割合は特に限定はないが、化合物（１８）に
対して過剰の式 X−(Ar)−NO2 を有する化合物を用いる
のがよく、好ましくは（１８）１モルに対して、１乃至
１０モルである。反応温度、反応時間などの反応条件
は、用いられる原料、溶媒などによって異なるが、通常
３０℃乃至１００℃で数分乃至数時間である。
【０３５３】本工程で得られた、クロマン環４位に保護
されたカルボニル基を有するニトロ化合物（１９）は、
Ａ法に準じて、還元反応、メイルバイン アリーレイシ
ョンを経て、α−ハロゲノカルボン酸誘導体類さらに目
的化合物（Ｉ）へと段階的に変換されるが、該クロマン
環４位に関する脱保護反応は上記いずれの段階で実施し
てもよく、例えば好ましい方法の一つとして、Ｅ−７に
示す工程をあげることができる。
【０３５４】Ｅ−７ Ｅ−７工程は、所望に応じて、クロマン環６位に保護さ
れた水酸基、４位に保護されたカルボニル基を有するニ
トロ体（１９）の脱保護を行なう工程である。本工程に
おいては、通常４位の脱保護反応が実施されるが、やや
過激な反応条件を設定することにより、同６位の脱保護
を、同時に達成することが可能である。
【０３５５】脱保護剤としては、特に限定はないが、通
常の脱保護剤、たとえば塩酸、硫酸のようなプロトン
酸；三フッ化ホウ素、そのエーテル錯塩、その酢酸錯
塩、塩化アルミニウムのようなルイス酸；特にＢ3 が硫
黄原子の場合、重金属塩類、重金属酸化物または重金属
過酸化物；またはこれらの２者もしくは３者の混合物が
あげられ、重金属イオンとしては銀、カドミウム、二価
の水銀、二価の銅、三価のタリウムがあげられ、重金属
イオンの対イオンとしては、塩素、臭素、ヨウ素のよう
なハロゲンイオン、硝酸イオン、過塩素酸イオンのよう
な過酸化物イオンがあげられ、その他ヨウ素、スルフリ
ルクロリドのようなスルフリルハライド類、Ｎ−クロロ
サクシンイミド、Ｎ−ブロモサクシンイミドのようなＮ
−ハロイミド類があげられるが、好適には塩化第二水
銀、あるいは酸化水銀、あるいはそれらの混合物、特に
その混合物である。使用される溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのよ
うなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような
有機酸類、アセトニトリルのようなニトリル類、および
水、およびこれらの混合溶媒をあげることができる。
【０３５６】化合物（１９）と脱保護剤との割合は特に
限定はなく、通常（１９）１モルに対して脱保護剤１乃
至１０モル、好適には１乃至４モルである。反応温度、
反応時間などの反応条件は、用いられる原料および溶媒
などによって異なるが、通常室温乃至１００℃、好適に
は４０乃至８０℃で、数分乃至数時間、好適には０．５
乃至４時間である。
【０３５７】以後、Ｄ−２工程以下の方法に準じた方法
を逐次用いることによってα−ハロゲノカルボン酸誘導
体類（II）(W:>=O) の製造が達成される。
【０３５８】Ｆ法 Ｆ法は、一般式（II）においてＷがメチレン基である化
合物を、Ｄ法に関する記載で述べた、クロマン環４位が
カルボニル基である化合物（１２）から製造するのに、
有利に使用される。
【０３５９】
【化５６】
【０３６０】式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ3 ′a ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ａｒ，ｎおよび（II）(W1:CH2)は前述した
ものと同意義を示す。
【０３６１】Ｆ−１ Ｆ−１工程は、ニトロ基を有する４−オキソクロマン化
合物（１２）を、対応する４−ヒドロキシ化合物（２
１）に還元する工程である。還元剤としては、水素化ホ
ウ素ナトリウム、Ｋ−セレクトライドのような還元剤が
あげられ、特に水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
【０３６２】化合物（１２）と水素化ホウ素ナトリウム
との反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、
たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類などがあげられる。化合物（１２）と水素化
ホウ素ナトリウムとの使用モル比は特に限定されない
が、化合物（１２）に対して過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用するのがよい。好ましくは化合物（１２）１
モルに対し１〜２０モルである。反応温度、反応時間な
どの反応条件は用いられる原料、溶媒などにより異なる
が、通常反応は０℃乃至１００℃で１時間乃至約２０時
間である。
【０３６３】Ｆ−２ Ｆ−２工程は、所望に応じて、該ヒドロキシ体（２１）
をアシル化する工程である。化合物（２１）は酸ハロゲ
ン化物あるいは酸無水物のようなアシル化剤と反応させ
ることによって、目的とするアシル化物（２３）に変換
することができる。
【０３６４】反応は通常溶媒中で行なわれる。使用され
る溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ピ
リジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、ス
ルホランのようなスルホン類などがあげられる。
【０３６５】化合物（２１）とアシル化剤の割合は特に
限定はないが、化合物（２１）に対して等モルよりやや
過剰のアシル化剤を使用するのがよい。好ましくは化合
物（２１）１モルに対し、アシル化剤１〜１０モルであ
る。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原
料、溶媒の種類によって異なるが、通常０乃至１００℃
で、数分乃至約２０時間である。
【０３６６】Ｆ−３ Ｆ−３工程は、ニトロ基を有する４−ヒドロキシクロマ
ン化合物（２１）から水を脱離させることによって２Ｈ
−クロメン類（２２）を製造する工程である。
【０３６７】該脱離反応は、脱水剤もしくは脱水触媒の
存在下もしくは非存在下に達成される。脱水剤もしくは
脱水触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような
無機酸類、酢酸、コハク酸、マレイン酸のような有機酸
塩、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
メタンスルホン酸のようなスルホン酸類、塩化アンモニ
ウム、塩化カルシウムなどの無機塩類、五酸化燐、ポリ
燐酸、シリカゲル、アルミナ等があげられるが、酢酸な
どの有機酸類、パラトルエンスルホン酸などのスルホン
酸類が好適である。
【０３６８】該脱離反応に際して、溶媒は使用しなくて
もよいが、溶媒を使用する場合は、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチル エチル ケトンのようなケトン類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンのような
脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸などの
有機酸類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩
基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類、スルホランのようなスルホン類、水などがあ
げられ、好適にはベンゼンのような芳香族炭化水素類も
しくは酢酸のような有機酸類があげられる。脱水剤、も
しくは脱水触媒を使用する場合は、化合物（２１）と脱
水剤、もしくは脱水触媒との割合は、特に限定はない
が、通常化合物（２１）１モルに対して該脱水剤もしく
は脱水触媒は０．０１乃至１０モル、好適には、０．１
乃至３モルである。反応温度、反応時間などの反応条件
は用いられる原料、溶媒の種類によって異なるが、通常
０乃至１００℃、数分乃至約２０時間である。
【０３６９】Ｆ−４ Ｆ−４工程は、ニトロ基を有する４−アシルオキシクロ
マン化合物（２３）から、化合物Ｒ3 ′a ＯＨ（Ｒ3 ′
a は前述と同意義を示す。）を脱離させることによっ
て、２Ｈ−クロメン類（２２）を製造する工程である。
【０３７０】該脱離反応は脱酸剤もしくは脱酸触媒の存
在下もしくは非存在下に達成される。脱酸剤、もしくは
脱水触媒として、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無
機酸類、酢酸、コハク酸、マレイン酸のような有機酸
類、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
メタンスルホン酸のようなスルホン酸類、塩化アンモニ
ウム、塩化カルシウムのような無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン、のような有機塩基類、シリカゲル、ア
ルミナ等があげられるが、好適には酢酸などの有機酸
類、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸類があげ
られる。
【０３７１】該脱酸反応に際して、溶媒は使用しなくて
もよいが、溶媒を使用する場合には、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセ
トン、メチル エチル ケトンのようなケトン類、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンのよう
な脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸など
の有機酸類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機
塩基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
のようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類、スルホランのようなスルホン類、水などが
あげられ、好適にはベンゼンのような芳香族炭化水素
類、もしくは酢酸のような有機酸類があげられる。
【０３７２】脱酸剤もしくは脱酸触媒を使用する場合
は、化合物（２３）と脱酸剤もしくは脱酸触媒との割合
は、特に限定はないが、通常、化合物（２３）１モルに
対して、該脱酸剤もしくは脱酸触媒は０．０１モル乃至
１０モル、好適には、０．１乃至３モルである。反応温
度、反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の
種類などによって異なるが、通常、０乃至１２０℃、好
適には４０°乃至１００℃で、数分乃至数日、好適に
は、１０分乃至１０時間である。
【０３７３】Ｆ−５ Ｆ−５工程は、ニトロ基を有する２Ｈ−クロメン類（２
２）のニトロ基を還元し、かつ炭素・炭素二重結合を同
時に還元することによりアミノ基を有するクロマン類
（４）を製造する工程である。
【０３７４】該還元反応には接触還元法が好適に使用さ
れる。接触還元に用いられる触媒はパラジウム−炭素、
ラネ−ニッケル、酸化白金などがあげられるが、好まし
くは、パラジウム−炭素である。水素圧は１気圧乃至１
００気圧であるが、１気圧乃至６気圧が好ましい。溶媒
としては、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸のような有機
酸、水およびこれらのものの混合物があげられる。反応
温度、反応時間は用いられる原料、溶媒によって異なる
が、通常室温乃至５０℃で数分乃至約２０時間である。
【０３７５】以後、Ａ−４工程によって、α−ハロゲノ
カルボン酸誘導体類（II）(W:CH2)の製造が達成され
る。
【０３７６】なお、Ｆ−１，Ｆ−２，Ｆ−３，Ｆ−４，
Ｆ−５，Ａ−４および／もしくは、目的とするチアゾリ
ジン誘導体を製造する最終工程は順次、所望に応じて中
間体（２１），（２２），（２３），（４）および／あ
るいは（II）(W1:CH2)を単離することなく実施し得る。
【０３７７】また、なお、たとえばＦ法に示した工程
は、示された順序に限定されることはない。すなわち、
たとえば、クロマン環４位がカルボニル基である化合物
（１２）の有するニトロ基を最初に還元し、次いで、４
位カルボニル基の還元を行ないさらに脱水して２Ｈ−ク
ロメン誘導体として、次いで二重結合の還元を行ないア
ミノ化合物（４）とすることなどはＦ法と同等である。
【０３７８】Ｇ法 Ｇ法は、Ｆ法と類似的で、一般式（II）においてＷがメ
チレン基である化合物を、クロマン環４位がカルボニル
基である化合物から、製造するのに使用することができ
る。すなわち、Ｄ法、Ｅ法、およびＡ法で述べたクロマ
ン環６位の水酸基の保護基の脱保護反応、同、水酸基の
アシル化反応により製造された、Ｂ2 が式−Ｓ−(CH2)
p −Ｓ−基（式中ｐは２，３，４を示す。）を示す化合
物（２４）あるいは（２６）をラネ−ニッケルなどのニ
ッケル触媒により、接触還元するとクロマン環４位がメ
チレン基である化合物（２５）あるいは（２７）を、そ
れぞれ得ることができる。
【０３７９】
【化５７】
【０３８０】本反応の水素圧は１気圧乃至１００気圧で
あるが、１気圧乃至６気圧が好ましい。溶媒としては、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類、酢酸のような有機酸、水お
よびこれらのものの混合物があげられる。反応温度、反
応時間は用いられる原料、溶媒によって異なるが、通常
室温乃至５０℃で数分乃至約２０時間である。
【０３８１】Ｈ法 Ｈ法は、式（Ｉ）で表わされる目的化合物のうち、Ｗが
カルボニル基を示し、Ｕがメチレン基若しくはＲ1 と共
に二重結合を示す、前述した化合物（XV）の前駆体、す
なわち、クロマン環２位がＬ（Ｌは前述したものと同意
義を示す。）であるα−ハロゲノカルボン酸誘導体類
（XIII) を製造するのに使用することができる。
【０３８２】
【化５８】
【０３８３】式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 ，Ｒ8 ′，Ａ，Ａｒ，Ｌ，ｎ，ＵおよびＸは前述した
ものと同意義を示す。
【０３８４】Ｈ−１ Ｈ−１工程はＣ−２工程と同等であり、通常、Ｌは基−
ＯＲ3 を示し、Ｕはメチレン基を示すが、必要に応じ
て、ＬとＵで二重結合を形成させることができる。化合
物（２８）は化合物（６）に式 O2N−(Ar)−O −(CH2)
n −COX を有する化合物（式中、Ａｒ，ｎおよびＸは前
述したものと同意義を示す。）を反応せしめ、次いでナ
トリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような
有機塩基で処理することによって与えられる。
【０３８５】Ｈ−２ Ｈ−２工程はＡ−３工程と同等であり、ＬとＵとの関連
はＨ−１の記載と同じである。
【０３８６】Ｈ−３ Ｈ−３工程はＡ−４工程と同等であり、ＬとＵとの関連
はＨ−１の記載と同じである。
【０３８７】原料化合物、すなわちα−ハロゲノカルボ
ン酸類（II）の、Ａ法乃至Ｈ法による製造方法のうち好
ましいものは、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＨ法であ
り、さらには、Ａ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＨ法である。
Ｄ法、Ｆ法、Ａ法を組合せて用いることはさらに好まし
い。
【０３８８】式（II）によって示されるα−ハロゲノカ
ルボン酸類においてクロマン環２位および置換基Ａのα
位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに
基づく各異性体もまた化合物（II）に包含される。
【０３８９】なお、このようにして得られるα−ハロゲ
ノカルボン酸誘導体類（II）もまた、血中過酸化脂質低
下作用を有するのみならず、血中トリグリセライドおよ
びコレステロール低下作用を有することが認められ、従
って高脂血症治療剤として有用である。
【０３９０】かくして得られたクロマン環を有するα−
ハロゲノカルボン酸誘導体類（II）は所望に応じて相互
に各種の加水分解成績体、エステル交換成績体へ、ある
いは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ムなどの金属塩類へ、あるいは逆に、金属塩類から、あ
るいは遊離のフェノール類および／または遊離のカルボ
ン酸類からエステル体、アミド体などへ変換することが
できる。
【０３９１】とりわけ、α−ハロゲノカルボン酸誘導体
類（II）を所望の、各種の加水分解成績体に導く場合、
該成績体の製造は例えば以下のごとく達成される。
【０３９２】Ｒ3 が水素原子であり、Ａがカルボキシ基
である化合物は、Ｒ3 が例えばアシル基、Ａがアルコキ
シカルボニル基である化合物（II）を、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金
属などの無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリーブトキ
サイドのようなアルカリ金属のアルコラートなどの塩基
の存在下、加水分解反応を行なうことによって得ること
ができる。溶媒としては、たとえばメタノール、エタノ
ールのような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、水およびこれらの混合
溶剤があげられる。該化合物（II）と該無機塩基、ある
いは該塩基との割合は、該化合物（II）１モルに対し
て、１乃至５、好ましくは２乃至３である。反応温度、
反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩基、溶
媒などにより異なるが、通常反応温度は−１０乃至３０
℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数分乃至数十
時間である。
【０３９３】Ｒ3 が水素原子であり、Ａがアルコキシカ
ルボニル基である化合物は、Ｒ3 が例えばアシル基、Ａ
がアルコキシカルボニル基である化合物（II）をナトリ
ウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム
ターシャリーブトキサイドのようなアルカリ金属のアル
コラートなどの塩基の存在下、加溶媒分解反応を行なう
ことによって得ることができる。溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれ
らの混合溶剤をあげることができる。特に原料の基Ａに
示すアルコキシカルボニル基を、そのまま保有すること
が所望される場合には、該アルコキシ基に対応するアル
カリ金属のアルコラートを選択することおよび溶媒とし
て、該アルコキシ基に対応するアルコールを選択するこ
とが望ましい。さらに、所望により任意のアルカリ金属
のアルコラートおよび溶媒としてのアルコール類を選択
することにより、原料中のアルコキシカルボニル基を、
所望のアルコキシカルボニル基に交換することができ
る。該原料化合物（II）と該塩基との割合は、該化合物
（II）１モルに対して、１乃至３、好ましくは１乃至２
である。反応温度、反応時間などの反応条件は、用いら
れる原料、塩基、溶媒などにより異なるが、通常反応温
度は−１０乃至３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応
時間は数分乃至数十時間である。
【０３９４】Ｒ3 がアシル基であり、Ａがカルボキシ基
である化合物は、Ｒ3 が例えばアシル基、Ａがアルコキ
シカルボニル基である化合物（II）を、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金
属などの無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリーブトキ
サイドのようなアルカリ金属のアルコラートなどの塩基
の存在下、加水分解反応を行なうことによって得ること
ができる。溶媒としては、たとえば、メタノール、エタ
ノールのような低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、水およびこれらの
混合溶剤があげられる。該化合物（II）と該無機塩基、
あるいは該塩基との割合は、該化合物（II）１モルに対
して、１乃至５、好ましくは１乃至２である。反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩
基、溶媒などにより異なるが、通常反応温度は−１０乃
至３０℃、好ましくは０乃至１０℃、反応時間は数分乃
至約十時間である。
【０３９５】上記の薬理活性を示す式（II）で表わされ
る好適な化合物として、下記の構造式を有する、第１３
表に示すような化合物をあげることができる。
【０３９６】
【化５９】
【０３９７】
【表１０５】
【０３９８】
【表１０６】
【０３９９】
【表１０７】
【０４００】
【表１０８】
【０４０１】
【表１０９】
【０４０２】
【表１１０】
【０４０３】
【表１１１】
【０４０４】
【表１１２】
【０４０５】
【表１１３】
【０４０６】
【表１１４】
【０４０７】
【表１１５】
【０４０８】
【表１１６】
【０４０９】また、以下に示すような構造式を有する第
１４表に示すような化合物があげられる。
【０４１０】
【化６０】
【０４１１】
【表１１７】
【０４１２】
【表１１８】
【０４１３】
【表１１９】
【０４１４】
【表１２０】
【０４１５】
【表１２１】
【０４１６】
【作用】前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の目的化
合物は、リノール酸、リノール酸エチルのような不飽和
脂肪酸およびそのエステル類に対し、高い酸化防止作用
を有することから、生体内において不飽和脂肪酸の構成
率の高いリン脂質の酸化を防止し得ることが予想され；
Biochem.Biophys.Res.Commun, ９５，７３４−７３７
（１９８０）に示されるラット肝ミクロソーム脂質の過
酸化抑制試験において、強力な過酸化脂質低下作用を有
するのみならず、アロキサンで誘発せしめた実験的高脂
血症マウスの試験において、血中過酸化脂質、トリグリ
セライドおよびコレステロールを低下せしめ、さらに、
遺伝的高血糖症ＫＫマウスの試験において、血糖低下作
用を有し、また、ウシの水晶体を用いたアルドース還元
酵素活性測定の試験において、酵素阻害作用を表わすな
どのきわめて優れた薬理効果を示し、毒性に関しては実
験動物たとえばラットに対し、食欲減退作用、体重増加
抑制作用、とりわけ、肝腫大作用がきわめて低い化合物
である。
【０４１７】以上の試験の結果から本発明のチアゾリジ
ン誘導体（Ｉ）は人の高脂血症、糖尿病およびそれらの
合併症、例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害など
の治療に有用であることが期待される。投与方法は、た
とえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口
的に用いられるほか注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、
坐剤などとして、非経口的に投与することができ、眼粘
膜投与としては点眼剤、眼軟膏剤が好ましい。その投与
量は症状、年令などによって異なるが、例えば高脂血症
および／または糖尿病およびそれらの合併症の治療剤と
して用いる場合は成人につき通常１日５０ｍｇ〜５ｇを
経口的または非経口的に、投与することができる。
【０４１８】
【実施例】以下に実施例、製造例（Ｒ9 が水素原子の化
合物）および参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。
【０４１９】製造例１５−〔４−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル
−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン エチル ３−〔４−（６−アセトキシ−５，７，８−ト
リメチル−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−２−クロロプロピオネート２．１ｇ、チオ
尿素０．３５ｇ、スルホラン２．５ｍｌの混合物を窒素
雰囲気下、１２０−１３０℃で７時間加熱する。反応混
合物にベンゼンを加えて溶かし、ベンゼン溶液を水洗し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的
化合物（淡黄色泡状固体）を得た。
【０４２０】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５５（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０４２１】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.7-1.0(3H,m),1.1-2.0(16H,m),1.97(3H,s),2.
