JPH08269082A - ２，２’−アンヒドロ−及び２’−ケト−１−（３’，５’−ジ−Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
２，２’−アンヒドロ−及び２’−ケト−１−（３’，５’−ジ−Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ヌクレオシド類の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として有用な２'
−ケトヌクレオシド中間体の収率の良好な製造方法を提
供する。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、−Ｐｇ及びＲはアセチル基である］で示される
２'−ケトヌクレオシド中間体の製造方法であって、２'
−ヒドロキシ及び２'−ケトシトシンの間の２,２'−ア
ンヒドロ環基を形成する前にシトシン基のＮ4のアシル
化を行うことを特徴とする。
−ケトヌクレオシド中間体の収率の良好な製造方法を提
供する。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、−Ｐｇ及びＲはアセチル基である］で示される
２'−ケトヌクレオシド中間体の製造方法であって、２'
−ヒドロキシ及び２'−ケトシトシンの間の２,２'−ア
ンヒドロ環基を形成する前にシトシン基のＮ4のアシル
化を行うことを特徴とする。
Description
【０００１】本発明は、式：
【化９】 （式中、Ｒはヒドロキシ保護基、−Ｐｇは保護基及びＢ
はヌクレオ塩基である）で示され、２'−ケト−１−
（３',５'−ジ−Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）ヌクレオシドとしても知られている中間体化合物の
製造方法に関する。本発明はさらに、式：
はヌクレオ塩基である）で示され、２'−ケト−１−
（３',５'−ジ−Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）ヌクレオシドとしても知られている中間体化合物の
製造方法に関する。本発明はさらに、式：
【化１０】 で示され、２,２'−アンヒドロ−１−（３',５'−ジ−
Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4−保護
ピリミジンとしても知られている中間体化合物に関す
る。詳細には、本発明は１−（２'−ケト−３',５'−ジ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4
−アセチルシトシン（Ｉ）及び２,２'−アンヒドロ−１
−（３',５'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−Ｎ4−アセチルシトシン（IV）の製造方法
に関する。本発明化合物は抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤と
して有用であり、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
シトシン（Ａｒａ−Ｃ）の中間体である。詳細には本発
明方法はヌクレオ塩基ＢのＮのためのアミノ保護基：−
Ｐｇを提供して、ついで該Ｎ位において三フッ化ホウ素
塩を形成するステップ；アシル基（Ｒ）を用いてアラビ
ノフラノシル基の３'−及び５'−ヒドロキシ位をブロッ
クし、さらに同時に２,２'−アンヒドロ基を形成するス
テップ；この２,２'−アンヒドロ基を加水分解して２'
−ヒドロキシド基とし、次にこの２'−ヒドロキシ基を
酸化して２'−ケト基とするステップを包含する。この
方法によると、２'−ケト基への反応が容易に良好な収
率で進行する。
Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4−保護
ピリミジンとしても知られている中間体化合物に関す
る。詳細には、本発明は１−（２'−ケト−３',５'−ジ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4
−アセチルシトシン（Ｉ）及び２,２'−アンヒドロ−１
−（３',５'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−Ｎ4−アセチルシトシン（IV）の製造方法
に関する。本発明化合物は抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤と
して有用であり、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
シトシン（Ａｒａ−Ｃ）の中間体である。詳細には本発
明方法はヌクレオ塩基ＢのＮのためのアミノ保護基：−
Ｐｇを提供して、ついで該Ｎ位において三フッ化ホウ素
塩を形成するステップ；アシル基（Ｒ）を用いてアラビ
ノフラノシル基の３'−及び５'−ヒドロキシ位をブロッ
クし、さらに同時に２,２'−アンヒドロ基を形成するス
テップ；この２,２'−アンヒドロ基を加水分解して２'
−ヒドロキシド基とし、次にこの２'−ヒドロキシ基を
酸化して２'−ケト基とするステップを包含する。この
方法によると、２'−ケト基への反応が容易に良好な収
率で進行する。
【０００２】２,２'−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）シトシン−Ｎ4−ヒドロテトラフルオ
ロホウ酸塩の製造は総括的にKondoらによって記載され
ている［J.Org.Chem.,42(17),2809-2812(1977)］。この
工程においては三フッ化ホウ素エチラート、無水酢酸及
びシチジンを加熱しながら一緒に反応させる。シチジン
のＮ4−位のＮ−アセチル保護は記載されていない。Kon
doらは、Kondoら(1977)の化合物（1a又は1b）と共にト
リエチルアミン無水酢酸を用いるKondoら(1977)の化合
物のＮ4アセチル誘導体の製造を記載している［J.Org.C
hem.,45,1577-1581(1980)］。この反応は２つのステッ
プにて完了する。
ビノフラノシル）シトシン−Ｎ4−ヒドロテトラフルオ
ロホウ酸塩の製造は総括的にKondoらによって記載され
