JPH08157389A - 高トリグリセリド血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】高トリグリセリド血症治療剤の提供。 【解決手段】抗エンドセリン物質を含有する徐放性製剤
からなる高トリグリセリド血症治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血中トリグリセリド
（中性脂肪）の濃度が正常範囲より高い値を示す高トリ
グリセリド血症の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液中のトリグリセリドは栄養源として
幾種もの脂肪酸の供与体となっており、生体には不可欠
なものである。しかしながら、血中トリグリセリド値が
正常よりも高くなることにより、各種の障害が生体に引
き起こされることが知られている。血中トリグリセリド
が高値を示す原因としては多様な背景が考えられるが、
代表的なものとして肥満や糖尿病において認められるイ
ンスリン抵抗性の亢進が挙げられる。インスリンに対す
る感受性の低下した組織に今までと同じ量のグルコース
を取り込ませるには、多量のインスリンが分泌され、多
数のインスリン分子の助けを借りなければならない。組
織の糖代謝は、このように高インスリン血症を起こすこ
とで代償しようとする。しかし、過剰なインスリンは肝
臓においてトリグリセリド、アポＢの合成系に誘導をか
け、リポ蛋白VLDLの産生と分泌を亢進する。一方、イン
スリン抵抗性によりリポ蛋白リパーゼの活性が低下する
と血中のVLDL異化が抑制され、高VLDL-トリグリセリド
血症が増強される。トリグリセリド血症は低HDL血症、
肝細胞内にトリグリセリドが蓄積する脂肪肝、血栓形成
傾向を強める、線溶系を阻害するなど、生体に悪影響を
与える。また、高トリグリセリド血症は動脈硬化の好発
条件の一つとなりうる。動脈硬化は、生体内の各臓器の
機能に悪影響を与えうる。従って、血中コレステロール
濃度ではなく血中トリグリセリド濃度を低下させる高ト
リグリセリド血症の治療薬の開発は強く求められてお
り、フィブリン酸類の薬物が開発され、一部臨床でも使
用されている。また、特開平５−１９４２５４号公報に
はエンドセリンアンタゴニストを抗高脂血剤として使用
する技術が開示されており、エンドセリンアンタゴニス
トによるリポ蛋白リパーゼ活性低下抑制効果の実験結果
が開示されている。しかし、高トリグリセリド血症治療
剤や徐放性製剤については全く開示されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】高トリグリセリド血症
を示す生体に投与することにより、血中コレステロール
濃度ではなく、血中トリグリセリド濃度を選択的に安全
かつ確実に下げられる薬剤の開発が強く望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決するため鋭意研究をおこなったところ、血中トリ
グリセリドが高濃度になることを一つの特長とする実験
動物に抗エンドセリン物質を含有する徐放性製剤を投与
すると、予想外にも血中コレステロール濃度はほとんど
変化せずに血中トリグリセリド濃度のみが低下すること
を見いだし、これに基づいて本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、抗エンドセリン物質を含有する徐放性製
剤からなる高トリグリセリド血症治療剤に関する。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明において、アミノ酸に関
し、略号を用いる場合、IUPAC-IUB コミッション・オン
・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー（Commissi
on on Biochemical Nomenclature）（ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー（European Journ
al of Biochemistry）第１３８巻、９〜３７頁、（１９
８４年））による略号あるいは当該分野における慣用略
号に基づくものとし、また、アミノ酸に関して光学異性
体がある場合は、特に明示しなければＬ体を示すものと
する。本発明において、抗エンドセリン物質としては、
例えばエンドセリンに対する抗体、エンドセリン受容体
に対する抗体、可溶性エンドセリン受容体などに代表さ
れる高分子量の物質、化学合成あるいは醗酵などにより
得られるエンドセリンアンタゴニスト、あるいはエンド
セリンの生成を阻害する物質（エンドセリン変換酵素阻
害剤）などが挙げられる。本発明における抗エンドセリ
ン物質は、例えばエンドセリンの受容体への結合阻害活
性を有する。抗エンドセリン物質は、例えばブタ大動脈
平滑筋のホモジネートより調製された膜画分へエンドセ
リン−１が結合するのを阻害する。エンドセリンの受容
体（レセプター）には少なくとも２つのサブタイプがあ
ることが報告されており、ＥＴ−ＡあるいはＥＴ−Ｂと
記述される。本発明における抗エンドセリン物質はこれ
ら二つの受容体の両方あるいは何れか一方に対する拮抗
作用を有する。また、本発明における抗エンドセリン物
質は、例えば内皮細胞を剥離したブタ冠状動脈の螺旋状
標本，モルモット摘出気管筋標本，あるいはブタ摘出脳
底動脈標本にエンドセリン−１を与えることによる収縮
阻害活性、ラット摘出心臓におけるエンドセリンの潅流
圧上昇作用に対する拮抗作用、マウスへのエンドトキシ
ン投与による致死率の改善作用などを有する。

【０００６】本発明における抗エンドセリン物質は水溶
性であっても脂溶性であってもよい。本発明における水
溶性とは、好ましくはオクタノール／水分配比が０．１
以下であることが挙げられる。本発明における脂溶性と
は、好ましくはオクタノール／水分配比が０．１を越え
る場合である。抗エンドセリン物質は、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの極性溶媒に例
えば１０mg／ml以上溶解し、１００mg／ml以上は溶解し
ないものか、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロ
ホルムにほとんど溶解しないものなどが用いられる。本
発明において抗エンドセリン物質は、好ましくはエンド
セリンアンタゴニストである。該エンドセリンアンタゴ
ニストとしては、例えば化学合成あるいは発酵などで得
られる非ペプチド化合物，ペプチドまたはこれらの誘導
体等が挙げられる。ここにおいて、ペプチドは鎖状もし
くは環状のペプチド、または環状および鎖状のペプチド
を含有するものいずれであってもよい。非ペプチド化合
物としては、例えばヨーロッパ特許公開５１０５２６号
公報、同５２６７０８号公報、ＷＯ９３／０８７９９に
記載の化合物などが挙げられる。ヨーロッパ特許公開５
１０５２６号公報（特開平５−１５５８６４号公報）に
は、一般式

【化３】 〔式中、Ｒ¹は水素、低級−アルキル、低級−アルコキ
シ、低級−アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルを意味しており、Ｒ²は水素、ハロゲン、低級−
アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシまたはトリ
フルオロメチルを意味しており、Ｒ³は水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アルキルチオ、シクロアルキル、ヒドロ
キシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキ
シ、ヒドロキシミノ−低級−アルキル、低級−アルケニ
ル、オキソ−低級−アルキル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、低級−アルコキシ、低級−アルコ
キシ−低級−アルコキシまたはアリール−低級−アルコ
キシを意味しているか、或いはＲ²およびＲ³が一緒にな
ってブタジエニルを意味しており、Ｒ⁴は水素、低級−
アルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味してお
り、Ｒ⁵は水素、低級−アルカノイル、ベンゾイル、ヘ
テロシクリル−カルボニルまたはテトラヒドロピラニ−
２−ルを意味しており、Ｒ⁶は

【化４】 を示し、Ｒ⁷は水素、低級−アルコキシまたはニトロを
意味しており、そしてＲ⁸は水素、ハロゲン、低級−ア
ルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ、ニト
ロ、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルを意
味しているか、あるいはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になってブ
タジエニルを意味しており、Ｒ⁹は水素、ハロゲン、低
級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ
またはトリフルオロメチルを意味しており、Ｒ¹⁰は水
素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシまた
は低級−アルキルチオを意味しており、ＸおよびＹはそ
れぞれ独立してＯ、ＳまたはＮＨを意味しており、そし
てｎは２、３または４を意味している〕で表される化合
物およびその塩類が記載されている。

【０００７】ヨーロッパ特許公開５２６７０８号公報
（特開平５−２２２００３号公報）には、一般式

【化５】 〔式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
であり、Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルまたは−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ^aであり、Ｒ³
は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、
トリフルオロメチル、シクロアルキル、低級アルコキシ
またはトリフルオロメトキシであるか、あるいはＲ²お
よびＲ³は一緒になってブタジエニル、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシまたはイソプロピリデンジオキシ
であり、Ｒ⁴は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコ
キシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコ
キシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級アル
キル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリ
ール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級
アルキルまたはヘテロシクリルであり、

【０００８】Ｒ⁵は水素、低級アルキル、低級アルカノ
イル、ベンゾイル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロ
シクリルメチルまたはテトラヒドロピラン−２−イルで
あり、Ｒ⁶〜Ｒ⁹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、カルボキ
シル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニ
ル、メチルスルホニルオキシまたは低級アルコキシ−カ
ルボニルオキシであるか、あるいはＲ⁷はＲ⁶またはＲ⁸
と一緒になってブタジエニル、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシまたはイソプロピリデンジオキシであり、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、エチレン、ビニレン、−ＣＯ−、
−ＯＣＨＲ¹⁰−または−ＳＣＨＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は水素
または低級アルキルであり、ＸおよびＹの各々は独立に
Ｏ、ＳまたはＮＨであるか、あるいはＹＲ⁵はまた低級
アルキルスルフィニルまたは−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＲ^C）Ｃ
Ｈ₂ＯＲ^dであり、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cおよびＲ^dの各々は水素
または低級アルキルであるか、あるいはＲ^cおよびＲ^dは
一緒になってメチレン、エチレンまたはイソプロピリデ
ンであり、そしてｎは１、２または３である〕で表され
る化合物およびその塩が記載されている。

【０００９】ＷＯ９３／０８７９９には、一般式

【化６】 〔式中、Ｒ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡｒ，−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈また
は

【化７】 Ｒ₂は水素，Ａｒまたは（ｃ）を、Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ
₈を、Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙを、Ｒ₃お
よびＲ₅は同一又は異なって水素，Ｒ₁₁，ＯＨ，Ｃ_1-8ア
ルコキシ，Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁，Ｎ(Ｒ₆)₂，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ，Ｃ
ｌ，ＣＦ₃，ＮＨＣＯＲ₆，−ＸＲ₉Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)
_nＲ₈を、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈は１種以上の−(ＣＨ
₂)_nＡｒで置換されていてもよい、Ｒ₄は水素，Ｒ₁₁，Ｏ
Ｈ，Ｃ_1-5アルコキシ，Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁，Ｎ(Ｒ₆)₂，−Ｘ
(Ｒ₁₁），Ｂｒ，Ｆ，Ｉ，ＣｌまたはＮＨＣＯＲ₆を、こ
こで、Ｃ_1-5アルコキシはＯＨ，メトキシまたはハロゲ
ンで置換されていてもよい、Ｒ₆は水素またはＣ_1-4アル
キルを、Ｒ₇は水素，Ｃ_1-6アルキルまたは(ＣＨ₂)_nＡｒ
を、Ｒ₈は水素，Ｒ₁₁，ＣＯ₂Ｈ，ＰＯ₃Ｈ₂，Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｈ)Ｒ₇またはテトラゾールを、Ｒ₉は１種以上のＯＨ，
Ｎ(Ｒ₆)₂，ＣＯＯＨ，ハロゲンまたはＸＣ_1-5アルキル
で置換されていてもよいＣ_1-10アルキル，Ｃ_2-10アルケ
ニルまたはフェニルを、Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄を、Ｒ₁₁は
１種以上のＯＨ，ＣＨ₂ＯＨ，Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲン
で置換されていてもよいＣ_1-8アルキル，Ｃ_2-8アルケニ
ル，Ｃ_2-8アルキニルを，Ｘは(ＣＨ₂)_n，Ｏ，ＮＲ₆，ま
たはＳ(Ｏ)_qを、ＹはＣＨ₃，または−ＣＨ₂Ｘ(ＣＨ₂)_n
Ａｒを、Ａｒは１種以上のＲ₃またはＲ₄で置換されてい
てもよい

【化８】 ，ナフチル，インドリル，ピリジル，チエニル，オキサ
ゾリジニル，オキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリ
ル，ピラゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，イミダ
ゾリル，イミダゾリジニル，チアゾリジニル，イソキサ
ゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，モルホリ
ニル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリル，または
ピリミジルを、ＡはＣ＝Ｏまたは〔Ｃ(Ｒ₆)₂〕_mを、Ｂ
は−ＣＨ₂−または−Ｏ−を、Ｚ₁およびＺ₂は、同一ま
たは異なって水素，Ｃ_1-8アルキル，Ｃ_2-8アルケニル，
Ｃ_2-8アルキニル，ＯＨ，Ｃ_1-8アルコキシ，Ｓ(Ｏ)_qＣ
_1-8アルキル，Ｎ(Ｒ₆)₂，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ，Ｃｌ，ＮＨＣ
ＯＲ₆，−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈，フェニル，ベンジルまたはＣ
_3-6シクロアルキルを、ここで、Ｃ_1-8アルキル，Ｃ_2-8
アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルはＣＯＯＨ，ＯＨ，
ＣＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃，ＣＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｎ(Ｒ₆)₂または
ハロゲンで置換されていてもよい、またはＺ₁およびＺ₂
は一緒になって、隣接する炭素原子上に−Ｏ−Ａ−Ｏ−
を形成していてもよい、Ｚ₃はＺ₁またはＸＲ₉Ｙを、ｑ
は０，１または２を、ｎは０から６の整数を、ｍは１，
２または３を、破線は、二重結合が存在してもよいこと
を示す。ただし、ＸがＳ(Ｏ)_qであるときＲ₂は水素でな
く、二重結合が存在するとき、Ｐ₁は存在せず、１つの
Ｒ₁₀のみが存在し、化合物は、（１ＲＳ）−１，３−ジ
フェニルインデン−２−カルボン酸，（ｃｉｓ，ｃｉ
ｓ）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−１，３−ジフェニルインダ
ン−２−カルボン酸，（１ＲＳ）−３−〔３−メチル−
１−フェニル−（１Ｈ）−インダ−２−エン−１−イ
ル〕プロピオン酸または（１ＲＳ）−２〔１，３−ジフ
ェニル−（１Ｈ）−インダ−２−エン−２−イル〕酢酸
ではない〕で表される化合物またはその製薬上許容され
る塩が記載されている。

【００１０】鎖状のペプチドとしては、例えば特開平４
−２４４０９７号公報、特開平４−２８３６００号公
報、特開平６−１７２３８４号公報、ＷＯ９３／１０１
４４に記載のペプチドなどが挙げられる。特開平４−２
４４０９７号公報には、

【化９】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはアシル基、Ｒ²は低級アル
キル基、置換されていてもよいアル（低級）アルキル
基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基または
置換されていてもよい複素環（低級）アルキル基、Ｒ³
は置換されていてもよい複素環（低級）アルキル基また
は置換されていてもよいアル（低級）アルキル基、Ｒ⁴
は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基、Ｒ⁵はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カ
ルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル基、Ｒ⁶は水素原子または置換され
ていてもよい低級アルキル基、Ｒ⁷は水素原子または低
級アルキル基、Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−、低級アルキルイ
ミノ基または低級アルキレン基を意味する。ただし、Ｒ
²が（Ｓ）−イソブチル基、Ｒ³がＮ−（ジクロロベンジ
ルオキシカルボニル）インドール−３−イルメチル基、
Ｒ⁴がメチル基、Ｒ⁵がメトキシカルボニル基、Ｒ⁶が水
素原子、Ｒ⁷が水素原子およびＡが−ＮＨ−の場合、

【化１０】 で示されるペプチド化合物または医薬として許容される
その塩が記載されている。

【００１１】特開平４−２８３６００号公報には、一般
式 Ｒ１−ＨＸ₁ＤＸ₂ＩＸ₃ 〔式中、Ｘ₁はロイシン、アルギニン又はグルタミン残
基を表し、Ｘ₂はイソロイシン又はバリン残基を表し、
Ｘ₃はトリプトファン、アミドトリプトファン又はＤ−
ナフチルアラニン残基を表し、そしてＲ１は残りの１５
個のアミノ酸を表す〕で表されるペプチド誘導体が記載
されている。特開平６−１７２３８４号公報には、式