03(3H,s),2.08(3H,s),2.31(3H,s),2.60(2H,br.t,J=6H
z),3.03(1H,dd,J=10および15Hz),3.44(1H,dd,J=3および
15Hz),3.92(2H,s),4.45(1H,dd,J=3および10Hz),6.85(2
H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=9Hz),8.0-8.9(1H,br., 重水添
加で消失）。
【０４２２】製造例２５−〔４−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル
−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕−２−イミノチアゾリジン−４−オン 製造例１におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、該チアゾリジン−２，４−ジオンの次に溶出
する部分（溶離液；ベンゼン：テトラヒドロフラン＝
４：１）から、目的化合物（白色粉末）を得た。
【０４２３】軟化点：８５−９０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.87(3H,
br.t,J=4.5Hz),1.0-2.0(16H,m),1.97(3H,s),2.02(3H,
s),2.08(3H,s),2.30(3H,s),2.4-2.7(2H,m),2.88(1H,dd,
J=10および15Hz),3.50(1H,dd,J=3および15Hz),3.9(2H,b
r.s),4.41(1H,dd,J=3 および10Hz),6.0-7.8(2H,br., 重
水添加で消失）,6.83(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
。
【０４２４】製造例３５−〔４−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル
−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン エチル ３−〔４−（６−アセトキシ−５，７，８−ト
リメチル−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−２−クロロプロピオネート２．１ｇ、チオ
尿素０．３５ｇ、スルホラン２．５ｍｌの混合物を窒素
雰囲気下、１２０−１３０℃で７時間加熱する。その
後、反応混合物に２Ｎ塩酸３．６ｍｌ、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル５ｍｌの混合物を加え、８５−
９０℃で５時間さらに加熱する。反応混合物を水にあ
け、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的化合物（淡黄
色泡状固体）を得た。
【０４２５】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４３（テイリング）（展開溶剤；ベンゼン：酢
酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.7-1.0
(3H,m),1.1-2.1(16H,m),2.10(6H,s),2.15(3H,s),2.61(2
H,br.t,J=6Hz),3.05(1H,dd,J=10および15Hz),3.42(1H,d
d,J=3および15Hz),3.92(2H,s),4.22(1H,s, 重水添加で
消失）,4.47(1H,dd,J=3 および10Hz),6.85(2H,d,J=9H
z),7.13(2H,d,J=9Hz),8.33(1H,br.s, 重水添加で消
失）。
【０４２６】製造例４５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−７−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）クロマン−２−イル
メトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例１に準じてエチル ３−〔４−〔６−アセトキシ
−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−
クロロプロピオネート７．０ｇ、チオ尿素１．２ｇ、ス
ルホラン９ｍｌから製造された目的物は、次の物性を有
する。
【０４２７】 軟化点：７５−８０℃（淡黄色ガラス状固体） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.79(9H,
s),1.36(6H,s),1.45(3H,s),1.66-2.28(2H,nd),1.80(2H,
s),2.29(3H,s),2.73(2H,br.t,J=6Hz),3.28(1H,dd,J=9お
よび14Hz),3.45(1H,dd,J=4および14Hz),3.93(2H,AB型,J
=9Hz),4.49(1H,dd,J=4および9Hz),6.75(1H,s),6.86(1H,
s),6.90(2H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=9Hz),8.1-8.7(1H,b
r.,重水添加で消失）。
【０４２８】製造例５５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−７−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）クロマン−２−イル
メトキシ〕ベンジル〕−２−イミノチアゾリジン−４−
オン 製造例２に準じてエチル ３−〔４−〔６−アセトキシ
−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−
クロロプロピオネート７．０ｇ、チオ尿素１．２ｇ、ス
ルホラン９ｍｌから製造された目的物は、次の物性を有
する。
【０４２９】融点：１２０−１２８℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：0.78(9H,
s),1.35(6H,s),1.41(3H,s),1.82(2H,s),1.90-2.17(2H,n
d),2.26(3H,s),2.77(2H,br.t,J=6.5Hz),2.73-3.10(1H,n
d),3.41(1H,dd,J=4 および14Hz),4.00(2H,s),4.49(1H,d
d,J=4 および10Hz),6.75(1H,s),6.78(1H,s),6.92(2H,d,
J=9Hz),7.22(2H,d,J=9Hz),7.4-8.6(2H,br., 重水添加で
消失）。
【０４３０】製造例６５−〔４−〔６−ヒドロキシ−２−メチル−７−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）クロマン−２−イル
メトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例３に準じてエチル ３−〔４−〔６−アセトキシ
−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−
クロロプロピオネート７ｇ，チオ尿素１．２ｇ、スルホ
ラン９ｍｌ、２Ｎ塩酸１３ｍｌ、およびエチレングリコ
ールモノメチルエーテル２０ｍｌから製造された目的物
は、次の物性を有する。
【０４３１】軟化点：８０−８５℃（淡黄色ガラス状） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.78(9H,
s),1.41(9H,s),1.60-2.30(2H,nd),1.91(2H,s),2.67(2H,
br.t,J=6.5Hz),3.07(1H,dd,J=10 および14Hz),3.45(1H,
dd,J=4および14Hz),3.93(2H,AB型,J=9Hz),4.45(1H,s,重
水添加で消失）,4.49(1H,dd,J=4 および10Hz),6.34(1H,
s),6.77(1H,s),6.88(2H,d,J=9Hz),7.17(2H,d,J=9Hz),8.
4(1H,br.s,重水添加で消失）。
【０４３２】製造例７５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，
４−ジオン 製造例１に準じて、エチル ３−〔４−〔６−アセトキ
シ−２−メチル−４−オキソ−７−（１，１，３，３−
テトラメチルブチル）クロマン−２−イルメトキシ〕フ
ェニル〕−２−クロロプロピオネート７．３ｇ，チオ尿
素１．３ｇ、スルホラン８ｍｌから製造された目的物
は、次の物性を有する。
【０４３３】軟化点：８０−８８℃（淡黄色粉末） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.78(9H,
s),1.37(6H,s),1.53(3H,s),1.83(2H,s),2.30(3H,s),2.7
0(1H,d,J=17Hz),2.8-3.2(1H,nd),3.10(1H,d,J=17Hz),3.
45(1H,dd,J=4および15Hz),4.00および4.12(2H,AB型,J=9
Hz),4.48(1H,dd,J=4および9Hz),6.85(2H,d,J=9Hz),7.02
(1H,s),7.17(2H,d,J=9Hz),7.51(1H,s),8.3-9.0(1H,br.,
重水添加で消失）。
【０４３４】製造例８５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕−２−イミノチアゾ
リジン−４−オン 製造例２に準じて、エチル ３−〔４−〔６−アセトキ
シ−２−メチル−４−オキソ−７−（１，１，３，３−
テトラメチルブチル）クロマン−２−イルメトキシ〕フ
ェニル〕−２−クロロプロピオネート７．３ｇ，チオ尿
素１．３ｇ、スルホラン８ｍｌから製造された目的物
は、次の物性を有する。
【０４３５】融点：１２５−１３０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：0.77(9H,
s),1.39(6H,s),1.53(3H,s),1.89(2H,s),2.34(3H,s),2.6
-3.0(1H,nd),2.75(1H,d,J=16Hz),3.13(1H,d,J=16Hz),3.
40(1H,dd,J=4および14Hz),4.17(2H,s),4.48(1H,dd,J=4
および10Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),7.01(1H,s),7.20(2H,d,
J=9Hz),7.46(1H,s),7.8-8.7(2H,br., 重水添加で消
失）。
【０４３６】製造例９５−〔４−〔６−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，
４−ジオン ５−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−４−オキソ
−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマ
ン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕−２−イミノチアゾ
リジン−４−オン５．２ｇ，２Ｎ塩酸１６ｍｌ、エチレ
ングリコールモノメチルエーテル２５ｍｌの混合物を、
窒素雰囲気下、８５〜９０℃で６時間加熱する。反応混
合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的化
合物（淡黄色泡状固体）を得た。
【０４３７】軟化点：１００−１０５℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.77(9H,
s),1.43(6H,s),1.52(3H,s),2.00(2H,s),2.70(1H,d,J=17
Hz),2.8-3.2(1H,nd),3.12(1H,d,J=17Hz),3.43(1H,dd,J=
4 および15Hz),4.00および4.10(2H,AB型,J=9Hz),4.49(1
H,dd,J=4および9Hz),6.1(1H,br.s, 重水添加で消失）,
6.85(2H,d,J=9Hz),6.93(1H,s),7.15(2H,d,J=9Hz),7.30
(1H,s),8.2-9.3(1H,br.,重水添加で消失）。
【０４３８】製造例１０５−〔４−〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−
ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４−オキソクロ
マン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−
２，４−ジオン 製造例３に準じて、エチル ３−〔４−〔６−アセトキ
シ−２−（３，７−ジメチルオクチル）−５，７，８−
トリメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ〕
フェニル〕−２−クロロプロピオネート１．１ｇ，チオ
尿素０．２ｇ、スルホラン１．５ｍｌ、２Ｎ塩酸５ｍ
ｌ、およびエチレングリコールモノメチルエーテル１０
ｍｌから目的化合物を得た。
【０４３９】軟化点：４１−４５℃（淡黄色粉末） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.85(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.0(12H,m),2.13(3H,s),2.22(3H,s),2.55
(3H,s),2.65-3.2(3H,m),3.43(1H,dd,J=4および14Hz),4.
05(2H,s),4.35-5.3(1H,br., 重水添加で消失）,4.46(1
H,dd,J=4 および10Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=
9Hz),8.0-9.5(1H,br., 重水添加で消失）。
【０４４０】製造例１１５−〔２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ピリジン−５−イ
ルメチル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例３に準じて、エチル ３−〔２−（６−アセトキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）ピリジン−５−イル〕−２−クロロプロピオ
ネート３．８ｇ，チオ尿素０．７７ｇ、スルホラン５．
０ｍｌ、エチレングリコールモノメチルエーテル４．５
ｍｌ、濃塩酸１．５ｍｌおよび水４．５ｍｌから目的物
を得た。
【０４４１】軟化点：８７−９４℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.38(3H,
s),1.7-2.3(2H,m),2.06(3H,s),2.09(3H,s),2.14(3H,s),
2.63(2H,br.t,J=6Hz),3.10(1H,dd,J=15 および7.5Hz),
3.33(1H,dd,J=15および4.5Hz),4-5(1H,br.,重水添加で
消失する）,4.32(3H,s),4.47(1H,dd,J=7.5および4.5H
z),6.75(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,dd,J=9および3Hz),8.02
(1H,d,J=3Hz) 。
【０４４２】製造例１２５−〔３−（７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）−４−
メチルベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例３に準じて、エチル ３−〔３−（６−アセトキ
シ−７−ｔ−ブチル−２−メチル−４−オキソクロマン
−２−イルメトキシ）−４−メチルフェニル〕−２−ク
ロロプロピオネート２．４ｇ，チオ尿素０．７ｇ、スル
ホラン５ｍｌ、２Ｎ塩酸１０ｍｌ、およびエチレングリ
コールモノメチルエーテル１５ｍｌから目的化合物を得
た。
【０４４３】シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる
Ｒｆ値＝０．４４（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.40(9H,
s),1.57(3H,s),2.14(3H,s),2.77(1H,d,J=16Hz),3.01(1
H,dd,J=10および14Hz),3.07(1H,d,J=16Hz),3.44(1H,dd,
J=4および14Hz),3.99および4.13(2H,AB型,J=10Hz),4.50
(1H,dd,J=4 および10Hz),5.84(1H,br.s, 重水添加で消
失),6.6-6.85(2H,nd),6.91(1H,s),7.08(1H,d,J=7.5Hz),
7.31(1H,s),8.3-9.0(1H,br.,重水添加で消失）。
【０４４４】製造例１３５−〔４−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル
クロモン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン
−２，４−ジオン 製造例３に準じて、エチル ３−〔４−（６−アセトキ
シ−２−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４−オ
キソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル〕−２−ク
ロロプロピオネート２．２ｇ，チオ尿素０．８ｇ、スル
ホラン４．５ｇ、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル７０ｍｌ、水８ｍｌ、３５％塩酸４ｍｌより目的化合
物を得た。
【０４４５】融点；２４９−２５２℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.25
(6H,s),2.63(3H,s),2.7-3.8(2H,nd),4.88(1H,dd,J=4 お
よび9Hz),5.11(2H,s),6.28(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),7.