ている［J.Org.Chem.,42(17),2809-2812(1977)］。この
工程においては三フッ化ホウ素エチラート、無水酢酸及
びシチジンを加熱しながら一緒に反応させる。シチジン
のＮ4−位のＮ−アセチル保護は記載されていない。Kon
doらは、Kondoら(1977)の化合物（1a又は1b）と共にト
リエチルアミン無水酢酸を用いるKondoら(1977)の化合
物のＮ4アセチル誘導体の製造を記載している［J.Org.C
hem.,45,1577-1581(1980)］。この反応は２つのステッ
プにて完了する。
【０００３】シチジンのＮ4位の保護はMarcuccicoらに
よって記載されている［Nucleosidesand Nucleotides,1
1(10),1695-1701(1992)］。無水酢酸又はアセチルハロ
ゲン化物をシチジンと反応させる。この反応とKondoら
(1980)の反応とを組み合わせることについての示唆はな
かった。Chwangらは２,２'−アンヒドロシチジン（２）
からのトリアセチルシトシン（４）の製造を記載してい
る［J.Med.Chem.,26,280-283(1983)］。Brodbeckらは、
Ｎ4−保護シチジンの製造を記載している［J.Org.Che
m.,35(10)、3552-3558(1970)］。Kondoらも２,２'−アン
ヒドロ基の２'−ヒドロキシ基への加水分解を記載して
いる［J.Org.Chem.,45,1577-1581(1980)］。
よって記載されている［Nucleosidesand Nucleotides,1
1(10),1695-1701(1992)］。無水酢酸又はアセチルハロ
ゲン化物をシチジンと反応させる。この反応とKondoら
(1980)の反応とを組み合わせることについての示唆はな
かった。Chwangらは２,２'−アンヒドロシチジン（２）
からのトリアセチルシトシン（４）の製造を記載してい
る［J.Med.Chem.,26,280-283(1983)］。Brodbeckらは、
Ｎ4−保護シチジンの製造を記載している［J.Org.Che
m.,35(10)、3552-3558(1970)］。Kondoらも２,２'−アン
ヒドロ基の２'−ヒドロキシ基への加水分解を記載して
いる［J.Org.Chem.,45,1577-1581(1980)］。
【０００４】Samanoらは、３'−及び５'−ヒドロキシ基
（Ｏ−トリエチル又はＯ−トシル）のための保護基を用
いて２'−ケトヌクレオシドを形成するためにDess-Mart
in試薬を利用することを開示している［J.Org.Chem.,5
5,5186-5188(1990)］。この引例によって解決されてい
ない問題はシチジンのＮ4アミノ基の保護の必要性であ
る。Hansskeらは保護されたＯ−位（Ｏ−トリチル）を
用いて、ヌクレオシド中でのヒドロキシ化合物からケト
基を形成する別の工程を記載している［Tet.Letters,24
(15),1589-1592(1983)］。HansskeらはＯ−保護リボヌ
クレオシド中のヒドロキシ基からケト基を形成する、さ
らにもう１つの工程を記載している［Tetrahedron,40
(1),125-135(1984)］。Cookらも２,２'−アンヒドロ基
について議論することなく、ケト基を形成するための酸
化反応を記載している［J.Am.Chem.Soc.,89,2697-2705
(1967)］。２'−ケト基を形成する酵素反応はRobinsら
に記載された様に公知である［J.Med.Chem.,35,2283-22
93(1992)］。
（Ｏ−トリエチル又はＯ−トシル）のための保護基を用
いて２'−ケトヌクレオシドを形成するためにDess-Mart
in試薬を利用することを開示している［J.Org.Chem.,5
5,5186-5188(1990)］。この引例によって解決されてい
ない問題はシチジンのＮ4アミノ基の保護の必要性であ
る。Hansskeらは保護されたＯ−位（Ｏ−トリチル）を
用いて、ヌクレオシド中でのヒドロキシ化合物からケト
基を形成する別の工程を記載している［Tet.Letters,24
(15),1589-1592(1983)］。HansskeらはＯ−保護リボヌ
クレオシド中のヒドロキシ基からケト基を形成する、さ
らにもう１つの工程を記載している［Tetrahedron,40
(1),125-135(1984)］。Cookらも２,２'−アンヒドロ基
について議論することなく、ケト基を形成するための酸
化反応を記載している［J.Am.Chem.Soc.,89,2697-2705
(1967)］。２'−ケト基を形成する酵素反応はRobinsら
に記載された様に公知である［J.Med.Chem.,35,2283-22
93(1992)］。
【０００５】従って本発明の目的は２,２'−アンヒドロ
−及び２'−ケト−１−（３',５'−ジ（−Ｏ−Ｒ）−β
−Ｄ−アラビノフラニシル）−Ｎ−Ｐｇ−ヌクレオシド
を良好な収率で製造する新規な工程を提供することであ
る。これらの目的及び他の目的は以下の記載を参照する
ことによりさらに明白になるだろう。
−及び２'−ケト−１−（３',５'−ジ（−Ｏ−Ｒ）−β
−Ｄ−アラビノフラニシル）−Ｎ−Ｐｇ−ヌクレオシド
を良好な収率で製造する新規な工程を提供することであ
る。これらの目的及び他の目的は以下の記載を参照する
ことによりさらに明白になるだろう。
【０００６】以下の定義は本願明細書を通して使用され
る種々の用語について述べている。「ハロ」という用語
はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２,２'−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、オクチル等の１個から８個の炭素原子の
直鎖及び分枝の脂肪族ラジカルを意味する。「置換アル
キル」という用語はヒドロキシ、ハロ及び（アルキル）
−Ｏ−から選択された１つ又はそれ以上の基によって置
換されたアルキル（トリフルオロメチル、２−メトキシ
エチル、３−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルなど）を
意味する。
る種々の用語について述べている。「ハロ」という用語
はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２,２'−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、オクチル等の１個から８個の炭素原子の
直鎖及び分枝の脂肪族ラジカルを意味する。「置換アル
キル」という用語はヒドロキシ、ハロ及び（アルキル）
−Ｏ−から選択された１つ又はそれ以上の基によって置
換されたアルキル（トリフルオロメチル、２−メトキシ
エチル、３−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルなど）を
意味する。
【０００７】本発明は式：
【化１１】 ［式中、Ｂは以下にに定義されるヌクレオ塩基環の窒素
原子によりテトラヒドロフラン環に結合した該ヌクレオ
塩基であり、−Ｐｇは保護基であり、Ｒは各々ヒドロキ
シ保護基である］で示される２'−ケトヌクレオシドの
製造方法であって、（ａ）式：
原子によりテトラヒドロフラン環に結合した該ヌクレオ
塩基であり、−Ｐｇは保護基であり、Ｒは各々ヒドロキ
シ保護基である］で示される２'−ケトヌクレオシドの
製造方法であって、（ａ）式：
【化１２】 で示される第１の中間体である２'−ヒドロキシヌクレ
オシドを溶媒中で保護基形成化合物と反応させて、式：
オシドを溶媒中で保護基形成化合物と反応させて、式：
【化１３】 で示される第２の保護された中間体を形成すること、
（ｂ）この第２の保護された中間体を三フッ化ホウ素及
び、無水物及びカルボニルハロゲン化物から成る群から
選択される反応化合物と反応させて式：
（ｂ）この第２の保護された中間体を三フッ化ホウ素及
び、無水物及びカルボニルハロゲン化物から成る群から
選択される反応化合物と反応させて式：
【化１４】 （式中、オキシドはテトラヒドロフラン環のアルファ位
とシトシンの２'位との間に存在し、アルファケト基と
置きかわっている）で示される第３の環状酸化物中間体
を形成すること、（ｃ）第３の環状オキシド中間体を水
中で塩基と反応させて式：
とシトシンの２'位との間に存在し、アルファケト基と
置きかわっている）で示される第３の環状酸化物中間体
を形成すること、（ｃ）第３の環状オキシド中間体を水
中で塩基と反応させて式：
【化１５】 で示される第４の２'−ヒドロキシ中間体を形成するこ
と、ついで、（ｄ）第４の２'−ヒドロキシ中間体を酸
化して２'−ケトヌクレオシドを製造することを包含す
る製造方法に関する。
と、ついで、（ｄ）第４の２'−ヒドロキシ中間体を酸
化して２'−ケトヌクレオシドを製造することを包含す
る製造方法に関する。
【０００８】Ｂは式：
【化１６】 （Ｒ1は水素、アルキル、置換アルキル及びハロからな
る群から選択され；Ｒ2は水素、アルキル及びハロから
なる群から選択される）からなる群から選択されるヌク
レオ塩基である。Ｂに対して上記の様に定義された後者
のヌクレオ塩基の場合においては、保護基−Ｐｇでヌク
レオ塩基を保護する必要がなく、得られる２'−ケトヌ
クレオシドは−Ｐｇを有していないだろう。
る群から選択され；Ｒ2は水素、アルキル及びハロから
なる群から選択される）からなる群から選択されるヌク
レオ塩基である。Ｂに対して上記の様に定義された後者
のヌクレオ塩基の場合においては、保護基−Ｐｇでヌク
レオ塩基を保護する必要がなく、得られる２'−ケトヌ
クレオシドは−Ｐｇを有していないだろう。
【０００９】上記の環状オキシド中間体の式においては
ヌクレオ塩基に結合するさらなる部位があることに気付
くだろう。この第３の結合はテトラヒドロフラン環に結
合している窒素原子に隣接する炭素原子を介した結合で
ある。この炭素原子は上記のカルボニル基を有している
炭素原子と同じである。この構造の例を式ＩＶの化合物
として後述する。
ヌクレオ塩基に結合するさらなる部位があることに気付
くだろう。この第３の結合はテトラヒドロフラン環に結
合している窒素原子に隣接する炭素原子を介した結合で
ある。この炭素原子は上記のカルボニル基を有している
炭素原子と同じである。この構造の例を式ＩＶの化合物
として後述する。
【００１０】本発明工程の好ましい態様においては、ヌ
クレオ塩基誘導体は式：
クレオ塩基誘導体は式：
【化１７】 （式中、Ｗはアセチルである）で示される。２−ケト基
（Ｂ）と共に使用可能な他のモノ環状基は例えばウラシ
ル、チミジン及び５−ヨードウラシルである。
（Ｂ）と共に使用可能な他のモノ環状基は例えばウラシ
ル、チミジン及び５−ヨードウラシルである。
【００１１】本明細書中、式中で−Ｐｇで示される保護
基は、保護しなければ化学合成の途中で反応するかもし
れないアミノ基又はヒドロキシ基を保護するために、合
成工程の間中、意図的に挿入されて、次に合成のその後
の段階で除去される基を示す。その様な保護基の形成及
び除去についての多数の反応が多数の標準的な文献に記
載されており、その文献には例えば「Protective Group
s in Organic Chemistry」，Plenum Press,(ロンドン及
びニューヨーク、1973）；「Greene,Th.W.,「Protectin
g Groups in Organic Synthesis」，Wiley,（ニューヨ
ーク、1981）；及び「The Peptides」，Vol.I,Schrooed
er及びLubke,Academic Press,（ロンドン及びニューヨ
ーク，1965）がある。穏やかな条件下で選択的に除去可
能なアシル基［ホルミル基、１位が置換されている、２
個から８個の炭素原子の低級アルカノイル基（トリフル
オロアセチルなど）、所望によりに置換されていること
もあるベンゾイル基など］を用いるのが普通である。保
護基−Ｐｇはアセチル基であるのが好ましい。ベンゾイ
ル基も通常使用される。
基は、保護しなければ化学合成の途中で反応するかもし
れないアミノ基又はヒドロキシ基を保護するために、合
成工程の間中、意図的に挿入されて、次に合成のその後
の段階で除去される基を示す。その様な保護基の形成及
び除去についての多数の反応が多数の標準的な文献に記
載されており、その文献には例えば「Protective Group
s in Organic Chemistry」，Plenum Press,(ロンドン及
びニューヨーク、1973）；「Greene,Th.W.,「Protectin
g Groups in Organic Synthesis」，Wiley,（ニューヨ
