JPH08231503A - ７−アロイル−１ｈ−インドール誘導体 - Google Patents
７−アロイル−１ｈ−インドール誘導体Info
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- JPH08231503A JPH08231503A JP8011211A JP1121196A JPH08231503A JP H08231503 A JPH08231503 A JP H08231503A JP 8011211 A JP8011211 A JP 8011211A JP 1121196 A JP1121196 A JP 1121196A JP H08231503 A JPH08231503 A JP H08231503A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベン
ゼンブタン酸およびそのエステルを製造するための新規
で有用な中間体を開発すること。 【解決手段】 次式 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または低級アル
キル基から選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、または
低級アルコキシ基から選ばれ；ＺはＮＲ1 Ｒ2 （式中、
Ｒ1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、また
は隣接する窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル
基、１−ピペリジニル基、もしくは４−モルホリニル基
から選ばれる複素環式アミンを形成してもよい）、ＣＨ
（ＣＯ2 Ｒ3 ）2 （式中、Ｒ3 は水素原子または低級ア
ルキル基である）またはＣＨ2 ＣＯ2 Ｈから選ばれ；そ
してｎは１または２である）を有する群から選ばれる化
合物。
ゼンブタン酸およびそのエステルを製造するための新規
で有用な中間体を開発すること。 【解決手段】 次式 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または低級アル
キル基から選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、または
低級アルコキシ基から選ばれ；ＺはＮＲ1 Ｒ2 （式中、
Ｒ1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、また
は隣接する窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル
基、１−ピペリジニル基、もしくは４−モルホリニル基
から選ばれる複素環式アミンを形成してもよい）、ＣＨ
（ＣＯ2 Ｒ3 ）2 （式中、Ｒ3 は水素原子または低級ア
ルキル基である）またはＣＨ2 ＣＯ2 Ｈから選ばれ；そ
してｎは１または２である）を有する群から選ばれる化
合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は生存動物の痛みおよ
び炎症を治療するための薬剤として有用な新規な２−ア
ミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼンブタン酸を製
造するのに用いられる新規な中間体に関する。
び炎症を治療するための薬剤として有用な新規な２−ア
ミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼンブタン酸を製
造するのに用いられる新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−アミノ−３−アロイル−ベンゼン酢
酸、それらのエステルおよび金属塩が抗炎症活性をもつ
ことは米国特許第４，０４５，５７６号明細書に、また
抗炎症活性および鎮痛活性をもつことはエル・エフ・サ
ンシリオらにより“試薬と作用”、７／１巻（１９７７
年）（ビルカウエル・フェルラーク、スイス国バーゼ
ル）に示されている。これらの化合物はアルカン酸鎖上
にケト基をもたない。
酸、それらのエステルおよび金属塩が抗炎症活性をもつ
ことは米国特許第４，０４５，５７６号明細書に、また
抗炎症活性および鎮痛活性をもつことはエル・エフ・サ
ンシリオらにより“試薬と作用”、７／１巻（１９７７
年）（ビルカウエル・フェルラーク、スイス国バーゼ
ル）に示されている。これらの化合物はアルカン酸鎖上
にケト基をもたない。
【０００３】３−アロイル−γ−オキソベンゼンブタン
酸は抗炎症および鎮痛活性をもつことが米国特許第３，
７８４，７０１号明細書に示されている。これらの化合
物は本発明の化合物がもつような第１ベンゼン環上の２
−アミノ基をもたない。
酸は抗炎症および鎮痛活性をもつことが米国特許第３，
７８４，７０１号明細書に示されている。これらの化合
物は本発明の化合物がもつような第１ベンゼン環上の２
−アミノ基をもたない。
【０００４】
【発明の構成】本発明の新規な７−アロイル−１Ｈ−イ
ンドール誘導体は次式の構造をもつ。
ンドール誘導体は次式の構造をもつ。
【０００５】
【化２】 式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキ
ル基から選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、または低
級アルコキシ基から選ばれ；ＺはＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ
1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、または
隣接する窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル基、
１−ピペリジニル基、もしくは４−モルホリニル基から
選ばれる複素環式アミンを形成してもよい）、ＣＨ（Ｃ
Ｏ2 Ｒ3 ）2 （式中、Ｒ3 は水素原子または低級アルキ
ル基である）またはＣＨ2 ＣＯ2 Ｈから選ばれ；そして
ｎは１または２である。
ル基から選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、または低
級アルコキシ基から選ばれ；ＺはＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ
1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、または
隣接する窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル基、
１−ピペリジニル基、もしくは４−モルホリニル基から
選ばれる複素環式アミンを形成してもよい）、ＣＨ（Ｃ
Ｏ2 Ｒ3 ）2 （式中、Ｒ3 は水素原子または低級アルキ
ル基である）またはＣＨ2 ＣＯ2 Ｈから選ばれ；そして
ｎは１または２である。
【０００６】上記発明化合物は、下記の式で表わされる
新規な２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼン
ブタン酸の製造に用いる中間体として有用である。
新規な２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼン
ブタン酸の製造に用いる中間体として有用である。
【０００７】
【化３】 式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル
基から選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオ
ルメチル基から選ばれ；ｎは１または２であり；Ｒは
Ｈ、低級アルキル基または薬剤学的に受容できる陽イオ
ンである。
基から選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオ
ルメチル基から選ばれ；ｎは１または２であり；Ｒは
Ｈ、低級アルキル基または薬剤学的に受容できる陽イオ
ンである。
【０００８】各記号の詳細な定義およびその式におい
て、またそれらが本明細書および特許請求の範囲のいず
れかに現れる際，各語は下記の意味をもつ。
て、またそれらが本明細書および特許請求の範囲のいず
れかに現れる際，各語は下記の意味をもつ。
【０００９】ここで用いる“低級アルキル”という語は
特に指示しない限り８個までの炭素原子を含む直鎖およ
び分枝鎖の基を含み、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミ
ル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル
基などにより例示される。“低級アルコキシ”という語
は−Ｏ−低級アルキルの式をもつ。
特に指示しない限り８個までの炭素原子を含む直鎖およ
び分枝鎖の基を含み、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミ
ル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル
基などにより例示される。“低級アルコキシ”という語
は−Ｏ−低級アルキルの式をもつ。
【００１０】ここで用いる“ハロ”または“ハロゲン”