24(2H,d,J=9Hz),8.3-8.7(1H,br.s, 重水添加により消
失）。
【０４４６】製造例１４５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−５−
メチルチアゾリジン−２，４−ジオン 製造例３に準じて、エチル ３−〔４−（６−アセトキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）フェニル〕−２−クロロ−２−メチルプロピ
オネート１．１７ｇ，チオ尿素０．６３ｇ、スルホラン
３ｇ、エチレングリコールモノメチルエーテル１０ｍ
ｌ、水３ｍｌ、３５％塩酸２ｍｌから製造された目的化
合物は次の物性を有する。
【０４４７】軟化点；６９−７２℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.40(3H,
s),1.72(3H,s),1.6-2.3(2H,nd),2.10(6H,s),2.16(3H,
s),2.62(2H,br.t,J=7Hz),2.94(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,
d,J=14Hz),3.84 および3.97(2H,AB型,J=9Hz),4.40(1H,b
r.s, 重水添加により消失）,6.84(2H,d,J=9Hz),7.13(2
H,d,J=9Hz),8.4-8.9(1H,br.s, 重水添加により消失）。
【０４４８】製造例１５５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 前記のＤ法、ついで製造例１と同様な方法で製造された
５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン５ｇ，塩酸ヒドロ
キシルアミン３ｇ、メタノール５０ｇおよびピリジン３
ｇの混合物を室温下、１週間撹拌した。反応混合物に酢
酸エチルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分
液し無水硫酸ソーダ上にて乾燥した。溶媒を留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）に付し目的化合物を得た。
【０４４９】軟化点：８４−１００℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.42(3H,
s),2.09(3H,s),2.18(3H,s),2.48(3H,s),3.03(1H,dd,J=9
およびJ=14Hz),3.07(2H,s),3.43(1H,dd,J=4 およびJ=14
Hz),4.05(2H,s),4.72(1H,dd,J=4 およびJ=9Hz),6.92(2
H,d,J=9Hz),7.21(2H,d,J=9Hz),9.7-10.5(1H,br.s,重水
添加により消失）。
【０４５０】製造例１６５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン６２ｍｇを１４０±５℃の油浴にて５時間加熱した。
反応混合物を液体クロマトグラフィーに付し目的物（製
造例１５の化合物）の生成を確認した。
【０４５１】製造例１７５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 製造例１５におけるカラムクロマトグラフィーにおいて
製造例１５の目的化合物の後に溶離された分画から目的
化合物を得た。
【０４５２】軟化点：１００−１０５℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.46(3H,
s),2.04(3H,s),2.18(6H,s),2.58(1H,d,J=13Hz),2.87(1
H,d,J=13Hz),3.10(1H,dd,J=9 および14Hz),3.43(1H,dd,
J=4および14Hz),4.01(2H,s),4.74(1H,dd,J=4 および9H
z),6.92(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J=9Hz),9.4-10.6(1H,b
r.s,重水添加により消失）。
【０４５３】製造例１８５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン２７ｍｇを１４０±５℃の油浴にて５時間加熱した。
反応混合物を液体クロマトグラフィーに付し目的物（製
造例１７の化合物）の生成を確認した。
【０４５４】製造例１９５−〔４−（６−アセトキシ−４−（Ｅ）−アセトキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン１ｇ，無水酢酸１．３ｇおよびピリジン１０ｍｌの混
合物を室温下８日間放置しさらに６０〜８０℃で８時間
加熱した。反応混合物中に炭酸カリウム水溶液及び酢酸
エチルを加え、有機層を分液し無水硫酸ソーダで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に
付し、目的化合物を得た。
【０４５５】軟化点：９３−９７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.48(3H,
s),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.22(3H,s),2.33(3H,s),2.4
2(3H,s),3.00(1H,d,J=17Hz),3.26(1H,d,J=17Hz),3.0-3.
3(1H,nd),3.41(1H,dd,J=4 および14Hz),3.91および4.06
(2H,AB型,J=9Hz),4.47(1H,dd,J=4およびJ=9Hz),6.84(2
H,d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=9Hz)。
【０４５６】製造例２０５−〔４−（６−ベンゾイルオキシ−４−（Ｅ）−ベン
ゾイルオキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−
２，４−ジオン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン１ｇ、臭化ベンゾイル１．７ｇ、ピリジン１０ｍｌお
よびジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温下６日
間放置しさらに６０〜８０℃で８時間加熱した。反応混
合物中に炭酸カリウム水浴液および酢酸エチルを加え、
有機層を分液し無水硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）に付し目的化合物
を得た。
【０４５７】軟化点：１０１−１０７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.55(3H,
s),2.14(6H,s),2.58(3H,s),2.8-3.7(4H,nd),3.98および
4.12(2H,AB型,J=9Hz),4.45(1H,dd,J=4および9Hz),6.84
(2H,d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=9Hz),7.3-7.8(6H,m),7.9-8.
5(4H,m)。
【０４５８】製造例２１５−〔４−（２，５，７，８−テトラメチル−６−ニコ
チノイルオキシ−４−（Ｅ）−ニコチノイルオキシイミ
ノクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジ
ン−２，４−ジオン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン１ｇ、塩化ニコチノイル塩酸塩１．１ｇ、ピリジン１
２ｍｌおよびジメチルホルムアミド１２ｍｌの混合物を
室温下６日間放置しさらに６０〜８０℃で８時間加熱し
た。反応混合物に炭酸カリウム水溶液および酢酸エチル
を加え、有機層を分液し無水硫酸ソーダで乾燥した。溶
媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）に付し、さ
らに分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
剤；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）に付し目的化合
物を得た。
【０４５９】軟化点；１２３−１３０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.56(3H,
s),2.13(3H,s),2.17(3H,s),2.57(3H,s),2.8-3.7(4H,n
d),3.99 および4.16(2H,AB型,J=9Hz),4.45(1H,dd,J=4お
よび9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),7.15(1H,d,J=9Hz),7.4-7.7
(2H,m),8.3-8.7(2H,m),8.7-9.0(2H,m),9.2-9.6(2H,m),1
0-11(1H,br.,重水添加で消失）。
【０４６０】製造例２２５−〔４−（７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−４−
（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−２−メチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 製造例１５に準じて、５−〔４−（７−ｔ−ブチル−６
−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン１．３２ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン２．０ｇ、ピリ
ジン０．５ｍｌおよびメタノール２０ｍｌから製造され
た目的化合物（無色結晶）は次の物性を有する。
【０４６１】融点２３５−２３７℃（分解） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.40(12
H,s),2.6-4.0(1H,br.,重水添加で消失），2.98(2H,s),
3.10(1H,dd,J=9 および14Hz),3.43(1H,dd,J=4および14H
z),4.05(2H,s),4.74(1H,dd,J=4 および9Hz),6.73(1H,
s),6.95(2H,d,J=9Hz),7.2-8.5(1H,br.,重水添加で消
失),7.25(2H,d,J=9Hz),7.30(1H,s),9.7-10.6(1H,br.,重
水添加で消失) 。
【０４６２】製造例２３５−〔４−〔６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）クロマン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕
チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例１５に準じて、５−〔４−〔６−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソ−７−（１，１，３，３−テトラ
メチルブチル）クロマン−２−イルメトキシ〕ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１．０ｇ、塩酸ヒド
ロキシルアミン０．２６ｇ、ピリジン０．３ｇ、メタノ
ール１０ｍｌから製造された目的化合物は次の物性を有
する。
【０４６３】軟化点：１１５−１２０℃（白色粉末） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：0.76(9H,
s),1.40(9H,s),2.00(2H,s),2.5-3.6(1H,br.,重水添加で
消失），2.98(2H,s),3.09(1H,dd,J=9 および15Hz),3.44
(1H,dd,J=4および15Hz),4.03(2H,s),4.76(1H,dd,J=4 お
よびJ=9Hz),6.75(1H,s),6.93(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J
=9Hz),7.25(1H,s),7.5-8.4(1H,br.,重水添加で消失) 。
【０４６４】製造例２４５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノ−２−イソブチル−５，７，８−トリメチルクロ
マン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−
２，４−ジオン 製造例１５に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２
−イソブチル−５，７，８−トリメチル−４−オキソク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−
２，４−ジオン１５５ｍｇ、塩酸ヒドロキシルアミン６
００ｍｇ、エタノール４ｍｌ、およびピリジン６ｍｌか
ら製造された目的物は、次の物性を有する。
【０４６５】軟化点：７７−８０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：0.97(6H,
d,J=6Hz),1.6-2.3(1H,nd),1.78(2H,d,J=6Hz),2.11(3H,
s),2.18(3H,s),2.46(3H,s),2.7-3.7(1H,br., 重水添加
により消失）,2.8-3.2(1H,nd),3.09(2H,s),3.43(1H,dd,
J=4 および14Hz),4.05(2H,AB型,J=10Hz),4.72(1H,dd,J=
4 および9Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J=9Hz),9.8
-10.5(1H,br.s,重水添加により消失) 。
【０４６６】製造例２５５−〔４−〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−
ヒドロキシ−４−（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−５，７，
８−トリメチルクロマン−２−イルメトキシ〕ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例１５に準じて、５−〔４−〔２−（３，７−ジメ
チルオクチル）−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメ
チル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ〕ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１５０ｍｇ，塩酸ヒ
ドロキシルアミン３６ｍｇ，ピリジン４１ｍｇ、メタノ
ール２ｍｌから製造された目的化合物は次の物性を有す
る。
【０４６７】軟化点：５５−６０℃（淡黄色粉末） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.83(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.0(12H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),2.41
(3H,s),2.9-3.2(1H,nd),2.92(1H,d,J=17Hz),3.2-3.55(1
H,nd),3.23(1H,d,J=17Hz),3.94(2H,s),4.3-4.8(1H,nd),
4.46(1H,dd,J=4および10Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),7.15(2
H,d,J=9Hz),7.8-8.9(2H,br., 重水添加で消失) 。
【０４６８】製造例２６５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−（Ｅ）−メトキシイミノクロマン−２−イ
ルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１ｇ、メトキシア
ミン塩酸塩０．６ｇおよびメタノール５ｇの混合物を室
温下１０日間放置した。反応混合物に酢酸エチル及び炭
酸カリウム水溶液を加え、有機層を分液し無水硫酸ソー
ダで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）に付し目的化合物を得た。
【０４６９】軟化点：７２−７６℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.41(3H,
s),2.08(3H,s),2.17(3H,s),2.50(3H,s),2.88および3.08
(2H,AB型,J=17Hz),3.00(1H,dd,J=9 および14Hz),3.42(1
H,dd,J=4および14Hz),3.92(2H,s),3.96(3H,s),4.2-4.9
(1H,br),4.45(1H,dd,J=4 および9Hz),6.83(2H,d,J=9H
z),7.12(2H,d,J=9Hz)。
【０４７０】製造例２７５−〔４−（４−（Ｅ）−ベンジルオキシイミノ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−
ジオン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１ｇ、ベンジルオ
キシアミン塩酸塩１．２ｇおよびメタノール１０ｇの混
合物を室温下７日間放置した。反応混合物に酢酸エチル
および炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分液し無水
硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）に付し目的化合物を得た。
【０４７１】軟化点：６４−６９℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.40(3H,
s),2.06(3H,s),2.16(3H,s),2.41(3H,s),2.92および3.18
(2H,AB型,J=17Hz),3.02(1H,dd,J=9 および14Hz),3.42(1
H,dd,J=4および14Hz),3.90(2H,s),4.43(1H,dd,J=4 およ
び9Hz),5.19(2H,s),6.82(2H,d,J=9Hz),7.11(2H,d,J=9H
z),7.2-7.5(5H,m) 。
【０４７２】製造例２８５−〔４−（４−（Ｅ）−ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１ｇ、ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシアミン・ｐ−トルエンスルホン酸
塩２．１ｇ、メタノール５ｇおよびピリジン０．６ｇの
混合物を室温下７日間放置した。反応混合物に酢酸エチ
ルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分液し無
水硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）に付し目的化合物を得た。
【０４７３】軟化点：７６−８０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.44(3H,
s),1.49(9H,s),2.07(3H,s),2.17(3H,s),2.43(3H,s),3.0
2(1H,dd,J=9 および14Hz),3.08(2H,AB型,J=17Hz),3.42
(1H,dd,J=4 および14Hz),3.96(2H,s),4.43(1H,dd,J=4
および9Hz),4.57(2H,s),4.9-6.1(2H,br., 重水添加によ
り消失),6.84(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz) 。
【０４７４】製造例２９５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕チアゾリジン−２，４−ジオン ５−〔４−（４，６−ジヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
チアゾリジン−２，４−ジオン１４０ｍｇ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸１０ｍｇ、ベンゼン１０ｍｌ、ジメチルホ
ルムアミド０．５ｍｌの混合物を１時間加熱還流する。
冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
減圧下留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に付
し、目的化合物を得た。
【０４７５】軟化点：１７３−１７６℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.50(3H,
s),2.02(3H,s),2.12(3H,s),2.18(3H,s),3.06(1H,dd,J=9
および14Hz),3.40(1H,dd,J=4および14Hz),3.94(1H,d,J=
10Hz),4.05(1H,d,J=10Hz),4.70(1H,dd,J=4および9Hz),
5.75(1H,d,J=10Hz),6.72(1H,d,J=10Hz),6.85(2H,d,J=9H
z),7.19(2H,d,J=9Hz)。
【０４７６】製造例３０２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−イルハイドロジエンサクシネート 前記のＡ法、ついで製造例１と同様な方法で製造された
５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン１．０ｇ、無水コハク酸０．３
１ｇおよびピリジン１ｍｌの混合物を室温で一夜放置し
た。反応混合物をシクロヘキサン１０ｍｌで３回洗浄
し、得られた不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝５：１乃至１：
１）に付し、目的化合物を得た。
【０４７７】融点：１９７−２０２℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重ピリジン）：1.36(3H,
s),1.5-2.3(2H,m),2.10(6H,s),2.14(3H,s),2.5(2H,br.
t,J=6Hz),2.7-3.35(5H,m),3.60(1H,dd,J=4 および15H
z),3.95および4.05(2H,AB型,J=9Hz),4.90(1H,dd,J=4お
よび9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),7.30(2H,d,J=9Hz)。
【０４７８】ナトリウム塩 本サクシネート２４６ｍｇをメタノール１００ｍｌに懸
濁し、室温で２．５％ナトリウムメトキシドメタノール
溶液１ｍｌを加える。少量の不溶部分を濾去後、メタノ
ールを減圧で留去する。得られた残渣をエーテルで洗
い、ナトリウム塩を得た。
【０４７９】融点：１７８−１８０℃ 製造例３１５−〔４−（４−カルボキシメトキシイミノ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン 製造例２８で得られた５−〔４−（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベ
ンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン０．７ｇと４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液７ｍｌの混合物を、室温で１５
時間放置する。反応終了後、溶媒を留去して得られた残
渣を温水で洗い目的物を得た。
【０４８０】軟化点：７５−８５℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.33
(3H,s),1.98(3H,s),2.09(3H,s),2.34(3H,s),2.9-3.5(2
H,m),3.0(2H,s),4.02(2H,s),4.65(2H,s),4.84(1H,dd,J=
4および9Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),7.17(2H,d,J=9Hz),7.5-
7.95(1H,br., 重水添加で消失) 。
【０４８１】製造例３２２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸２−
メトキシエチル ３−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）フェニル〕−２−クロロプロピオン
酸エチル１３ｇ、チオ尿素２．６ｇ、およびスルホラン
１５ｍｌの混合物を窒素気流中、１２０〜１３０℃で５
時間加熱した。次いで、２Ｎ塩酸３０ｍｌおよび２−メ
トキシエタノール６０ｍｌを加え、１１０℃で３時間加
熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。該抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に付
し標記のエステル交換したチアゾリジン誘導体を得た。
【０４８２】Ｒｆ値（以下、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーによる値を示す。）：０．１４（展開溶剤；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.50(3H,
s),2.10(3H,s),2.26(3H,s),2.45-2.8(1H,nd),2.56(3H,
s),2.9-3.25(1H,nd),3.07(1H,d,J=16Hz),3.40(3H,s),3.