ーク、1981）；及び「The Peptides」，Vol.I,Schrooed
er及びLubke,Academic Press,（ロンドン及びニューヨ
ーク，1965）がある。穏やかな条件下で選択的に除去可
能なアシル基［ホルミル基、１位が置換されている、２
個から８個の炭素原子の低級アルカノイル基（トリフル
オロアセチルなど）、所望によりに置換されていること
もあるベンゾイル基など］を用いるのが普通である。保
護基−Ｐｇはアセチル基であるのが好ましい。ベンゾイ
ル基も通常使用される。
【００１２】本発明において使用される中間体は、３'
−及び５'−ヒドロキシ基がヌクレオ塩基との反応から
保護されていなければならないか又はある方法で分解さ
れなければならない様な性質を有している。ヒドロキシ
保護基Ｒはアミノ保護ヌクレオシド中間体を環状オキシ
ド中間体へと変換する際に用いられる無水物又はカルボ
ニルハロゲン化物から誘導される。効率的にヒドロキシ
基上に位置することができ、反応が完了した時には容易
に除去できる基を選択することに化学者は慣れている。
そのＲ−基は穏やかな条件下で選択的に除去可能なアシ
ル基［例えば、ホルミル基、又は１−位が所望により置
換されていてもよい、２個から８個の炭素原子の低級ア
ルカノイル基（トリフルオロアセチルなど）］である。
その様な適切なアシル基は標準的なテキストブック［Pr
otective Groups in Organic Chemistry，McOmie編、Pl
enum Press,ニューヨーク、（1972）の第３章；及びPro
tective Groups in Organic Synthesis，Greene,John W
iley & Sons,ニューヨーク、（1981）の第２章など］に
記載されている。例えばヒドロキシ保護基には、ホルミ
ル、アセチル、２−クロロアセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイル、トリフェニルアセチル、トリフルオロアセチ
ル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチル、フェノ
キシアセチル、イソブチリル、エトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルなどがある。その様な基は、対
応する酸無水物又は酸ハロゲン化物を使用する時に導入
される。上記の様に、第２の保護されたヌクレオシド中
間体を環状のオキシド中間体へと転換するのにとって、
アセチルが好ましいＲ−基であり、無水酢酸が好ましい
試薬である。
−及び５'−ヒドロキシ基がヌクレオ塩基との反応から
保護されていなければならないか又はある方法で分解さ
れなければならない様な性質を有している。ヒドロキシ
保護基Ｒはアミノ保護ヌクレオシド中間体を環状オキシ
ド中間体へと変換する際に用いられる無水物又はカルボ
ニルハロゲン化物から誘導される。効率的にヒドロキシ
基上に位置することができ、反応が完了した時には容易
に除去できる基を選択することに化学者は慣れている。
そのＲ−基は穏やかな条件下で選択的に除去可能なアシ
ル基［例えば、ホルミル基、又は１−位が所望により置
換されていてもよい、２個から８個の炭素原子の低級ア
ルカノイル基（トリフルオロアセチルなど）］である。
その様な適切なアシル基は標準的なテキストブック［Pr
otective Groups in Organic Chemistry，McOmie編、Pl
enum Press,ニューヨーク、（1972）の第３章；及びPro
tective Groups in Organic Synthesis，Greene,John W
iley & Sons,ニューヨーク、（1981）の第２章など］に
記載されている。例えばヒドロキシ保護基には、ホルミ
ル、アセチル、２−クロロアセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイル、トリフェニルアセチル、トリフルオロアセチ
ル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチル、フェノ
キシアセチル、イソブチリル、エトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルなどがある。その様な基は、対
応する酸無水物又は酸ハロゲン化物を使用する時に導入
される。上記の様に、第２の保護されたヌクレオシド中
間体を環状のオキシド中間体へと転換するのにとって、
アセチルが好ましいＲ−基であり、無水酢酸が好ましい
試薬である。
【００１３】ヌクレオ塩基Ｂはステップ（ａ）におい
て、さらなる反応の前に保護されている。アセチル基は
メタノールなどの溶媒中、無水酢酸を用いて導入するの
が好ましい。反応温度は約５０°から１００℃の間（そ
の混合物の還流温度まで）である。ステップ（ｂ）にお
いて、好ましくは非反応性溶媒であるアセトニトリル
中、三フッ化ホウ素及び、無水物及びカルボニルハロゲ
ン化物からなる群から選択される化合物を用いて２,２'
−アンヒドロ基を形成する。同時にアラビノフラノシル
基の３'−及び５'−位を通常は０−アセチル基を用いて
保護する。この反応温度は約５０°から１００℃の間
（その混合物の還流温度まで）である。
て、さらなる反応の前に保護されている。アセチル基は
メタノールなどの溶媒中、無水酢酸を用いて導入するの
が好ましい。反応温度は約５０°から１００℃の間（そ
の混合物の還流温度まで）である。ステップ（ｂ）にお
いて、好ましくは非反応性溶媒であるアセトニトリル
中、三フッ化ホウ素及び、無水物及びカルボニルハロゲ
ン化物からなる群から選択される化合物を用いて２,２'
−アンヒドロ基を形成する。同時にアラビノフラノシル
基の３'−及び５'−位を通常は０−アセチル基を用いて
保護する。この反応温度は約５０°から１００℃の間
（その混合物の還流温度まで）である。
【００１４】ステップ（ｃ）において、塩基を用いる水
性の加水分解反応によって２,２'−アンヒドロ基をヒド
ロキシド基へ転換する。この塩基は重炭酸ナトリウムな
どの無機塩基が好ましい。反応温度は０°から５°の間
が好ましい。ステップ（ｄ）においては通常の反応を用
いて２−ヒドロキシ基を酸化する。ジメチルスルホキシ
ド中の無水酢酸又はDess−Martin試薬（1,1,1−トリス