という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好
ましくはハロゲンは塩素または臭素である。
という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好
ましくはハロゲンは塩素または臭素である。
【００１１】“薬剤学的に受容できる陽イオン”という
語にはたとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛、アルミニウム、銅、およびこれらが
現れる場合にこれらと共に形成される塩の水化物が含ま
れる。
語にはたとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛、アルミニウム、銅、およびこれらが
現れる場合にこれらと共に形成される塩の水化物が含ま
れる。
【００１２】式Ｉの化合物は炎症および痛みの抑制、な
らびに血小板凝集の阻止に有用である。
らびに血小板凝集の阻止に有用である。
【００１３】式Ｉで示される新規化合物の抗炎症薬とし
ての有用性はエバンスブルー−カラギーナン胸膜拡散ア
ッセイ法（エル・エフ・サンシリオ、ジエイ・ファルマ
コロ・エクス・テラ（Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＥＸ
Ｐ．ＴＨＥＲ．）１６８、１９９−２０４（１９６
９））の変法、およびアジュバント誘発関節炎法（デイ
ー・ティー・ワルツら、ジェイ・ファルマコロ・エクス
・テラ・（Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲ．）
１７８、２２３−２３１（１９７１））の変法により測
定された。試験法の記述については下記の薬理の部分を
参照されたい。
ての有用性はエバンスブルー−カラギーナン胸膜拡散ア
ッセイ法（エル・エフ・サンシリオ、ジエイ・ファルマ
コロ・エクス・テラ（Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＥＸ
Ｐ．ＴＨＥＲ．）１６８、１９９−２０４（１９６
９））の変法、およびアジュバント誘発関節炎法（デイ
ー・ティー・ワルツら、ジェイ・ファルマコロ・エクス
・テラ・（Ｊ．ＰＨＡＲＭＡＣ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲ．）
１７８、２２３−２３１（１９７１））の変法により測
定された。試験法の記述については下記の薬理の部分を
参照されたい。
【００１４】式Ｉの化合物の鎮痛薬としての有用性はコ
リエルらの方法（ジェイ・ブル・ファルマシ・ケモテラ
・（Ｊ．ＢＲ．ＰＨＡＲＭＡＣ．ＣＨＥＭＯＴＨＥ
Ｒ．）３２、２９５−３１０（１９６８））の変法によ
り測定された。
リエルらの方法（ジェイ・ブル・ファルマシ・ケモテラ
・（Ｊ．ＢＲ．ＰＨＡＲＭＡＣ．ＣＨＥＭＯＴＨＥ
Ｒ．）３２、２９５−３１０（１９６８））の変法によ
り測定された。
【００１５】式Ｉの化合物の製造に用いられる本発明の
新規な中間体は下記の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合
物からなる。
新規な中間体は下記の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合
物からなる。
【００１６】
【化４】 これらの式中ＸおよびＹは先に定義されたものであり；
Ｒ1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になった場合は１−ピロリ
ジニル基、１−ピペリジニル基または４−モルホリニル
基から選ばれる複素環式アミンを形成してもよく；Ｒ4
は水素原子、低級アルキル基、またはナトリウム、カリ
ウム、バリウムもしくはカルシウムから選ばれる金属陽
イオンから選ばれる。
Ｒ1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になった場合は１−ピロリ
ジニル基、１−ピペリジニル基または４−モルホリニル
基から選ばれる複素環式アミンを形成してもよく；Ｒ4
は水素原子、低級アルキル基、またはナトリウム、カリ
ウム、バリウムもしくはカルシウムから選ばれる金属陽
イオンから選ばれる。
【００１７】式Ｉの化合物は米国特許第４，０４５，５
７６号明細書に記載された２−アミノ−３−ベンゾイル
−ベンゼン酢酸の薬理学的に活性な抗炎症鎮痛性前駆薬
物であり、それ自体が上記ベンゼン酢酸よりも遅延した
時点で生存動物において炎症および痛みの抑制に効果を
与えることができる。３−ベンゾイル−ベンゼン酢酸
（ＡＨＲ−５８５０）の抗炎症薬および鎮痛薬としての
有効性はエル・エフ・サンシリオらにより“試薬と作
用”（前掲の文献を参照されたい）に記載されている。
７６号明細書に記載された２−アミノ−３−ベンゾイル
−ベンゼン酢酸の薬理学的に活性な抗炎症鎮痛性前駆薬
物であり、それ自体が上記ベンゼン酢酸よりも遅延した
時点で生存動物において炎症および痛みの抑制に効果を
与えることができる。３−ベンゾイル−ベンゼン酢酸
（ＡＨＲ−５８５０）の抗炎症薬および鎮痛薬としての
有効性はエル・エフ・サンシリオらにより“試薬と作
用”（前掲の文献を参照されたい）に記載されている。
【００１８】式Ｉの化合物は、反応経路Ｉに示した式に
より表わされる反応によって製造される。
より表わされる反応によって製造される。
【００１９】
【化５】 反応経路Ｉの脚注： ａ）Ｒ1 およびＲ2 が低級アルキルであるか、あるいは
複素環たとえば１−ピロリジニル、１−ピペリジニルま
たは４−モルホリニルを形成する場合、いかなる第二ア
ミンＨＮＲ1 Ｒ2 も満足すべきものである。
複素環たとえば１−ピロリジニル、１−ピペリジニルま
たは４−モルホリニルを形成する場合、いかなる第二ア
ミンＨＮＲ1 Ｒ2 も満足すべきものである。
【００２０】ｂ）Ｒ3 がエステルを形成するナトリウム
マロネート（たとえばＲ3 ＝低級アルキル）はいずれも
使用できる。
マロネート（たとえばＲ3 ＝低級アルキル）はいずれも
使用できる。
【００２１】ｃ）より濃厚なアルコール溶液は酸よりも
むしろエステルを与える傾向がある。
むしろエステルを与える傾向がある。
【００２２】２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベ
ンゼンブタン酸およびエステルは下記の一連の工程から
なる新規な方法により製造される。
ンゼンブタン酸およびエステルは下記の一連の工程から
なる新規な方法により製造される。
【００２３】工程１．次式
【化６】 （式中、Ｘ，Ｙおよびｎは式Ｉにおいて定義されたもの
である）のインドールをホルムアルデヒドおよび次式
である）のインドールをホルムアルデヒドおよび次式
【化７】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は低級アルキル基から選ばれる
か、あるいは窒素原子と一緒になった場合、複素環式ア
ミン、たとえば１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル
基または４−モルホリニル基を形成してもよい）のアミ
ンと反応させて、次式
か、あるいは窒素原子と一緒になった場合、複素環式ア
ミン、たとえば１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル
基または４−モルホリニル基を形成してもよい）のアミ
ンと反応させて、次式
【化８】 （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は出発時の意味を
もつ）の化合物を得る。
もつ）の化合物を得る。
【００２４】工程２．工程１で製造した化合物を次式 ＭＣＨ（ＣＯＯＲ3 ）2 （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ3 は低級アルキル
基である）のマロン酸ジ低級アルキルエステルのアルカ
リ金属塩と反応させて、次式
基である）のマロン酸ジ低級アルキルエステルのアルカ
リ金属塩と反応させて、次式
【化９】 （式中、Ｘ，Ｙ，ｎおよびＲ3 は前記の意味をもつ）の
化合物を得る。
化合物を得る。
【００２５】工程３．工程２で製造した化合物を塩基性
水溶液中で加熱し、次いで酸を添加することによって脱
エステル化して、次式
水溶液中で加熱し、次いで酸を添加することによって脱
エステル化して、次式
【化１０】 （式中、Ｘ，Ｙおよびｎは前記の意味をもつ）の化合物
を得る。
を得る。
【００２６】工程４．工程３で製造した化合物を加熱に
より脱カルボキシル化して二酸化炭素を遊離させ、次式
より脱カルボキシル化して二酸化炭素を遊離させ、次式
【化１１】 （式中、Ｘ，Ｙおよびｎは前記の意味をもつ）の化合物
を得る。
を得る。
【００２７】工程５．工程４で製造した化合物をオゾン
で酸化して、次式
で酸化して、次式
【化１２】 （式中Ｒは水素原子または低級アルキル基であり、Ｘ，
Ｙ，およびｎは前記の意味をもつ）となし、次いで過剰
のオゾンを分解する。
Ｙ，およびｎは前記の意味をもつ）となし、次いで過剰
のオゾンを分解する。
【００２８】工程６．工程５で製造した化合物を低級ア
ルカノール（ＲがＨである）でエステル化してＲが低級
アルキル基である化合物を得る。
ルカノール（ＲがＨである）でエステル化してＲが低級