4-3.6(1H,nd),3.6-3.75(2H,m),3.98 および4.11(2H,AB
型,J=10Hz),4.3-4.45(2H,m),4.34(2H,s),4.45-4.6(1H,n
d),6.85(2H,d,J=9Hz),7.16(2H,d,J=9Hz),8.7-9.3(1H,b
r.)。
【０４８３】製造例３３５−〔４−（６−エトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリ
ジン−２，４−ジオン 製造例３２に準じて、２−クロロ−３−〔４−（６−エ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル５．１
ｇ、チオ尿素１ｇ、スルホラン６ｍｌ、２Ｎ塩酸１６ｍ
ｌ、および２−メトキシエタノール５ｍｌから目的化合
物を得た。
【０４８４】融点：５６−６０℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：４６９（Ｍ+ ） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.39(3H,
t,J=7Hz),1.41(3H,s),1.7-2.1(2H,nd),2.07(3H,s),2.14
(3H,s),2.17(3H,s),2.61(2H,br.t,J=7Hz),3.05(1H,dd,J
=10 および14Hz),3.45(1H,dd,J=4および14Hz),3.72(2H,
q,J=7Hz),3.87および3.97(2H,AB型,J=9Hz),4.47(1H,dd,
J=4および10Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=9Hz),
8.6-8.8(1H,br., 重水添加で消失) 。
【０４８５】製造例３４２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキシ酢
酸２−メトキシエチル ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸２−
メトキシエチル１．２ｇとメチルアルコール２０ｍｌの
混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを加
えて、氷冷で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注
ぎ、１０％塩酸で中和し、ついで酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、淡黄色粉末状の目的化合物
を得た。
【０４８６】Ｒｆ値：０．２０（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） マススペクトル（ｍ／ｅ）：５７３（Ｍ+ ） 製造例３５２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ酢酸メチル ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキシ酢
酸２−メトキシエチル９７０ｍｇ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸５０ｍｇ、ベンゼン１０ｍｌ、およびジオキサン１
ｍｌの混合物を窒素気流中１時間加熱還流した。反応混
合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）に付し、標記のメチル
エステルを得た。
【０４８７】Ｒｆ値＝０．７４（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.51(3H,
s),2.01(3H,s),2.14(3H,s),2.22(3H,s),3.07(1H,dd,J=9
および14Hz),3.42(1H,dd,J=4および14Hz),3.74(3H,s),
4.03(2H,s),4.32(2H,s),4.73(1H,dd,J=4 および9Hz),5.
80(1H,d,J=10Hz),6.70(1H,d,J=10Hz),6.86(2H,d,J=9H
z),7.20(2H,d,J=9Hz)。
【０４８８】製造例３６２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ酢酸２−メト
キシエチル 製造例３５におけるカラムクロマトグラフィーにおい
て、同例におけるメチルエステルの後に溶離された分画
から目的化合物を得た。
【０４８９】Ｒｆ値：０．５９（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.52(3H,
s),2.02(3H,s),2.16(3H,s),2.23(3H,s),3.09(1H,dd,J=9
および15Hz),3.30-3.60(1H,nd),3.32(3H,s),3.5-3.7(2
H,m),4.04(2H,s),4.25-4.45(2H,m),4.35(2H,s),4.75(1
H,dd,J=4および9Hz),5.82(1H,d,J=10Hz),6.72(1H,d,J=1
0Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,d,J=9Hz)。
【０４９０】製造例３７５−〔４−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−クロメン−２−イル
メトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例３６におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、該２−メトキシエチルエステルの後に溶離
された分画から標記エーテル化合物を得た。
【０４９１】Ｒｆ値：０．４４（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.51(3H,
s),2.01(3H,s),2.15(3H,s),2.21(3H,s),3.08(1H,dd,J=9
および14Hz),3.42(1H,dd,J=4および14Hz),3.6-3.95(4H,
m),4.03(2H,s),4.74(1H,dd,J=4および9Hz),5.78(1H,d,J
=10Hz),6.71(1H,d,J=10Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),7.21(2H,
d,J=9Hz)。
【０４９２】製造例３８２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−イルオキシ酢酸２−メトキシエチ
ル ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ酢酸２−メト
キシエチル２６０ｍｇ、１０％パラジウム炭素３００ｍ
ｇ，およびエタノール５０ｍｌの混合物を、パールの水
添装置を用い、水素圧３〜５気圧で１０時間振盪した。
該パラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧下で濃縮して無
色油状の目的物を得た。
【０４９３】Ｒｆ値：０．３４（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝２：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.40(3H,
s),1.75-2.15(2H,nd),2.06(3H,s),2.14(3H,s),2.18(3H,
s),2.61(2H,br.t,J=7Hz),3.05(1H,dd,J=9 および14Hz),
3.35-3.8(3H,nd),3.39(3H,s),3.86 および3.96(2H,AB
型,J=10Hz),4.25-4.6(3H,nd),4.34(2H,s),6.87(2H,d,J=
9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),8.35-8.8(1H,br.,重水添加によ
り消失) 。
【０４９４】製造例３９５−〔４−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ〕ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例３８に準じて、５−〔４−〔６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
クロメン−２−イルメトキシ〕ベンジル〕チアゾリジン
−２，４−ジオン０．３５ｇ、１０％パラジウム炭素
０．３ｇ、エチルアルコール１０ｍｌから目的化合物を
得た。
【０４９５】Ｒｆ値：０．４５（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.41(3H,
s),1.7-2.2(2H,nd),2.07(3H,s),2.13(3H,s),2.18(3H,
s),2.61(2H,br.t,J=7Hz),3.05(1H,dd,J=9 および14Hz),
3.44(1H,dd,J=4および14Hz),3.7-4.1(6H,m),4.47(1H,d
d,J=4および9Hz),4.8-5.2(2H,br),6.87(2H,d,J=9Hz),7.
14(2H,d,J=9Hz) 。
【０４９６】製造例４０２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸エチ
ル 製造例４４において得た、２−〔４−（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル〕
−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン
−６−イルオキシ酢酸０．５ｇ、４Ｎ塩化水素ジオキサ
ン溶液０．５ｍｌ、およびエチルアルコール５ｍｌの混
合物を室温で一夜放置した。反応混合物を水に注ぎ、重
炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝７：
３）に付し目的化合物を得た。
【０４９７】Ｒｆ値：０．７０（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.33(3H,
t,J=7Hz),1.50(3H,s),2.10(3H,s),2.26(3H,s),2.57(3H,
s),2.55-2.8(1H,nd),3.06(1H,d,J=16Hz),3.07(1H,dd,J=
9 および14Hz),3.45(1H,dd,J=4および14Hz),4.00および
4.11(2H,AB型,J=10Hz),4.29(2H,s),4.31(2H,q,J=7Hz),
4.48(1H,dd,J=4 および9Hz),6.85(2H,d,J=9Hz),7.16(2
H,d,J=9Hz),8.3-8.9(1H,br.)。
【０４９８】実施例１５−〔４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル ５−〔４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン１ｇ、無水炭酸カリウム０．４
３ｇおよびアセトン８ｍｌの混合物に、氷冷下ブロモ酢
酸ｔ−ブチル０．８７ｇを滴下した後、室温で２時間か
きまぜ、さらに２日間放置した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベン
ゼン）に付し目的化合物を得た。
【０４９９】Ｒｆ値：０．６（展開溶剤；ベンゼン：酢
酸エチル＝１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.41(3H,
s),1.47(9H,s),1.7-2.1(2H,nd),1.98(3H,s),2.02(3H,
s),2.07(3H,s),2.30(3H,s),2.62(2H,br.t,J=7Hz),2.98
(1H,dd,J=10および14Hz),3.55(1H,dd,J=4および14Hz),
3.86および3.97(2H,AB型,J=9Hz),4.19(2H,s),4.45(1H,d
d,J=4 および10Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9H
z) 。
【０５００】実施例２５−〔４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸メチル 実施例１に準じて、５−〔４−（６−アセトキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン２．４
ｇ、ブロモ酢酸メチル１．５ｇ、炭酸カリウム１．５ｇ
およびアセトン２５ｍｌから無色油状の目的物を得た。
【０５０１】Ｒｆ値：０．２６（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.42(3H,
s),1.8-2.25(2H,nd),1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.08(3H,
s),2.30(3H,s),2.64(2H,br.t,J=7Hz),3.01(1H,dd,J=10
および14Hz),3.54(1H,dd,J=4.5および14Hz),3.75(3H,
s),3.87 および4.00(2H,AB型,J=9Hz),4.31(2H,s),4.50
(1H,dd,J=4.5 および10Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),7.17(2H,
d,J=9Hz) 。
【０５０２】実施例３５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル 実施例１に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン１ｇ、無
水炭酸カリウム０．４７ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．
９３ｇ、アセトン８ｍｌから製造された目的化合物は次
の物性を有する。
【０５０３】Ｒｆ値：０．５２（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.42(3H,
s),1.48(9H,s),1.7-2.15(2H,nd),2.11(6H,s),2.16(3H,
s),2.64(2H,br.t,J=7Hz),2.99(1H,dd,J=10 および14H
z),3.56(1H,dd,J=4および14Hz),3.85および3.98(2H,AB
型,J=9Hz),4.21(2H,s),4.24(1H,s),4.46(1H,dd,J=4およ
び10Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz) 。
【０５０４】実施例４５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−
３，５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン１ｇ、無水炭酸カリウム０．９
４ｇ、およびアセトン１０ｍｌの混合物に、氷冷下ブロ
モ酢酸ｔブチル１．９ｇを滴下し室温で２日間かきまぜ
る。反応混合物を氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出した。抽
出液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）に付し目的化
合物を得た。
【０５０５】Ｒｆ値：０．５４（展開溶剤；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.44(9H,
s),1.48(12H,s),1.54(9H,s),1.8-2.1(2H,nd),2.07(3H,
s),2.16(3H,s),2.20(3H,s),2.5-2.7(2H,m),2.9-3.15(2
H,m),3.24(2H,s),3.93(2H,br.s),4.13(2H,s),4.17(2H,
s),6.85(1H,br.d,J=9Hz),7.15(1H,br.d,J=9Hz) 。
【０５０６】マススペクトル（ｍ／ｅ）：７８３
（Ｍ+ ） 実施例５５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３
−酢酸ｔ−ブチル 実施例４のカラムクロマトグラフィーによる分離工程に
おいて、該ｔ−ブチルエステルの次に溶出される部分か
ら目的化合物を得た。
【０５０７】Ｒｆ値：０．４２（展開溶剤；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.42(3H,
s),1.48(9H,s),1.54(9H,s),1.7-2.1(2H,nd),2.06(3H,
s),2.15(3H,s),2.19(3H,s),2.61(2H,br.t,J=7Hz),2.99
(1H,dd,J=10および14Hz),3.56(1H,dd,J=4および14Hz),
3.87および3.96(2H,AB型,J=9Hz),4.17(2H,s),4.20(2H,
s),4.46(1H,dd,J=4および10Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),7.15
(2H,d,J=9Hz) 。
【０５０８】マススペクトル（ｍ／ｅ）：６６９
（Ｍ+ ） 実施例６５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−
ブチル 実施例１に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオ
ン１ｇ、無水炭酸カリウム０．４５ｇ、ブロモ酢酸ｔ−
ブチル０．９ｇ、アセトン８ｍｌから製造された目的化
合物は、次の物性を有する。
【０５０９】軟化点：１７０−１８０℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.46(9H,
s),1.50(3H,s),2.10(3H,s),2.22(3H,s),2.5-2.8(1H,n
d),2.54(3H,s),3.03(1H,dd,J=10 および14Hz),3.04(1H,
d,J=16Hz),3.53(1H,dd,J=4および14Hz),4.16(2H,s),4.2
2(2H,s),4.82(1H,dd,J=4および10Hz),6.96(2H,d,J=9H
z),7.25(2H,d,J=9Hz) 。
【０５１０】実施例７５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン−３，５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル 実施例４に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−チアゾリジン−２，４−ジ
オン１．５ｇ、無水炭酸カリウム１．３ｇ、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル５．４ｇ、アセトン１０ｍｌから目的化合物
を得た。
【０５１１】Ｒｆ値：０．５７（展開溶剤；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.42(9H,
s),1.46(9H,s),1.48(3H,s),1.52(9H,s),2.10(3H,s),2.2
6(3H,s),2.55-3.20(4H,nd),2.56(3H,s),3.23(2H,s),3.9
7 および4.08(2H,AB型,J=10Hz),4.12(2H,s),4.16(2H,
s),6.82(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz)。
【０５１２】マススペクトル（ｍ／ｅ）：７９７
（Ｍ+ ） 実施例８５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチア
ゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル 実施例７で得た５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキ
ソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−
ジオキソチアゾリジン−３，５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル
の次に溶出する部分より目的化合物を得た。
【０５１３】Ｒｆ値：０．４６（展開溶剤；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.47(9H,
s),1.50(3H,s),1.53(9H,s),2.10(3H,s),2.26(3H,s),2.5
6(3H,s),2.6-3.2(3H,nd),3.57(1H,dd,J=4 および14Hz),
3.98および4.11(2H,AB型,J=10Hz),4.17(2H,s),4.20(2H,
s),4.47(1H,dd,J=4 および10Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),7.1
6(2H,d,J=9Hz) 。
【０５１４】マススペクトル（ｍ／ｅ）：６８３
（Ｍ+ ） 実施例９３−エチル−５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベ
ンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例１に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン０．５８
ｇ、無水炭酸カリウム０．２７ｇ、ヨウ化エチル０．６
ｇ、アセトン５ｍｌから目的化合物を得た。
【０５１５】Ｒｆ値：０．３０（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.09(3H,
t,J=7Hz),1.40(3H,s),,1.7-2.2(2H,nd),2.09(6H,s),2.1
4(3H,s),2.62(2H,br.t,J=7Hz),3.02(1H,dd,J=9および14
Hz),3.25-3.5(1H,nd),3.59(2H,q,J=7Hz),3.83 および3.