【化１１】 〔式中、Ｒ₁は脂溶性基を、Ｒ₂およびＲ₅はそれぞれ水
素原子または低級アルキル基を、Ｒ₃は酸素原子または
硫黄原子を含有していてもよい脂肪族基を、Ｒ₄は置換
されていてもよい複素環−低級アルキル基を、Ｒ₆は水
素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置
換されていてもよい芳香環基を、Ｘは芳香環を有する基
を、ｎは０または１以上の整数を、ｍは２以上の整数を
示す〕で表されるペプチドまたはその塩が記載されてい
る。特願平７−２４８１７６には、式 Ａ⁰-ＣＯ-Ａ¹-Ａ²-Ａ³-Ａ⁴ 〔式中、Ａ⁰は置換されていてもよい窒素原子上で結合
する含窒素環状基を、Ａ¹はLeu、IleまたはNleをＡ²は
置換基を有していてもよいD-Trpを、Ａ³はD-Leu、D-Ile
またはD-Nleを、Ａ⁴は置換基を有していてもよい複素環
基で置換されていているAspまたはGluをそれぞれ示す〕
で表されるペプチド又はその製薬上許容される塩が記載
されている。

【００１２】ＷＯ９３／１０１４４には、一般式

【化１２】 〔式中、Ｒ³は水素または低級アルキルを、Ｒ⁴はピリジ
ル（低級）アルキルを、（１）Ｒ¹はＣ₃−Ｃ₈アルキレ
ンアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ，Ｎ−低
級アルキル−Ｎ−アリールアミノ，Ｎ−低級アルキル−
Ｎ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルアミノまたはＣ₅−Ｃ₁₀ビ
シクリックアルキレンアミノを、Ｒ²は低級アルキル
を、Ｒ⁵はオキソ，ピリジル（低級）アルキルアミノで
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈アルキレンアミノ，Ｎ,
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ，モルホリノ，チオモル
ホリノ，Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルヒドラジノ，モル
ホリノアミノ，低級アルキルピペラジニルアミノ，低級
アルコキシ（低級）アルキルアミノ，モルホリノ（低
級）アルキルアミノ，Ｃ₃−Ｃ₈アルキレンアミノ（低
級）アルキルアミノを、Ａは低級アルキレンを、（２）
Ｒ¹はピペリジン−１−イル，低級アルキルピペリジン
−１−イル，オクタヒドロアゾシン−１−イル，インド
リン−１−イル，１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
−１−イル，Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ，Ｎ−
低級アルキル−Ｎ−アリールアミノ，Ｎ−低級アルキル
−Ｎ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルアミノまたはＣ₅−Ｃ₁₀
ビシクリックアルキレンアミノを、Ｒ²は低級アルキル
を、Ｒ⁵はアミノまたは低級アルキルアミノを、Ａは低
級アルキレンを、（３）Ｒ¹はピペリジン−１−イル，
オクタヒドロアゾシン−１−イル，Ｎ,Ｎ−ジ（低級）
アルキルアミノまたはＣ₅−Ｃ₁₀ビシクリックアルキレ
ンアミノを、Ｒ²は低級アルキルを、Ｒ⁵はアミノ，低級
アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ，
Ｃ₃-C₈アルキレンアミノまたはモルホリノを、Ａは−Ｎ
Ｈ−を、（４）Ｒ¹はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルを、Ｒ²はイソブチルを、Ｒ⁵はエチルアミノ
を、Ａはメチレンを、（５）Ｒ¹はＮ−〔１−（ジメチ
ルカルバモイル）−２,２−ジメチルプロピル〕アミノ
を、Ｒ²はイソブチルを、Ｒ⁵はアミノを、Ａは−ＮＨ−
を、（６）Ｒ¹はＮ,Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ，
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル，Ｎ−
低級アルキル−Ｎ−アリールアミノまたはＮ−低級アル
キル−Ｎ−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルアミノを、Ｒ²は低
級アルキルを、Ｒ⁵はヒドロキシ、またはＣＯ−Ｒ⁵は保
護されたカルボキシを、Ａは低級アルキレンを、（７）
Ｒ¹はＣ₅−Ｃ₁₀ビシクリックアルキレンアミノを、Ｒ²
は低級アルキルを、Ｒ⁵はヒドロキシ、またはＣＯ−Ｒ⁵
は保護されたカルボキシを、Ａは低級アルキレンまたは
−ＮＨ−を、（８）Ｒ¹はＮ−エチル−Ｎ−（１−エチ
ルプロピル）アミノ，Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ，Ｎ−エチル−Ｎ−ネオペンチルアミノまたはＮ−
（１−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノを、Ｒ²
はイソブチルを、Ｒ⁵はヒドロキシ、またはＣＯ−Ｒ⁵は
保護されたカルボキシを、Ａは−ＮＨ−を、（９）Ｒ¹
はピペリジン−１−イルを、Ｒ²はイソブチルを、Ｒ⁵は
ヒドロキシ、またはＣＯ−Ｒ⁵は保護されたカルボキシ
を、Ａはメチレンを、（１０）Ｒ¹はヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イルを、Ｒ²はプロピルを、Ｒ⁵はヒ
ドロキシ、またはＣＯ−Ｒ⁵は保護されたカルボキシ
を、Ａは−ＮＨ−を示す〕で表される化合物またはその
製薬上許容される塩が記載されている。

【００１３】環状のペプチドとしては、例えば特開平４
−２６１１９８号公報に記載のペプチドなどが挙げられ
る。特開平４−２６１１９８号公報には、一般式 cyclo(-Ｘ¹-Ｘ²-Ｘ³-Ｘ⁴-Ｘ⁵-) 〔式中、Ｘ¹〜Ｘ⁵はそれぞれアミノ酸残基を示し、Ｘ¹
はDPhe、DTyr、DTha、DTza、DNal、DBta、DTrp、DTrp
(0)、DTrp(CHO)又はDTrp((CH₂)mCOR¹)（式中、ｍは０〜
６を示し、Ｒ¹は水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、アミ
ノ基又はＣ₁〜Ｃ₆モノアルキルアミノ基を示す。ただ
し、ｍ＝０のときＲ¹は水酸基ではない）を示し、Ｘ¹は
DAsp、DGlu又はDCys(O₃H)を示し、X³はPro、Hyp、Pip、
Thz、βAla又はα−アミノ基上の水素原子が、イミダゾ
リル基、カルボキシ基、スルホ基、水酸基からなる群よ
り選ばれる任意の基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル基若しくはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてい
てもよい、Gly、Ala、αAba、Aib、Val、Nva、Leu、Il
e、aIle、Nle、Met、Met(O)、Met(O₂)、Phe、Tza、Th
a、Tyr、Trp、His、Arg、Lys、Lys(CHO)、Orn、Orn(CH
O)、Asn、Gln、Asp、Glu、Cys(O₂H)、Cys、Serもしくは
Thrを示し、X⁴はDAla、DThr、DαAba、DVal、DNva、DLe
u、DIle、DaIle、DNle、DtertLeu、DCpg、DChg、DDpg、
DPen、Aib、Ac₃c、Ac₄c、Ac₅c、Ac₆c、Ac₇c又はα位の
水素原子がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で置換されていてもよい
DPhg、DThg、DFug、DTzgもしくはDItgを示し、X⁵はPr
o，Pip，Thz又はα−アミノ基上の水素原子がＣ₁〜Ｃ₆
アルキル基で置換されていてもよい、His、Ala、αAb
a、Val、Nva、Leu、Ile、aIle、Nle、Met、C₃al、C₄a
l、C₅alもしくはC₆alを示す〕で表される環状ペンタペ
プチド又はその製薬上許容される塩が記載されている。
上記式中の各種略号の意味を以下に示す。 DPhe ：Ｄ−フェニルアラニン DTyr ：Ｄ−チロシン DTha ：Ｄ−３−（２−チエニル）アラニン DTza ：Ｄ−３−（２−チアゾリル）アラニン DNal ：Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニン DBta ：Ｄ−３−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）アラニン DTrp ：Ｄ−トリプトファン DTrp(0) ：Ｄ−３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソインドール−３− イル）アラニン DTrp(CHO) ：Ｎⁱⁿ−ホルミル−Ｄ−トリプトファン DTrp((CH₂)mCOR¹)：インドール環１位が-(CH₂)mCOR¹基で置換されているＤ−ト リプトファン DAsp ：Ｄ−アスパラギン酸 DGlu ：Ｄ−グルタミン酸 DCys(O₃H) ：Ｄ−システイン酸 Pro ：Ｌ−プロリン Hyp ：４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン Pip ：Ｌ−ピペコリン酸 Thz ：Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸 βAla ：β−アラニン Gly ：グリシン Ala ：Ｌ−アラニン αAba ：Ｌ−α−アミノブタン酸 Aib ：２−アミノ−２−メチルプロピオン酸 Val ：Ｌ−バリン Nva ：Ｌ−ノルバリン Leu ：Ｌ−ロイシン Ile ：Ｌ−イソロイシン aIle ：Ｌ−アロイソロイシン Nle ：Ｌ−ノルロイシン Met ：Ｌ−メチオニン Met(O) ：Ｌ−メチオニン スルホキシド Met(O₂) ：Ｌ−メチオニン スルホン Phe ：Ｌ−フェニルアラニン Tza ：Ｌ−３−（２−チアゾリル）アラニン Tha ：Ｌ−３−（２−チエニル）アラニン Tyr ：Ｌ−チロシン Trp ：Ｌ−トリプトファン His ：Ｌ−ヒスチジン Arg ：Ｌ−アルギニン Lys ：Ｌ−リジン Lys(CHO) ：Ｎ⁶−ホルミル−Ｌ−リジン Orn ：Ｌ−オルニチン Orn(CHO) ：Ｎ⁵−ホルミル−Ｌ−オルニチン Asn ：Ｌ−アスパラギン Gln ：Ｌ−グルタミン Asp ：Ｌ−アスパラギン酸 Glu ：Ｌ−グルタミン酸 Cys(O₃H) ：Ｌ−システイン酸 Cys ：Ｌ−システイン Ser ：Ｌ−セリン Thr ：Ｌ−トレオニン DAla ：Ｄ−アラニン DThr ：Ｄ−トレオニン DαAba ：Ｄ−α−アミノブタン酸 DVal ：Ｄ−バリン DNva ：Ｄ−ノルバリン DLeu ：Ｄ−ロイシン DIle ：Ｄ−イソロイシン DaIle ：Ｄ−アロイソロイシン DNle ：Ｄ−ノルロイシン DtertLeu ：Ｄ−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸 DCpg ：Ｄ−２−シクロペンチルグリシン DChg ：Ｄ−２−シクロヘキシルグリシン DDpg ：Ｄ−２−（１，４−シクロヘキサジエニル）グリシン DPen ：Ｄ−ペニシラミン Ac₃c ：１−アミノシクロプロパンカルボン酸 Ac₄c ：１−アミノシクロブタンカルボン酸 Ac₅c ：１−アミノシクロペンタンカルボン酸 Ac₆c ：１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 Ac₇c ：１−アミノシクロヘプタンカルボン酸 DPhg ：Ｄ−フェニルグリシン DThg ：Ｄ−２−（２−チエニル）グリシン DFug ：Ｄ−２−（２−フリル）グリシン DTzg ：Ｄ−２−（チアゾリル）グリシン DItg ：Ｄ−２−（イソチアゾリル）グリシン C₃al ：Ｌ−３−シクロプロピルアラニン C₄al ：Ｌ−３−シクロブチルアラニン C₅al ：Ｌ−３−シクロペンチルアラニン C₆al ：Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン

【００１４】環状および鎖状のペプチドを含有するもの
としては、例えば特開平４−２８８０９９号公報に記載
のペプチドなどが挙げられる。特開平４−２８８０９９
号公報には、一般式

【化１３】 （配列番号：１）〔式中、Ｘａａ₁はＴｙｒ，Ｐｈｅ又
はＡｌａを表わし：Ｘａａ₂はＡｓｐ又はＧｌｙを表わ
し、そしてＸａａ₃はＴｒｐ又はＰｈｅを表わす〕で表
されるペプチドが記載されている。また、上記したエン
ドセリンアンタゴニストとしては、微生物から産生され
るものも含まれ、このような例としては、例えばシクロ
デプシペプチドであるコチンミシン〔ザ・ジャーナル・
オブ・アンチバイオティクス（The Journal of Antibio
tics） vol.45, No.11, 1709−1722(1992)〕が挙げられ
る。エンドセリンアンタゴニストのうち、ＥＴ−Ａある
いはＥＴ−Ｂの両方の受容体に拮抗するものの例として
は、例えばヨーロッパ特許公開５２８３１２号公報（特
開平６−９６８９号公報）および特願平５−２７８７２
２に記載されている環状ペプチドなどが挙げられる。こ
れを具体的に示せば、一般式

【化１４】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれα−アミノ酸残基を、Ａ
はＤ−酸性−α−アミノ酸残基を、Ｂは中性−α−アミ
ノ酸残基を、ＣはＬ−α−アミノ酸残基を、Ｅは芳香環
基を有するＤ−α−アミノ酸残基を示す〕で表されるペ
プチドまたはそのエステルあるいはその塩である。

【００１５】一般式〔Ｉ〕において、ＸまたはＹで表さ
れるα−アミノ酸残基の母体となるアミノ酸はα−アミ
ノ酸ならばどのようなアミノ酸でもよく、例えばアラニ
ン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス
テイン、グルタミン、グルタミン酸、２−アミノマロン
酸、２−アミノアジピン酸、グリシン、ヒスチジン、イ
ソロイシン、ロイシン、リジン、オルニチン、２，４−
ジアミノ酪酸、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、４−ヒドロキシプロリン、チオプロリン、アゼチジ
ン−２−カルボン酸、ピペコリン酸（ピペリジン−２−
カルボン酸）、インドリン−２−カルボン酸、テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸、セリン、スレオニ
ン、トリプトファン、５−メチルトリプトファン、チロ
シン、バリン、アロイソロイシン、ノルバリン、ノルロ
イシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、γメチルロイシン、フェ
ニルグリシン、２−アミノ酪酸、システイン酸、ホモシ
ステイン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラ
ニン、２−チエニルグリシン、３−チエニルグリシン、
３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニ
ン、ペンタメチルフェニルアラニン、１−アミノシクロ
プロパン−１−カルボン酸、１−アミノシクロブタン−
１−カルボン酸、１−アミノシクロペンタン−１−カル
ボン酸、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、
１−アミノシクロヘプタン−１−カルボン酸などが挙げ
られる。

【００１６】これらのα−アミノ酸に官能基、例えば水
酸基、チオール基、アミノ基、イミノ基、カルボキシル
基などがある場合、これらの官能基は適当な置換基で置
換されていてもよい。ここにおいて、置換された水酸基
としてはＣ_1-6アルカノイルオキシ（例えばホルミルオ
キシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ_4-9
脂環状カルボニルオキシ（例えばシクロペンタンカルボ
ニルオキシ、シクロヘキサンカルボニルオキシなど）、
Ｃ_7-15アリールカルボニルオキシ（例えばベンゾイルオ
キシ、４−メチルベンゾイルオキシなど）、Ｃ_8-16アラ
ルキルカルボニルオキシ（例えばフェニルアセトキシ、
２−フェニルプロピオニルオキシ、３−フェニルプロピ
オニルオキシ、ジフェニルアセトキシなど）、芳香族複
素環−アルキルカルボニルオキシ（例えばインドール−
２−イルアセトキシ、インドール−３−イルアセトキシ
など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、Ｃ
_3-8シクロアルコキシ（例えばシクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシなど）、Ｃ_6-12アリールオキシ
（例えばフェニルオキシ、４−メチルフェニルオキシな
ど）、Ｃ_7-15アラルキルオキシ（例えばベンジルオキ
シ、フェネチルオキシ、ジフェニルメトキシなど）など
が挙げられる。置換された水酸基を有するα−アミノ酸
としては、例えばＯ−アセチルセリン、Ｏ−アセチルス
レオニン、４−アセトキシプロリン、Ｏ−ベンゾイルセ
リン、Ｏ−ベンゾイルスレオニン、４−ベンゾイルオキ
シプロリン、Ｏ−フェニルアセチルセリン、Ｏ−フェニ
ルアセチルスレオニン、４−フェニルアセトキシプロリ
ン、Ｏ−エチルセリン、Ｏ−エチルスレオニン、４−エ
トキシプロリン、Ｏ−シクロヘキシルセリン、Ｏ−シク
ロヘキシルスレオニン、４−シクロヘキシルオキシプロ
リン、Ｏ−フェニルセリン、Ｏ−フェニルスレオニン、
４−フェノキシプロリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベ
ンジルスレオニン、４−ベンジルオキシプロリン、Ｏ−
ジフェニルメチルセリン、Ｏ−ジフェニルメチルスレオ
ニン、４−ジフェニルメトキシプロリンなどが挙げられ
る。