アルキル基である化合物を得る。
【００２９】工程７．工程５で製造した化合物（Ｒが低
級アルキル基である）を塩基水溶液中で加水分解し、強
酸で中和することによって脱エステル化する。
級アルキル基である）を塩基水溶液中で加水分解し、強
酸で中和することによって脱エステル化する。
【００３０】式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の
製造に適用するものとして以上に要約した工程に関連し
て、さらに下記の記述が適用される。
製造に適用するものとして以上に要約した工程に関連し
て、さらに下記の記述が適用される。
【００３１】中間体１および５の製造についての実施例
により説明した工程１においては、アミンＨＮＲ1 Ｒ2
の水溶液およびホルムアルデヒド溶液を低温（約０〜１
０℃）で反応させ、酢酸中の７−ベンゾイル−１Ｈ−イ
ンドールの混合物に添加する。混合物にエタノールを添
加し、次いで加温する。好ましいアミンはジメチルアミ
ンである。過剰のアミンを容易に蒸発除去しうるからで
ある。
により説明した工程１においては、アミンＨＮＲ1 Ｒ2
の水溶液およびホルムアルデヒド溶液を低温（約０〜１
０℃）で反応させ、酢酸中の７−ベンゾイル−１Ｈ−イ
ンドールの混合物に添加する。混合物にエタノールを添
加し、次いで加温する。好ましいアミンはジメチルアミ
ンである。過剰のアミンを容易に蒸発除去しうるからで
ある。
【００３２】生成物を塩基水溶液および溶剤（たとえば
塩化メチレン）の混合物の有機層中に分配し、溶剤を蒸
発させ、再結晶することにより分離する。
塩化メチレン）の混合物の有機層中に分配し、溶剤を蒸
発させ、再結晶することにより分離する。
【００３３】中間体２および６の製造についての実施例
により説明した工程２においては、３−アミノアルキル
−インドロ−フェニルメタノンとマロン酸ジ低級アルキ
ル−アルカリ金属（たとえば水素化ナトリウムおよびマ
ロン酸ジ低級アルキルエステルにより生成）を非プロト
ン溶剤（たとえばキシレン）中で反応が起こるまで還流
することによって反応させる。生成物は常法により、た
とえば溶剤の蒸発および再結晶によって、あるいは高圧
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離され
る。
により説明した工程２においては、３−アミノアルキル
−インドロ−フェニルメタノンとマロン酸ジ低級アルキ
ル−アルカリ金属（たとえば水素化ナトリウムおよびマ
ロン酸ジ低級アルキルエステルにより生成）を非プロト
ン溶剤（たとえばキシレン）中で反応が起こるまで還流
することによって反応させる。生成物は常法により、た
とえば溶剤の蒸発および再結晶によって、あるいは高圧
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離され
る。
【００３４】中間体３および７の製造についての実施例
により説明した工程３においては、プロパンジ酸エチル
エステル誘導体を中程度の強さの塩基、たとえば３Ｎ水
酸化ナトリウム中で加熱する。適切な他の塩基（ＭＯ
Ｈ）はたとえば水酸化カリウム、−カルシウムおよび−
バリウムである。この時点で遊離したプロパンジ酸は用
いた塩基に対応するその金属塩の形である。強酸、たと
えば塩酸を添加して遊離プロパンジ誘導体となし、生成
物を一般の沈澱および濾過により分離する。
により説明した工程３においては、プロパンジ酸エチル
エステル誘導体を中程度の強さの塩基、たとえば３Ｎ水
酸化ナトリウム中で加熱する。適切な他の塩基（ＭＯ
Ｈ）はたとえば水酸化カリウム、−カルシウムおよび−
バリウムである。この時点で遊離したプロパンジ酸は用
いた塩基に対応するその金属塩の形である。強酸、たと
えば塩酸を添加して遊離プロパンジ誘導体となし、生成
物を一般の沈澱および濾過により分離する。
【００３５】中間体４および８の製造についての実施例
により説明した工程４においては、プロパンジ酸誘導体
を減圧下で、二酸化炭素の遊離が停止するまで約１８０
〜２１０℃に加熱する。生成物は生じた溶融物を冷却す
ることによって得られる。
により説明した工程４においては、プロパンジ酸誘導体
を減圧下で、二酸化炭素の遊離が停止するまで約１８０
〜２１０℃に加熱する。生成物は生じた溶融物を冷却す
ることによって得られる。
【００３６】参考例１および２により説明した工程５に
おいては、プロパン酸誘導体をエタノールと酢酸エチル
の混合物中でオゾンにより酸化する。ヨウ化カリウム水
溶液を添加する。遊離したヨウ素をチオ硫酸ナトリウム
溶液で洗浄することにより除去し、有機層を濃縮する。
残渣を適切な溶剤（たとえばエタノール）に溶解し、６
Ｎ塩酸と共に加熱還流する。再び溶液を濃縮し、残渣を
希塩基水溶液と塩化メチレンの間で分配し、生成物を常
法により単離する。この工程においては、最初の溶液が
濃厚なほどエステルが生成しやすい。
おいては、プロパン酸誘導体をエタノールと酢酸エチル
の混合物中でオゾンにより酸化する。ヨウ化カリウム水
溶液を添加する。遊離したヨウ素をチオ硫酸ナトリウム
溶液で洗浄することにより除去し、有機層を濃縮する。
残渣を適切な溶剤（たとえばエタノール）に溶解し、６
Ｎ塩酸と共に加熱還流する。再び溶液を濃縮し、残渣を
希塩基水溶液と塩化メチレンの間で分配し、生成物を常
法により単離する。この工程においては、最初の溶液が
濃厚なほどエステルが生成しやすい。
【００３７】工程６および７は一般のエステル化工程お
よび脱エステル化工程であり、工程５で酸が得られ、エ
ステルを目的とするか、あるいは工程５でエステルが得
られ、酸を目的とするかに応じて採用される。
よび脱エステル化工程であり、工程５で酸が得られ、エ
ステルを目的とするか、あるいは工程５でエステルが得
られ、酸を目的とするかに応じて採用される。
【００３８】工程５または７で得られる酸の金属塩は常
法により得られる。
法により得られる。
【００３９】出発インドール誘導体の合成法は米国特許
第４２２１７１６号明細書の記載に従う。その経路はイ
ンドリン類→７−ベンゾイルインドリン類→７−ベンゾ
イルインドール類である。
第４２２１７１６号明細書の記載に従う。その経路はイ
ンドリン類→７−ベンゾイルインドリン類→７−ベンゾ
イルインドール類である。
【００４０】
【実施例】以下の中間体１〜８の製造についての実施例
は式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の合成法を示し、
参考例１〜３は式１の合成法を示すものであり、これら
を限定と解すべきではない。限定する要素は式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶに示した定義のみである。Ｘおよ
びＹの変更は対応する適宜なインドールから出発するこ
とによりもたらされ、当業者が容易になしうるものであ
る。
は式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の合成法を示し、
参考例１〜３は式１の合成法を示すものであり、これら
を限定と解すべきではない。限定する要素は式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶに示した定義のみである。Ｘおよ
びＹの変更は対応する適宜なインドールから出発するこ
とによりもたらされ、当業者が容易になしうるものであ
る。
【００４１】実施例１．〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１Ｈ−インドー
ル−７−イル〕フェニルメタノン（中間体１） ４０％ジメチルアミン水溶液１８．０ｇ（０．１６モ
ル）を５℃に冷却し、氷酢酸２４ｇ（０．４モル）を添
加した。５℃に保持したこの混合物に３７％ホルマリン
１２．２ｇ（０．１５モル）を添加した。この水性混合
物を７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール３３．１ｇ
（０．１５モル）および酢酸２０ｍｌの混合物に添加し
た。無水エタノール１００ｍｌを混合物に添加したの
ち、これを水蒸気浴上で１／２時間加温した。生成物の
単離は混合物を減圧下に濃縮し、希水酸化ナトリウムと
塩化メチレンの間で分配し、有機溶液を濃縮することに
より行われた。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶して淡黄色結晶２９ｇ（７０％）を得た。融点１１
１．０−１１３．５℃。
ル−７−イル〕フェニルメタノン（中間体１） ４０％ジメチルアミン水溶液１８．０ｇ（０．１６モ
ル）を５℃に冷却し、氷酢酸２４ｇ（０．４モル）を添
加した。５℃に保持したこの混合物に３７％ホルマリン
１２．２ｇ（０．１５モル）を添加した。この水性混合
物を７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール３３．１ｇ
（０．１５モル）および酢酸２０ｍｌの混合物に添加し
た。無水エタノール１００ｍｌを混合物に添加したの
ち、これを水蒸気浴上で１／２時間加温した。生成物の
単離は混合物を減圧下に濃縮し、希水酸化ナトリウムと
塩化メチレンの間で分配し、有機溶液を濃縮することに
より行われた。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶して淡黄色結晶２９ｇ（７０％）を得た。融点１１