（アセチルオキシ）−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンジオド
キシオール（benziodoxol）−３（1H）−オン）を用い
るのが好ましい。Dess−Martin反応は０°から30°の間
で行う。無水酢酸反応は０°から30°の間で行うのが好
ましい。
性の加水分解反応によって２,２'−アンヒドロ基をヒド
ロキシド基へ転換する。この塩基は重炭酸ナトリウムな
どの無機塩基が好ましい。反応温度は０°から５°の間
が好ましい。ステップ（ｄ）においては通常の反応を用
いて２−ヒドロキシ基を酸化する。ジメチルスルホキシ
ド中の無水酢酸又はDess−Martin試薬（1,1,1−トリス
（アセチルオキシ）−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンジオド
キシオール（benziodoxol）−３（1H）−オン）を用い
るのが好ましい。Dess−Martin反応は０°から30°の間
で行う。無水酢酸反応は０°から30°の間で行うのが好
ましい。
【００１５】本発明はまた、式：
【化１８】 （式中、Ｒ及びＰｇは既に定義した通りである）で示さ
れる中間体（IV）に関する。Ｒ及びＰｇはアセチル基で
あるのが最も好ましい。
れる中間体（IV）に関する。Ｒ及びＰｇはアセチル基で
あるのが最も好ましい。
【００１６】本発明の好ましい合成経路は：
【化１９】 （式中、Ａｃはアセチルである）である。２'−ヒドロ
キシ及び２'−ケトシトシンの間の２,２'−アンヒドロ
環基を形成する前にステップ（ａ）においてシトシン基
のＮ4のアシル化を行うと、２,２'−アンヒドロ環基形
成後にＮ4−アシル化を行うよりもずっと収率が良いこ
とを発見した。アセチル化を最初に行うことによって、
３つのステップのシチジンからのＮ4，Ｏ3'，Ｏ5'−ト
リアセチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（Ｉ）の収率は４９％に達した。これは、閉環後のアセ
チル化によって得られる収率（全体で２２％）（Kondo
1980）の２倍以上である。ステップ（ｄ）における２'
−ヒドロキシアラビノ誘導体（Ｖ）の酸化は不自然な配
置にあり、２'−ケト誘導体（Ｉ）を提供する。
キシ及び２'−ケトシトシンの間の２,２'−アンヒドロ
環基を形成する前にステップ（ａ）においてシトシン基
のＮ4のアシル化を行うと、２,２'−アンヒドロ環基形
成後にＮ4−アシル化を行うよりもずっと収率が良いこ
とを発見した。アセチル化を最初に行うことによって、
３つのステップのシチジンからのＮ4，Ｏ3'，Ｏ5'−ト
リアセチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン
（Ｉ）の収率は４９％に達した。これは、閉環後のアセ
チル化によって得られる収率（全体で２２％）（Kondo
1980）の２倍以上である。ステップ（ｄ）における２'
−ヒドロキシアラビノ誘導体（Ｖ）の酸化は不自然な配
置にあり、２'−ケト誘導体（Ｉ）を提供する。
【００１７】実施例１ ステップ１
【化２０】 Marcuccioらの手順を用いた［Nucleosides and Nucleot
ides,11,1695-1701（1992）］ シチジン（3.000g，12.33mmol）を、撹拌機及びコンデ
ンサーが備え付けられた、乾いた、窒素でフラッシュし
たフラスコに入れた。それをメタノール（40mL）中に溶
解し、加熱還流した。滴加ロートによって無水酢酸（1
1.6mL，12.6g，124mmol）を２時間かけて加えた。この
反応混合物をさらに１時間還流した。次に反応混合物を
０°まで冷却し、ついで濾過し、アセチル保護生成物
（3.114g，89％）を無色の結晶性固体として得た。ＩＲ
（ニート）3473，3265，1718，1643，1491 cm-1；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ 10.89（ｓ，１Ｈ），8.43
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈｚ），7.19（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5
Ｈｚ），5.78（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝2.6Ｈｚ），5.49（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝4.7Ｈｚ），5.17（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝5.0Ｈ
ｚ），5.06（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝4.7Ｈｚ），3.99（ｓ，２
Ｈ），3.90（ｓ，１Ｈ），3.65（m，２Ｈ），2.10
（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ 171.1，16
2.3，154.7，145.4，95.2，90.2，84.2，74.5，68.7，5
9.9，２４．４。 分析値（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ6として） 計算値：Ｃ，46.32；Ｈ，5.30；Ｎ，14.73； 実測値：Ｃ，46.02；Ｈ，5.48；Ｎ，14.56。
ides,11,1695-1701（1992）］ シチジン（3.000g，12.33mmol）を、撹拌機及びコンデ
ンサーが備え付けられた、乾いた、窒素でフラッシュし
たフラスコに入れた。それをメタノール（40mL）中に溶
解し、加熱還流した。滴加ロートによって無水酢酸（1
1.6mL，12.6g，124mmol）を２時間かけて加えた。この
反応混合物をさらに１時間還流した。次に反応混合物を
０°まで冷却し、ついで濾過し、アセチル保護生成物
（3.114g，89％）を無色の結晶性固体として得た。ＩＲ
（ニート）3473，3265，1718，1643，1491 cm-1；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ 10.89（ｓ，１Ｈ），8.43