【００１７】置換されたチオール基としてはＣ_1-6アル
カノイルチオ（例えばホルミルチオ、アセチルチオ、プ
ロピオニルチオなど）、Ｃ_4-9脂環状カルボニルチオ
（例えばシクロペンタンカルボニルチオ、シクロヘキサ
ンカルボニルチオなど）、Ｃ_7-15アリールカルボニルチ
オ（例えばベンゾイルチオ、４−メチルベンゾイルチオ
など）、Ｃ_8-16アラルキルカルボニルチオ（例えばフェ
ニルアセチルチオ、２−フェニルプロピオニルチオ、３
−フェニルプロピニルチオ、ジフェニルアセチルチオな
ど）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオな
ど）、Ｃ_3-8シクロアルキルチオ（例えばシクロペンチ
ルチオ、シクロヘキシルチオなど）、Ｃ_6-12アリールチ
オ（例えばフェニルチオ、４−メチルフェニルチオな
ど）、Ｃ_7-15アラルキルチオ（例えばベンジルチオ、フ
ェネチルチオ、ジフェニルメチルチオなど）などが挙げ
られる。置換されたチオール基を有するα−アミノ酸と
しては、例えばＳ−アセチルシステイン、Ｓ−ベンゾイ
ルシステイン、Ｓ−フェニルアセチルシステイン、Ｓ−
エチルシステイン、Ｓ−シクロヘキシルシステイン、Ｓ
−フェニルシステイン、Ｓ−ベンジルシステインなどが
挙げられる。

【００１８】置換されたアミノ基としてはＣ_1-6アルキ
ルアミノ（例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミ
ノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノなど）、Ｃ_3-8シクロ
アルキルアミノ（例えばＮ−シクロペンチルアミノ、Ｎ
−シクロヘキシルアミノなど）、Ｃ_6-12アリールアミノ
（例えばＮ−フェニルアミノ、Ｎ−｛４−メチルフェニ
ル｝アミノなど）、Ｃ_7-15アラルキルアミノ（例えばＮ
−ベンジルアミノ、Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−｛２−
クロロベンジル｝アミノ、Ｎ−｛３−クロロベンジル｝
アミノ、Ｎ−｛４−クロロベンジル｝アミノ、Ｎ−｛２
−メチルベンジル｝アミノ、Ｎ−｛３−メチルベンジ
ル｝アミノ、Ｎ−｛４−メチルベンジル｝アミノ、Ｎ−
｛２−メトキシベンジル｝アミノ、Ｎ−｛３−メトキシ
ベンジル｝アミノ、Ｎ−｛４−メトキシベンジル｝アミ
ノなど）、芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例え
ば２−フリルメチルアミノ、３−フリルメチルアミノ、
２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミ
ノ、インドール−２−イルメチルアミノ、インドール−
３−イルメチルアミノ）、Ｃ_1-6脂肪族アシルアミド
（例えばホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ドなど）、Ｃ_4-9脂環状アシルアミノ（例えばシクロペ
ンタンカルボキサミド、シクロヘキサンカルボキサミド
など）、Ｃ_7-15アリールアシルアミド（例えばベンズア
ミド、４−メチルベンズアミドなど）、Ｃ_8-16アラルキ
ルアシルアミド（例えばフェニルアセトアミド、２−フ
ェニルプロピオンアミド、３−フェニルプロピオンアミ
ド、ジフェニルアセトアミド、１−ナフチルアセトアミ
ド、２−ナフチルアセトアミドなど）、芳香族複素環−
カルボキサミド（例えばインドール−２−イルカルボキ
サミド、インドール−３−イルカルボキサミドなど）、
芳香族複素環−アルキルカルボキサミド（例えばインド
ール−２−イルアセトアミド、インドール−３−イルア
セトアミドなど）、スルホニルアミド（例えばベンゼン
スルホニルアミド、パラトルエンスルホニルアミド、４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ルアミドなど）などが挙げられる。置換されたイミノ基
またはイミド基における置換基は、それぞれ上記した置
換されたアミノ基またはアミド基の置換基と同様のもの
が用いられる。アミノ基が置換されたα−アミノ酸とし
ては、例えばＮ−メチルグリシン（サルコシン）、Ｎ−
エチルグリシン、Ｎ−メチルロイシン、Ｎ−エチルロイ
シン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−エチルフェニ
ルアラニン、Ｎ（α）−メチルトリプトファン、Ｎ
（α）−エチルトリプトファン、Ｎ−シクロペンチルグ
リシン、Ｎ−シクロヘキシルグリシン、Ｎ−フェニルグ
リシン、Ｎ−フェニルロイシン、Ｎ−ベンジルグリシ
ン、Ｎ−ベンジルロイシン、Ｎ（π）−ベンジルヒスチ
ジン、Ｎ（τ）−ベンジルヒスチジン、Ｎ（π）−フェ
ナシルヒスチジン、Ｎ（π）−ベンジルオキシメチルヒ
スチジン、Ｎ^g−ベンゼンスルホニルアルギニン、Ｎ^g−
パラトルエンスルホニルアルギニン、Ｎ^g−（４−メト
キシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）ア
ルギニン、Ｎ（ε）−ベンゼンスルホニルリジン、Ｎ
（ε）−パラトルエンスルホニルリジン、Ｎ（ε）−
（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスル
ホニル）リジン、Ｎⁱⁿ−メチルトリプトファン、Ｎⁱⁿ−
エチルトリプトファン、Ｎⁱⁿ−ホルミルトリプトファ
ン、Ｎⁱⁿ−アセチルトリプトファン、Ｎ（ε）−ベンジ
ルリジン、Ｎ（ε）−（２−フリルメチル）リジン、Ｎ
（ε）−（２−チエニルメチル）リジン、Ｎ（ε）−
（インドール−３−イルメチル）リジン、Ｎ（ε）−フ
ェニルアセチルリジン、Ｎ（ε）−（｛２−フリル｝ア
セチル）リジン、Ｎ（ε）−（｛２−チエニル｝アセチ
ル）リジン、Ｎ（ε）−（｛インドール−３−イル｝ア
セチル）リジン、Ｎ（ε）−ベンゾイルリジン、Ｎ
（ε）−（３−フェニルプロピオニル）リジン、Ｎ
（δ）−ベンジルオルニチン、Ｎ（δ）−（２−フリル
メチル）オルニチン、Ｎ（δ）−（２−チエニルメチ
ル）オルニチン、Ｎ（δ）−（インドール−３−イルメ
チル）オルニチン、Ｎ（δ）−ベンゾイルオルニチン、
Ｎ（δ）−フェニルアセチルオルニチン、Ｎ（δ）−
（３−フェニルプロピオニル）オルニチン、Ｎ（δ）−
（｛２−メチルフェニル｝アセチル）オルニチン、Ｎ
（δ）−（｛３−メチルフェニル｝アセチル）オルニチ
ン、Ｎ（δ）−（｛４−メチルフェニル｝アセチル）オ
ルニチン、Ｎ（δ）−（｛２−クロロフェニル｝アセチ
ル）オルニチン、Ｎ（δ）−（｛３−クロロフェニル｝
アセチル）オルニチン、Ｎ（δ）−（｛４−クロロフェ
ニル｝アセチル）オルニチン、Ｎ（δ）−（｛２−メト
キシフェニル｝アセチル）オルニチン、Ｎ（δ）−
（｛３−メトキシフェニル｝アセチル）オルニチン、Ｎ
（δ）−（｛４−メトキシフェニル｝アセチル）オルニ
チン、Ｎ（δ）−（４−ビフェニルアセチル）オルニチ
ン、Ｎ（γ）−ベンジル−２，４−ジアミノ酪酸、Ｎ
（γ）−（２−フリルメチル）−２，４−ジアミノ酪
酸、Ｎ（γ）−（２−チエニルメチル）−２，４−ジア
ミノ酪酸、Ｎ（γ）−（インドール−３−イルメチル）
−２，４−ジアミノ酪酸、Ｎ（γ）−ベンゾイル−２，
４−ジアミノ酪酸、Ｎ（γ）−フェニルアセチル−２，
４−ジアミノ酪酸、Ｎ（γ）−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２，４−ジアミノ酪酸、Ｎ（γ）−（２−フリ
ルアセチル）−２，４−ジアミノ酪酸、Ｎ（γ）−（２
−チエニルアセチル）−２，４−ジアミノ酪酸、Ｎ
（γ）−（｛インドール−３−イル｝アセチル）−２，
４−ジアミノ酪酸などが挙げられる。

【００１９】置換されたカルボキシル基としてはカルバ
モイル基（−CONH₂）、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例
えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、｛ｎ−
プロピル｝カルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ルなど）、Ｃ_3-8シクロアルキルカルバモイル（例えば
シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモ
イルなど）、Ｃ_6-12アリールカルバモイル（例えばフェ
ニルカルバモイル、｛４−メチルフェニル｝カルバモイ
ルなど）、Ｃ_7-15アラルキルカルバモイル（例えばベン
ジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、｛１，２
−ジフェニルエチル｝カルバモイルなど）、｛芳香族複
素環−Ｃ_1-6アルキル｝カルバモイル（例えば〔２−
｛インドール−２−イル｝エチル〕カルバモイル、〔２
−｛インドール−３−イル｝エチル〕カルバモイルな
ど）、ピペリジノカルボニル、ピペラジンカルボニル、
Ｎ⁴−Ｃ_1-6アルキルピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴
−メチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−エチルピペラジ
ンカルボニルなど）、Ｎ⁴−Ｃ_3-8シクロアルキルピペラ
ジンカルボニル（例えばＮ⁴−シクロペンチルピペラジ
ンカルボニル、Ｎ⁴−シクロヘキシルピペラジンカルボ
ニルなど）、Ｎ⁴−５〜７員異項環ピペラジンカルボニ
ル（例えばＮ⁴−ピリジルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−
フリルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−チエニルピペラジ
ンカルボニルなど）、Ｎ⁴−Ｃ_6-12アリールピペラジン
カルボニル（例えばＮ⁴−フェニルピペラジンカルボニ
ル、Ｎ⁴−｛４−メチルフェニル｝ピペラジンカルボニ
ルなど）、Ｎ⁴−Ｃ_7-15アラルキルピペラジンカルボニ
ル（例えばＮ⁴−ベンジルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−
フェネチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−｛１，２−ジ
フェニルエチル｝ピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴−
｛芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキル｝ピペラジンカルボニ
ル（例えばＮ⁴−〔２−｛インドール−２−イル｝エチ
ル〕ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−〔２−｛インドール
−３−イル｝エチル〕ピペラジンカルボニルなど）、Ｎ
⁴−Ｃ_1-6脂肪族アシルピペラジンカルボニル（例えばＮ
⁴−アセチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−プロピオニル
ピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴−Ｃ_4-9脂環状アシル
ピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴−シクロペンタンカ
ルボニルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−シクロヘキサン
カルボニルピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴−Ｃ_7-15
アリールアシルピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴−ベ
ンゾイルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−｛４−メチルベ
ンゾイル｝ピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴−Ｃ_8-16
アラルキルアシルピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴−
フェニルアセチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−｛２−
フェニルプロピオン｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−
｛３−フェニルプロピオニル｝ピペラジンカルボニル、
Ｎ⁴−ジフェニルアセチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−
｛１−ナフチルアセチル｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴
−｛２−ナフチルアセチル｝ピペラジンカルボニルな
ど）、Ｎ⁴−｛芳香族複素環−カルボニル｝ピペラジン
カルボニル（例えばＮ⁴−｛インドール−２−イルカル
ボニル｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−｛インドール−
３−イルカルボニル｝ピペラジンアミドなど）、Ｎ⁴−
｛芳香族複素環−アルキルカルボニル｝ピペラジンカル
ボニル（例えばＮ⁴−｛インドール−２−イルアセチ
ル｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴−｛インドール−３−
イルアセチル｝ピペラジンカルボニルなど）、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルな
ど）、Ｃ_3-8シクロアルキルオキシカルボニル（例えば
シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルなど）、Ｃ_7-15アラルキルオキシカルボニ
ル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニルなど）などが挙げられる。上
記したカルバモイル基のなかにはα−アミノ酸とのアミ
ドやオリゴペプチド（例えばジペプチド、トリペプチ
ド、テトラペプチドなど）とのアミドも含まれる。カル
ボキシル基が置換されたα−アミノ酸としては、例えば
Ｎ⁴−メチルアスパラギン、Ｎ⁴−フェニルアスパラギ
ン、Ｎ⁴−ベンジルアスパラギン、Ｎ⁴−フェネチルアス
パラギン、Ｎ⁴−（２−｛インドール−３−イル｝エチ
ル）アスパラギン、Ｎ⁵−メチルグルタミン、Ｎ⁵−フェ
ニルグルタミン、Ｎ⁵−ベンジルグルタミン、Ｎ⁵−フェ
ネチルグルタミン、Ｎ⁵−（２−｛インドール−３−イ
ル｝エチル）グルタミン、アスパラギン酸β−メチルエ
ステル、アスパラギン酸β−シクロプロピルエステル、
アスパラギン酸β−ベンジルエステル、アスパラギン酸
β−フェネチルエステル、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−フ
ェニルピペラジンアミド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−
（２−メチルフェニル）ピペラジンアミド、アスパラギ
ン酸β−Ｎ⁴−（３−メチルフェニル）ピペラジンアミ
ド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（４−メチルフェニル）
ピペラジンアミド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジンアミド、アスパラギン酸β
−Ｎ⁴−（３−メトキシフェニル）ピペラジンアミド、
アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（４−メトキシフェニル）ピ
ペラジンアミド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（２−クロ
ロフェニル）ピペラジンアミド、アスパラギン酸β−Ｎ
⁴−（３−クロロフェニル）ピペラジンアミド、アスパ
ラギン酸β−Ｎ⁴−（４−クロロフェニル）ピペラジン
アミド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジンアミド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（４
−フルオロフェニル）ピペラジンアミド、アスパラギン
酸β−Ｎ⁴−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジンアミド、アスパラギン酸β−Ｎ⁴−（２，３−ジ
メチルフェニル）ピペラジンアミド、アスパラギン酸β
−Ｎ⁴−（２−ピリジル）ピペラジンアミド、アスパラ
ギン酸β−Ｎ⁴−（２−ピリミジル）ピペラジンアミ
ド、グルタミン酸γ−メチルエステル、グルタミン酸γ
−シクロプロピルエステル、グルタミン酸γ−ベンジル
エステル、グルタミン酸γ−フェネチルエステルなどが
挙げられる。

【００２０】一般式〔Ｉ〕において、ＸまたはＹで表さ
れるα−アミノ酸残基の母体となるα−アミノ酸はＤ
体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよいが、Ｘ、Ｙのいずれ
もＬ体がより好ましい。Ｘは、好ましくは-Asp(R¹)-を
示す。-Asp(R¹)-は、

【化１５】 を示し、ここにおいて、Ｒ¹は部分構造式

【化１６】 （式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アル
キル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示し、

【化１７】 は、Ｘ¹とＸ²とが結合して環を形成してもよい。）で表
される基を示す。Ｘ¹およびＸ²で表されるＣ_1-6アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが用い
られ、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピルなどのＣ_1-3アルキル基などが好ましく、なかで
もメチルが好ましい。Ｘ¹およびＸ²で表されるＣ_1-6ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−
ヘキシルオキシなどが用いられ、特にメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシなどのＣ_1-3アルコキシ基などが好
ましく、なかでもメトキシ、エトキシが好ましい。

【００２１】Ｘ¹およびＸ²で表されるハロゲン原子とし
ては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用いら
れ、特に塩素が好ましい。Ｘ¹とＸ²とが結合して環を形
成する場合、Ｒ¹は、式