１．０−１１３．５℃。
【００４２】元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ18Ｎ2 Ｏ）：Ｃ，７７．６７；Ｈ，６．
５２；Ｎ，１０．０６ 実測値：Ｃ，７８．０７；Ｈ，６．４９；Ｎ，１０．０
７
５２；Ｎ，１０．０６ 実測値：Ｃ，７８．０７；Ｈ，６．４９；Ｎ，１０．０
７
【００４３】実施例２． ２−〔（７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル〕プロパンジ酸ジエチルエステル（中間体
２） 〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１Ｈ−インドー
ル−７−イル〕フェニルメタノン１９．４ｇ（０．０７
モル）およびナトリウムマロン酸ジエチル〔油中の５７
％水素化ナトリウム０．８５ｇ（０．２モル）およびマ
ロン酸ジエチル３２ｇ（０．２モル）から製造〕３２．
５ｇ（０．２モル）の混合物（キシレン５０ｍｌ中）を
１７時間加熱還流した。混合物を冷却し、ジエチルエー
テルで希釈し、水洗した。溶剤および過剰の試薬を高真
空下での蒸留により除去した。残渣をまずイソプロピル
アルコールから、次いでイソプロピルエーテルから結晶
化して淡黄色粉末１２．６ｇ（４６％）を得た。融点８
６．０−８８．０℃。
ル）メチル〕プロパンジ酸ジエチルエステル（中間体
２） 〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１Ｈ−インドー
ル−７−イル〕フェニルメタノン１９．４ｇ（０．０７
モル）およびナトリウムマロン酸ジエチル〔油中の５７
％水素化ナトリウム０．８５ｇ（０．２モル）およびマ
ロン酸ジエチル３２ｇ（０．２モル）から製造〕３２．
５ｇ（０．２モル）の混合物（キシレン５０ｍｌ中）を
１７時間加熱還流した。混合物を冷却し、ジエチルエー
テルで希釈し、水洗した。溶剤および過剰の試薬を高真
空下での蒸留により除去した。残渣をまずイソプロピル
アルコールから、次いでイソプロピルエーテルから結晶
化して淡黄色粉末１２．６ｇ（４６％）を得た。融点８
６．０−８８．０℃。
【００４４】元素分析： 計算値（Ｃ23Ｈ23ＮＯ5 ）：Ｃ，７０．２２；Ｈ，５．
８９；Ｎ，３．５６ 実測値：Ｃ，７０．５０；Ｈ，５．９３；Ｎ，３．６１
８９；Ｎ，３．５６ 実測値：Ｃ，７０．５０；Ｈ，５．９３；Ｎ，３．６１
【００４５】実施例３． ２−〔７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−イル）
メチル〕プロパンジ酸（中間体３） ３Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍｌ中の２−〔（７−ベン
ゾイル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）プロパ
ンジ酸ジエチルエステル１０．０ｇ（０．０２５モル）
の混合物を１８時間加熱還流し、次いで木炭で処理し、
冷却し、濾過した。暗黄色の濾液を濃塩酸５０ｍｌの滴
加により酸性化した。塩化メチレン２０ｍｌの添加によ
り沈殿が生じ、これを採取し、クロロホルム−メタノー
ルから再結晶して灰白色の結晶６．０ｇ（７０％）を得
た。融点１８８〜１８９℃。
メチル〕プロパンジ酸（中間体３） ３Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍｌ中の２−〔（７−ベン
ゾイル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）プロパ
ンジ酸ジエチルエステル１０．０ｇ（０．０２５モル）
の混合物を１８時間加熱還流し、次いで木炭で処理し、
冷却し、濾過した。暗黄色の濾液を濃塩酸５０ｍｌの滴
加により酸性化した。塩化メチレン２０ｍｌの添加によ
り沈殿が生じ、これを採取し、クロロホルム−メタノー
ルから再結晶して灰白色の結晶６．０ｇ（７０％）を得
た。融点１８８〜１８９℃。
【００４６】元素分析： 計算値（Ｃ19Ｈ15ＮＯ5 ）：Ｃ，６７．６５；Ｈ，４．
４８；Ｎ，４．１５ 実測値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．２０
４８；Ｎ，４．１５ 実測値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．２０
【００４７】実施例４．７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
（中間体４） ２−〔（７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル〕プロパンジ酸の試料２．４ｇ（０．０７モ
ル）を真空下に、二酸化炭素の発生が停止するまで（１
／２時間）、１９０℃に加熱した。シロップを冷却して
黄色固体２．１ｇ（１００％）を得た。融点１６６．５
〜１６８．５℃。
（中間体４） ２−〔（７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル〕プロパンジ酸の試料２．４ｇ（０．０７モ
ル）を真空下に、二酸化炭素の発生が停止するまで（１
／２時間）、１９０℃に加熱した。シロップを冷却して
黄色固体２．１ｇ（１００％）を得た。融点１６６．５
〜１６８．５℃。
【００４８】元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ15ＮＯ3 ）：Ｃ，７３．７１；Ｈ，５．
１６；Ｎ，４．７８ 実測値：Ｃ，７３．７６；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．８４
１６；Ｎ，４．７８ 実測値：Ｃ，７３．７６；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．８４
【００４９】実施例５．（４−クロルフェニル）−〔３−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１Ｈ−インドール−７−イル〕メタノン（中
間体５） この化合物は中間体１の化合物の合成に用いた方法によ
り製造された。４０％ジメチルアミン水溶液１３．５ｇ
（０．１２モル）、酢酸１６．５ｇ（０．２７５モ
ル）、３７％ホルマリン９．３ｇ（０．１１５モル）、
および（４−クロルフェニル）（１Ｈ−インドール−７
−イル）メタノン２８．１ｇ（０．１１モル）の組合わ
せにより粗製の表題化合物３５．３ｇ（９９％）を得
た。少量の試料を２−プロパノールから２回再結晶して
白色結晶を得た。融点９５〜９９℃。
メチル〕−１Ｈ−インドール−７−イル〕メタノン（中
間体５） この化合物は中間体１の化合物の合成に用いた方法によ
り製造された。４０％ジメチルアミン水溶液１３．５ｇ
（０．１２モル）、酢酸１６．５ｇ（０．２７５モ
ル）、３７％ホルマリン９．３ｇ（０．１１５モル）、
および（４−クロルフェニル）（１Ｈ−インドール−７
−イル）メタノン２８．１ｇ（０．１１モル）の組合わ
せにより粗製の表題化合物３５．３ｇ（９９％）を得
た。少量の試料を２−プロパノールから２回再結晶して
白色結晶を得た。融点９５〜９９℃。
【００５０】元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ）：Ｃ，６９．１２；Ｈ，
５．４８；Ｎ，８．９６ 実測値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．８２
５．４８；Ｎ，８．９６ 実測値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．８２
【００５１】実施例６．２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸ジエチルエステ
ル（中間体６） この化合物は中間体２の化合物を合成するのに用いた方
法により、溶剤としてのキシレンの代わりにジメチルス
ルホキシドを用いて製造された。５７％水素化ナトリウ
ム４．２ｇ（０．１モル）、ジメチルスルホキシド３０
ｍｌ、マロン酸ジエチル８０ｇ（０．５モル）、および
（４−クロルフェニル）−〔３−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１Ｈ−インドール−７−イル〕メタノン３
１．２ｇ（０．１モル）の組合わせにより粗製の表題化
合物４５ｇを得た。少量の試料をＨＰＬＣにより精製
し、９０％水性エタノールから再結晶したのち、黄色結
晶２．０ｇ（６７％）を得た。融点１０２．０〜１０
２．５℃。
ール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸ジエチルエステ
ル（中間体６） この化合物は中間体２の化合物を合成するのに用いた方
法により、溶剤としてのキシレンの代わりにジメチルス
ルホキシドを用いて製造された。５７％水素化ナトリウ
ム４．２ｇ（０．１モル）、ジメチルスルホキシド３０
ｍｌ、マロン酸ジエチル８０ｇ（０．５モル）、および
（４−クロルフェニル）−〔３−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１Ｈ−インドール−７−イル〕メタノン３
１．２ｇ（０．１モル）の組合わせにより粗製の表題化