96(2H,AB型,J=10Hz),4.23(1H,s, 重水添加で消失),4.36
(1H,dd,J=4および9Hz),6.84(2H,d,J=9Hz),7.11(2H,d,J=
9Hz)。
【０５１６】実施例１０５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３
−酢酸ｔ−ブチル ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−
ブチル０．５ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン０．２５ｇ、
ピリジン０．２５ｇおよびメタノール５ｍｌの混合物を
２５〜３０℃で２日間放置した。反応混合物に酢酸エチ
ルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分液し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝９：１）に付し目的化合物
を得た。
【０５１７】Ｒｆ値：０．５５（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.42(3H,
s),1.45(9H,s),2.07(3H,s),2.17(3H,s),2.46(3H,s),3.0
3(1H,dd,J=10および13.5Hz),3.07(2H,s),3.55(1H,dd,J=
4 および13.5Hz),4.06(2H,s),4.18(2H,s),4.83(1H,dd,J
=4および10Hz),6.94(2H,d,J=9Hz),7.25(2H,d,J=9Hz),1
0.2(1H,br.s, 重水添加により消失）。
【０５１８】製造例４１２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸２−メトキシエチル ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸２−
メトキシエチル０．６ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン０．
３ｇ、ピリジン０．３ｇ、メタノール６ｍｌの混合物を
２５〜３０℃で２日間放置した。反応混合物に酢酸エチ
ルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分液し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）に付し、目的化合
物を得た。
【０５１９】Ｒｆ値：０．３２（テーリング）〔展開溶
剤；ベンゼン：酢酸エチル＝３：２〕 ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.43(3H,
s),2.06(3H,s),2.20(3H,s),2.46(3H,s),2.8-3.55(2H,n
d),3.10(2H,AB型,J=13.5Hz),3.32(3H,s),3.55-3.7(2H,
m),4.08(2H,AB 型,J=6Hz),4.25-4.4(2H,m),4.34(2H,s),
4.76(1H,dd,J=4および9Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),7.24(2H,
d,J=9Hz),10.0-10.6(1H,br.,重水添加で消失）。
【０５２０】実施例１１５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４
−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオ
キソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチア
ゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル０．５ｇ、塩酸ヒドロキ
シルアミン０．２ｇ、ピリジン０．２ｇおよびメタノー
ル５ｍｌの混合物を２５〜３０℃で５日間放置した。反
応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カリウム水溶液を加
え、有機層を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：
１）に付し目的化合物を得た。
【０５２１】Ｒｆ値：０．４３（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.45(3H,
s),1.47(9H,s),1.54(9H,s),2.07(3H,s),2.23(3H,s),2.4
7(3H,s),2.85-3.15(1H,nd),3.08(2H,s),3.57(1H,dd,J=4
および13.5Hz),3.97(2H,s),4.20(4H,s),4.46(1H,dd,J=4
および9Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.5-
8.05(1H,br.）。
【０５２２】実施例１２５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４
−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオ
キソチアゾリジン−３，５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチア
ゾリジン−３，５−二酢酸ジ−ｔ−ブチル３５０ｍｇ、
塩酸ヒドロキシルアミン１２２ｍｇ、ピリジン１２２ｍ
ｇおよびメタノール４ｍｌの混合物を２５〜３０℃で５
日間放置した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸カリ
ウム水溶液を加え、有機層を分液した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸
エチル＝２０：１）に付し目的化合物を得た。
【０５２３】Ｒｆ値：０．４８（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.45(21
H,s),1.53(9H,s),2.08(3H,s),2.23(3H,s),2.47(3H,s),
2.9-3.2(2H,nd),3.07(2H,br.s),3.22(2H,s),3.95(2H,b
r.s),4.11(2H,s),4.18(2H,s),6.83(2H,d,J=9Hz),7.13(2
H,d,J=9Hz),7.68(1H,br.s）。
【０５２４】製造例４２２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸エチル 製造例４１に準じて２−〔４−（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル〕−２，
５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−６−
イルオキシ酢酸エチル３３０ｍｇ、塩酸ヒドロキシルア
ミン１７０ｍｇ、ピリジン１７０ｍｇ、メタノール３ｍ
ｌから淡黄色粉末状の目的化合物を得た。
【０５２５】Ｒｆ値：０．６７（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１） マススペクトル（ｍ／ｅ）：５５６（Ｍ+ ） 製造例４３２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−イルオキシ酢酸 ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−イルオキシ酢酸２−メトキシエチ
ル２２０ｍｇ、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液３ｍｌおよ
び水０．３ｍｌの混合物を５時間加熱還流した。反応終
了後溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄して淡黄色
粉末状の目的物を得た。
【０５２６】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセト
ン）：1.38(3H,s),1.82-2.2(2H,nd),2.02(3H,s),2.15(6
H,s),2.65(2H,br.t,J=7Hz),3.08(1H,dd,J=9 および14H
z),3.41(1H,dd,J=4および14Hz),4.00(2H,s),4.27(2H,
s),4.73(1H,dd,J=4および9Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),7.23
(2H,d,J=9Hz),9.9-11.3(1H.br., 重水添加により消失)
。
【０５２７】マススペクトル（ｍ／ｅ）：４９９
（Ｍ+ ）ナトリウム塩 製造例３０に準じてナトリウム塩を得た。
【０５２８】融点：１６５−１７０℃（白色粉末） 製造例４４２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−６−イルオキシ酢酸 製造例３２で得た２−メトキシエチルエステルの次に、
溶離液（酢酸エチル：テトラヒドロフラン：メチルアル
コール＝２：２：１）で溶出される部分から、淡黄色粉
末状の標記化合物を得た。
【０５２９】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：1.41(3H,s),2.02(3H,s),2.18(3H,s),2.46(3H,
s),2.68(1H,d,J=16Hz),2.85-3.2(2H,nd),3.22(1H,dd,J=
4および14Hz),4.01(2H,s),4.12(2H,s),4.61(1H,dd,J=4
および9Hz),6.87(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz)。
【０５３０】ナトリウム塩 製造例３０に準じてナトリウム塩を得た。
【０５３１】融点：１６０−１６５℃（淡黄色粉末） 製造例４５２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸 ２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオキ
シ酢酸エチル８．９ｍｇ、エタノール１ｍｌおよび０．
３１２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌの混合物を
０−５℃で１９時間放置した。ＨＰＬＣにより原料の消
失を確認した後、反応混合物に０．３５％塩酸０．５６
ｍｌを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホル
ムと水を加えて析出した淡黄色粉末を濾取し、さらに水
洗して目的物を得た。
【０５３２】マススペクトル（ｍ／ｅ、グリセロールを
マトリックスに用いるファースト・アトム・ボンバード
メント法（ＦＡＢ法）で測定）： 〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＝５２９ 〔Ｍ−Ｈ〕- ＝５２７ より分子量ＭＷ＝５２８。
【０５３３】ナトリウム塩 製造例３０に準じてナトリウム塩を得た。
【０５３４】融点：１７３−１８０℃（白色粉末） 実施例１３５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸 ５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，
４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル１．０
ｇと４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液１０ｍｌの混合物を室
温で１夜放置した。反応終了後、溶媒を留去し得られた
残渣を水で洗浄し、淡黄色粉末状の目的物を得た。
【０５３５】軟化点：８５−９０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５３６】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：４９９（Ｍ+ ） 実施例１４５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸 実施例１３に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチア
ゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル３５０ｍｇと４Ｎ塩化水
素ジオキサン溶液４ｍｌから淡黄色粉末状の目的物を得
た。
【０５３７】軟化点：６０−７０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５３８】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：５１３（Ｍ+ ） 実施例１５５−〔４−（６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３
−酢酸 実施例１３に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオ
キソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル４００ｍｇと４
Ｎ塩化水素ジオキサン溶液５ｍｌから、淡褐色粉末状の
目的物を得た。
【０５３９】軟化点：９０−９５℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５４０】実施例１６５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸 ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３
−酢酸−ｔ−ブチル０．６３ｇと４Ｎ塩化水素ジオキサ
ン溶液６ｍｌの混合物を室温で１夜放置した。反応終了
後、実施例１３に準じて処理し、淡黄色粉末状の目的物
を得た。
【０５４１】軟化点：９５−１００℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５４２】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：５５７（Ｍ+ ） 実施例１７５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−
酢酸 実施例１３に準じて、５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４
−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−
２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチル５
７０ｍｇと４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液６ｍｌから淡黄
色粉末状の目的物を得た。
【０５４３】軟化点：８０−８５℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５４４】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：５７１（Ｍ+ ） 実施例１８５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−４−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン−３−酢酸 実施例１３に準じて、５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−４−ヒドロキシイミノ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベ
ンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−酢酸ｔ
−ブチル３７０ｍｇと４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液４ｍ
ｌから、淡黄色粉末状の目的物を得た。
【０５４５】軟化点：９０−１００℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５４６】実施例１９５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３，５−二酢酸 ５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−
３，５−二酢酸ジ−ｔブチル０．４１ｇと４Ｎ塩化水素
ジオキサン溶液４ｍｌの混合物を室温で１夜放置した。
反応終了後、実施例１３に準じて処理し、淡黄色粉末状
の目的物を得た。
【０５４７】軟化点：１０５−１１０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５４８】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：６１５（Ｍ+ ） 実施例２０５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３，
５−二酢酸 実施例１３に準じて、５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４
−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕−
２，４−ジオキソチアゾリジン−３，５−二酢酸ジ−ｔ
−ブチル３４０ｍｇと４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液４ｍ
ｌから淡黄色粉末状の目的物を得た。
【０５４９】軟化点：１０５−１１０℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５５０】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：６２９（Ｍ+ ） 実施例２１５−〔４−（６−カルボキシメトキシ−４−ヒドロキシ
イミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン−３，５−二酢酸 実施例１３に準じて、５−〔４−（６−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−４−ヒドロキシイミノ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベ
ンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン−３，５−二
酢酸ジ−ｔ−ブチル２７０ｍｇと４Ｎ塩化水素ジオキサ
ン溶液３ｍｌから、淡黄色粉末状の目的物を得た。
【０５５１】軟化点：９０−１００℃ ＮＭＲスペクトル：ｔ−ブチル基に由来するジグナルが
消失した。
【０５５２】製造例４６２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−イルオキシ酢酸エチル ａ）５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕チ
アゾリジン−２，４−ジオン５００ｍｇをジメチルホル
ムアミド１５ｍｌに溶かし、ここに５５％油性水素化ナ
トリウム１００ｍｇを加えて、室温で１時間撹拌した。
次いで氷冷下、ブロモ酢酸エチル３８０ｍｇを滴下し、
同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｎ塩酸と氷
の混合物中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留
去し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
に付し、目的化合物を得た。
【０５５３】融点：１０４−１０６℃ シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．４７
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.32(3H,
t,J=7Hz),1.40(3H,s),1.7-2.2(2H,nd),2.06(3H,s),2.14
(3H,s),2.19(3H,s),2.62(2H,br.t,J=7Hz),3.08(1H,dd,J
=9および14Hz),3.46(1H,dd,J=4および14Hz),3.87および
3.97(2H,AB型,J=10Hz),4.29(2H,s),4.30(2H,q,J=7Hz),
4.50(1H,dd,J=4 および9Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),7.16(2
H,d,J=9Hz),7.8-8.8(1H,br.,重水添加により消失) 。
【０５５４】ｂ）参考例４０に準じて製造した６−エト
キシカルボニルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）クロマンを参
考例４１，４３、次いで製造例３２に準じて、各々、接
触還元反応、ジアゾ化ならびにメイルバイン アリーレ
ーション反応、次いでチアゾリジン環生成反応ならびに
加水分解反応に付し、標記化合物を得た。その融点、薄
層クロマトグラフィーによるＲｆ値およびＮＭＲスペク
トルはａ）におけるそれらと一致した。
【０５５５】実施例２２４−｛５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル｝酪酸エチ
ル 実施例１に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン５００ｍ
ｇ、γ−ブロモ酪酸エチル１．１ｇ、炭酸カリウム１．
５ｇおよびアセトン２０ｍｌより製造された目的化合物
は以下の物性を有する。
【０５５６】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５６（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.24(3H,
t,J=7Hz),1.40(3H,s),1.7-2.4(6H,nd),2.10(6H,s),2.15
(3H,s),2.63(2H,br.t,J=7Hz),3.05(1H,dd,J=9および14H
z),3.3-3.55(1H,nd),3.61(2H,t,J=7Hz),3.85 および3.9
7(2H,AB型,J=10Hz)、4.12(2H,q,J=7Hz),4.25(1H,s, 重
水添加により消失),4.38(1H,dd,J=4および9Hz),6.86(2
H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=9Hz)。
【０５５７】製造例４６ａ）に準じて製造した誘導体
（Ｗ：＞ＣＨ2 または＞＝０）ならびに同製造例４１に
準じて製造した誘導体〔Ｗ：＞＝ＮＯＶ（Ｖは前述と同
意義を示す。）〕は以下の物性を有する。
【０５５８】
【化６１】
【０５５９】
【表１２２】
【０５６０】第１５表で示したエステル類を製造例４
３、４５または実施例１３に準じて加水分解に付し、対
応するカルボン酸誘導体を得た。それらは以下の物性を
有する。
【０５６１】
【化６２】
【０５６２】
【表１２３】
【０５６３】
【表１２４】
【０５６４】実施例２３４−｛５−〔４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル｝酪酸 製造例４３に準じて、４−｛５−〔４−（６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル
メトキシ）ベンジル〕−２，４−ジオキソチアゾリジン
−３−イル｝酪酸エチル３６０ｍｇ、酢酸１５ｍｌおよ
び３Ｎ塩酸５ｍｌから得られた目的化合物は以下の物性
を有する。
【０５６５】軟化点：５７−６３℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.37(3H,
s),1.6-2.4(6H,nd),2.03(3H,s),2.09(3H,s),2.12(3H,
s),2.63(2H,br.t,J=7Hz),3.11(1H,dd,J=8 および14Hz),
3.3-3.55(1H,nd),3.58(2H,t,J=7Hz),3.97(2H,s),4.70(1
H,dd,J=4および8Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9H
z)。
【０５６６】製造例６７２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−６−イルオキシアセトアミド 製造例４６ａ）に準じて、５−〔４−（６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメ
トキシ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン２
ｇ、５５％油性水素化ナトリウム０．４ｇ、ヨードアセ
トアミド０．８４ｇ、およびジメチルホルムアミド２５
ｍｌから製造した目的化合物は以下の物性を有する。
【０５６７】軟化点：１５２−１５７℃ シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．１９
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：1.32
(3H,s),1.7-2.1(2H,nd),1.97(3H,s),2.09(6H,s),2.4-2.