【化１８】 で表される基が好ましい。環Ｑとしては、例えばＯ、
Ｎ、Ｓなどのヘテロ原子を１ないし３個程度含んでいて
もよい４ないし７員環（飽和炭素環、芳香族炭素環、飽
和複素環、芳香族複素環など）などが用いられる。上記
したもののなかでも、Ｒ¹は、式

【化１９】 （Ｘ¹¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す。）で表される
基が好ましい。その具体例を挙げれば、例えば

【化２０】 などである。上記-Asp(R¹)-には、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体
のいずれも含まれるが、なかでもＬ体が好ましい。

【００２２】一般式〔Ｉ〕において、Ａで表されるＤ−
酸性−α−アミノ酸残基の母体となるアミノ酸として
は、例えば側鎖にカルボキシル基、スルホ基またはテト
ラゾリル基のような酸性基を有するアミノ酸が挙げられ
る。その具体例としては、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アス
パラギン酸、Ｄ−システイン酸、Ｄ−ホモシステイン
酸、Ｄ−β−（５−テトラゾリル）アラニン、Ｄ−２−
アミノ−４−（５−テトラゾリル）酪酸などが挙げられ
るが、特にＤ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ
−システイン酸が好ましい。一般式〔Ｉ〕において、Ｂ
で表される中性−α−アミノ酸残基の母体となるアミノ
酸としては、例えばアラニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、イソロイシン、アロイソロイシン、ノルロイシ
ン、ｔｅｒｔ−ロイシン、γ−メチルロイシン、フェニ
ルグリシン、フェニルアラニン、１−ナフチルアラニ
ン、２−ナフチルアラニン、プロリン、４−ヒドロキシ
プロリン、アゼチジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸
（ピペリジン−２−カルボン酸）、２−チエニルアラニ
ン、２−チエニルグリシン、３−チエニルグリシン、１
−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、１−アミノ
シクロブタン−１−カルボン酸、１−アミノシクロペン
タン−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキサン−１
−カルボン酸、１−アミノシクロヘプタン−１−カルボ
ン酸、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシ
ルグリシンなどのα−アミノ酸が挙げられる。上記の中
性−α−アミノ酸にＬ体とＤ体が存在する場合はＤ体の
方が好ましい。とりわけＤ−ロイシン、Ｄ−アロイソロ
イシン、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｄ−γ−メチルロイ
シン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−２−チエニルアラニ
ン、Ｄ−２−チエニルグリシン、Ｄ−３−チエニルグリ
シン、Ｄ−２−シクロペンチルグリシンがより好まし
い。これらの中性−α−アミノ酸のα−アミノ基はＣ
_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）で置換されていてもよい。
このようなα−アミノ酸としては、例えばＮ−メチルロ
イシン、Ｎ−メチルアロイソロイシン、Ｎ−メチル−ｔ
ｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−メチル−γ−メチルロイシン、
Ｎ−メチルフェニルグリシンなどが挙げられ、これらも
Ｄ体の方が好ましい。

【００２３】上記Ｂは、好ましくは-NH-CHR²-CO-を示
す。ここにおいて、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シク
ロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル
基、Ｃ_1-6アルキルチオ-C_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキ
ルチオ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-3ア
ルキル基、Ｃ_3-7シクロアルコキシ−Ｃ_1-3アルキル基、
Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ基、Ｃ
_1-6アルコキシ基またはＣ_3-7シクロアルコキシ基を示
す。Ｒ²で表されるＣ_1-6アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉｓｏ−ブチル、（１−メチル）プロピル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、（２−メチル）ブチ
ル、（３−メチル）ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、（２，２−ジメチル）ブチル、（３，３−ジメチ
ル）ブチルなどが用いられ、特にｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、（１−メチル）プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、（２−メチル）ブチル、（３−メチル）
ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどのＣ_4-6アル
キル基が好ましい。Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルキル
基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが用い
られ、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどのＣ_5-7シクロアルキル基が好ましい。

【００２４】Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルキル−Ｃ
_1-3アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロ
ブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチ
ルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなど
が用いられ、特にシクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチルなどのＣ_3-7シクロアルキル
−メチル基などが好ましい。Ｒ²で表されるＣ_1-6アルキ
ルチオ−Ｃ_1-3アルキル基としては、例えばメチルチオ
メチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、エチ
ルチオメチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオプ
ロピル、ｉｓｏ−プロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオ
メチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ブチルチオ
エチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオプロピル、（１，１−ジ
メチル）プロピルチオメチルなどが用いられ、特に、ｉ
ｓｏ−プロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルチオメチル、（１，１−ジメチル）プロ
ピルチオメチルなどのＣ_3-7アルキルチオ−メチル基な
どが好ましい。Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルキルチオ
−Ｃ_1-3アルキル基としては、例えばシクロプロピルチ
オメチル、シクロプロピルチオエチル、シクロプロピル
チオプロピル、シクロブチルチオメチル、シクロブチル
チオエチル、シクロブチルチオプロピル、シクロペンチ
ルチオメチル、シクロペンチルチオエチル、シクロヘキ
シルチオメチル、シクロヘプチルチオメチルなどが用い
られ、特にシクロブチルチオメチル、シクロペンチルチ
オメチル、シクロヘキシルチオメチル、シクロヘプチル
チオメチルなどのＣ_4-7シクロアルキルチオ−メチル基
などが好ましい。

【００２５】Ｒ²で表されるＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-3ア
ルキル基としては、例えばメトキシメチル、メトキシエ
チル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエ
チル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、
ｉｓｏ−プロポキシメチル、ｉｓｏ−プロポキシエチ
ル、ｎ−ブトキシメチル、ｎ−ブトキシエチル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、ｎ−
ペンチルオキシメチル、ｎ−ペンチルオキシエチル、
（１，１−ジメチル）プロポキシメチル、（１，１−ジ
メチル）プロポキシエチル、ｎ−ヘキシルオキシメチ
ル、ｎ−ヘキシルオキシエチルなどが用いられ、特にメ
トキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、ｉｓｏ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、
ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ｎ−ペンチルオキシメチ
ル、（１，１−ジメチル）プロポキシメチルなどのＣ
_1-6アルコキシ−メチル基が好ましく、なかでもｉｓｏ
−プロポキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、
（１，１−ジメチル）プロポキシメチル、ｎ−ヘキシル
オキシメチルなどが好ましい。Ｒ²で表されるＣ_3-7シク
ロアルコキシ−Ｃ_1-3アルキル基としては、例えばシク
ロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロ
ブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチ
ルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロ
ヘキシルオキシメチル、シクロヘプチルオキシメチルな
どが用いられ、特にシクロプロポキシメチル、シクロブ
トキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘ
キシルオキシメチル、シクロヘプチルオキシメチルなど
のＣ_3-7シクロアルコキシ−メチル基が好ましい。

【００２６】Ｒ²で表されるＣ_1-6アルキルチオ基として
は、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、ｉｓｏ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ
−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、（１，１−ジメチ
ル）プロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオなどが用いられ、
特に、ｎ−プロピルチオ、ｉｓｏ−プロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチ
オ、（１，１−ジメチル）プロピルチオ、ｎ−ヘキシル
チオなどのＣ_3-6アルキルチオ基などが好ましい。Ｒ²で
表されるＣ_3-7シクロアルキルチオ基としては、例えば
シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチ
ルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオなど
が用いられ、特にシクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオなどのＣ
_4-7シクロアルキルチオ基などが好ましい。Ｒ²で表され
るＣ_1-6アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、
（１，１−ジメチル）プロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ
などが用いられ、特にｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシ、（１，１−ジメチル）プロポキシ、ｎ−ヘキ
シルオキシなどのＣ_3-6アルコキシ基が好ましい。

【００２７】Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルコキシ基と
しては、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなどが用いられ、特にシクロブトキシ、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなどのＣ_4-7シクロアルコキシ基が好まし
い。Ｒ²としてはＣ_1-6アルキル基などが好ましく、なか
でもＣ_4-6アルキル基（例えばｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チル、（１−メチル）プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、（２−メチル）ブチル、（３−メチル）ブ
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど）などが好まし
い。特に、Ｒ²としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペン
チルなどが好ましい。上記の-NH-CHR²-CO-で表されるα
−アミノ酸残基には、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれも含
まれるが、なかでもＤ体が好ましい。一般式〔Ｉ〕にお
いて、Ｃで表されるＬ−α−アミノ酸残基の母体となる
アミノ酸としては、例えばグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ
−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロ
イシン、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、
Ｌ−メチオニン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−セリン、Ｌ
−スレオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパラギ
ン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グル
タミン、Ｌ−リジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギ
ニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリンなど、通常一般に知
られているＬ−α−アミノ酸が挙げられ、特にＬ−ロイ
シン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−トリプトファンが好まし
い。これらのＬ−α−アミノ酸のα−アミノ基はＣ_1-6
アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルなど）で置換されていてもよい。このよ
うなＬ−α−アミノ酸としては、例えばＬ−Ｎ−メチル
ロイシン、Ｌ−Ｎ−メチルノルロイシン、Ｌ−Ｎ（α）
−メチルトリプトファンなどが挙げられる。

【００２８】一般式〔Ｉ〕において、Ｅで表される芳香
環基を有するＤ−α−アミノ酸残基の母体となるアミノ
酸としては、例えば側鎖に芳香環基を有するＤ−α−ア
ミノ酸が挙げられる。その具体例としては、Ｄ−トリプ
トファン、Ｄ−５−メチルトリプトファン、Ｄ−フェニ
ルアラニン、Ｄ−チロシン、Ｄ−１−ナフチルアラニ
ン、Ｄ−２−ナフチルアラニン、Ｄ−３−ベンゾチエニ
ルアラニン、Ｄ−４−ビフェニルアラニン、Ｄ−ペンタ
メチルフェニルアラニンなどが挙げられ、Ｄ−トリプト
ファン、Ｄ−５−メチルトリプトファンが好ましい。な
かでもＤ−トリプトファンがより好ましい。これらの芳
香環を有するＤ−α−アミノ酸のα−アミノ基はＣ_1-6
アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルなど）で置換されていてもよく、また、
Ｄ−トリプトファンのインドール環のアミノ基はＣ_1-6
アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例えばシ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ_6-12アリール
（例えばフェニル、４−メチルフェニルなど）、Ｃ_7-15
アラルキル（例えばベンジル、フェネチルなど）などの
炭化水素基やＣ_1-6脂肪族アシル（例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニルなど）、Ｃ_4-9脂環状アシル（例
えばシクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニルなど）、Ｃ_7-15アリールアシル（例えばベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイルなど）、Ｃ_8-16アラルキルア
シル（例えばフェニルアセチル、２−フェニルプロピオ
ニル、３−フェニルプロピオニル、ジフェニルアセチル
など）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）などのアシル基
で置換されていてもよい。このようなα−アミノ酸とし
ては、例えばＤ−Ｎ（α）−メチルトリプトファン、Ｄ
−Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｄ−Ｎ−メチルチロシ
ン、Ｄ−Ｎⁱⁿ−メチルトリプトファン、Ｄ−Ｎⁱⁿ−エチ
ルトリプトファン、Ｄ−Ｎⁱⁿ−ホルミルトリプトファ
ン、Ｄ−Ｎⁱⁿ−アセチルトリプトファンなどが挙げられ
る。なかでもＤ−Ｎⁱⁿ−メチルトリプトファン、Ｄ−Ｎ
ⁱⁿ−ホルミルトリプトファン、Ｄ−Ｎⁱⁿ−アセチルトリ
プトファンがより好ましい。

【００２９】上記Ｅは、好ましくは-Ｄ-Trp(Nⁱⁿ-R³)-を
示す。ここにおいて、Ｒ³は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、−ＣＯＲ⁴（Ｒ⁴は水素原
子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基、Ｃ_6-15アリ
ール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）、−ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵は
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基またはＣ_6-15アリ
ール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）または−ＣＯＮＨＲ
⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール
基またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）を
示す。ここで、Ｒ³はトリプトファン残基のインドール
基のＮ原子に結合している。Ｒ³で表されるＣ_1-6アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、（１
−メチル）プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、（２−メチル）ブチル、（３−メチル）ブチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル、（２，２−ジメチル）ブチ
ル、（３，３−ジメチル）ブチルなどが用いられ、特に
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルなど
のＣ_1-3アルキル基が好ましい。Ｒ³で表されるＣ_3-7シ
クロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルが用いられ、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどのＣ_5-7シクロアルキル基が好
ましい。

【００３０】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で表されるＣ_1-6アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、（１
−メチル）プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、（２−メチル）ブチル、（３−メチル）ブチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル、（２，２−ジメチル）ブチ
ル、（３，３−ジメチル）ブチルなどが用いられ、特に
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルなど
のＣ_1-3アルキル基が好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で表
されるＣ_6-15アリール基としては、例えばフェニル、α
−ナフチル、β−ナフチルなどが用いられ、特にフェニ
ルが好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で表されるＣ_6-15ア
リール−Ｃ_1-3アルキル基としては、例えばベンジル、
フェニルエチル、フェニルプロピル、α−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルエチル、α−ナフチルプロピル、β−
ナフチルメチル、β−ナフチルエチル、β−ナフチルプ
ロピルなどが用いられ、特にベンジル、α−ナフチルメ
チル、β−ナフチルメチルなどのＣ_6-15アリールメチル
基が好ましい。具体的に、−ＣＯＲ⁴としては、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、イソバレリル、ピバロイル、ｎ−ペンチルカル
ボニル、ベンゾイル、フェニルアセチルなどが用いら
れ、−ＣＯＯＲ⁵としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニルなどが用いられ、−ＣＯＮＨＲ⁶
としては、例えばカルバモイル、メチルアミノカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカル
ボニル、ｉｓｏ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチ
ルアミノカルボニル、ｉｓｏ−ブチルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボ
ニルなどが用いられる。

【００３１】Ｒ³としては、特に水素原子、−ＣＯＲ
⁴（Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール
基、Ｃ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）などが
好ましい。具体的には、水素原子、ホルミル、アセチル
などが好ましい。一般式〔Ｉ〕で表わされるペプチドま
たはその塩の好ましい具体例は次のようなものである。
ＸがＬ体、ＹがＬ体、ＡがＤ−グルタミン酸、Ｄ−アス
パラギン酸、Ｄ−システイン酸およびＤ−テトラゾリル
アラニン残基からなる群から選ばれる基、ＢがＤ体、Ｂ
が１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、１−ア
ミノシクロブタン−１−カルボン酸、１−アミノシクロ
ペンタン−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキサン
−１−カルボン酸および１−アミノシクロヘプタン−１
−カルボン酸残基からなる群から選ばれる基、ＢがＤ−
ロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン、Ｄ−γ−メチルロイシン、Ｄ−フェニルグリシ
ン、Ｄ−２−チエニルグリシン、Ｄ−３−チエニルグリ
シン、Ｄ−２−シクロペンチルグリシン、Ｄ−フェニル
アラニン、Ｄ−２−チエニルアラニン、Ｄ−バリン、Ｄ
−２−フリルグリシンおよびＤ−３−フリルグリシン残
基からなる群から選ばれる基、ＣがＬ−ロイシン、Ｌ−
イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルロイシンおよび芳
香族基を有するＬ−α−アミノ酸残基からなる群から選
ばれる基、ＥがＤ−トリプトファンもしくはその誘導
体、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−２−ナフチルアラ
ニン、Ｄ−ベンゾチエニルアラニン、Ｄ−４−ビスフェ
ニルアラニンおよびＤ−ペンタメチルフェニルアラニン
残基からなる群から選ばれる基、Ｄ−トリプトファンの
誘導体が、Ｄ−Ｎⁱⁿ−メチルトリプトファン、Ｄ−Ｎⁱⁿ
−ホルミルトリプトファンおよびＤ−Ｎⁱⁿ−アセチルト
リプトファン残基からなる群から選ばれる基である。さ
らに好ましい具体例は次のようなものである。ＡがＤ−
アスパラギン酸残基；Ｘがトリプトファン、Ｌ−（β−
４−フェニルピペラジンアミド）アスパラギン酸、Ｌ−
〔β−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンアミ
ド〕アスパラギン酸、Ｌ−Ｎ（δ）−フェニルアセチル
オルニチン（δは上付き、以下同様）、Ｌ−（Ｎ⁴−
〔インドール−３−イル〕アセチル）オルニチン、Ｌ−
（４−ベンジルオキシ）プロリン、Ｌ−（Ｎ⁵−ベンジ
ル）グルタミンもしくはＬ−（Ｎ（δ）−〔インドール
−３−イル〕エチル）アスパラギン残基；ＹがＬ−ロイ
シン、Ｌ−アスパラギン酸もしくはＬ−Ｏ−ベンジルセ
リン残基；ＢがＤ−ロイシン、Ｄ−γ−メチルロイシ
ン、Ｄ−２−チエニルグリシンもしくはＤ−３−チエニ
ルグリシン残基；ＣがＬ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラ
ニンおよびＬ−トリプトファン残基からなる群から選ば
れる基；およびＥがＤ−トリプトファン残基である。