合物４５ｇを得た。少量の試料をＨＰＬＣにより精製
し、９０％水性エタノールから再結晶したのち、黄色結
晶２．０ｇ（６７％）を得た。融点１０２．０〜１０
２．５℃。
【００５２】元素分析： 計算値（Ｃ23Ｈ22ＣｌＮＯ5 ）：Ｃ，６４．５６；Ｈ，
５．１８；Ｎ，３．２７ 実測値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，５．２１；Ｎ，３．３８
５．１８；Ｎ，３．２７ 実測値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，５．２１；Ｎ，３．３８
【００５３】実施例７．２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸（中間体７） この化合物は中間体３の化合物の合成に用いた方法によ
り製造された。２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸
ジエチルエステル２８．８ｇ（０．０６７モル）および
３Ｎ水酸化ナトリウム６００ｍｌのバッチにより、クロ
ロホルム−メタノールから再結晶したのち淡黄色結晶１
９．５ｇ（７９％）を得た。融点１９７〜２０１℃（分
解） 元素分析： 計算値（Ｃ19Ｈ14ＣｌＮＯ5 ）：Ｃ，６１．３８；Ｈ，
３．８０；Ｎ，３．７７ 実測値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．８３
ール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸（中間体７） この化合物は中間体３の化合物の合成に用いた方法によ
り製造された。２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸
ジエチルエステル２８．８ｇ（０．０６７モル）および
３Ｎ水酸化ナトリウム６００ｍｌのバッチにより、クロ
ロホルム−メタノールから再結晶したのち淡黄色結晶１
９．５ｇ（７９％）を得た。融点１９７〜２０１℃（分
解） 元素分析： 計算値（Ｃ19Ｈ14ＣｌＮＯ5 ）：Ｃ，６１．３８；Ｈ，
３．８０；Ｎ，３．７７ 実測値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．８３
【００５４】実施例８．７−（４−クロルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３
−プロパン酸（中間体８） この化合物は中間体４の化合物の合成に用いた方法によ
り製造された。２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸
１８．９ｇ（０．５１モル）のバッチを２００℃に加熱
して、暗黄色固体１６．６ｇ（１００％）を得た。融点
１９０〜２０２℃。
−プロパン酸（中間体８） この化合物は中間体４の化合物の合成に用いた方法によ
り製造された。２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸
１８．９ｇ（０．５１モル）のバッチを２００℃に加熱
して、暗黄色固体１６．６ｇ（１００％）を得た。融点
１９０〜２０２℃。
【００５５】元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ14ＣｌＮＯ3 ）：Ｃ，６５．９６；Ｈ，
４．３１；Ｎ，４．２７ 実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．２５；Ｎ，４．２８
４．３１；Ｎ，４．２７ 実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．２５；Ｎ，４．２８
【００５６】参考例１．２−アミノ−３−ベンゾイル−γ−オキソベンゼンブタ
ン酸 酢酸エチル３００ｍｌおよび無水エタノール１００ｍｌ
中の７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−プロパン
酸８．７ｇ（．０３モル）の溶液を、溶液上にオゾンが
存在する状態までオゾン処理した。次いでこの黄色溶液
を酢酸３０ｍｌおよび水３０ｍｌ中のヨウ化カリウム１
６．６ｇ（０．１モル）で処理した。１時間攪拌したの
ち、遊離したヨウ素を１５％チオ硫酸ナトリウム溶液で
洗浄し、黄色の有機層を濃縮した。残渣をエタノール１
００ｍｌおよび６Ｎ塩酸２０ｍｌに溶解し、１６時間加
熱還流した。暗赤色の溶液を濃縮し、残渣を希水酸化ナ
トリウムと塩化メチレンの間で分配した。塩基性の水層
を酸性となし、希水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを
２〜３に調整した。固体を採取し、乾燥させ、次いでベ
ンゼンイソプロピルエーテルから再結晶して黄色粉末
５．９ｇ（６７％）を得た。融点１６１．０−２．５
℃。
ン酸 酢酸エチル３００ｍｌおよび無水エタノール１００ｍｌ
中の７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−プロパン
酸８．７ｇ（．０３モル）の溶液を、溶液上にオゾンが
存在する状態までオゾン処理した。次いでこの黄色溶液
を酢酸３０ｍｌおよび水３０ｍｌ中のヨウ化カリウム１
６．６ｇ（０．１モル）で処理した。１時間攪拌したの
ち、遊離したヨウ素を１５％チオ硫酸ナトリウム溶液で
洗浄し、黄色の有機層を濃縮した。残渣をエタノール１
００ｍｌおよび６Ｎ塩酸２０ｍｌに溶解し、１６時間加
熱還流した。暗赤色の溶液を濃縮し、残渣を希水酸化ナ
トリウムと塩化メチレンの間で分配した。塩基性の水層
を酸性となし、希水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを
２〜３に調整した。固体を採取し、乾燥させ、次いでベ
ンゼンイソプロピルエーテルから再結晶して黄色粉末
５．９ｇ（６７％）を得た。融点１６１．０−２．５
℃。
【００５７】元素分析： 計算値（Ｃ17Ｈ15ＮＯ4 ）：Ｃ，６８．６８；Ｈ，５．
０９；Ｎ，４．７１ 実測値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．６７
０９；Ｎ，４．７１ 実測値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．６７
【００５８】参考例２．２−アミノ−３−（４−クロルベンゾイル）−γ−オキ
ソベンゼンブタン酸エチルエステル 酢酸エチル４５０ｍｌおよび無水エタノール１５０ｍｌ
中の７−（４−クロルベンゾイル）−１Ｈ−インドール
−３−プロパン酸１３．１ｇ（０．０４モル）の溶液
を、溶液上にオゾンが存在する状態までオゾン処理し
た。次いで溶液をヨウ化カリウム水溶液と共に攪拌した
のち、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分
を濃縮し、残渣を１９０プル−フェタノール２５０ｍｌ
に溶解した。溶液を加熱還流し、６Ｎ塩酸１５０ｍｌを
添加し、１８時間加熱を続けた。混合物を水４００ｍｌ
で希釈し、ゴム状固体を分離した。このゴム状物を希水
酸化ナトリウム溶液と塩化メチレンの間で分配した。塩
基性の水性画分は酸性化した際に少量の酸性物質を含有
していたにすぎないので廃棄した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのカラムに導
通した。黄色の溶出液を濃縮し、結晶質の残渣をシクロ
ヘキサンから再結晶して明かるい黄色の粉末３．５ｇ
（２６％）を得た。融点１１２〜１１５℃。
ソベンゼンブタン酸エチルエステル 酢酸エチル４５０ｍｌおよび無水エタノール１５０ｍｌ
中の７−（４−クロルベンゾイル）−１Ｈ−インドール
−３−プロパン酸１３．１ｇ（０．０４モル）の溶液
を、溶液上にオゾンが存在する状態までオゾン処理し
た。次いで溶液をヨウ化カリウム水溶液と共に攪拌した
のち、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分
を濃縮し、残渣を１９０プル−フェタノール２５０ｍｌ
に溶解した。溶液を加熱還流し、６Ｎ塩酸１５０ｍｌを
添加し、１８時間加熱を続けた。混合物を水４００ｍｌ
で希釈し、ゴム状固体を分離した。このゴム状物を希水
酸化ナトリウム溶液と塩化メチレンの間で分配した。塩
基性の水性画分は酸性化した際に少量の酸性物質を含有
していたにすぎないので廃棄した。塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのカラムに導
通した。黄色の溶出液を濃縮し、結晶質の残渣をシクロ
ヘキサンから再結晶して明かるい黄色の粉末３．５ｇ
（２６％）を得た。融点１１２〜１１５℃。
【００５９】元素分析： 計算値（Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ4 ）：Ｃ，６３．４３；Ｈ，
５．０４；Ｎ，３．８９ 実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．９２
５．０４；Ｎ，３．８９ 実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．９２
【００６０】参考例３． ２−アミノ−３−（４−クロルベンゾイル）−γ−オキ
ソベンゼンブタン酸 高温の１９０プル−フェタノール７０ｍｌ中の２−アミ