7(2H,m),3.02(1H,dd,J=8および15Hz),3.2-3.4(1H,nd),
3.99(4H,s),4.84(1H,dd,J=4および8Hz),6.91(2H,d,J=8H
z),7.16(2H,d,J=8Hz),7.3-7.7(2H,br.)。
【０５６８】製造例６８５−〔４−（２，５，７，８−テトラメチル−６−ピペ
リジノカルボニルメトキシクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン ａ）２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−６−イルオキシ酢酸エチル０．５
ｇとピペリジン２ｍｌの混合物を８０℃で３時間加熱し
た。反応混合物を３Ｎ塩酸と氷の混合物中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝３：２）に付し、目的化合物を得た。
【０５６９】軟化点：８３−９０℃ シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ値＝０．６２
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２：３） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.3-1.8
(6H,m),1.39(3H,s),1.8-2.2(2H,nd),2.01(3H,s),2.12(3
H,s),2.14(3H,s),2.64(2H,br.t,J=7Hz),3.08(1H,dd,J=9
および15Hz),3.3-3.55(1H,nd),3.4-3.8(4H,m),3.99(2
H,s),4.34(2H,s),4.73(1H,dd,J=4および9Hz),6.91(2H,
d,J=8Hz),7.21(2H,d,J=8Hz)。
【０５７０】 マススペクトル（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ+ ） ｂ）２−〔４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル）フェノキシメチル〕−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−６−イルオキシ酢酸５００ｍｇ、
ピペリジン８５ｍｇ、トリエチルアミン２４３ｍｇ、ヨ
ウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム３０７ｍｇ、
およびジオキサン７ｍｌの混合物を４０℃で３時間加温
した。反応混合物を５％塩酸で酸性にして、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝３：２）に付して目的化合物を得
た。本化合物はａ）で得た化合物とシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーのＲｆ値、マススペクトル、およびＮＭ
Ｒスペクトルのデータが一致した。
【０５７１】製造例６９５−〔４−（６−モルホリノカルボニルメトキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン 製造例６８ｂ）に準じて、２−〔４−（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル〕
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルオ
キシ酢酸５００ｍｇ、モルホリン８７ｍｇ、トリエチル
アミン２４３ｍｇ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム３０７ｍｇ、およびジオキサン５ｍｌより製造
した目的化合物は以下の物性値を有する。
【０５７２】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４１（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２：
３） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.40(3H,
s),1.75-2.2(2H,nd),2.03(3H,s),2.14(6H,s),2.65(2H,b
r.t,J=6Hz),3.08(1H,dd,J=9 および15Hz),3.43(1H,dd,J
=4および15Hz),3.63(8H,s),4.00(2H,s),4.38(2H,s),4.7
3(1H,dd,J=4 および9Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,
J=9Hz)。
【０５７３】参考例１（Ｃ−４）エチル ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルクロ
マン−２−カルボキシレート エチル ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルクロ
モン−２−カルボキシレート１４ｇを酢酸３２０ｍｌに
とかし、１０％パラジウム炭素３．５ｇの存在下、水素
圧３気圧、６０〜６５℃で１時間接触還元した。該触媒
を濾別し、濾液を水中にあけ析出した白色結晶を濾取し
た。この目的物の融点は１０８〜１０９℃であった。
【０５７４】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：1.28(3H,t,J=7Hz),2.07(3H,s),2.17(6H,s),1.9
-2.3(2H,nd),2.65(2H,br.t,J=7Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),
4.1-4.3(1H,nd),4.60(1H,dd,J=7および4Hz)。
【０５７５】参考例２（Ｃ−５）エチル ６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチ
ルクロマン−２−カルボキシレート エチル ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルクロ
マン−２−カルボキシレート１４．３ｇ、ジメチルホル
ムアミド１３０ｍｌの混合物に、窒素気流下、５−１０
℃で５５％油性水素化ナトリウム３ｇ（シクロヘキサン
で２回洗う）を少しずつ加える。室温で１時間かきまぜ
たのち、３〜５℃に氷冷し、クロロメチルメチルエーテ
ル５．６ｇを滴下する。滴下終了後室温で１時間かきま
ぜる。反応混合物を氷水に注ぎ、シクロヘキサンで抽出
する。抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２
５：１）に付し、目的化合物を得た。
【０５７６】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４１（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.27(3H,
t,J=7Hz),2.0-2.4(2H,nd),2.15(3H,s),2.16(3H,s),2.20
(3H,s),2.64(2H,br.t,J=7Hz),3.61(3H,s),4.24(2H,q,J=
7Hz),4.64(1H,dd,J=4 および7Hz),4.87(2H,s) 。
【０５７７】参考例３（Ｃ−６）エチル ６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチ
ル−２−オクチルクロマン−２−カルボキシレート ジイソプロピルアミン２ｇとテトラヒドロフラン８０ｍ
ｌの混合物に、窒素気流下、−６０〜−５０℃で、ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｎ−ブチルリチウム
１．６２ｍ ｍｏｌ／ｍｌ）７．８ｍｌを滴下し、室温
で１０分間放置した。次いで−６０℃でエチル６−メト
キシメトキシ−５，７，８−トリメチルクロマン−２−
カルボキシレート４ｇをテトラヒドロフラン約１０ｍｌ
にとかして加え１時間撹拌した。次いで臭化オクチル５
ｇをテトラヒドロフラン約２０ｍｌにとかして加え−６
０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、さらに５０℃で１
時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン）に付し、目
的化合物を得た。
【０５７８】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５８（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.89(3H,
br.t,J=6Hz),1.15(3H,t,J=7Hz),1.2-1.6(12H,m),1.6-2.
4(4H,m),2.1(3H,s),2.18(3H,s),2.2(3H,s),2.4-2.7(2H,
m),3.59(3H,s),4.11(2H,q,J=7Hz),4.85(2H,s) 。
【０５７９】参考例４（Ａ−１′）６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−
オクチルクロマン−２−イルメタノール リチウムアルミナムハイドライド０．４５ｇ、テトラヒ
ドロフラン３０ｍｌの混合物に、窒素気流下、エチル
６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−
オクチルクロマン−２−カルボキシレート３．３ｇを、
テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし氷冷下で滴下した
後、室温で３時間かきまぜた。反応混合物に氷冷下酢酸
エチルおよび５％塩酸を加え、有機層を分離し、水層を
さらに酢酸エチルで抽出した。両抽出液を合わせて飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）におけ
るＲｆ値＝０．４５の目的化合物を得た。
【０５８０】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.7-1.0(3H,m),1.0-2.3(16H,m),2.10(3H,s),2.
15(3H,s),2.20(3H,s),2.59(2H,br.t,J=7Hz),3.6(5H,s),
4.87(2H,s)。
【０５８１】参考例５（Ａ−２）６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマ
ン ６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−
オクチルクロマン−２−イルメタノール３ｇ、ジメチル
ホルムアミド２５ｍｌの混合物に、窒素気流下、室温で
５５％油性水素化ナトリウム０．３８ｇを加え、次いで
５０℃で２時間加熱した。氷冷下でｐ−クロロニトロベ
ンゼン１．４ｇとベンゼン２ｍｌの混合物を滴下後、５
０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水にあけ、ベン
ゼンで抽出し、抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン）に付
し、目的化合物を得た。
【０５８２】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４６（展開溶剤；ベンゼン） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.7-1.0
(3H,m),1.0-1.9(14H,m),1.9-2.3(2H,nd),2.06(3H,s),2.
15(3H,s),2.19(3H,s),2.6(2H,br.t,J=7Hz),3.60(3H,s),
4.05(2H,s),4.87(2H,s),6.97(2H,d,J=9Hz),8.18(2H,d,J
=9Hz)。
【０５８３】参考例６（Ａ−３−脱保護工程）６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン ６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマ
ン３．７ｇ、酢酸１０ｍｌ、ベンゼン３０ｍｌおよび１
０％硫酸０．７５ｍｌの混合物を３０分加熱還流した。
反応混合物を水にあけベンゼンで抽出し、抽出液を水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
剤；ベンゼン）におけるＲｆ値＝０．３４の目的化合物
を得た。
【０５８４】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.7-1.0(3H,m),1.0-1.85(14H,m),1.85-2.2(2H,
nd),2.10(6H,s),2.16(3H,s),2.63(2H,br.t,J=7Hz),4.06
(2H,s),4.19(1H,s, 重水添加で消失),6.97(2H,d,J=9H
z),8.19(2H,d,J=9Hz) 。
【０５８５】参考例７（Ａ−３−アシル化）６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン３．
５ｇ、ピリジン１０ｍｌ、ベンゼン１０ｍｌの混合物
に、無水酢酸１．２ｇを加えて、室温で２時間かきまぜ
た。反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液
を５％塩酸、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶剤；ベンゼン）におけるＲｆ値＝
０．４の目的化合物を得た。
【０５８６】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.75-1.0(3H,m),1.1-1.65(12H,m),1.65-2.15(4
H,nd),1.99(3H,s),2.04(3H,s),2.08(3H,s),2.32(3H,s),
2.63(2H,br.t,J=7Hz),4.07(2H,s),6.98(2H,d,J=9Hz),8.
20(2H,d,J=9Hz)。
【０５８７】参考例８（Ａ−３−Ｈ2 ）６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−５，７，８−トリメチル−２−オクチルクロマン ６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４−
ニトロフェノキシメチル）−２−オクチルクロマン４
ｇ、１０％パラジウム炭素０．８ｇ、メタノール３０ｍ
ｌ、ベンゼン１０ｍｌの混合物を、パールの水添装置を
用い、水素圧３−５気圧で５時間振盪した。該パラジウ
ム炭素を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた結晶
をヘキサンで洗浄して目的物を得た。
【０５８８】融点：１１２−１１４℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.7-1.05
(3H,m),1.05-1.65(12H,m),1.65-2.2(4H,nd),1.97(3H,
s),2.02(3H,s),2.10(3H,s),2.31(3H,s),2.59(2H,br.t,J
=7Hz),3.0-3.7(2H,br.s,重水添加で消失する),3.86(2H,
s),6.62(2H,d,J=10Hz),6.75(2H,d,J=10Hz)。
【０５８９】参考例９（Ａ−４）エチル ３−〔４−（６−アセトキシ−５，７，８−ト
リメチル−２−オクチルクロマン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−２−クロロプロピオネート ６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−５，７，８−トリメチル−２−オクチルクロマン３．
２ｇ、アセトン３５ｍｌの混合物に、窒素気流下、５〜
１０℃で濃塩酸３．５ｍｌ、ついで、亜硝酸ソーダ０．
６１ｇを水１．７ｍｌにとかし滴下、さらにアクリル酸
エチル７．２ｍｌを滴下した。内温を４０−４３℃と
し、酸化第一銅０．１ｇを徐々に加える。約３０分で窒
素の発生が終了する。反応混合物を水にあけベンゼンで
抽出した。該抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥して、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的化合物を得た。
【０５９０】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．２７（展開溶剤；シクロヘキサン：酢酸エチル
＝９：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.8-1.05
(3H,m),1.05-1.65(15H,m),1.65-2.2(4H,nd),1.97(3H,
s),2.03(3H,s),2.09(3H,s),2.30(3H,s),2.6(2H,br.t,J=
7Hz),3.07(1H,dd,J=7 および14Hz),3.30(1H,dd,J=7およ
び14Hz),3.92(2H,s),4.18(2H,q,J=7Hz),4.36(1H,t,J=7H
z),6.85(2H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=9Hz)。
【０５９１】参考例１０（Ｄ−１）６−アセトキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−４−オキソ−７−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチル）クロマン ５−アセトキシ−２−ヒドロキシ−４−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）アセトフェノン２３ｇ、１−
（４−ニトロフェノキシ）−２−プロパノン１４．７
ｇ、ピロリジン８ｇ、ベンゼン３００ｍｌの混合物を、
室温で３時間かきまぜる。その後１０時間加熱還流し
た。反応混合物を氷水にあけて、ベンゼンで抽出し、抽
出液を５％塩酸、次いで水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に、無水
酢酸１５ｇ、ピリジン４００ｍｌを加え室温で１日放置
した。反応混合物を氷水にあけて、ベンゼンで抽出し、
抽出液を５％塩酸、ついで水で洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：
酢酸エチル＝２０：１）に付し、さらに、メタノールよ
り再結晶して、目的化合物を得た。
【０５９２】融点：１６５．５−１６７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.76(9H,
s),1.36(6H,s),1.57(3H,s),1.83(2H,s),2.32(3H,s),2.7
4(1H,d,J=17Hz),3.10(1H,d,J=17Hz),4.11 および4.24(2
H,AB型,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),6.98(1H,s),7.50(1H,
s),8.20(2H,d,J=9Hz) 。
【０５９３】参考例１１（Ｄ−２）６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−２−メチル−４−オキソ−７−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチル）クロマン ６−アセトキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−４−オキソ−７−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチル）クロマン１２．３ｇを、メタノール
２００ｍｌおよびベンゼン２０ｍｌの混合物にとかし、
１０％パラジウム炭素２．４ｇの存在下、水素圧約１気
圧で６時間室温で還元した。該パラジウム炭素を濾去
し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝４：１）に付し、目的化合物を得た。
【０５９４】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．２９（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.78(9H,
s),1.37(6H,s),1.52(3H,s),1.83(2H,s),2.30(3H,s),2.6
6(1H,d,J=17Hz),3.10(1H,d,J=17Hz),3.4(2H,br.s, 重水
添加で消失),3.92および4.06(2H,AB型,J=9Hz),6.58(2H,
d,J=9Hz),6.76(2H,d,J=9Hz),7.00(1H,s),7.50(1H,s) 。
【０５９５】参考例１２（Ｄ−３）エチル ３−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−４
−オキソ−７−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）クロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−ク
ロロプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４−アミノ
フェノキシメチル）−２−メチル−４−オキソ−７−
（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマン９
ｇ、亜硝酸ナトリウム１．８ｇ、濃塩酸１０ｍｌ、アク
リル酸エチル２０ｇ、酸化第一銅０．３ｇ、アセトン１
００ｍｌおよび水約８ｍｌから製造された目的物は次の
物性を有する。
【０５９６】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．３２（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.78(9H,
s),1.23(3H,t,J=7Hz),1.38(6H,s),1.53(3H,s),1.85(2H,
s),2.30(3H,s),2.69(1H,d,J=17Hz),3.08(1H,dd,J=7.5お
よび15Hz),3.10(1H,d,J=17Hz),3.32(1H,dd,J=7.5および
15Hz),3.99および4.12(2H,AB型,J=10.5Hz),4.18(2H,q,J
=7Hz),4.36(2H,t,J=7Hz),6.82(2H,d,J=9Hz),7.01(1H,
s),7.16(2H,d,J=9Hz),7.52(1H,s)。
【０５９７】参考例１３（Ｆ−１）６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−７−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）クロマン ６−アセトキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−４−オキソ−７−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチル）クロマン１３ｇをメタノール１００
ｍｌとベンゼン１０ｍｌの混合溶媒に溶かし、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加えて、氷冷で３０分か
きまぜた。反応混合物を氷水にあけ、１０％塩酸で中和
した後、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベン
ゼン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的化合物を得
た。
【０５９８】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．３２（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.77(9H,
s),1.34(6H,s),1.54(3H,s),1.80(2H,s),1.85-2.25(1H,n
d),2.29(3H,s),2.48(1H,dd,J=7および14Hz),4.02(2H,AB
型,J=12Hz),4.7-5.0(1H,m),6.85(1H,s),6.95(2H,d,J=9H
z),7.08(1H,s),8.18(2H,d,J=9Hz)。
【０５９９】参考例１４（Ｆ−３）６−ヒドロキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）−２Ｈ−クロメン （１）および、６−アセトキシ
−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−
７−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−２Ｈ−
クロメン（２） ６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−７−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）クロマン１０．２ｇ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸０．４ｇをベンゼン２００ｍｌに溶か
し窒素気流下、３０分加熱還流した。反応混合物を氷水
にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベン
ゼン）に付し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）におけるＲ
ｆ値＝０．５３の目的化合物（１）及びＲｆ値＝０．５
０の目的化合物（２）を得た。
【０６００】（１）のＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：0.75(9H,s),1.38(6H,s),1.56(3H,s),1.89
(2H,s),4.09(2H,s),4.43(1H,s, 重水添加で消失),5.63
(1H,d,J=10Hz),6.32(1H,s),6.41(1H,d,J=10Hz),6.73(1
H,s),6.96(2H,d,J=9Hz),8.20(2H,d,J=9Hz) 。
【０６０１】（２）のＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：0.76(9H,s),1.32(6H,s),1.58(3H,s),1.79
(2H,s),2.29(3H,s),4.10(2H,s),5.62(1H,d,J=10Hz),6.4
3(1H,d,J=10Hz),6.69(1H,s),6.79(1H,s),6.93(2H,d,J=9
Hz),8.18(2H,d,J=9Hz) 。
【０６０２】参考例１５（Ｆ−５）６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−２−メチル−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）クロマン ６−アセトキシ−２−メチル−２−（４−ニトロフェノ
キシメチル）−７−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）−２Ｈ−クロメン９．１ｇ、１０％パラジウム炭
素２ｇ、メタノール１５０ｍｌの混合物を、パールの水
添装置を用い、水素圧、３−５気圧で１０時間振盪し
た。該パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的化
合物を得た。
【０６０３】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．２７（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝９：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.77(9H,
s),1.34(6H,s),1.42(3H,s),1.7-2.2(2H,nd),1.78(2H,
s),2.27(3H,s),2.65(2H,br.q,J=7Hz),3.36(2H,br.s, 重
水添加で消失),3.85(2H,AB型,J=9Hz),6.54-6.88(6H,m)
。
【０６０４】参考例１６（Ａ−４）エチル ３−〔４−〔６−アセトキシ−２−メチル−７
−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）クロマン−
２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−クロロプロピオネ
ート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４−アミノ
フェノキシメチル）−２−メチル−７−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）クロマン７．９ｇ、亜硝酸ナ
トリウム１．６ｇ、濃塩酸９ｍｌ、アクリル酸エチル１
８ｇ、酸化第一銅２６０ｍｇ、アセトン９０ｍｌおよび
水約５ｍｌから製造された目的物は、次の物性を有す
る。
【０６０５】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５５（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.78(9H,
s),1.22(3H,t,J=7Hz),1.35(6H,s),1.43(3H,s),1.7-2.3
(2H,nd),1.79(2H,s),2.27(3H,s),2.70(2H,br.t,J=6Hz),
3.07(1H,dd,J=7.5 および15Hz),3.32(1H,dd,J=7.5およ
び15Hz),3.91(2H,AB型,J=9Hz),4.18(2H,q,J=7Hz),4.37
(1H,t,J=7Hz),6.72(1H,s),6.85(1H,s),6.86(2H,d,J=9H
z),7.16(2H,d,J=9Hz) 。
【０６０６】参考例１７（Ｅ−１）エチル ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４
−オキソクロマン−２−カルボキシレート エチル ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルクロ
モン−２−カルボキシレート１２ｇをジメチルホルムア
ミド２５０ｍｌにとかし、１０％パラジウム炭素１６ｇ
の存在下、水素圧５気圧、５０〜６０℃で７時間接触還
元した。該触媒を濾去し、濾液を大量の水に注ぎ、析出
した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルより再
結晶し、目的化合物を得た。
【０６０７】融点：１２０−１２１℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.26(3H,
t,J=7Hz),2.23(6H,s),2.52(3H,s),2.98(2H,d,J=7Hz),4.