【００３２】一般式〔Ｉ〕のエステルとしては、α−ア
ミノ酸残基の側鎖としてカルボキシル基を有する場合の
アルキルエステルなどが用いられる。そのようなアルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのＣ_1-6アル
キル基などが用いられる。本発明における抗エンドセリ
ン物質は、好ましくは前述のヨーロッパ特許公開５２８
３１２号公報および特願平５−２７８７２２に記載され
ているペプチドなどである。抗エンドセリン物質は、特
に好ましくは以下に示すペプチドまたはそのエステルも
しくはその塩などである。 (1)cyclo〔-D-Asp-Asp(R1')-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp
-〕 (2)cyclo〔-D-Asp(OC₂H₅)-Asp(R1')-Asp(OC₂H₅)-D-Thg
(2)-Leu-D-Trp-〕 (3)cyclo〔-D-Asp-Asp(B7)-Asp-D-γMeLeu-Leu-D-Trp
-〕 〔式中、Aspはアスパラギン酸残基を、Asp（R1'）はア
スパラギン酸β−４−フェニルピペラジンアミド残基
を、Asp(OC₂H₅)はアスパラギン酸β−エチルエステル残
基を、Thg（2）は２−チエニルグリシン残基を、Leuは
ロイシン残基を、Trpはトリプトファン残基を、Asp(B7)
はアスパラギン酸β−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンアミド残基を、γMeLeuはγ−メチルロイシン
残基を示す〕上記した抗エンドセリン物質、特にペプチ
ドは塩として用いてもよく、好ましくは薬理学的に許容
される塩が用いられる。このような塩としては、例えば
無機塩あるいは有機塩が挙げられる。無機塩の例として
は、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム，カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム，マグネシウ
ムなど），亜鉛，銅，アルミニウム等の多価金属などの
塩基との塩、無機酸（例、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水
素酸，硫酸，燐酸など）との塩が挙げられる。有機塩の
例としては、例えばカルボン酸（例、ギ酸，酢酸，トリ
フルオロ酢酸，マレイン酸など）、有機スルホン酸
（例、メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，トルエ
ンスルホン酸など）、アミノ酸（例、アルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸など）などの有機酸との塩、
アンモニウム塩や三級アミン（例、トリメチルアミン，
トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，ジシクロヘキ
シルアミン，Ｎ−Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンな
ど）などの有機塩基との塩が挙げられる。抗エンドセリ
ン物質がカルボキシル基などの酸性基を持つ場合には、
ナトリウム塩、アルギニン塩が好ましい。該抗エンドセ
リン物質がアミノ基などの塩基性基を有する場合には塩
酸塩、酢酸塩が好ましい。上記した塩は、錯体であって
もよい。このような錯体としては、例えばアルカリ金属
（例、ナトリウム，カリウムなど）、アルカリ土類金属
（例、カルシウム，マグネシウムなど），亜鉛，銅，ア
ルミニウム等の多価金属などとの錯体が挙げられる。錯
体は、好ましくはアルカリ土類金属（例、カルシウム，
マグネシウムなど），亜鉛，銅，アルミニウム等の多価
金属との錯体であり、特に好ましくは亜鉛錯体である。

【００３３】本発明の高トリグリセリド血症治療剤は抗
エンドセリン物質を含有する徐放性製剤からなり、該徐
放性製剤は抗エンドセリン物質を持続的に生体内に存在
させる製剤であればよく、例えば生体内分解性ポリマー
などを利用した注射可能な徐放性製剤（例、マイクロカ
プセル，マイクロスフィアー）、埋め込み製剤（例えば
針状などに成型）あるいは胃粘膜付着性製剤等の持続性
経口剤などが挙げられる。あるいは一定量の抗エンドセ
リン物質を持続的に放出可能である電気駆動のポンプあ
るいは浸透圧を利用したポンプ（アルゼットなど）など
がその例として挙げられる。あるいは非侵襲的な手法と
して皮膚（経皮吸収製剤）、粘膜（経鼻投与製剤、経膣
投与製剤など）、消化管（経口製剤、直腸座剤など）な
どを投与部位とする製剤が例として挙げられる。経口製
剤の場合には持続性経口剤（胃粘膜付着性製剤など）が
好ましい。ここでいう徐放性製剤とは一回の投与で作用
が２４時間以上持続し、またほぼ一定の有効血中濃度を
２４時間以上続く製剤であればよく、好ましくは一回の
投与で７２時間以上作用あるいは有効血中濃度を持続で
きる製剤が好ましい。経口製剤の場合には投与回数を増
やすことによっても有効血中濃度を持続できる。徐放性
製剤に含まれる抗エンドセリン物質の含有割合は、一般
的には約０．１〜約４０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約１
〜約４０％（Ｗ／Ｗ）、更に好ましくは約５〜約３０％
（Ｗ／Ｗ）、特に好ましくは約７．５〜約２０％（Ｗ／
Ｗ）である。生体内分解性ポリマーを使用したマイクロ
カプセル製剤が投与も簡便であり、投与後の持続期間も
長いため好ましい。該マイクロカプセル製剤に組み合わ
せられる抗エンドセリン物質としてはエンドセリンアン
タゴニストが好ましい。該エンドセリンアンタゴニスト
の配合量は、エンドセリンアンタゴニストの活性、対象
とする疾患および効果の持続期間などによって異なる
が、基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．００１
％ないし約５０％（ｗ／ｗ）用いられる。好ましくは約
０．０１％ないし約３０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは
約０．１％ないし約３０％（ｗ／ｗ）用いられる。特に
好ましくは約０．１％ないし約２０％（ｗ／ｗ）用いら
れる。

【００３４】生体内分解性ポリマーとしては、例えば脂
肪族ポリエステル〔例、αーヒドロキシカルボン酸類
（例、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒド
ロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシ
トリカルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から製
造された重合体、共重合体、あるいはこれらの混合
物〕、ポリーαーシアノアクリル酸エステル、ポリアミ
ノ酸（例、ポリーγーベンジルーＬーグルタミン酸
等）、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレンーマレ
イン酸共重合体等）などが挙げられる。これらは混合物
として用いてもよい。ここにおいて、重合の形式はラン
ダム、ブロック、グラフトの何れでもよい。生体内分解
性ポリマーは、好ましくは脂肪族ポリエステル類〔例、
αーヒドロキシカルボン酸類（例、グリコール酸、乳
酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒドロキシジカルボン酸類
（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシトリカルボン酸（例、
クエン酸等）等の１種以上から製造される重合体、共重
合体、あるいはこれらの混合物〕などである。

【００３５】上記共重合体の例としてはグリコール酸と
他のαーヒドロキシ酸類との共重合体が挙げられ、該α
ーヒドロキシ酸としては例えば乳酸、２ーヒドロキシ酪
酸等が好ましい。該αーヒドロキシカルボン酸類はＤー
体、Ｌー体、およびＤ、Ｌー体の何れでもよいが、Ｄー
体／Ｌー体（モル％）が約７５／２５〜約２５／７５の
範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄー体／Ｌ
ー体（モル％）が約６０／４０〜約４０／６０の範囲の
ヒドロキシカルボン酸である。グリコール酸と２ーヒド
ロキシ酪酸の共重合体において、グリコール酸が約１０
〜約７５モル％、残りが２ーヒドロキシ酪酸である場合
が好ましい。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０
〜約７５モル％である場合である。特に好ましくは、グ
リコール酸が約３０〜約７０モル％である場合である。
これらグリコール酸共重合体は、ＧＰＣ測定法での重量
平均分子量が約２，０００〜約５０，０００のものが用
いられる。好ましくは、ＧＰＣ測定法での重量平均分子
量が約３，０００〜約４０，０００の共重合体である。
さらに好ましくは、ＧＰＣ測定法での重量平均分子量が
約８，０００〜約２５，０００の共重合体である。これ
らのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／
数平均分子量）は約１．２〜約４．０が好ましい。特に
好ましくは、分散度が約１．５〜約３．５の共重合体で
ある。本グリコール酸共重合体は、公知の製造法、例え
ば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って
製造できる。該共重合体は無触媒脱水重縮合で製造され
たものが好ましい。

【００３６】上記したグリコール酸共重合体は、さらに
ポリ乳酸と混合して使用してもよい。該ポリ乳酸として
は、Ｄー体、Ｌー体およびこれらの混合物の何れでもよ
いが、Ｄー体／Ｌー体（モル％）が約７５／２５〜約２
０／８０の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、
Ｄー体／Ｌー体（モル％）が約６０／４０〜約２５／７
５の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、Ｄー体／
Ｌー体（モル％）が約５５／４５〜約２５／７５の範囲
のポリ乳酸である。該ポリ乳酸は、ＧＰＣ測定法での重
量平均分子量が約１，５００〜約３０，０００のものが
好ましい。さらに好ましくは、ＧＰＣ測定法での重量平
均分子量が約２，０００〜約２０，０００の範囲のポリ
乳酸である。特に好ましくは、ＧＰＣ測定法での重量平
均分子量が約３，０００〜約１５，０００の範囲のポリ
乳酸である。また、ポリ乳酸の分散度は約１．２〜約
４．０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１．５
〜約３．５の場合である。

【００３７】ポリ乳酸の製造法については、乳酸の二量
体であるラクタイドを開環重合する方法と乳酸を脱水重
縮合する方法が知られている。本発明で使用する比較的
低分子のポリ乳酸を得るためには、乳酸を直接脱水重縮
合する方法が好ましい。該方法は、例えば特開昭６１−
２８５２１号公報に記載されている。本グリコール酸共
重合体とポリ乳酸は、例えば約１０／９０〜約９０／１
０（重量％）の混合比の範囲で使用される。混合比は、
好ましくは約２０／８０〜約８０／２０である。混合比
は、さらに好ましくは約３０／７０〜約７０／３０であ
る。グリコール酸と乳酸の共重合体の場合、その組成比
（乳酸／グリコール酸）（モル％）は約１００／０〜約
４０／６０が好ましい。さらに好ましくは、組成比が約
９０／１０〜約４５／５５の場合である。上記グリコー
ル酸と乳酸の共重合体のＧＰＣ測定法での重量平均分子
量は、約４，０００〜約２５，０００が好ましい。さら
に好ましくは、約５，０００〜約２０，０００である。
また、グリコール酸と乳酸の共重合体の分散度（重量平
均分子量／数平均分子量）は約１．２から約４．０が好
ましい。さらに好ましくは、約１．５から約３．５であ
る。該グリコール酸と乳酸の共重合体は、公知の製造
法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法
に従って製造できる。該共重合体は無触媒脱水重縮合で
製造されたものが好ましい。本発明において無触媒脱水
重縮合で製造される脂肪族ポリエステルは一般的に末端
に遊離のカルボキシル基を有する。

【００３８】生体内分解性ポリマーは、さらに好ましく
は末端に遊離のカルボキシル基を有する脂肪族ポリエス
テル〔例、αーヒドロキシカルボン酸類（例、グリコー
ル酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒドロキシジカルボ
ン酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシトリカルボン酸
（例、クエン酸等）等の１種以上から製造された重合
体、共重合体、あるいはこれらの混合物〕である。末端
に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定による
数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ
一致する重合体である。末端基定量による数平均分子量
は、以下のようにして算出される。約１ｇ〜約３ｇの生
体内分解性ポリマーをアセトン(25 ml)とメタノール(5
ml)との混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指
示薬としてこの溶液中のカルボキシル基を0.05 N アル
コール性水酸化カリウム溶液で室温での撹拌下、速やか
に滴定して末端基定量による数平均分子量を次式で算出
した。 末端基定量による数平均分子量＝20000 Ａ／Ｂ Ａ：生体内分解性ポリマーの質量 (g) Ｂ：滴定終点までに添加した 0.05 N アルコール性水酸
化カリウム溶液(ml) 例えば、１種類以上のα-ヒドロキシ酸類から無触媒脱
水重縮合法で製造され、末端に遊離のカルボキシル基を
有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末
端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する。これに
対し、環状二量体から触媒を用いて開環重合法で合成さ
れ、末端に遊離カルボキシル基を本質的には有しない重
合体では、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定
による数平均分子量を大きく上回る。この相違によって
末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体は末端に遊
離カルボキシル基を有しない重合体と明確に区別するこ
とができる。末端基定量による数平均分子量が絶対値で
あるのに対してＧＰＣ測定による数平均分子量は各種分
析、解析条件（例えば移動相の種類、カラムの種類、基
準物質、スライス幅の選択、ベースラインの選択等）に
よって変動する相対値であるため、一義的な数値化は困
難であるが、例えばＧＰＣ測定による数平均分子量と末
端基定量による数平均分子量とがほぼ一致するとは、末
端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均
分子量の約０．５倍〜約２倍の範囲内であることをい
う。好ましくは、約０．８倍〜約１．５倍の範囲内であ
ることをいう。また、末端基定量による数平均分子量が
ＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回るとは、末
端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均
分子量の約２倍を越える場合をいう。本発明において
は、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による
数平均分子量とがほぼ一致する重合体が好ましい。

【００３９】本明細書でのＧＰＣ測定による重量平均分
子量および数平均分子量は、重量平均分子量が１２０，
０００、５２，０００、２２，０００、９，２００、
５，０５０、２，９５０、１，０５０、５８０、１６２
の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲル浸透クロ
マトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算
の重量平均分子量および数平均分子量分子量を意味す
る。測定はＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌｘ２（昭和電工
製）、ＲＩモニターＬー３３００（日立製作所製）を使
用、移動相としてクロロホルムを用いた。また、分散度
は、（重量平均分子量／数平均分子量）により算出され
る。本発明の徐放性製剤の製造法としては、例えば抗エ
ンドセリン物質を含む溶液を内水相とし、生体内分解性
ポリマ−を含む溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物から徐
放性製剤を製造する方法が挙げられる。このような方法
としては、自体公知の方法、例えば水中乾燥法，相分離
法あるいは噴霧乾燥法あるいはこれに準じる方法等が挙
げられる。上記した製造法において、油相に用いられる
溶媒は、生体内分解性ポリマーを溶解する有機溶媒で、
沸点が１２０℃以下であることが好ましい。このような
溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アルコール
類（エタノール、メタノール）、アセトニトリル等が挙
げられる。これらは混合して用いられてもよい。溶媒
は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルであ
る。

【００４０】本発明で用いられる抗エンドセリン物質が
カルボキシル基を有する場合、酸性である場合が多いた
め水への溶解度が低く、製薬学的に溶解度を上げるため
に無機あるいは有機塩として使用されることが多い。こ
のような無機あるいは有機塩として、好ましくはアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）であり、
特に好ましくはナトリウム塩である。しかしながら、上
記Ｗ／Ｏ型乳化物を調製する時の水相の体積は通常非常
に小さく、薬効を発現するために必要な量の薬物を封入
するには非常に高濃度の溶液を調製する必要がある。こ
の場合に薬物が水溶性であっても溶解度が低い場合には
薬物が溶解しきれず、乳化物調製の際に不均一に混合さ
れる可能性がある。この際、抗エンドセリン物質に有機
塩基性物質を混合して溶解することにより、水溶性であ
りながら溶解度の低い抗エンドセリン物質の均一な溶液
を作製することができる。また、有機塩基性物質を添加
することにより、生体内分解性ポリマーを用いて製造し
たマイクロカプセルからの放出が通常早い薬物の初期放
出を抑制し、所定の期間一定量の薬物を持続放出させる
ことができる。該有機塩基性物質は、好ましくは塩基性
アミノ酸である。有機塩基性物質は、特に好ましくはア
ルギニン、ヒスチジン、リジン等である。有機塩基性物
質として、さらに２個以上の塩基性アミノ酸からなるペ
プチド等（例、アルギニル−アルギニン等）も挙げられ
る。有機塩基性物質の配合割合は抗エンドセリン物質と
有機塩基性物質の重量比で１：１，０００〜１，００
０：１、好ましくは１：１００〜１００：１、特に好ま
しくは１：１０〜１０：１である。また、生体内分解性
ポリマーと有機塩基性物質の使用割合は重量比で１，０
００：１〜５：１、好ましくは５００：１〜１０：１、
さらに好ましくは１００：１〜１０：１である。