ノ−３−（４−クロルベンゾイル）−γ−オキソベンゼ
ンブタン酸エチルエステル３．３ｇ（．００９２モル）
の溶液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌで処理
し、混合物を１８時間加熱還流した。高温の混合物を濾
過し、不溶性物質を廃棄した。濾液を冷却し、沈殿を濾
取した。この沈殿を希塩酸と塩化メチレンの間で分配し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して明かるい黄色の結晶２．７ｇ（８９％）を得た。
融点１７２〜１７７℃。
ソベンゼンブタン酸 高温の１９０プル−フェタノール７０ｍｌ中の２−アミ
ノ−３−（４−クロルベンゾイル）−γ−オキソベンゼ
ンブタン酸エチルエステル３．３ｇ（．００９２モル）
の溶液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌで処理
し、混合物を１８時間加熱還流した。高温の混合物を濾
過し、不溶性物質を廃棄した。濾液を冷却し、沈殿を濾
取した。この沈殿を希塩酸と塩化メチレンの間で分配し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して明かるい黄色の結晶２．７ｇ（８９％）を得た。
融点１７２〜１７７℃。
【００６１】元素分析： 計算値（Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ4 ）：Ｃ，６１．５５；Ｈ，
４．２５；Ｎ，４．２２ 実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．２４；Ｎ，４．２４
４．２５；Ｎ，４．２２ 実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．２４；Ｎ，４．２４
【００６２】薬 理 急性抗炎症試験−エバンスブルー−カラゲーニン胸膜滲
出アッセイ法 この方法はサンシリオおよびフイッシュマン、トキシコ
ロ．アプラ．ファルマシ．（ＴＯＸＩＣＯＬ．ＡＰＰ
Ｌ．ＰＨＡＲＭＡＣ．）２６、５７５−５８４（１９７
３）の方法である。断食したスプラークードーレイ雄ラ
ット（体重２５０〜５００ｇ）を６匹ずつの対照群およ
び実験群に無作為に分けた。化合物（たとえば式Ｉの化
合物、またはインドメタシン）を投与して１時間後にラ
ットをエーテル処理し、緩和な刺激物質溶液（０．０７
５％エバンスブルーおよび０．５％カラゲーニン７型）
５ｍｌを胸膜内投与した。５時間後に動物を二酸化炭素
で屠殺し、検量した遠心管中に胸膜液を採取し、測定し
た。結果を対照群からの胸膜液の容量の平均減少率
（％）として表わす。キャリヤーは蒸留水中の０．５％
ツウイーン８０であり、対照品も同様であった。インド
メタシンと比較した効力はシー・ブリス（１９５１）
“ビタミン法”２巻、４４５−６１０頁、ジョルジイ編
（ニューヨーク、アカデミック−プレス）の方法による
回帰分析法によって測定された。この方法を用いて、参
考例１の化合物はインドメタシンの効力の１．７３
（０．７８−３．６２）倍であると判定された。すなわ
ち信頼限界の重複を考慮すると、これは上記の胸膜滲出
抗炎症アッセイ法において０．１６〜４．０ｍｇ／ｋｇ
・体重にわたってインドメタシンとほぼ同程度の効力を
もつ。
出アッセイ法 この方法はサンシリオおよびフイッシュマン、トキシコ
ロ．アプラ．ファルマシ．（ＴＯＸＩＣＯＬ．ＡＰＰ
Ｌ．ＰＨＡＲＭＡＣ．）２６、５７５−５８４（１９７
３）の方法である。断食したスプラークードーレイ雄ラ
ット（体重２５０〜５００ｇ）を６匹ずつの対照群およ
び実験群に無作為に分けた。化合物（たとえば式Ｉの化
合物、またはインドメタシン）を投与して１時間後にラ
ットをエーテル処理し、緩和な刺激物質溶液（０．０７
５％エバンスブルーおよび０．５％カラゲーニン７型）
５ｍｌを胸膜内投与した。５時間後に動物を二酸化炭素
で屠殺し、検量した遠心管中に胸膜液を採取し、測定し
た。結果を対照群からの胸膜液の容量の平均減少率
（％）として表わす。キャリヤーは蒸留水中の０．５％
ツウイーン８０であり、対照品も同様であった。インド
メタシンと比較した効力はシー・ブリス（１９５１）
“ビタミン法”２巻、４４５−６１０頁、ジョルジイ編
（ニューヨーク、アカデミック−プレス）の方法による
回帰分析法によって測定された。この方法を用いて、参
考例１の化合物はインドメタシンの効力の１．７３
（０．７８−３．６２）倍であると判定された。すなわ
ち信頼限界の重複を考慮すると、これは上記の胸膜滲出
抗炎症アッセイ法において０．１６〜４．０ｍｇ／ｋｇ
・体重にわたってインドメタシンとほぼ同程度の効力を
もつ。
【００６３】慢性抗炎症試験−アジュバント誘発性関節
炎アッセイ法 ワルツら、ジェイ．フォルマシ．エクス．テラ．（Ｊ．
ＰＨＡＲＭＡＣ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲ．）１７８、２２３
−３１頁（１９７１）の方法の変法を採用した。これは
予防的投与による養生よりもむしろ治療的なものからな
る。
炎アッセイ法 ワルツら、ジェイ．フォルマシ．エクス．テラ．（Ｊ．
ＰＨＡＲＭＡＣ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲ．）１７８、２２３
−３１頁（１９７１）の方法の変法を採用した。これは
予防的投与による養生よりもむしろ治療的なものからな
る。
【００６４】雌レビス・ウイスターラット（体重１５０
〜２３５ｇ）を用いた。ゼロ日目に、それぞれの足のア
キレス腱が腓腹筋（ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓ ｍｕ
ｓｃｌｅ）に侵入する地点においていれずみを施した。
これはその足の体積をプレチスモグラフィーにより測定
するための参照地点として用いられる。数時間後に鉱油
中の１．５％マイコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）懸濁液０．
０５ｍｌを右後足の足底表面下に注入した。１８日目に
後両足の体積を測定した。注射しなかった足に有意の腫
脹を示した動物をブロックデザインにより７群または８
群に無作為に分けた。これらに１８日目に開始して５日
／週経口投与し、最後の投与は２８日目に行った。最後
の投与の２４時間後に、注射した足および注射しなかっ
た足の浮腫の差を測定した。結果は注射した足および注
射しなかった足の浮腫（ｍｌ）として表わされる。
〜２３５ｇ）を用いた。ゼロ日目に、それぞれの足のア
キレス腱が腓腹筋（ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓ ｍｕ
ｓｃｌｅ）に侵入する地点においていれずみを施した。
これはその足の体積をプレチスモグラフィーにより測定
するための参照地点として用いられる。数時間後に鉱油
中の１．５％マイコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）懸濁液０．
０５ｍｌを右後足の足底表面下に注入した。１８日目に
後両足の体積を測定した。注射しなかった足に有意の腫
脹を示した動物をブロックデザインにより７群または８
群に無作為に分けた。これらに１８日目に開始して５日
／週経口投与し、最後の投与は２８日目に行った。最後
の投与の２４時間後に、注射した足および注射しなかっ
た足の浮腫の差を測定した。結果は注射した足および注
射しなかった足の浮腫（ｍｌ）として表わされる。
【００６５】この試験において参考例３の化合物はイン
ドメタシンの０．８６（０．４７−１．７）倍の効力を
もつことが認められた。
ドメタシンの０．８６（０．４７−１．７）倍の効力を
もつことが認められた。
【００６６】鎮痛試験−マウスにおけるアセチルコリン
誘発性腹部狭窄 この方法はエッチ・オー・ジェイ・コリエールら、ジェ
イ・ブル・ファルマシ・ケモテラ．（Ｊ．ＢＲ．ＰＨＡ
ＲＭＡＣ．ＣＨＥＭＯＴＨＥＲ．）３２、２９５−３１
０（１９６８）の方法の変法である。給餌した雌マウス
を無作為に１０の群に分けた。第１群には対照品（キャ
リヤー）、すなわち蒸留水中の０．５％ツウイーン（１
０ｍｌ／ｋｇ）を投与した。被験薬剤を１０ｍｌ／ｋｇ
のキャリヤーに懸濁し、強制飼養によりマウスに投与
し、１８０分後に０．０６％食塩液中の臭化アセチルコ
リンを腹腔内投与した。その直後にマウスをそれぞれ裏
返した１リットル容ビーカーに入れ、腹部狭窄の有無に
つき３分間観察した。参考例３の化合物は１０ｍｌ／ｋ
ｇのキャリヤー中で４．０ｍｇ／ｋｇにおいて投与され
た場合、７０％のマウスにおいて腹部狭窄を予防した。
これは同一条件下で１．０ｍｇ／ｋｇのインドメタシン
により遮断された６０％と対比された。
誘発性腹部狭窄 この方法はエッチ・オー・ジェイ・コリエールら、ジェ
イ・ブル・ファルマシ・ケモテラ．（Ｊ．ＢＲ．ＰＨＡ
ＲＭＡＣ．ＣＨＥＭＯＴＨＥＲ．）３２、２９５−３１
０（１９６８）の方法の変法である。給餌した雌マウス
を無作為に１０の群に分けた。第１群には対照品（キャ
リヤー）、すなわち蒸留水中の０．５％ツウイーン（１
０ｍｌ／ｋｇ）を投与した。被験薬剤を１０ｍｌ／ｋｇ
のキャリヤーに懸濁し、強制飼養によりマウスに投与
し、１８０分後に０．０６％食塩液中の臭化アセチルコ