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈｚ），7.19（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5
Ｈｚ），5.78（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝2.6Ｈｚ），5.49（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝4.7Ｈｚ），5.17（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝5.0Ｈ
ｚ），5.06（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝4.7Ｈｚ），3.99（ｓ，２
Ｈ），3.90（ｓ，１Ｈ），3.65（m，２Ｈ），2.10
（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ 171.1，16
2.3，154.7，145.4，95.2，90.2，84.2，74.5，68.7，5
9.9，２４．４。 分析値（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ6として） 計算値：Ｃ，46.32；Ｈ，5.30；Ｎ，14.73； 実測値：Ｃ，46.02；Ｈ，5.48；Ｎ，14.56。
【００１８】ステップ２
【化２１】 Ｎ4−アセチルシチジン（III）を、コンデンサー、撹拌
機及び滴加ロートが備え付けられた、乾いた、窒素でフ
ラッシュしたフラスコに入れた。この基質をアセトニト
リル（75mL）中に溶解した。次に三フッ化ホウ素エチラ
ート（3.8mL,4.3g,31mmol）を加えた。反応混合物を加
熱還流し、滴加ロートによって無水酢酸を滴加した。１
時間後に反応混合物を濃縮して油とし、ジエチルエーテ
ル（75mL）／イソプロピルアルコール（50mL）でトリチ
ュレートして生成物（3.055g,68％）を白色の粉末とし
て得た。ＩＲ（ニート）1747，1652，1569，1469，1228
cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ 11.73（ｓ，１
Ｈ），9.00（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.3Ｈｚ），8.14（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝7.3Ｈｚ），6.86（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.2Ｈｚ），
5.91（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.2Ｈｚ），5.48（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝2.4Ｈｚ），4.75（ｍ，１Ｈ），4.19（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝12.6，5.1Ｈｚ），3.96（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.6，
2.9Ｈｚ），2.25（ｓ，３Ｈ），2.12（ｓ，３Ｈ），1.8
2（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲδ 172.7，171.0，170.9，1
66.4，160.6，148.3，106.1，93.4，89.8，85.1，77.
6，64.6，26.0，21.8，21.3；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ 35
2，309，155，152，135，１１９。 分析値（Ｃ15Ｈ18Ｎ3Ｏ7Ｆ4Ｂとして） 計算値：Ｃ，41.03；Ｈ，4.13；Ｎ，9.57； 実測値：Ｃ，40.65；Ｈ，4.18；Ｎ，9.58。
機及び滴加ロートが備え付けられた、乾いた、窒素でフ
ラッシュしたフラスコに入れた。この基質をアセトニト
リル（75mL）中に溶解した。次に三フッ化ホウ素エチラ
ート（3.8mL,4.3g,31mmol）を加えた。反応混合物を加
熱還流し、滴加ロートによって無水酢酸を滴加した。１
時間後に反応混合物を濃縮して油とし、ジエチルエーテ
ル（75mL）／イソプロピルアルコール（50mL）でトリチ
ュレートして生成物（3.055g,68％）を白色の粉末とし
て得た。ＩＲ（ニート）1747，1652，1569，1469，1228
cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ 11.73（ｓ，１
Ｈ），9.00（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.3Ｈｚ），8.14（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝7.3Ｈｚ），6.86（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.2Ｈｚ），
5.91（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝6.2Ｈｚ），5.48（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝2.4Ｈｚ），4.75（ｍ，１Ｈ），4.19（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝12.6，5.1Ｈｚ），3.96（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝12.6，
2.9Ｈｚ），2.25（ｓ，３Ｈ），2.12（ｓ，３Ｈ），1.8
2（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲδ 172.7，171.0，170.9，1
66.4，160.6，148.3，106.1，93.4，89.8，85.1，77.