【００４１】さらに、抗エンドセリン物質の徐放性製剤
に水溶性多価金属塩を含有させることにより、薬物の初
期放出を抑制し、所定の期間一定量の薬物を持続放出さ
せ、薬物取り込み率の高い徐放性製剤を得ることができ
る。水溶性多価金属塩は、水溶性であり、かつ生体内に
悪影響を及ぼさない多価金属塩であれば特に限定されな
い。水溶性多価金属塩は、好ましくは常温（２０℃）で
水に対する溶解度が約２０mg／ml以上、さらに好ましく
は約１００mg／ml以上の多価金属塩である。水溶性多価
金属塩としては、無機酸あるいは有機酸の多価金属塩が
挙げられる。多価金属としては、例えばアルカリ土類金
属（例、カルシウム，マグネシウム等）、亜鉛（II
価）、鉄（II価，III価）、銅（II価）、スズ（II価，I
V価）、アルミニウム（II価，III価）等が挙げられる。
無機酸としては、例えばハロゲン化水素（例、塩酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，フッ化水素酸等）、硫酸、硝
酸、チオシアン酸等が挙げられる。また、有機酸として
は、例えば脂肪族カルボン酸（例、酢酸，グリコール
酸，乳酸，酒石酸等）、芳香族酸（例、安息香酸、サリ
チル酸、フェノールスルホン酸等）等が挙げられる。水
溶性多価金属塩は好ましくは水溶性亜鉛塩などである。
水溶性亜鉛塩としては、例えばハロゲン化亜鉛（例、塩
化亜鉛，臭化亜鉛，ヨウ化亜鉛，フッ化亜鉛等），硫酸
亜鉛，硝酸亜鉛，チオシアン酸亜鉛等の無機酸亜鉛塩、
脂肪族カルボン酸亜鉛塩（例、酢酸亜鉛，グリコール酸
亜鉛，乳酸亜鉛，酒石酸亜鉛等），芳香族酸亜鉛塩
（例、安息香酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、フェノールスル
ホン酸亜鉛等）等の有機酸亜鉛塩等が挙げられる。水溶
性多価金属塩は、さらに好ましくは脂肪族カルボン酸亜
鉛塩などであり、特に好ましくは酢酸亜鉛などである。

【００４２】水溶性多価金属塩の配合割合は抗エンドセ
リン物質と水溶性多価金属塩の重量比で１：１００〜１
００：１、好ましくは１：１０〜１０：１である。ま
た、生体内分解性ポリマーと水溶性多価金属塩の使用割
合は重量比で１，０００：１〜１：１、好ましくは１０
０：１〜２：１である。本発明においては、さらに抗エ
ンドセリン物質を直接生体内分解性ポリマーの有機溶媒
溶液に溶解あるいは懸濁してもよい。抗エンドセリン物
質は別途有機溶媒に溶解して用いてもよいし、そのまま
用いてよい。溶解しない場合でも、抗エンドセリン物質
が生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に溶解する場合
がある。有機溶媒は、水と実質的に混和せず、生体内分
解性ポリマーを溶解し、得られるポリマー溶液がさらに
抗エンドセリン物質を溶解するものであればよい。有機
溶媒は、好ましくは、水に対する溶解度が常温（２０
℃）で３％以下である溶媒である。また、有機溶媒の沸
点は１２０℃以下であることが好ましい。有機溶媒とし
ては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、
四塩化炭素など）、エーテル類（例、イソプロピルエー
テルなど）、脂肪酸エステル（例、酢酸ブチルなど）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、アルコール類（例、メタノール、エタノールな
ど）等が挙げられる。これらは２種類以上適宜の割合で
混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロ
ロメタンである。抗エンドセリン物質が溶解するとは、
得られる溶液中において、常温（２０℃）で目視観察す
る際に不溶の抗エンドセリン物質が認められない状態を
示す。

【００４３】本発明の徐放性製剤の好ましい製造法は、
例えば以下のような水中乾燥法あるいは相分離法によっ
てマイクロカプセル化する方法またはこれに準ずる方法
である。 （イ）水中乾燥法（ｗ／ｏ／ｗ法） 抗エンドセリン物質を水に溶解する。抗エンドセリン物
質の水溶液中の濃度は例えば約０．１％（ｗ／ｖ）〜約
５００％（ｗ／ｖ）である。好ましくは約１％（ｗ／
ｖ）〜約４００％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは約１０％
（ｗ／ｖ）〜約３００％（ｗ／ｖ）である。該水溶液中
に有機塩基性物質、好ましくは塩基性アミノ酸（例、ア
ルギニン等）あるいは２個以上の塩基性アミノ酸からな
るペプチド等（例、アルギニル−アルギニン等）を添加
してもよい。この際、使用される有機塩基性物質の水溶
液中の濃度は約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５００％（ｗ
／ｖ）である。好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４
００％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは約１％（ｗ／ｖ）〜
約３００％（ｗ／ｖ）である。また、該水溶液中に水溶
性多価金属塩を添加してもよい。この際、使用される水
溶性多価金属塩の水溶液中の濃度は有機塩基性物質の場
合と同様である。さらに、該水溶液中にはｐＨ調節剤
（酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、安定化剤（血清
アルブミン、ゼラチン等）、保存剤（パラオキシ安息香
酸類）等を加えてもよい。このようにして得られた水溶
液をαーヒドロキシカルボン酸から合成される重合体、
共重合体などの生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液中
に乳化、分散を行いｗ／ｏ型乳化物（エマルション）を
作る。該有機溶媒溶液中の生体内分解性ポリマーの濃度
は生体内分解性ポリマーの分子量、有機溶媒の種類によ
って異なるが、一般的には約０．０１％〜約８０％（ｗ
／ｗ）から選ばれる。さらに好ましくは約０．１％〜約
７０％（ｗ／ｗ）である。特に好ましくは約１％〜約６
０％（ｗ／ｗ）である。水溶液と生体内分解性ポリマー
有機溶媒溶液の比率は１：１，０００（ｖ／ｖ）〜１：
１（ｖ／ｖ）、好ましくは１：１００（ｖ／ｖ）〜１：
５（ｖ／ｖ）、特に好ましくは１：５０（ｖ／ｖ）〜
１：５（ｖ／ｖ）である。該乳化操作は、公知の分散方
法が用いられる。該方法は、例えばタービン型攪拌機、
ホモジナイザーなどを用いて行われる。

【００４４】ついで、このようにして調製されたｗ／ｏ
型エマルションをさらに水相中に加えて、ｗ／ｏ／ｗエ
マルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させマ
イクロカプセルを調製する。この際の水相体積は一般的
には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍から選ばれ
る。さらに好ましくは、約２倍〜約５，０００倍から選
ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約２，０００倍から
選ばれる。上記外水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳
化剤は、一般的に安定なｏ／ｗエマルションを形成でき
るものであれば何れでもよい。具体的には、例えばアニ
オン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシ
エチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシ
チン、ゼラチン、ヒアルロン酸などが挙げられる。これ
らの中の１種類か、いくつかを組み合わせて使用しても
よい。使用の際の濃度は約０．００１％〜約２０％（ｗ
／ｗ）の範囲から適宜選択できる。さらに好ましくは約
０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲で用いられる。
特に好ましくは約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲
で用いられる。このようにして得られたマイクロカプセ
ルは遠心分離あるいは濾過して分取した後、マイクロカ
プセルの表面に付着している遊離の抗エンドセリン物
質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸
留水などに分散して凍結乾燥する。その後、必要であれ
ば、減圧下加温してマイクロカプセル中の水分および有
機溶媒の除去をさらに行う。加温は、好ましくは毎分１
０〜２０℃の昇温速度の条件下で、示差走査熱量計で求
めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度以
上、さらに好ましくは該中間点ガラス転移温度よりも５
℃以上高く、マイクロカプセル同志が凝集しない温度以
下で行われる。加熱時間は、一般的にはマイクロカプセ
ル自体が所定の温度に達した後、１週間以内あるいは
２，３日以内、より好ましくは１２時間以上２４時間以
内である。

【００４５】（ロ）水中乾燥法（ｏ／ｗ法） 抗エンドセリン物質を上記の抗エンドセリン物質の配合
量の定義で示した重量比率になるように生体内分解性ポ
リマーの有機溶媒溶液に加え、抗エンドセリン物質と生
体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液あるいは懸濁液を
作製する。この際、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶
液中の濃度は生体内分解性ポリマーの分子量、有機溶媒
の種類によって異なるが、一般的には約０．０１〜約８
０％（ｗ／ｗ）から選ばれる。さらに好ましくは約０．
１〜約７０％（ｗ／ｗ）である。特に好ましくは約１〜
約６０％（ｗ／ｗ）である。また、該有機溶媒溶液ある
いは懸濁液中に水溶性多価金属塩を添加してもよい。つ
いで、このようにして調製された有機溶媒溶液あるいは
懸濁液をさらに水相中に加えて、ｏ／ｗエマルションを
形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させマイクロカプセ
ルを調製する。この際の水相体積は一般的には油相体積
の約１倍〜約１０，０００倍から選ばれる。さらに好ま
しくは、約２倍〜約５，０００倍から選ばれる。特に好
ましくは、約５倍〜約２，０００倍から選ばれる。上記
外水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般的
に安定なｏ／ｗエマルションを形成できるものであれば
何れでもよい。具体的には、例えばアニオン性界面活性
剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ
油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチ
ン、ヒアルロン酸などが挙げられる。これらの中の１種
類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の
際の濃度は約０．００１％〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲
から適宜選択できる。さらに好ましくは約０．０１％〜
約１０％（ｗ／ｗ）の範囲で用いられる。特に好ましく
は約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲で用いられ
る。このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分
離あるいは濾過して分取した後、マイクロカプセルの表
面に付着している遊離の抗エンドセリン物質、乳化剤な
どを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分
散して凍結乾燥する。その後、必要であれば、減圧下加
温してマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去
をさらに行う。加温は、好ましくは毎分１０〜２０℃の
昇温速度の条件下で、示差走査熱量計で求めた生体内分
解性ポリマーの中間点ガラス転移温度以上、さらに好ま
しくは該中間点ガラス転移温度よりも５℃以上高く、マ
イクロカプセル同志が凝集しない温度以下で行われる。
加熱時間は、一般的にはマイクロカプセル自体が所定の
温度に達した後、１週間以内あるいは２，３日以内、よ
り好ましくは１２時間以上２４時間以内である。

【００４６】（ハ）相分離法 相分離法によりマイクロカプセルを製造する場合には、
上記のｗ／ｏエマルションあるいは有機溶媒溶液にコア
セルベーション剤を攪拌下徐々に加え、生体内分解性ポ
リマーを析出、固化させる。該コアセルベーション剤は
ｗ／ｏエマルションあるいは有機溶媒溶液の体積の約
０．０１倍〜約１，０００倍の体積量が加えられる。さ
らに好ましくは、約０．０５倍〜約５００倍の体積量で
ある。特に好ましくは、約０．１倍〜約２００倍の体積
量である。コアセルベーション剤は、生体内分解性ポリ
マーの溶媒に混和する高分子系、鉱物油系または植物油
系の化合物で、ポリマーを溶解しないものであればよ
い。コアセルベーション剤としては、例えばシリコン
油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココナッツ
油、アマニ油、鉱物油、ｎーヘキサン、ｎーヘプタンな
どが挙げられる。これらは２種以上混合して用いてもよ
い。このようにして得られたマイクロカプセルは、濾過
して分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗浄し、コ
アセルベーション剤を除去する。さらに、水中乾燥法と
同様の方法で遊離薬物および溶媒の除去をおこなう。溶
媒を除去する方法は、自体公知の方法に従って行うこと
ができる。例えば、プロペラ型攪拌機あるいはマグネチ
ックスターラーなどで攪拌しながら常圧もしくは徐々に
減圧して溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエバポレー
ターなどを用いて真空度を調節しながら溶媒を蒸発させ
る方法などが挙げられる。

【００４７】水中乾燥法およびコアセルベーション法で
の製造では、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を
加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマンニト
ール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例、コーン
スターチ等）などの水溶性多糖、グリシン、フィブリ
ン、コラーゲン等のタンパク質等、塩化ナトリウム、リ
ン酸水素ナトリウム等の無機塩類などが挙げられる。こ
れらのうち好ましくはマンニトールである。該凝集防止
剤の使用量は、用いられる凝集防止剤の種類等によって
異なるが、製剤中に占める割合として通常約５％ないし
約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０％ないし約２０
％（ｗ／ｗ）用いられる。噴霧乾燥法によってマイクロ
カプセルを製造する場合には、上記の抗エンドセリン物
質と生体内分解性ポリマーを含むｗ／ｏエマルションあ
るいは有機溶媒溶液を、ノズルを用いてスプレードライ
ヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内へ噴霧し、極めて短時間
に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、微粒状のマイク
ロカプセルを調製する。該ノズルとしては、例えば二流
体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等が挙げら
れる。この際、所望により抗エンドセリン物質と生体内
分解性ポリマーを含むｗ／ｏエマルションあるいは有機
溶媒溶液と同時にマイクロカプセルの凝集防止を目的と
して前述の凝集防止剤の水溶液を別ノズルより噴霧する
ことも有効である。このようにして得られたマイクロカ
プセルは、必要であれば加温・減圧下マイクロカプセル
中の水分および有機溶媒の除去をさらに行う。上記した
マイクロカプセルは、そのままあるいはマイクロカプセ
ルを原料物質として種々の剤形に製剤化し、非経口剤
（例、筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込
み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤等）、経口剤
（例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤
等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤等の液剤等）などとして投与することができる。
上述したマイクロカプセル以外にも適当な方法で抗エン
ドセリン物質と生体内分解性ポリマーを含むｗ／ｏエマ
ルションあるいは有機溶媒溶液から棒状、針状、ペレッ
ト状、フィルム状等に賦形し、例えば筋肉内、皮下、臓
器等への注射剤または埋め込み剤、鼻腔・直腸・子宮な
どへの経粘膜剤、経口剤（例、カプセル剤（例、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等）などとして
投与することができる。

【００４８】本発明の注射剤は、自体公知の方法により
製造することができる。該注射剤は、例えば上記したマ
イクロカプセル等の徐放性製剤を分散剤（例、Tween 8
0、HCO-60等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の多糖類な
ど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン
など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトー
ル、ソルビトール、ブドウ糖など）等と共に水性懸濁剤
とするか、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいは中鎖
脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）等
と共に分散して油性懸濁剤とすることにより製造され
る。この際、徐放性製剤の粒子径は、懸濁注射剤として
使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲で
あればよく、例えば平均粒子径として約0.1μｍから約3
00μｍの範囲が挙げられる。好ましくは、約1μｍから
約150μｍの範囲の平均粒子径である。さらに好ましく
は、約2から約100μｍの範囲の粒子径である。徐放性製
剤を無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方
法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等
が挙げられるが、特に限定されない。本発明における胃
粘膜付着性製剤等の持続性経口剤は、例えば特開平５−
１３２４１６号公報に記載の方法に基づいて製造でき
る。本発明製剤はトリグリセリド低下作用を有しており
高トリグリセリド血症の治療または予防に用いられる。
また、本発明の治療剤はインスリン抵抗性を改善あるい
はインスリン分泌能を亢進させることによる高トリグリ
セリド血症の治療または予防に用いられる。また、本発
明の治療剤は血糖値を下げることと併せた高トリグリセ
リド血症の治療または予防に用いられる。また、本発明
の治療剤は血糖値を下げること、および低HDL血症の改
善と併せた高トリグリセリド血症の治療または予防に用
いられる。本発明の高トリグリセリド血症治療剤は、低
毒性で哺乳動物（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウ
ス，ラット，ウサギ等）に対して安全に用いることがで
きる。