リンを腹腔内投与した。その直後にマウスをそれぞれ裏
返した１リットル容ビーカーに入れ、腹部狭窄の有無に
つき３分間観察した。参考例３の化合物は１０ｍｌ／ｋ
ｇのキャリヤー中で４．０ｍｇ／ｋｇにおいて投与され
た場合、７０％のマウスにおいて腹部狭窄を予防した。
これは同一条件下で１．０ｍｇ／ｋｇのインドメタシン
により遮断された６０％と対比された。
【００６７】調合および投与 上記の薬理活性を化合物の有効量を生存動物体に各種方
法のいずれかによって、たとえば経口的にカプセルまた
は錠剤として、非経口的に無菌の液剤または懸濁剤の形
で、また場合により静脈内に無菌液剤の形で投与するこ
とができる。式Ｉの化合物を含む新規組成物を調製する
際には、有効成分を適切なキャリヤー（具体的には薬剤
用キャリヤー）に含有させる。式Ｉの化合物を含む組成
物を調合する際に有用な適切な薬剤用キャリヤーにはデ
ンプン、ゼラチン、グルコース、炭酸マグネシウム、ラ
クトース、麦芽などが含まれる。液状組成物も用いら
れ、適切な液状の薬剤用キャリヤーにはエチルアルコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、グルコースシ
ロップなどが含まれる。
法のいずれかによって、たとえば経口的にカプセルまた
は錠剤として、非経口的に無菌の液剤または懸濁剤の形
で、また場合により静脈内に無菌液剤の形で投与するこ
とができる。式Ｉの化合物を含む新規組成物を調製する
際には、有効成分を適切なキャリヤー（具体的には薬剤
用キャリヤー）に含有させる。式Ｉの化合物を含む組成
物を調合する際に有用な適切な薬剤用キャリヤーにはデ
ンプン、ゼラチン、グルコース、炭酸マグネシウム、ラ
クトース、麦芽などが含まれる。液状組成物も用いら
れ、適切な液状の薬剤用キャリヤーにはエチルアルコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、グルコースシ
ロップなどが含まれる。
【００６８】上記の薬理活性化合物は有利には動物の大
きさに応じて０．１〜２５０ｍｇまたはそれ以上の単位
用量で用いられる。たとえばウマなどの大型動物は有効
成分５００〜１０００ｍｇの錠剤を必要とするであろ
う。単位用量は１日量が０．３〜４５０ｍｇとなるのに
適した１日当たりの回数で投与することができる。１回
当たり５〜２５ｍｇが最適であると思われる。
きさに応じて０．１〜２５０ｍｇまたはそれ以上の単位
用量で用いられる。たとえばウマなどの大型動物は有効
成分５００〜１０００ｍｇの錠剤を必要とするであろ
う。単位用量は１日量が０．３〜４５０ｍｇとなるのに
適した１日当たりの回数で投与することができる。１回
当たり５〜２５ｍｇが最適であると思われる。
【００６９】必要なことは有効成分が有効量を構成する
こと、すなわち用いる剤形に応じて適切な有効量が得ら
れることにすぎない。厳密な個々の用量および１日量は
もちろん標準的な医学的原則に従って医師または獣医の
指示のもとに決定されるであろう。
こと、すなわち用いる剤形に応じて適切な有効量が得ら
れることにすぎない。厳密な個々の用量および１日量は
もちろん標準的な医学的原則に従って医師または獣医の
指示のもとに決定されるであろう。
【００７０】式Ｉの化合物の有効成分は他の薬理活性薬
剤と、または投与のために緩衝液、抗酸剤などと組合わ
せることができ、組成物中の有効薬剤の割合は広範に変
えることができる。
剤と、または投与のために緩衝液、抗酸剤などと組合わ
せることができ、組成物中の有効薬剤の割合は広範に変
えることができる。
【００７１】以下は式Ｉの化合物を用いて調製される組
成物の例である。
成物の例である。
【００７２】１．カプセル剤 カプセル当たりの有効成分５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０
ｍｇのカプセル剤を調製する。より高い量の有効成分に
ついては乳糖の量において調節を行うことができる。
ｍｇのカプセル剤を調製する。より高い量の有効成分に
ついては乳糖の量において調節を行うことができる。
【００７３】 カプセル封入用の一般的ブレンド カプセル当たり（ｍｇ） 有効成分 ５．０ 乳糖 ２９６．７ デンプン １２９．０ ステアリン酸マグネシウム ４．３ 合計 ４３５．０ｍｇ
【００７４】他のカプセル配合物は好ましくはより高い
用量の有効成分を含有する下記のものである。
用量の有効成分を含有する下記のものである。
【００７５】 成 分 カプセル当たり（ｍｇ） 有効成分 ２５．０ 乳糖 ３０６．５ デンプン ９９．２ ステアリン酸マグネシウム ４．３ 合計 ４３５．０ｍｇ
【００７６】それぞれの場合、選ばれた有効成分を乳
糖、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムとブレン
ドし、このブレンドをカプセル封入する。
糖、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムとブレン
ドし、このブレンドをカプセル封入する。
【００７７】２．錠 剤 錠剤当たり５．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤につい
ての一般的配合物は下記のものであり。この配合物はリ
ン酸二カルシウムの重量を調整することにより他の濃度
の有効成分について用いることもできる。
ての一般的配合物は下記のものであり。この配合物はリ
ン酸二カルシウムの重量を調整することにより他の濃度
の有効成分について用いることもできる。
【００７８】 錠剤当たり（ｍｇ） （１）有効成分 ５．０ （２）コーンスターチ １３．６ （３）コーンスターチ（ペースト） ３．４ （４）乳糖 ７９．２ （５）リン酸二カルシウム ６８．０ （６）ステアリン酸カルシウム ０．９ １７０．１ｍｇ
【００７９】１，２，４および５を均一にブレンドす
る。３を水中の１０％ペーストとして調製する。ブレン
ドをスターチペーストと共に顆粒化し、湿潤素材を８メ
ッシュのスクリーンに導通する。湿潤顆粒を乾燥させ、
１２メッシュのスクリーンを通して分粒する。乾燥顆粒
をステアリン酸カルシウムとブレンドし、打錠する。
る。３を水中の１０％ペーストとして調製する。ブレン
ドをスターチペーストと共に顆粒化し、湿潤素材を８メ
ッシュのスクリーンに導通する。湿潤顆粒を乾燥させ、
１２メッシュのスクリーンを通して分粒する。乾燥顆粒
をステアリン酸カルシウムとブレンドし、打錠する。
【００８０】３．注射用２％無菌液剤 ｃｃ当たり 有効成分 ２０ｍｇ 防腐薬（たとえばクロルブタノール） ０．５％（ｗ／ｖ） 注射用水 適 量
【００８１】溶液を調製し、濾過により澄明化し、バイ
アルに充填し、シールし、オートクレーブ処理する。
アルに充填し、シールし、オートクレーブ処理する。
【００８２】種々の変更および均等物が当業者に自明で
あり、これらを本発明の精神または範囲から逸脱するこ
となく本発明の化合物において行うことができる。従っ
て本発明は特許請求の範囲の記載によってのみ限定され
ると解される。
あり、これらを本発明の精神または範囲から逸脱するこ
となく本発明の化合物において行うことができる。従っ
て本発明は特許請求の範囲の記載によってのみ限定され
ると解される。
【００８３】
【発明の効果】本発明の化合物は、生存動物の痛みおよ
び炎症を治療するのに有効な式Ｉの化合物を製造するた
めの新規な中間体として極めて有用である。
び炎症を治療するのに有効な式Ｉの化合物を製造するた
めの新規な中間体として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596010670 1407 Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｄｒｉｖｅ，Ｒ ｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ 23220，Ｕｎｉｔ ｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ ａ
Claims (9)
- 【請求項１】 次式 【化１】 （式中、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基か
ら選ばれ；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、または低級アル
コキシ基から選ばれ；ＺはＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およ
びＲ2 は低級アルキル基から選ばれるか、または隣接す
る窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル基、１−ピ
ペリジニル基、もしくは４−モルホリニル基から選ばれ
る複素環式アミンを形成してもよい）、ＣＨ（ＣＯ2 Ｒ
3 ）2 （式中、Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基で
ある）またはＣＨ2 ＣＯ2 Ｈから選ばれ；そしてｎは１
または２である）を有する群から選ばれる化合物。 - 【請求項２】 〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