6，64.6，26.0，21.8，21.3；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ 35
2，309，155，152，135，１１９。 分析値（Ｃ15Ｈ18Ｎ3Ｏ7Ｆ4Ｂとして） 計算値：Ｃ，41.03；Ｈ，4.13；Ｎ，9.57； 実測値：Ｃ，40.65；Ｈ，4.18；Ｎ，9.58。
【００１９】実施例２
【化２２】 トリアセチルアンヒドロ−基質IV（0.695g，1.97mmol）
を乾いた、窒素でフラッシュしたフラスコに入れて、重
炭酸ナトリウム水溶液（14mL中の0.239g，2.9mmol）に
溶解した。反応を１７時間行った後、濾過して生成物
（0.586g，81％）を白色粉末として得た。ＩＲ（ニー
ト）3306，1722，1658，1613，1493，1249 cm-1；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 10.87（ｓ，１Ｈ），7.96
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈｚ），7.21（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5
Ｈｚ），6.05（ｍ，２Ｈ），4.93（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝1.5
Ｈｚ），4.38（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝11.3，7.3Ｈｚ），4.2
2（ｍ，３Ｈ），2.09（ｓ，６Ｈ），2.04（ｓ，３
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 172.1，171.4，17
0.8，163.5，155.5，147.7，95.7，88.4，81.5，79.6，
72.7，64.3，25.5，21.8，21.7；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
370（Ｍ＋），309，155，135，119。 分析値(Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ8として） 計算値：Ｃ，48.78；Ｈ，5.18；Ｎ，11.38； 実測値：Ｃ，45.04；Ｈ，4.99；Ｎ，１０．７３。
を乾いた、窒素でフラッシュしたフラスコに入れて、重
炭酸ナトリウム水溶液（14mL中の0.239g，2.9mmol）に
溶解した。反応を１７時間行った後、濾過して生成物
（0.586g，81％）を白色粉末として得た。ＩＲ（ニー
ト）3306，1722，1658，1613，1493，1249 cm-1；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 10.87（ｓ，１Ｈ），7.96
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈｚ），7.21（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5
Ｈｚ），6.05（ｍ，２Ｈ），4.93（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝1.5
Ｈｚ），4.38（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝11.3，7.3Ｈｚ），4.2
2（ｍ，３Ｈ），2.09（ｓ，６Ｈ），2.04（ｓ，３
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 172.1，171.4，17
0.8，163.5，155.5，147.7，95.7，88.4，81.5，79.6，
72.7，64.3，25.5，21.8，21.7；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
370（Ｍ＋），309，155，135，119。 分析値(Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ8として） 計算値：Ｃ，48.78；Ｈ，5.18；Ｎ，11.38； 実測値：Ｃ，45.04；Ｈ，4.99；Ｎ，１０．７３。
【００２０】実施例３
【化２３】 ２’−ヒドロキシ−トリアセチル−基質（Ｖ）（0.325
g，0.88mmol）を乾いた、窒素でフラッシュしたフラス
コに入れて、アセトニトリル（５mL）に溶解した。次に
Dess−Martin試薬（0.560g，1.32mmol）を迅速に撹拌し
ている混合物に加えた。反応を７２時間行った後、真空
濃縮してさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル中の５％イソプロピルアルコール）にかけ
て生成物（0.205g，63％）を無色の結晶性固体として得
た。ＩＲ（ニート）1742，1670，1479，1325，1053 cm
-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2） δ 9.84（ｓ，１Ｈ），
7.71（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈｚ），7.48（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝7.5Ｈｚ），5.41（ｓ，１Ｈ），5.12（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝6Ｈｚ），4.46（２Ｈ，ｍ），4.34（１Ｈ，ｍ），2.2
1（３Ｈ，ｓ），2.14（３Ｈ，ｓ），2.04（３Ｈ，
ｓ）；13Ｃ ＮＭＲδ 200.4，171.1，170.9，170.8，16
4.9，155.1，149.2，97.9，87.5，79.2，72.4，64.7，2
5.1，20.8，20.4。 分析値(Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ8・Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，46.88；Ｈ，4.97；Ｎ，10.90； 実測値：Ｃ，46.66；Ｈ，4.77；Ｎ，10.18。 Dess−Martin試薬を用いるのが好ましい。
g，0.88mmol）を乾いた、窒素でフラッシュしたフラス
コに入れて、アセトニトリル（５mL）に溶解した。次に
Dess−Martin試薬（0.560g，1.32mmol）を迅速に撹拌し
ている混合物に加えた。反応を７２時間行った後、真空
濃縮してさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル中の５％イソプロピルアルコール）にかけ
て生成物（0.205g，63％）を無色の結晶性固体として得
た。ＩＲ（ニート）1742，1670，1479，1325，1053 cm
-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2） δ 9.84（ｓ，１Ｈ），
7.71（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈｚ），7.48（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝7.5Ｈｚ），5.41（ｓ，１Ｈ），5.12（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝6Ｈｚ），4.46（２Ｈ，ｍ），4.34（１Ｈ，ｍ），2.2