【００４９】本発明の高トリグリセリド血症治療剤の投
与量は、主薬である抗エンドセリン物質の種類と含量、
剤形、抗エンドセリン物質放出の持続時間、対象疾病
（例、糖尿病性腎症）、対象動物などによって種々異な
るが、抗エンドセリン物質の有効量であればよい。１回
当たりの高トリグリセリド血症治療剤の投与量は、主薬
である抗エンドセリン物質としては、成人１人当たり約
0.01mg／kg体重〜約100mg／kg体重、好ましくは約 0.05
mg／kg体重〜約50mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことが
できる。投与回数は、１週間に１回、数週間に１回、１
か月に１回、あるいは数か月に１回等、主薬である抗エ
ンドセリン物質の種類と含量、剤型、抗エンドセリン物
質放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適
宜選ぶことができる。本発明の高トリグリセリド血症治
療剤の保存は常温あるいは冷所に保存されるが、好まし
くは冷所である。ここでいう常温あるいは冷所とは日本
薬局方において定義されるものである。

【００５０】

【実施例】以下に参考例、実施例を示すが、本発明はこ
れらの参考例、実施例に限定されるものではない。尚、
参考例、実施例で用いられる略号は下記の通りである。 Boc ：tert-ブトキシカルボニル HOBt ：N-ヒドロキシベンズトリアゾール HONB ：N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボ
キシイミド OPac ：フェナシルエステル OBzl ：ベンジルエステル ONB ：5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドエス
テル WSCD ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド DCHA ：ジシクロヘキシルアミン

【００５１】参考例１ ヨーロッパ特許公開528312号公報に記載されている式 cyclo〔-D-Asp-Asp(R¹)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp〕 〔式中、Aspはアスパラギン酸残基を、Asp(R¹)はアスパ
ラギン酸β−４−フェニルピペラジンアミドを、Thg(2)
は２−チエニルグリジン残基、Leuはロイシン残基を、T
rpはトリプトファン残基を示す〕（以下、ペプチドＡと
略する）で表される環状ペプチドの２ナトリウム塩５g
と１１．４gの酢酸亜鉛（２水和物）とをそれぞれ２５
０ｍｌの蒸留水に溶解させて両者を混合した。混合液を
４℃で一昼夜静置した後、約３０００ rpm で遠心分離
操作を行ない（05PR-22、日立製作所）上清を捨てた。
得られた析出物を再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離
を行い、遊離薬物を洗浄した。捕集された析出物に少量
の蒸留水を加えて再分散した後、この分散液を凍結乾燥
して、粗ペプチドＡ亜鉛塩を４．４５ｇの乾燥粉末とし
て得た。得られた乾燥粉末を、３０％(v/v)アセトニト
リルを含有する５０ｍＭのエチレンジアミンテトラアセ
テート（ＥＤＴＡ）溶液で３時間振とうして抽出し、高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量した。
その結果、乾燥粉末中のペプチドＡの含量は８３％(w/
w)であった。 参考例２ ぺプチドＡの２ナトリウム塩を生理食塩水に溶解して注
射剤とした。

【００５２】参考例３ cyclo〔-D-Asp-Asp(B7)-Asp-D-γMeLeu-D-Trp-〕・２ナ
トリウム塩の製造 ヨーロッパ特許公開528312号公報に記載されている式 cyclo〔-D-Asp-Asp(B7)-Asp-D-γMeLeu-D-Trp-〕 〔式中、Asp(B7)はアスパラギン酸β−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンアミドを、γMeLeuはγ−メ
チルロイシンを示す〕（以下、ペプチドＢと略する）
４．４ｇをメタノール５０ｍｌに溶解した後濃縮し、再
びメタノール５０ｍｌに溶解し氷冷した。これに０．１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４６．４ｍｌを滴下し、さら
に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７〜
８とした後濃縮し、残留物に蒸留水を加えて凍結乾燥
し、ペプチドＢ・２ナトリウム塩（収量４．５ｇ）を得
た。

【００５３】参考例４ 特願平７−２４８１７６に記載されている式 ヘキサメチレンイミノカルボニル-Leu-D-Trp(COOMe)-D-
Nle-D−Asp（4-〔メトキシフェニル〕-ピペラジン-1-イ
ル）で表されるペプチドを下記の方法により製造した。 （I）Boc-D-Asp(OPac)-OBzlの製造 Boc-D-Asp-OBzl 3.23gをメタノール 20ml−水 2mlに溶
解し、炭酸セシウム 1.72gを加えた後、減圧濃縮した。
次いでジメチルホルムアミド 20mlを加え残留物を溶解
し減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた残留物
にジメチルホルムアミド 20mlを加え溶解し、氷冷下 ２
−ブロモアセトフェノン 2.18gを加え、室温にて 3時間
撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、1N塩酸、4%(w/v)NaHCO₃水溶液及び水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残留物にエー
テルを加え沈殿として濾取し、3.78gのBoc-D-Asp(OPac)
-OBzlを得た。

【００５４】（II）Boc-D-Nle-D-Asp(OPac)-OBzlの製造 前記（I）で得られたBoc-D-Asp(OPac)-OBzl 701mgを 4N
塩酸／酢酸エチル 10mlに溶かし、氷冷下 30分間撹拌し
た後、エーテルを加えて析出した沈殿を濾取後乾燥し
た。これを 15mlのジメチルホルムアミドに溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン 210μlを加え、さらにBoc-D-N
le-ONB（Boc-D-Nle・DCHA 681mg、HONB 323mg、WSCD・HCl
344mgより調製）を加えて室温にて一夜撹拌した。反応
液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、4%
(w/v)NaHCO₃水溶液及び水で順次洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで脱水、濃縮乾固し、674mgのBoc-D-Nle-D-Asp(O
Pac)-OBzlを得た。

【００５５】（III）Boc-D-Trp-OBzlの製造 Boc-D-Trp 45.7gをメタノール 20ml−水 20mlに溶解
し、炭酸セシウム 25.7gを加えた後、減圧濃縮した。次
いでジメチルホルムアミド 50mlを加え残留物を溶解し
減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた残留物に
ジメチルホルムアミド 100mlを加え溶解し、氷冷下ベン
ジルブロミド 19.8mlを加え、室温にて一夜撹拌した。
反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N 塩
酸、4%(w/v)NaHCO₃水溶液及び水で順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残留物を酢酸エチル−エ
ーテルより再結晶し、53.9gのBoc-D-Trp-OBzlを得た。

【００５６】（IV）Boc-D-Trp(COOMe)-OBzlの製造 前記（III）で得られたBoc-D-Trp-OBzl 1.97gをジクロ
ロメタン 25mlに溶解し、テトラブチルアンモニウム硫
酸水素塩 17mg、クロロ炭酸メチル 580μl、水酸化ナト
リウム 500mgを順次加えた。室温で 2時間撹拌した後、
0.5N塩酸を加え pHを２とし、分液して得られたジクロ
ロメタン層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濃縮し、残留物にエーテルを加え沈殿として濾取し、2.
07gのBoc-D-Trp(COOMe)-OBzlを得た。

【００５７】（V）Boc-D-Trp(COOMe)-OHの製造 前記（IV）で得られたBoc-D-Trp(COOMe)-OBzl 0.68gを
メタノール 40mlに溶解し、パラジウム黒を触媒として
水素気流下接触還元を５時間行った。触媒を濾別後、反
応液を濃縮し、残留物にエーテル−石油エーテルを加え
沈殿として濾取し、0.47ｇのBoc-D-Trp(COOMe)-OHを得
た。

【００５８】（VI）Boc-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp(OPa
c)-OBzlの製造 前記（II）で得られたBoc-D-Nle-D-Asp(OPac)-OBzl 580
mgを 4N塩酸／酢酸エチル 30mlに溶かし、氷冷下 30分
間撹拌した後濃縮し、エーテルを加えて析出した沈殿を
濾取乾燥した。これをジメチルホルムアミド15mlに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン 210μlを加えた。これに
（V）で得られたBoc-D-Trp(COOMe)-OH 455mg、HONB 275
mg、WSCD・HCL 290mgから調製した Boc-D-Trp(COOMe)-ON
B を加え室温にて一夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留
物を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、4%(w/v)NaHCO₃水溶
液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
し、残留物にエーテルを加え沈殿として濾取し、715mg
のBoc-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp(OPac)-OBzlを得た。

【００５９】（VII）ヘキサメチレンイミノカルボニル-
Leu-D-Trp（COOMe）-D-Nle-D−Asp(OPac)-OBzlの製造 前記（VI）で得られたBoc-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp(O
Pac)-OBzl 632mgを 4N塩酸／酢酸エチル 30mlに溶解
し、氷冷下 30分間撹拌した後濃縮し、エーテルを加え
て析出した沈殿を濾取後乾燥した。これをジメチルホル
ムアミド 20mlに溶解し、氷冷下ヘキサメチレンイミノ
カルボニル-Leu 208mg、HOBt 432mg、WSCD・HCl 304mg、
トリエチルアミン 168μlを順次加え、室温にて一夜撹
拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、1N塩酸、4%(w/v)NaHCO₃水溶液、水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残留物にエーテル
を加え沈殿として濾取し、736mgのヘキサメチレンイミ
ノカルボニル-Leu-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D−Asp(OPac)-O
Bzlを得た。

【００６０】（VIII）ヘキサメチレンイミノカルボニル
-Leu-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp-OBzlの製造 前記（VII）で得られたヘキサメチレンイミノカルボニ
ル-Leu-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp(OPac)-OBzl 468mgを
90%（v/v）酢酸水溶液 5mlに溶解し、氷冷下 Zn 1.64g
を加え、室温にて 3時間撹拌した。Znを濾別後、反応液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残
留物にエーテル−石油エーテルを加え沈殿として濾取し
240mgのヘキサメチレンイミノカルボニル-Leu-D-Trp(C
OOMe)-D-Nle-D−Asp-OBzlを得た。

【００６１】（IX）ヘキサメチレンイミノカルボニル-L
eu-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D−Asp(4-〔メトキシフェニ
ル〕-ピペラジン-1-イル)-OBzlの製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩 23mg
をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、前記（VIII）
で得られたヘキサメチレンイミノカルボニル-Leu-D-Trp
(COOMe)-D-Nle-D−Asp-OBzl 66mg、HOBt 43mg、WSCD・HC
l 31mg、トリエチルアミン 22μlを加え、室温にて一夜
撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、1N塩酸、4%(w/v)NaHCO₃水溶液、水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残留物にエーテル
を加え沈殿として濾取し、69mgのヘキサメチレンイミノ
カルボニル-Leu-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp(4-〔メトキ
シフェニル〕-ピペラジン-1-イル)-OBzlを得た。

【００６２】（X）ヘキサメチレンイミノカルボニル-Le
u-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D-Asp(4-〔メトキシフェニル〕-
ピペラジン-1-イル)の製造 前記（IX）で得られたヘキサメチレンイミノカルボニル
-Leu-D-Trp(COOMe)-D-Nle-D−Asp(4-〔メトキシフェニ
ル〕-ピペラジン-1-イル)-OBzl 50mgをジメチルホルム
アミド 10mlに溶解し、パラジウム黒を触媒として水素
気流下接触還元を3時間行った。触媒を濾別した後、残
留物を少量の酢酸に溶かし、水を加えて凍結乾燥した。
次いでこれをワイエムシー社製分取精製用カラム（D-OD
S-5-ST(2cm× 15cm））を用いたHPLCにより精製し、5.1
mgのヘキサメチレンイミノカルボニル-Leu-D-Trp(COOM
e)-D-Nle-D-Asp(4-〔メトキシフェニル〕-ピペラジン-1
-イル)（以下、ペプチドＣと略する）を得た。 MS(M+H+)=903（理論値=903） 溶出時間 32.2分 参考例５ ペプチドＣ・１ナトリウム塩の製造 参考例４と同様な方法により得られたペプチドＣ（104m
g）を10mM炭酸ナトリウム水溶液11.5mlに撹拌しながら
徐々に加えた後、水10ml、メタノール5mlを加えてペプ
チドＣを溶解し、ミリポア社製オムニポアフィルターで
濾過して不溶物を除いた後に凍結乾燥した。得られた凍
結乾燥物をLH-20（溶離液；メタノール）を用いるゲル
クロマトグラフィーにより精製し、0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpHを8.5に調製後、凍結乾燥に付し93.5mgの
ペプチドＣ・１ナトリウム塩を得た。

【００６３】実施例１ 乳酸-グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸=７５
／２５（モル％）、重量平均分子量１５０３８、数平均
分子量 ５１９５、和光純薬工業製）１．６５ｇにジク
ロロメタン３．３ｇ(２．５ｍｌ) を加えて溶解した。
これとは別に参考例１で得られた粗ペプチド亜鉛塩３５
０ｍｇをジクロルメタン２．５mlに分散した。両者を混
合してホモジナイザー（ポリトロン）で約３０秒間攪拌
後、４℃で１時間静置した。ジクロルメタン５ｍｌをさ
らに加えて再びポリトロンで攪拌後、予め１８℃に調節
しておいた０．１％ (w/w) ポリビニルアルコール（EG-
40、日本合成化学製）水溶液８００ｍｌ中に注入し、タ
ービン型ホモミキサーを用い、６０００ rpm で O／Wエ
マルションとした。このO／Wエマルションを室温で３時
間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させ
た。約２０００ rpmで遠心分離操作を行ない（05PR-2
2、日立製作所）上清を捨てた 。これを再び蒸留水に分
散後、さらに遠心分離を行った。捕集された生体内分解
性マトリックスにＤ−マンニトール５０ｍｇを加え、さ
らに少量の蒸留水を加えて再分散した後、この分散液を
凍結乾燥して粉末を得た。得られたマイクロカプセル
を、３０％アセトニトリルを含有する５０ｍＭのＥＤＴ
Ａ溶液で３時間振とうして抽出し、高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量した。その結果、マイク
ロカプセル１００ｍｇあたり粗ペプチド亜鉛塩をペプチ
ドＡの２ナトリウム塩換算で１５．８ｍｇ含有してい
た。

【００６４】実施例２ 実施例１で得られたマイクロカプセルを分散媒（蒸留水
１ｍｌあたり５ｍｇのカルボキシルメチルセルロース、
１ｍｇのポリソルベート８０、５０ｍｇのマンニトール
を溶解したもの）に分散して注射剤とした。この際、薬
物として１０ｍｇ／ラット投与の場合はマイクロカプセ
ルとして６７ｍｇを１ｍｌに、薬物として３０ｍｇ／ラ
ット投与の場合はマイクロカプセルとして２００ｍｇを
１．５ｍｌに分散した。

【００６５】実施例３ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７
５／２５（モル％）、GPC測定による重量平均分子量150
38、GPC測定による数平均分子量5,195、和光純薬製）
３．６ｇをジクロルメタン６．６ｇ（５ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に、ペプチドＢの２ナトリウム塩２５０ｍ
ｇとＬーアルギニン１００ｍｇを蒸留水０．５ｍｌに溶
解した溶液を添加した後、ホモジナイザー（ポリトロ
ン）で３０秒間攪拌し、W/Oエマルションを製造した。
このW/Oエマルションを予め１８℃に調節しておいた
０．１％(W/W）ポリビニルアルコール（EG-40、日本合
成化学製）水溶液８００ｍｌ中に注入し、タービン型ホ
モミキサーを用い、６０００ｒｐｍでW/O/Wエマルショ
ンとした。このW/O/Wエマルションを室温で３時間攪拌
してジクロルメタンを揮散させ、油相を固化させた後、
遠心分離機（05PR-22、日立製作所）を用いて約２００
０ｒｐｍで捕集した。捕集されたマイクロカプセルにD-
マンニトール１００ｍｇを加え、さらに少量の蒸留水を
加えて再分散した後、この分散液を凍結乾燥して粉末状
のマイクロカプセルを得た。同様な操作をさらに４回行
い、合計５回の操作で総量１１グラムのペプチドＢ含有
マイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセル
を、３０％(V/V)アセトニトリルを含有する０．１Ｍ酢
酸アンモニウム溶液で３時間振盪して抽出し、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。その結
果、マイクロカプセル１００ｍｇあたりペプチドＢの２
ナトリウム塩５．２ｍｇを含有していた。