１Ｈ−インドール−７−イル〕フェニルメタノンであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 （４−クロルフェニル）−〔３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−１Ｈ−インドール−７−イ
ル〕メタノンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ２−〔（７−ベンゾイル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）メチル〕プロパンジ酸ジエチルエーテ
ルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ２−〔（７−ベンゾイル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）メチル〕プロパンジ酸である、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項６】 ２−〔（７−（４−クロルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸
ジエチルエステルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ２−〔〔７−（４−クロルベンゾイル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕メチル〕プロパンジ酸
である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 ７−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３
−プロパン酸である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 ７−（４−クロルベンゾイル）−１Ｈ−
インドール−３−プロパン酸である、請求項１記載の化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/900,599 US4782089A (en) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 2-amino-3-aroyl-gamma-oxobenzenebutanoic acids and esters |
| US900599 | 1986-08-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62212640A Division JP2528475B2 (ja) | 1986-08-26 | 1987-08-26 | ２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼンブタン酸およびエステル |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231503A true JPH08231503A (ja) | 1996-09-10 |
| JP2696086B2 JP2696086B2 (ja) | 1998-01-14 |
Family
ID=25412772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62212640A Expired - Fee Related JP2528475B2 (ja) | 1986-08-26 | 1987-08-26 | ２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼンブタン酸およびエステル |
| JP8011211A Expired - Fee Related JP2696086B2 (ja) | 1986-08-26 | 1996-01-25 | ７−アロイル−１ｈ−インドール誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62212640A Expired - Fee Related JP2528475B2 (ja) | 1986-08-26 | 1987-08-26 | ２−アミノ−３−アロイル−γ−オキソベンゼンブタン酸およびエステル |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782089A (ja) |
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| KR (1) | KR950013102B1 (ja) |
| AT (1) | ATE74123T1 (ja) |
| AU (1) | AU601205B2 (ja) |
| CA (1) | CA1295615C (ja) |
| DE (1) | DE3777724D1 (ja) |
| ES (1) | ES2033859T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5286750A (en) * | 1989-10-11 | 1994-02-15 | Basf Aktiengesellschaft | Phenylacetic acid derivatives and fungicides containing them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4683242A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters |
-
1986
- 1986-08-26 US US06/900,599 patent/US4782089A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-07 IE IE211487A patent/IE60988B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 KR KR1019870009290A patent/KR950013102B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 CA CA000545260A patent/CA1295615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-26 AT AT87307545T patent/ATE74123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 EP EP87307545A patent/EP0258048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 JP JP62212640A patent/JP2528475B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1987-08-26 ES ES198787307545T patent/ES2033859T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-24 GR GR920401351T patent/GR3005011T3/el unknown
-
1996
- 1996-01-25 JP JP8011211A patent/JP2696086B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| J.HETEROCYCL.CHEM.,18-7=1981 * |
Also Published As
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|---|---|
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| JPS63146849A (ja) | 1988-06-18 |
| DE3777724D1 (de) | 1992-04-30 |
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| IE872114L (en) | 1988-02-26 |
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| AU7748487A (en) | 1988-03-03 |
| EP0258048B1 (en) | 1992-03-25 |
| ATE74123T1 (de) | 1992-04-15 |
| CA1295615C (en) | 1992-02-11 |
| GR3005011T3 (ja) | 1993-05-24 |
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| ES2033859T3 (es) | 1993-04-01 |
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| US4782089A (en) | 1988-11-01 |
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