24(2H,q,J=7Hz),4.83(1H,s),4.94(1H,t,J=7Hz)。
【０６０８】上記目的化合物を濾取した濾液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を無水硫酸ソーダで乾燥、次いで溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、
第一のフラクションからは目的化合物を、第二のフラク
ションからはエチル ４，６−ジヒドロキシ−５，７，
８−トリメチルクロマン−２−カルボキシレートを得
た。
【０６０９】融点：１３８−１４４℃ 参考例１８（Ｅ−２）エチル スピロ〔６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメ
チルクロマン−４，２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−
カルボキシレート エチル ６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４
−オキソクロマン−２−カルボキシレート１６．６ｇ、
１，３−プロパンジチオール９．７ｇのクロロホルム５
００ｍｌ溶液に氷冷下三フッ化ホウ素酢酸錯塩（三フッ
化ホウ素：４０％）２０ｍｌを滴下し、室温下にて２４
時間放置した。反応混合物を氷水中にあけ、炭酸カリウ
ムで中和した後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を無水
硫酸ソーダ上にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣を酢酸エチルより再結晶し目的化合物を得た。
【０６１０】融点：１８６−１８８℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.35(3H,
t,J=7Hz),1.8-2.4(2H,nd),2.18(6H,s),2.5-2.9(3H,nd),
2.80(3H,s),3.0-3.5(3H,m),4.31(2H,q,J=7Hz),4.50(1H,
s),4.79(1H,dd,J=2 および10Hz) 。
【０６１１】参考例１９（Ｅ−３）エチル スピロ〔６−メトキシメトキシ−５，７，８−
トリメチルクロマン−４，２′−〔１，３〕ジチアン〕
−２−カルボキシレート エチル スピロ〔６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメ
チルクロマン−４，２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−
カルボキシレート６．６ｇ、ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌ、５５％水素化ナトリウム１ｇの混合物に室温下
超音波処理を１時間行った後、氷冷下にクロロメチルメ
チルエーテル３ｇを加え、室温下に１夜放置した。反応
混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水層はさらに
ベンゼンにて抽出した。酢酸エチル溶液、ベンゼン溶液
とも３回水洗し、両者を合わせて無水硫酸ソーダ上にて
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）に付し、目的化合物を得た。
【０６１２】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．２１（展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.34(3H,
t,J=7Hz),1.7-2.4(2H,nd),2.16(3H,s),2.21(3H,s),2.5-
3.0(3H,nd),2.87(3H,s),3.0-3.5(3H,nd),3.60(3H,s),4.
30(2H,q,J=7Hz),4.7-5.0(1H,nd),4.89(2H,s)。
【０６１３】参考例２０（Ｅ−４）エチル スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−
６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチルクロマ
ン−４，２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−カルボキシ
レート 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン２．９ｇのテトラ
ヒドロフラン３０ｍｌ溶液中、−６０℃〜−５０℃で、
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｎ−ブチルリチウ
ム１．６２ｍ ｍｏｌ／ｍｌ）１７．７ｍｌを滴下し、
室温で１０分間放置した。次いで−６０℃でエチル ス
ピロ〔６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル
クロマン−４，２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−カル
ボキシレート６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶か
して滴下した。１時間撹拌した後３，７−ジメチルオク
チルブロマイド６．４ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに
溶かし滴下して、１時間撹拌した。その後室温で１時
間、４５〜５０℃で１．５時間撹拌し、さらに室温で一
夜放置した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）に付し、目的化合物（淡黄色油状物）を
得た。
【０６１４】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５７（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.87(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.3(14H,m),1.17(3H,t,J=7Hz),2.17(3H,
s),2.21(3H,s),2.3-2.9(2H,nd),2.62(1H,d,J=14Hz),2.8
3(3H,s),2.97-3.5(2H,m),3.59(3H,s),3.73(1H,d,J=14H
z),4.03(1H,q,J=7Hz),4.07(1H,q,J=7Hz),4.88(2H,s) 。
【０６１５】参考例２１（Ｅ−５）スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−メト
キシメトキシ−５，７，８−トリメチルクロマン−４，
２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−イルメタノール エチル スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−
６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチルクロマ
ン−４，２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−カルボキシ
レート４ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、リ
チウムアルミナムハイドライド０．４１ｇ、テトラヒド
ロフラン３０ｍｌの混合物中に、窒素気流中氷冷下で滴
下し、室温で３時間かきまぜた。反応混合物に氷冷下酢
酸エチル約１０ｍｌ及び５％塩酸約３０ｍｌを加え、有
機層を分離、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。両抽
出物を合わせて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１）におけるＲｆ値＝０．３６、淡黄色油状の、目
的化合物を得た。
【０６１６】ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：0.87(9H,d,J=7Hz),1.0-2.0(12H,m),2.0-2.5(2
H,nd),2.08(3H,s),2.20(3H,s),2.34(1H,br.s,重水添加
で消失),2.5-3.0(3H,m),2.92(3H,s),3.0-3.6(4H,m),3.6
1(3H,s),3.76(1H,dd,J=6および12Hz),4.89(2H,s)。
【０６１７】参考例２２（Ｅ−６）スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−メト
キシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４−ニ
トロフェノキシメチル）クロマン４，２′−〔１，３〕
ジチアン〕 スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−メト
キシメトキシ−５，７，８−トリメチルクロマン−４，
２′−〔１，３〕ジチアン〕−２−イルメタノール３．
６ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物に、窒素
気流中、室温で５５％油性水素化ナトリウム０．４６ｇ
を加え、次いで５０℃で２時間加熱した。氷冷下でｐ−
クロロニトロベンゼン１．６６ｇとベンゼン３ｍｌの混
合物を滴下し、次いで５０℃で２時間加熱した。反応混
合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ベンゼン：酢酸エチル＝５０：１）に付し、目的
化合物を得た。
【０６１８】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５５（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.87(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.3(14H,m),2.08(3H,s),2.21(3H,s),2.3-
3.0(3H,m),2.89(3H,s),3.0-3.6(3H,m),3.61(3H,s),3.99
(1H,d,J=9Hz),4.45(1H,d,J=9Hz),4.89(2H,s),6.92(2H,
d,J=9Hz),8.17(2H,d,J=9Hz)。
【０６１９】 参考例２３（Ｅ−７）および（Ａ−３脱保護）２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−ヒドロキシ−
５，７，８−トリメチル−２−（４−ニトロフェノキシ
メチル）−４−オキソクロマン スピロ〔２−（３，７−ジメチルオクチル）−６−メト
キシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４−ニ
トロフェノキシメチル）クロマン−４，２′−〔１，
３〕ジチアン〕３．４ｇ、塩化第二水銀２．２ｇ、酸化
第二水銀１．７ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタ
ノール２７ｍｌ、水３ｍｌの混合物を２時間加熱還流し
た。反応混合物にベンゼンを加え、不溶物を濾去し、濾
液を硫酸アンモニウム水溶液、次いで水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
にベンゼン３０ｍｌ、酢酸１０ｍｌ、１０％硫酸水溶液
０．５ｍｌを加えて、３０分加熱還流した。反応混合物
を水にあけ、ベンゼンで抽出し、抽出液を水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ベンゼン：酢酸エチル＝１００：３）に付し、得られた
結晶をベンゼン、ヘキサンの混合液より再結晶し、目的
化合物を得た。
【０６２０】融点：１２１−１２３℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.85(9H,
d,J=7Hz),1.0-1.7(10H,m),1.7-2.1(2H,m),2.11(3H,s),
2.21(3H,s),2.55(3H,s),2.76 および2.98(2H,AB型,J=16
Hz),4.16(2H,s),4.57(1H,s,重水添加で消失),7.96(2H,
d,J=9Hz),8.20(2H,d,J=9Hz) 。
【０６２１】参考例２４（Ａ−３−アシル化）６−アセトキシ−２−（３，７−ジメチルオクチル）−
５，７，８−トリメチル−２−（４−ニトロフェノキシ
メチル）−４−オキソクロマン 参考例７に準じて、２−（３，７−ジメチルオクチル）
−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２−（４
−ニトロフェノキシメチル）−４−オキソクロマン１．
８ｇ、無水酢酸０．５ｇ、ピリジン５ｍｌ、およびベン
ゼン１０ｍｌから製造された目的化合物は、次の物性を
有する。
【０６２２】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４１（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.85(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.0(12H,m),2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.33
(3H,s),2.41(3H,s),2.80および3.00(2H,AB型,J=16Hz),
4.17(2H,s),6.95(2H,d,J=9Hz),8.20(2H,d,J=9Hz) 。
【０６２３】参考例２５（Ｄ−２）６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−２−（３，７−ジメチルオクチル）−５，７，８−ト
リメチル−４−オキソクロマン 参考例１１に準じて、６−アセトキシ−２−（３，７−
ジメチルオクチル）−５，７，８−トリメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−４−オキソクロマン
１．９５ｇ、１０％パラジウム炭素０．４ｇより製造さ
れた目的化合物は次の物性を有する。
【０６２４】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．３１（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.85(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.0(12H,m),2.09(3H,s),2.13(3H,s),2.32
(3H,s),2.41(3H,s),2.77および3.00(2H,AB型,J=16Hz),
3.4(2H,br.s, 重水添加で消失),3.99(2H,s),6.60(2H,d,
J=9Hz),6.70(2H,d,J=9Hz)。
【０６２５】参考例２６（Ｄ−３）エチル ３−〔４−〔６−アセトキシ−２−（３，７−
ジメチルオクチル）−５，７，８−トリメチル−４−オ
キソクロマン−２−イルメトキシ〕フェニル〕−２−ク
ロロプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４−アミノ
フェノキシメチル）−２−（３，７−ジメチルオクチ
ル）−５，７，８−トリメチル−４−オキソクロマン
１．６ｇ、亜硝酸ナトリウム０．２８ｇ、濃塩酸１．７
ｍｌ、アクリル酸エチル３．３ｍｌ、酸化第一銅０．１
ｇから製造された目的化合物は、次の物性を有する。
【０６２６】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４５（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝２
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：0.86(9H,
d,J=7Hz),1.0-2.0(12H,m),1.24(3H,t,J=7Hz),2.09(3H,
s),2.13(3H,s),2.33(3H,s),2.42(3H,s),2.80 および2.9
8(2H,AB型,J=16Hz),3.07(1H,dd,J=7 および14Hz),3.31
(1H,dd,J=7および14Hz),4.06(2H,s),4.18(2H,q,J=7Hz),
4.37(1H,t,J=7Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9H
z)。
【０６２７】参考例２７（Ｄ−１）６−アセトキシ−７−ｔ−ブチル−２−メチル−２−
（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−４−オ
キソクロマン 参考例１０に準じて、５−アセトキシ−４−ｔ−ブチル
−２−ヒドロキシアセトフェノン４．７８ｇ、１−（２
−メチル−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン
４．０ｇ、ピロリジン２．０ｇ、ベンゼン５０ｍｌ、さ
らに無水酢酸４ｍｌおよびピリジン５０ｍｌから製造さ
れた淡赤色泡状の目的物は次の物性を有する。
【０６２８】シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる
Ｒｆ値＝０．２４（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.32(9H,
s),1.63(3H,s),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.90(1H,d,J=1
6.5Hz),3.15(1H,d,J=16.5Hz),4.43(2H,AB型,J=12Hz),6.
97(1H,s),7.38(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,s),7.70-7.90(2H,
m) 。
【０６２９】参考例２８（Ｄ−２）６−アセトキシ−２−（５−アミノ−２−メチルフェノ
キシメチル）−７−ｔ−ブチル−２−メチル−４−オキ
ソクロマン 参考例１１に準じて、６−アセトキシ−７−ｔ−ブチル
−２−メチル−２−（２−メチル−５−ニトロフェノキ
シメチル）−４−オキソクロマン７．３ｇ、１０％パラ
ジウム炭素１ｇおよびエタノール１００ｍｌを用いて水
素添加を行い、淡赤色泡状の目的化合物を得た。
【０６３０】シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる
Ｒｆ値＝０．１３（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，重アセトン）：1.33(9H,
s),1.56(3H,s),1.95(3H,s),2.31(3H,s),2.80(1H,d,J=1
6.5Hz),3.10(1H,d,J=16.5Hz),4.06(2H,s),3.90-4.70(2
H,br.,重水添加で消失),6.18(1H,dd,J=8および1.5Hz),
6.28(1H,d,J=1.5Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,s),7.4
7(1H,s)。
【０６３１】参考例２９（Ｄ−３）エチル ３−〔３−（６−アセトキシ−７−ｔ−ブチル
−２−メチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキ
シ）−４−メチルフェニル〕−２−クロロプロピオネー
ト 参考例１２に準じて、６−アセトキシ−２−（５−アミ
ノ−２−メチルフェノキシメチル）−７−ｔ−ブチル−
２−メチル−４−オキソクロマン５．５３ｇ、亜硝酸ナ
トリウム１．２ｇ、濃塩酸２．４ｍｌ、アクリル酸エチ
ル１４ｍｌ、酸化第一銅１９０ｍｇ、およびアセトン５
０ｍｌから製造された淡黄色油状の目的化合物は次の物
性を有する。
【０６３２】シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる
Ｒｆ値＝０．４１（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝
１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.22(3H,
t,J=7.5Hz),1.32(9H,s),1.57(3H,s),2.10(3H,s),2.30(3
H,s),2.74(1H,d,J=17Hz),2.94-3.25(1H,nd),3.08(1H,d,
J=17Hz),3.33(1H,dd,J=7および14Hz),3.99および4.11(2
H,AB型,J=10Hz),4.18(2H,q,J=7.5Hz),4.40(1H,t,J=7H
z),6.65-6.85(2H,nd),6.99(1H,s),7.07(1H,d,J=7.5Hz),
7.50(1H,s)。
【０６３３】参考例３０（Ａ−２−Ａｒ化）６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）
クロマン ６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
クロマン−２−イルメタノール５．０ｇおよびジメチル
ホルムアミド２０ｍｌの混合物に、窒素気流中、室温で
５５％油性水素化ナトリウム０．９６ｇ（シクロヘキサ
ンで４回洗浄する。）を徐々に加える。５０℃で１０分
加熱したのち１０℃に冷却し、２−クロロ−５−ニトロ
ピリジン４．２ｇを少量ずつ加える。室温で一夜放置し
たのち、反応混合物を水にあけベンゼンで抽出する。抽
出液を水洗、ついで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２５：１）に付
し、目的物を得た。
【０６３４】シリカゲルカラムクロマトグラフィーのＲ
ｆ値＝０．５６（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.40(3H,
s),1.7-2.3(2H,m),2.02(3H,s),2.17(6H,s),2.65(2H,br.
t,J=6Hz),3.61(3H,s),4.51(2H,s),4.88(2H,s),6.87(1H,
d,J=9Hz),8.37(1H,dd,J=9 および3Hz),9.06(1H,d,J=3H
z) 。
【０６３５】参考例３１（Ａ−３−脱保護工程）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）クロマ
ン ６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）
クロマン５．２ｇを酢酸４５ｍｌにとかし、これに１０
％硫酸水溶液１ｇを加えて５５〜５８℃で１５分加熱す
る。冷後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム７５ｇと氷
７５ｇ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
して、淡褐色油状の目的物を得た。
【０６３６】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４６（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.39(3H,
s),1.7-2.3(2H,m),2.05(3H,s),2.11(3H,s),2.15(3H,s),
2.67(2H,br.t,J=6Hz),4.19(1H,s,重水添加で消失する),
4.50(2H,s),6.85(1H,d,J=9Hz),8.36(1H,dd,J=9および3H
z),9.06(1H,d,J=3Hz) 。
【０６３７】参考例３２（Ａ−３−アシル化）６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）クロマ
ン 参考例７に準じて、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イルオ
キシメチル）クロマン５．２ｇ、無水酢酸３ｍｌ、ピリ
ジン３ｍｌおよびベンゼン約２０ｍｌから製造された目
的物は次の物性を有する。
【０６３８】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５２（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.40(3H,
s),1.7-2.3(2H,m),2.02(9H,s),2.32(3H,s),2.69(2H,br.
t,J=6Hz),4.52(2H,AB 型,J=12Hz),6.86(1H,d,J=9Hz),8.