【００６６】実施例４ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸=７
５／２５（モル％）、GPC測定による重量平均分子量１
５０３８、GPC測定による数平均分子量 ５１９５、和光
純薬工業製）６．３ｇをジクロロメタン６．７ｍｌ に
溶解した。この溶液に、参考例５と同様な方法により得
られたペプチドＣの１ナトリウム塩２５０ｍｇ、Ｌ−ア
ルギニン２００ｍｇを蒸留水１ｍｌに溶解した溶液を添
加した後、ホモジナイザー（ポリトロン）で約３０秒間
攪拌し、W/Oエマルションを製造した。このW/Oエマルシ
ョンを予め１８℃に調節しておいた０．１％ (w/w) ポ
リビニルアルコール（EG-40、日本合成化学製）水溶液
８００ｍｌ 中に注入し、タービン型ホモミキサーを用
い、８０００ ｒｐｍ でW／ O／Wエマルションとした。
このW／O／Wエマルションを室温で３時間撹拌してジク
ロロメタンを揮散させ、油相を固化させた。約２０００
rpm で遠心分離操作を行ない（05PR-22、日立製作所）
上清を捨てた。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心
分離を行った。捕集されたマイクロカプセルに３０ｍｌ
の蒸留水を加えて再分散した後、この分散液を凍結乾燥
して粉末状のマイクロカプセルを得た。上記の操作をさ
らに２回行い総量５．６５ｇのペプチドＣ含有マイクロ
カプセルを得た。得られたマイクロカプセル中のペプチ
ドＣ含量を調べるため、３０％アセトニトリルを含有す
る０．１Ｍ酢酸アンモニウム溶液で３時間振とうして抽
出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定
量した。その結果、マイクロカプセル１００ｍｇあたり
ペプチドＣを６．５ｍｇ含有していた。

【００６７】比較製剤１ 乳酸-グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸=７５
／２５（モル％）、重量平均分子量１５０３８、数平均
分子量 ５１９５、和光純薬工業製）３．８ｇにジクロ
ロメタン６．６ｇ(５ｍｌ) を加えて溶解した。これに
０．２ｇの酢酸亜鉛（２水和物）を加えホモジナイザー
（ポリトロン）で約３０秒間攪拌後、予め１８℃に調節
しておいた０．１％ (w/w) ポリビニルアルコール（EG-
40、日本合成化学製）水溶液８００ｍｌ 中に注入し、
タービン型ホモミキサーを用い、６０００ rpm で O／W
エマルションとした。このO／Wエマルションを室温で３
時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化さ
せた。約２０００ rpm で遠心分離操作を行ない（05PR-
22、日立製作所）上清を捨てた 。これを再び蒸留水に
分散後、さらに遠心分離を行った。捕集された生体内分
解性マトリックスにＤ−マンニトール５０ｍｇを加え、
さらに少量の蒸留水を加えて再分散した後、この分散液
を凍結乾燥して粉末を得た。ここで得られた粉末２００
ｍｇを１．５ｍｌの分散媒（蒸留水１ｍｌあたり５ｍｇ
のカルボキシルメチルセルロース、１ｍｇのポリソルベ
ート８０、５０ｍｇのマンニトールを溶解したもの）に
分散して比較製剤１とした。

【００６８】比較製剤２ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸=７
５／２５（モル％）、重量平均分子量１５０３８、数平
均分子量 ５１９５、和光純薬工業製）２．９ｇにジク
ロロメタン５．９ｇ(４．５ｍｌ) を加えて溶解した。
この溶液にＬ−アルギニン１００ｍｇを蒸留水０．５ｍ
ｌに溶解した溶液を添加した後、ホモジナイザー（ポリ
トロン）で約３０秒間攪拌し、W/Oエマルションを製造
した。このW/Oエマルションを予め１８℃に調節してお
いた０．１％ (w/w) ポリビニルアルコール（EG-40、日
本合成化学製）水溶液８００ｍｌ 中に注入し、タービ
ン型ホモミキサーを用い、６０００ rpm でW／ O／Wエ
マルションとした。このW／O／Wエマルションを室温で
３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化
させた。約２０００ rpm で遠心分離操作を行ない（05P
R-22、日立製作所）上清を捨てた。これを再び蒸留水に
分散後、さらに遠心分離を行った。捕集されたマイクロ
カプセルにＤ−マンニトール１００ｍｇを加え、さらに
少量の蒸留水を加えて再分散した後、この分散液を凍結
乾燥して粉末を得た。上記の操作をさらに２回行い総量
４．４ｇの比較製剤２を得た。

【００６９】実験例１ 実施例２の製剤あるいは対照群として比較製剤１を８週
齢雄性Wistar fatty ratの背部皮下に３週間おきに３回
投与した。雄性Wistar fatty ratは肥満、高血糖、およ
び高トリグリセリド血症を自然的に発症するラットであ
り、高血糖の発症につれて尿への蛋白質の漏出が増加す
るのが特長である。Wistar fatty ratへの実施例２の製
剤の一回あたりの投与量は薬物として１０ｍｇ／ラット
（マイクロカプセルとして６７ｍｇ／ラット）と薬物と
して３０ｍｇ／ラット（マイクロカプセルとして２００
ｍｇ／ラット）の２水準とした。比較製剤１は２００ｍ
ｇ／ラット投与し対照群とした。対照群と比較して血中
トリグリセリド値の経時変化を図２に示す。図中の記号
は白丸（対照群）、黒三角（１０ｍｇ／ラット）、黒四
角（３０ｍｇ／ラット）を表わす。エンドセリンアンタ
ゴニストであるペプチドＡを持続的に投与することによ
り対照群に比較して１４週齢目および１７週齢目におい
て血中トリグリセリド濃度低下効果が統計学的に有意に
増強されていることが判明した。なお、血中コレステロ
ール濃度および体重増加には３群の間で差はみられなか
った。また、３０ｍｇ／ラット投与群では対照群に比較
して血糖値が低下しており、インスリン抵抗性改善ある
いはインスリン分泌能亢進の効果も示された。また、参
考例２の注射剤を８週齢雄性Wistar fatty ratの背部皮
下に無麻酔下で一日に一回づつ（ペプチドＡの２ナトリ
ウム塩として０．３６ｍｇ／ラット／日）投与して、無
処置の対照群とともに血中トリグリセリド値の経時変化
を測定した結果、参考例２の注射剤投与群は対照群に比
較して２群間に統計的有意差はみられなかった。

【００７０】実験例２ 実施例３で得られた製剤の約１９２ｍｇ及び５８ｍｇを
それぞれ１．５ｍｌ、０．５ｍｌの分散媒（１ｍｌ中に
５ｍｇのカルボキシルメチルセルロース、１ｍｇのポリ
ソルベート８０、５０ｍｇのマンニトールを溶解した蒸
留水）に分散して８週齢雄性Ｗｉｓｔａｒ ｆａｔｔｙ
ラットの背部皮下に１８Ｇ注射針で投与した（ラット１
匹あたりそれぞれ約１０ｍｇ、３ｍｇのペプチドＢを投
与したことになる）。同様の投与を３週間に１回行い、
最初の投与後６、９及び１２週目に採血をおこなった。
対照群として、８週齢雄性Ｗｉｓｔａｒ ｆａｔｔｙ ラ
ットの背部皮下にペプチドＢを含まない比較製剤２の１
９２ｍｇを同様に投与した。対照群に対する、ペプチド
Ｂを含む製剤投与群の血漿中トリグリセリド値（％）を
表１に示す。投与後一定時間毎に採血した血漿中のトリ
グリセリド値を測定したところ、投与開始１２週目まで
実施例３の製剤投与群の血漿中トリグリセリド値は対照
群に比して投与量依存的に抑制された。

【表１】

【００７１】

【発明の効果】本発明の高トリグリセリド血症治療剤
は、抗エンドセリン物質を持続的に放出し、高トリグリ
セリド血症の治療、インスリン抵抗性の改善、インスリ
ン分泌能の亢進に有用である。

【００７２】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：１１ 配列の種類：ペプチド トポロジー：直鎖状 配列の型：アミノ酸 配列の特徴： 存在位置：1，5 他の情報：Ｓ−Ｓ結合 存在位置：3 他の情報：Xaa₁=Tyr,Phe又はAla 存在位置：8 他の情報：Xaa₂=Asp又はＧｌｙ 存在位置：１１ 他の情報：Xaa₃=Trp又はPhe

【図面の簡単な説明】

【図１】実験例１で得られた血中トリグリセリド濃度の
時間的推移図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/52 Ｎ Ｇ Ｊ 47/34 Ｄ Ｃ０７Ｋ 5/023 5/103 7/54 7/64 ＺＮＡ 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 103:00 105:00 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＰ (72)発明者 鈴木 正美 大阪府池田市五月丘５丁目１番３号 武田 薬品五月丘寮

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗エンドセリン物質を含有する徐放性製剤
   からなる高トリグリセリド血症治療剤。
2. 【請求項２】生体内分解性ポリマーを含有する請求項１
   記載の治療剤。
3. 【請求項３】徐放性製剤がマイクロカプセルである請求
   項１記載の治療剤。
4. 【請求項４】注射剤として用いられる請求項１記載の治
   療剤。
5. 【請求項５】抗エンドセリン物質がエンドセリンアンタ
   ゴニストである請求項１記載の治療剤。
6. 【請求項６】エンドセリンアンタゴニストが式 【化１】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれα-アミノ酸残基を、Ａ
   はＤ-酸性-α-アミノ酸残基を、Ｂは中性-α-アミノ酸
   残基を、ＣはＬ-α-アミノ酸残基を、Ｅは芳香環基を有
   するＤ-α-アミノ酸残基を示す〕で表されるペプチドま
   たはそのエステルあるいはその塩である請求項５記載の
   治療剤。
7. 【請求項７】エンドセリンアンタゴニストが式 cyclo〔-D-Asp-Asp(R1')-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-〕 〔式中、Aspはアスパラギン酸残基を、Asp(R1')はアス
   パラギン酸β−４−フェニルピペラジンアミド残基を、
   Thg(2)は２−チエニルグリシン残基を、Leuはロイシン
   残基を、Trpはトリプトファン残基を示す〕で表される
   ペプチドまたはそのエステルあるいはその塩である請求
   項５記載の治療剤。
8. 【請求項８】Ｄ-酸性-α-アミノ酸残基がアルキル基で
   エステル化されている請求項６記載の治療剤。
9. 【請求項９】ＹがＬ-酸性-α-アミノ酸残基である請求
   項６記載の治療剤。
10. 【請求項１０】Ｙがアルキル基でエステル化されたＬ-
    酸性-α-アミノ酸残基である請求項６記載の治療剤。
11. 【請求項１１】エンドセリンアンタゴニストが式 cyclo〔-D-Asp(OC₂H₅)-Asp(R1')-Asp(OC₂H₅)-D-Thg(2)-
    Leu-D-Trp-〕 〔式中、Asp(OC₂H₅)はアスパラギン酸β−エチルエステ
    ル残基を、Asp(R1')はアスパラギン酸β−４−フェニル
    ピペラジンアミド残基を、Thg(2)は２−チエニルグリシ
    ン残基を、Leuはロイシン残基を、Trpはトリプトファン
    残基を示す〕で表されるペプチドまたはその塩である請
    求項５記載の治療剤。
12. 【請求項１２】塩が多価金属塩である請求項６記載の治
    療剤。
13. 【請求項１３】多価金属塩が亜鉛塩である請求項１２記
    載の治療剤。
14. 【請求項１４】生体内分解性ポリマーが脂肪族ポリエス
    テルである請求項２記載の治療剤。
15. 【請求項１５】脂肪族ポリエステルがグリコール酸と乳
    酸との共重合体である請求項１４記載の治療剤。
16. 【請求項１６】共重合体がゲル浸透クロマトグラフィー
    測定法で約２，０００ないし約５０，０００の重量平均
    分子量を有する請求項１５記載の治療剤。
17. 【請求項１７】共重合体が約１．２ないし約４．０の分
    散度を有する請求項１５記載の治療剤。
18. 【請求項１８】さらに有機塩基性物質を含有してなる請
    求項２記載の治療剤。
19. 【請求項１９】さらに多価金属塩を含有してなる請求項
    ２または１８記載の治療剤。
20. 【請求項２０】エンドセリンアンタゴニストが式 【化２】 〔式中、Ｒ₁は脂溶性基を、Ｒ₂およびＲ₅はそれぞれ水
    素原子または低級アルキル基を、Ｒ₃は酸素原子または
    硫黄原子を含有していてもよい脂肪族基を、Ｒ₄は置換
    されていてもよい複素環−低級アルキル基を、Ｒ₆は水
    素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置
    換されていてもよい芳香環基を、Ｘは芳香環を有する基
    を、ｎは０または１以上の整数を、ｍは２以上の整数を
    示す〕で表されるペプチドまたはその塩である請求項５
    記載の治療剤。
21. 【請求項２１】エンドセリンアンタゴニストが式 cyclo(-Ｘ¹-Ｘ²-Ｘ³-Ｘ⁴-Ｘ⁵-) 〔式中、Ｘⁿ（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を
    示し、Ｘ¹はDPhe、DTyr、DTha、DTza、DNal、DBta、DTr
    p、DTrp(0)、DTrp(CHO)又はDTrp((CH₂)mCOR¹)（式中、
    ｍは０〜６を示し、Ｒ¹は水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ
    基、アミノ基又はＣ₁〜Ｃ₆モノアルキルアミノ基を示
    す。ただし、ｍ＝０のときＲ¹は水酸基ではない）を示
    し、Ｘ¹はDAsp、DGlu又はDCys(O₃H)を示し、X³はPro、H
    yp、Pip、Thz、βAla又はα−アミノ基上の水素原子
    が、イミダゾリル基、カルボキシ基、スルホ基、水酸基
    からなる群より選ばれる任意の基を有していてもよいＣ
    ₁〜Ｃ₆アルキル基若しくはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基で
    置換されていてもよい、Gly、Ala、αAba、Aib、Val、N
    va、Leu、Ile、aIle、Nle、Met、Met(O)、Met(O₂)、Ph
    e、Tza、Tha、Tyr、Trp、His、Arg、Lys、Lys(CHO)、Or
    n、Orn(CHO)、Asn、Gln、Asp、Glu、Cys(O₃H)、Cys、Se
    rもしくはThrを示し、X⁴はDAla、DThr、DαAba、DVal、
    DNva、DLeu、DIle、DaIle、DNle、DtertLeu、DCpg、DCh
    g、DDpg、DPen、Aib、Ac₃c、Ac₄c、Ac₅c、Ac₆c、Ac₇c又
    はα位の水素原子がＣ₁〜Ｃ₃アルキル基で置換されてい
    てもよいDPhg、DThg、DFug、DTzgもしくはDItgを示し、
    X⁵はPro，Pip，Thz又はα−アミノ基上の水素原子がＣ₁
    〜Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい、His、Ala、
    αAba、Val、Nva、Leu、Ile、aIle、Nle、Met、C₃al、C
    ₄al、C₅alもしくはC₆alを示す〕で表される環状ペンタ
    ペプチド又はその製薬上許容される塩である請求項５記
    載の治療剤。
22. 【請求項２２】エンドセリンアンタゴニストが式 Ａ⁰-ＣＯ-Ａ¹-Ａ²-Ａ³-Ａ⁴ 〔式中、Ａ⁰は置換されていてもよい窒素原子上で結合
    する含窒素環状基を、Ａ¹はLeu、IleまたはNleをＡ²は
    置換基を有していてもよいD-Trpを、Ａ³はD-Leu、D-Ile
    またはD-Nleを、Ａ⁴は置換基を有していてもよい複素環
    基で置換されていているAspまたはGluをそれぞれ示す〕
    で表されるペプチド又はその製薬上許容される塩である
    請求項５記載の治療剤。