1（３Ｈ，ｓ），2.14（３Ｈ，ｓ），2.04（３Ｈ，
ｓ）；13Ｃ ＮＭＲδ 200.4，171.1，170.9，170.8，16
4.9，155.1，149.2，97.9，87.5，79.2，72.4，64.7，2
5.1，20.8，20.4。 分析値(Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ8・Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，46.88；Ｈ，4.97；Ｎ，10.90； 実測値：Ｃ，46.66；Ｈ，4.77；Ｎ，10.18。 Dess−Martin試薬を用いるのが好ましい。
【００２１】実施例４
【化２４】 ２５mLの丸底フラスコにジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）（６mL）及び無水酢酸（６mL，〜６mmol）を入れ
た。この反応混合物を３０分間撹拌した。実施例２の化
合物（Ｖ）を反応混合物（0.50g，1.4mmol）に加えた。
反応混合物を１晩撹拌した。抽出のために水（１０mL）
及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０mL）を加えた。有
機層と水層を分けた。有機層を水（２×１０mL）で洗浄
した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
酢酸エチルを有機層から除去して油を生成した。この生
成物（Ｉ）を２回トルエン（１０mL）を加えてそのトル
エンを蒸発することによって精製し、白色固体を生成し
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、重量比約60：40の
生成物（Ｉ）及び２'−ケト水和物である２つの化合物
の混合物を示していた。生成物（Ｉ）はクロマトグラフ
ィーによって精製できる。以上の記載は本発明の単なる
例示であって、本発明は特許請求の範囲によってのみ限
定されなければならない。
Ｏ）（６mL）及び無水酢酸（６mL，〜６mmol）を入れ
た。この反応混合物を３０分間撹拌した。実施例２の化
合物（Ｖ）を反応混合物（0.50g，1.4mmol）に加えた。
反応混合物を１晩撹拌した。抽出のために水（１０mL）
及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０mL）を加えた。有
機層と水層を分けた。有機層を水（２×１０mL）で洗浄
した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
酢酸エチルを有機層から除去して油を生成した。この生
成物（Ｉ）を２回トルエン（１０mL）を加えてそのトル
エンを蒸発することによって精製し、白色固体を生成し
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、重量比約60：40の
生成物（Ｉ）及び２'−ケト水和物である２つの化合物
の混合物を示していた。生成物（Ｉ）はクロマトグラフ
ィーによって精製できる。以上の記載は本発明の単なる
例示であって、本発明は特許請求の範囲によってのみ限
定されなければならない。
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｂは 【化２】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、置換アルキル及びハロ
からなる群から選択され；Ｒ2は水素、アルキル及びハ
ロからなる群から選択される）からなる群から選択され
るヌクレオ塩基であり、−Ｐｇは保護基であり、及びＲ
は各々ヒドロキシ保護基であり、オキシドはテトラヒド
ロフラン環のアルファ位とシトシンの２'−位との間に
存在する］で示される環状オキシド中間体の製造方法で
あって、（ａ）式： 【化３】 （式中、Ｂは既に定義した通りである）で示される第１
の中間体である２'−ヒドロキシヌクレオシドを溶媒中
で保護基形成化合物と反応させて、式： 【化４】 （式中、−Ｐｇは既に定義した通りである）で示される
第２の保護された中間体を形成し、（ｂ）第２の保護さ
れた中間体を三フッ化ホウ素及び、無水物及びカルボニ
ルハロゲン化物からなる群から選択される反応化合物と
反応させて環状オキシド中間体を形成させることを包含
する製造方法。 - 【請求項２】 式： 【化５】 ［式中、Ｂは式： 【化６】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、置換アルキル及びハロ
からなる群から選択され；Ｒ2は水素、アルキル及びハ
ロからなる群から選択される）からなる群から選択され
るヌクレオ塩基環の窒素原子によりテトラヒドロフラン
環に結合した該ヌクレオ塩基であり、−Ｐｇは保護基で
あり、Ｒは各々ヒドロキシ保護基である］で示される
２'−ケトヌクレオシド中間体の製造方法であって、
（ｃ）式： 【化７】 （式中、Ｂ、−Ｐｇ及びＲは既に定義した通りであり、
オキシドはテトラヒドロフラン環のアルファ位とシトシ
ンの２'位との間に存在する）で示される環状オキシド
中間体を水中で塩基と反応させて、式： 【化８】 で示される２'−ヒドロキシ中間体を形成させ、つい
で、（ｄ）該２'−ヒドロキシ中間体を酸化して２'−ケ
トヌクレオシドを製造することを包含する製造方法。 - 【請求項３】 （ｉ）請求項１の工程を行うこと、及び
次に（ii）請求項２の工程を行うことを包含する２'−
ケトヌクレオシド中間体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40956895A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| US409568 | 1995-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08269082A true JPH08269082A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=23621069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8062930A Withdrawn JPH08269082A (ja) | 1995-03-24 | 1996-03-19 | ２，２’−アンヒドロ−及び２’−ケト−１−（３’，５’−ジ−Ｏ−保護−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5808047A (ja) |
| EP (1) | EP0735045A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08269082A (ja) |
| CA (1) | CA2171518A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6376470B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1996
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