36(1H,dd,J=9および3Hz),9.07(1H,d,J=3Hz) 。
【０６３９】参考例３３（Ａ−３−Ｈ2 ）６−アセトキシ−２−（５−アミノピリジン−２−イル
オキシメチル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン ６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（５−ニトロピリジン−２−イルオキシメチル）クロマ
ン６ｇをメタノール８０ｍｌおよびベンゼン１５ｍｌの
混合物にとかし、１０％パラジウム炭素１．５ｇの存在
下、水素圧約１気圧で、約２０時間、室温で還元した。
該パラジウム炭素を濾去し、得られた濾液を減圧下に濃
縮して、目的物を得た。
【０６４０】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．０４（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.39(3H,
s),1.6-2.4(2H,m),1.97(3H,s),2.01(3H,s),2.07(3H,s),
2.30(3H,s),2.64(2H,br.t,J=6Hz),3.9(2H,br.s, 重水添
加で消失する),4.25(2H,AB型,J=12Hz),6.61(1H,d,J=9H
z),7.02(1H,dd,J=9および3Hz),7.64(1H,d,J=3Hz) 。
【０６４１】参考例３４（Ａ−４）エチル ３−〔２−（６−アセトキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ピリジン
−５−イル〕−２−クロロプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（５−アミノ
ピリジン−２−イルオキシメチル）−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン４．５ｇ、亜硝酸ナトリウム１．
１ｇ、濃塩酸５ｍｌ、アクリル酸エチル１０ｇ、酸化第
一銅１７５ｍｇ、アセトン４０ｍｌおよび水約２．５ｇ
から製造された目的物は、次の物性を有する。
【０６４２】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４５（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１
０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.26(3H,
t,J=7.5Hz),1.40(3H,s),1.7-2.3(2H,m),1.99(3H,s),2.0
2(3H,s),2.07(3H,s),2.31(3H,s),2.65(2H,br.t,J=6Hz),
3.07(1H,dd,J=13.5 および7.5Hz),3.30(1H,dd,J=13.5お
よび7.5Hz),4.0-4.5(5H,m),6.72(1H,d,J=9Hz),7.48(1H,
dd,J=9および3Hz),8.02(1H,d,J=3Hz) 。
【０６４３】参考例３５（Ａ−４）エチル ３−〔４−（６−アセトキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニ
ル〕−２−クロロ−２−メチルプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４−アミノ
フェノキシメチル）−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン２ｇ、アセトン２５ｍｌ、３５％塩酸３ｍｌ、亜
硝酸ソーダ０．７ｇ、水１ｍｌ、メタクリル酸エチル８
ｇ、および酸化第一銅０．２ｇより製造された目的物
は、次の物性を有する。
【０６４４】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．５４（展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.29(3H,
t,J=7Hz),1.43(3H,s),1.68(3H,s),1.98(3H,s),2.03(3H,
s),2.09(3H,s),2.32(3H,s),1.5-2.5(2H,nd),2.62(2H,b
r.t,J=7Hz),3.18および3.36(2H,AB型,J=17Hz),3.84 お
よび3.98(2H,AB型,J=9Hz),4.21(2H,q,J=7Hz),6.84(2H,
d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=9Hz)。
【０６４５】参考例３６（Ｈ−１）６−アセトキシ−２−ヒドロキシ−５，７，８−トリメ
チル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−４−オキ
ソクロマン ３−アセトキシ−２，４，５−トリメチル−６−（４−
ニトロフェノキシアセトキシ）アセトフェノン１５ｇの
テトラヒドロフラン１リットル溶液へ、氷冷下カリウム
ｔ−ブトキシド３ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶
液を滴下し、同温で２．５時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルおよび食塩水中に注ぎ、有機層を分液し無水
硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）に付し、目的化合物を得た。
【０６４６】融点：２０４−２０７℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：2.05
(3H,s),2.11(3H,s),2.34(6H,s),2.76(1H,d,J=17Hz),3.2
4(1H,d,J=17Hz),4.28 および4.50(2H,AB型,J=10Hz),7.2
4(2H,d,J=9Hz),7.30(1H,s,重水添加により消失),8.24(2
H,d,J=9Hz)。
【０６４７】参考例３７（Ｈ−２）６−アセトキシ−２−（４−アミノフェノキシメチル）
−２−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４−オキ
ソクロマン 参考例１１に準じて、６−アセトキシ−２−ヒドロキシ
−５，７，８−トリメチル−２−（４−ニトロフェノキ
シメチル）−４−オキソクロマン７ｇ、１０％パラジウ
ム炭素５ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌ、およびエ
タノール１００ｍｌから製造された目的化合物は次の物
性を有する。
【０６４８】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．４８（展開溶剤；酢酸エチル） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：2.08(3H,
s),2.10(3H,s),2.32(3H,s),2.41(3H,s),2.78および3.03
(2H,AB型,J=16Hz),3.4-4.3(3H,br.s, 重水添加により消
失),3.98および4.12(2H,AB型,J=10Hz),6.62(2H,d,J=9H
z),6.80(2H,d,J=9Hz)。
【０６４９】参考例３８（Ｈ−３）エチル ３−〔４−（６−アセトキシ−２−ヒドロキシ
−５，７，８−トリメチル−４−オキソクロマン−２−
イルメトキシ）フェニル〕−２−クロロプロピオネート 参考例９に準じて、６−アセトキシ−２−（４−アミノ
フェノキシメチル）−２−ヒドロキシ−５，７，８−ト
リメチル−４−オキソクロマン３．４ｇ、アセトン４０
ｍｌ、３５％塩酸５ｍｌ、亜硝酸ソーダ１．２ｇ、水
１．６ｍｌ、アクリル酸エチル１３ｇおよび酸化第一銅
０．３２ｇから製造された目的化合物は次の物性を有す
る。
【０６５０】シリカゲル薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値＝０．２０（展開溶剤；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.24(3H,
t,J=7Hz),2.09(6H,s),2.33(3H,s),2.42(3H,s),2.5-3.6
(4H,nd),3.9-4.6(5H,nd),6.93(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,
J=9Hz) 。
【０６５１】参考例３９６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）
−４−オキソクロマン ６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）−４−オキソクロマン
２５ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌおよびエチルア
ルコール１５０ｍｌの混合物を氷冷し、水酸化ナトリウ
ム５．６ｇ、エチルアルコール１５０ｍｌおよび水２０
ｍｌの混合溶液を滴下した。ついで３時間かきまぜた
後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル１８．３ｇを滴下して、室温
で１時間かきまぜ、さらに一夜放置した。反応混合物を
水に注ぎ、１０％塩酸で中和し、次いでベンゼンで抽出
した。該抽出液を水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）
に付し目的化合物を得た。
【０６５２】Ｒｆ値（以下、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーによる値を示す。）：０．４９（展開溶剤；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝１０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.53(12
H,s),2.07(3H,s),2.27(3H,s),2.57(3H,s),2.68(1H,d,J=
16.5Hz),3.05(1H,d,J=16.5Hz),4.17(2H,s,+2H,AB 型,J=
10Hz),6.97(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9Hz)。
【０６５３】参考例４０６−エトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）クロマン ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４−ニトロフェノキシメチル）クロマン１１ｇとＤＭ
Ｆ１００ｍｌの混合物に５５％油性水素化ナトリウム
１．６ｇを加え室温で１時間かきまぜた。氷冷下ヨウ化
エチル５．７ｇ、ベンゼン５ｍｌの混合物を滴下し、室
温で２時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、ベン
ゼンで抽出した。該抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサ
ン：ベンゼン＝３：７）に付し、目的化合物を得た。
【０６５４】Ｒｆ値：０．４８（展開溶剤；ベンゼン） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.39(3H,
t,J=7Hz),1.43(3H,s),1.7-2.1(2H,nd),2.06(3H,s),2.14
(3H,s),2.17(3H,s),2.63(2H,br.t,J=7Hz),3.72(2H,q,J=
7Hz),4.00 および4.08(2H,AB型,J=10Hz),6.98(2H,d,J=9
Hz),8.17(2H,d,J=9Hz)。
【０６５５】参考例４１２−（４−アミノフェノキシメチル）−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−４−オキソクロマン ６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）
−４−オキソクロマン１７ｇ、１０％パラジウム炭素
３．５ｇ、メタノール１５０ｍｌ、およびジメチルホル
ムアミド５０ｍｌの混合物を、パールの水添装置を用い
て、水素圧３〜５気圧で７時間振盪した。該パラジウム
炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をベンゼンに
溶かし、水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して目的化合物を得た。
【０６５６】Ｒｆ値：０．２９（展開溶剤；ベンゼン：
酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.47(3H,
s),1.54(9H,s),2.11(3H,s),2.26(3H,s),2.55-2.75(1H,n
d),2.57(3H,s),3.05(1H,d,J=16Hz),3.15-3.65(2H,br.
s),3.90 および4.03(2H,AB型,J=10Hz),4.17(2H,s),6.60
(2H,d,J=9Hz),6.76(2H,d,J=9Hz) 。
【０６５７】参考例４２２−（４−アミノフェノキシメチル）−６−エトキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン 参考例４１に準じて６−エトキシ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２−（４−ニトロフェノキシメチル）クロ
マン１１ｇ、１０％パラジウム炭素２．２ｇ、メタノー
ル１００ｍｌ、およびベンゼン３０ｍｌから目的化合物
を得た。
【０６５８】融点：１２１−１２３℃ ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.38(3H,
t,J=7Hz),1.40(3H,s),1.7-2.1(2H,nd),2.08(3H,s),2.12
(3H,s),2.17(3H,s),2.60(1H,br.t,J=7Hz),3.1-3.6(2H,b
r., 重水添加で消失),3.71(2H,q,J=7Hz),3.80 および
３.91(2H,AB 型,J=10Hz),6.60(2H,d,J=9Hz),6.78(2H,d,
J=9Hz)。
【０６５９】参考例４３３−〔４−（６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−
２−イルメトキシ）フェニル〕−２−クロロプロピオン
酸エチル ２−（４−アミノフェノキシメチル）−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−４−オキソクロマン１６ｇとアセトン１６０ｍｌの混
合物に、窒素気流中、５〜１０℃で濃塩酸１６ｍｌ、亜
硝酸ナトリウム３．１ｇの水（７ｍｌ）溶液、さらにア
クリル酸エチル３７ｍｌを順次滴下した。内温を４０〜
４３℃とし、酸化第一銅０．５ｇを徐々に加えた。約３
０分で窒素の発生が終了する。反応混合物を水にあけベ
ンゼンで抽出した。該抽出液を水で洗い無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）に付し目的化合物を得た。
【０６６０】Ｒｆ値：０．３３（展開溶剤；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.23(3H,
t,J=7.5Hz),1.50(3H,s),1.53(9H,s),2.09(3H,s),2.26(3
H,s),2.5-2.8(1H,nd),2.57(3H,s),3.05(1H,d,J=16Hz),
3.07(1H,nd),3.32(1H,dd,J=7 および14Hz),3.98および
4.09(2H,AB型,J=10Hz),4.05-4.35(2H,nd),4.18(2H,s),
4.37(1H,t,J=7Hz),6.85(2H,d,J=8Hz),7.14(2H,d,J=8Hz)
。
【０６６１】参考例４４２−クロロ−３−〔４−（６−エトキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸エチル 参考例４３に準じて２−（４−アミノフェノキシメチ
ル）−６−エトキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン９．５ｇ、濃塩酸１０ｍｌ、亜硝酸ナトリウム
２．４ｇ、アクリル酸エチル２６．８ｇ、酸化第一銅
０．４ｇ、およびアセトン１００ｍｌから目的化合物を
得た。
【０６６２】Ｒｆ値：０．３０（展開溶剤；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１） ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：1.23(3H,
t,J=7Hz),1.38(3H,t,J=7Hz),1.41(3H,s),1.7-2.1(2H,n
d),2.07(3H,s),2.13(3H,s),2.17(3H,s),2.60(2H,br.t,J
=7Hz),3.07(1H,dd,J=4 および14Hz),3.31(1H,dd,J=4お
よび14Hz),3.71(2H,q,J=7Hz),3.86 および3.96(2H,AB
型,J=9Hz),4.17(2H,q,J=7Hz),4.36(1H,t,J=7.5Hz),6.85
(2H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=9Hz) 。
【０６６３】
【発明の効果】本発明のチアゾリジン誘導体は、血中脂
質代謝改善作用、血糖代謝改善作用並びにアルドース還
元酵素阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併
症等に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１３ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 277:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 417/14 213:00 277:00 311:00） (72)発明者 藤田 岳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 金井 勉 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 山崎 光郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 長谷川 和雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 掘越 大能 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−51189（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式（Ｉ）中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、置換基を
    有していてもよいアラルキル基または置換基を有してい
    てもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ2 は水素原子また
    はアルキル基を示し、Ｒ3 および後述するＲ3 ′は同一
    または異なって水素原子または水酸基の保護基を示し、
    Ｒ4 は水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよ
    いアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアル
    キル基、置換基を有していてもよいアリール基またはア
    ルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原子、アルキル基または
    アルコキシ基を示し、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異な
    って水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ8 は水素原子
    または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｒ
    9 は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ａｒ
    は置換基を有していてもよい二価の芳香環基または置換
    基を有していてもよい二価の複素芳香環基を示し、Ｗは
    メチレン基、カルボニル基、式＞ＣＨ−ＯＲ3′基（式
    中、Ｒ3 ′は前述したものと同意義を示す。）、式＞＝
    Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは水素原子、置換基を有していて
    もよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラ
    ルキル基を示す。）または式＞＝Ｎ−ＯＲ3 ′a 基（式
    中、Ｒ3′a は前述したＲ3 ′における水酸基の保護基
    を示す。）を示すかあるいは後述するＵと共に二重結合
    を形成してもよく、Ｕは単結合またはメチレン基を示す
    かあるいはＷと共に二重結合を形成するか、Ｗがカルボ
    ニル基、式＞＝Ｎ−ＯＶ基若しくは式＞＝Ｎ−ＯＲ3 ′
    a 基（式中、Ｖ及びＲ3 ′a は前述したものと同意義を
    示す。）を示すときにはＲ1 と共に二重結合を形成して
    もよく、ｎは１乃至１０の整数を示し、Ｙは酸素原子ま
    たはイミノ基を示し、Ｚは酸素原子またはイミノ基を示
    すかあるいはＷがメチレン基である場合には硫黄原子を
    示してもよい。〕で表わされるチアゾリジン誘導体また
    はその塩。
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