JPH0797392A - ２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘプタン酸誘導体 - Google Patents

２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘプタン酸誘導体

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JPH0797392A
JPH0797392A JP5336577A JP33657793A JPH0797392A JP H0797392 A JPH0797392 A JP H0797392A JP 5336577 A JP5336577 A JP 5336577A JP 33657793 A JP33657793 A JP 33657793A JP H0797392 A JPH0797392 A JP H0797392A
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glu
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清一 谷田
Tsuneaki Hida
恒明 飛田
Mitsuhiro Wakimasu
光廣 脇舛
Setsuo Harada
節夫 原田
Kouichi Yukishige
浩一 幸重
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Abstract

(57)【要約】 【目的】白血球増加作用を有し、免疫増強剤として有用
な化合物を提供する。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシ
ル基を、Ａは保護されていてもよいアミノ基を、Ｘは水
溶性を高める基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個
含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配列
を示す〕で表される化合物またはその塩。 【効果】本発明の化合物またはその塩は、優れた白血球
増加作用を有し、癌の放射線療法や化学療法などによっ
て生じる白血球減少症の治療剤または予防剤として、さ
らに骨髄移植時の造血促進剤として、白血球増加作用を
有する免疫増強剤として、さらに、血小板減少症治療剤
として利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は種々の原因によって引き
起こされる白血球減少症、白血球の減少に起因する疾
患、治療上骨髄細胞や白血球の増加を必要とする疾患、
血小板減少症、血小板の減少に起因する疾患あるいは治
療上巨核球や血小板の増加を必要とする疾患の治療剤と
して有用な新規２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４
−チアヘプタン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ホッペーザイラーズ・ツアイトシュリフ
ト・フュール・フィジオロギッシェ・ヘミー（Hoppe-Se
yler's Zeitschrift fur Physiologische Chemie），３
６４巻，５９３〜６０６頁(１９８３年)に下式で示され
る、大腸菌（E. coli）由来リポタンパク質ペプチドが
記載されている。
【化３】 また、特開平４−４６１９４号公報には、下式で示され
るＷＳ １２７９Ａ物質が記載されている。
【化４】 阿知波らはこれらの化合物の光学活性体を合成してい
る。〔特開平 4-99796号公報，ケミカル・ファルマシウ
チカル・ビュレチン（Chem. Pharm. Bull.）, 39巻, 25
90 から 2596頁(1991年), ペプチド・ケミストリー（Pe
ptide Chemistry), 361 から 366頁(1991年)参照〕しか
しながら、これらの文献には、本発明の化合物は全く記
載されていない。本明細書において、アミノ酸，ペプチ
ド等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレ
ーチャー（Commission on Biochemical Nomenclature）
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場
合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】癌に対する化学治療法
や放射線療法を実施すると、患者に重篤な白血球減少症
あるいは重篤な血小板減少症が引き起こされる。白血球
減少によって感染やその他の諸疾患に対する抵抗力が衰
え、また血小板減少により止血機構の不全を来し、十分
な治療効果が得られなくなることが治療上の大きな問題
となっている。このため、これらの治療法によって引き
起こされる造血機能の抑制状態を緩和し、白血球数ある
いは血小板数の回復を促進する薬剤が切望されている。
また、骨髄移植による治療を実施する際にも、移植され
た骨髄細胞の増殖を促進し、白血球数を速やかに回復さ
せることのできる薬剤が求められている。さらに、骨髄
移植後の血小板減少症や血小板減少を伴う自己免疫疾
患、例えば再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑点
症などの治療の分野などでもこの種の薬剤を用い得る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑み、新たな観点から白血球および血小板の増加作
用を有する化合物の研究を重ねた結果、新規２−アミノ
−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘプタン酸誘導体
が、マウスの骨髄細胞の増殖を促進し、末梢の白血球数
を増加させることおよびマウスの骨髄細胞を刺激して、
巨核球の増殖分化を促進させることを見いだした。さら
に、本発明者らはこれらの知見に基づいて、引き続き研
究を重ね本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシ
ル基を、Ａは保護されていてもよいアミノ基を、Ｘは水
溶性を高める基を有するアミノ酸の残基を少なくとも１
個含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配
列を示す〕で表される化合物またはその塩、（２）Ａが
アミノ基である上記（１）記載の化合物、（３）Ａが置
換オキシカルボニルで保護されていてもよいアミノ基で
ある上記（１）記載の化合物、（４）水溶性を高める基
を有するアミノ酸が酸性のアミノ酸である上記（１）記
載の化合物、（５）水溶性を高める基を有するアミノ酸
が塩基性のアミノ酸である上記（１）記載の化合物、
（６）脂肪族アシル基の炭素数が２から３０である上記
（１）記載の化合物、（７）Ｒ1およびＲ2の少なくとも
一方が脂肪族アシル基である上記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ1が脂肪族アシル基である上記（１）記載の化
合物、（９）Ｒ2が脂肪族アシル基である上記（１）記
載の化合物、
【０００６】（１０）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−ア
ミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−
チアヘプタノイル−グリシル−グルタミル−グルタミン
酸またはその塩である上記（１）記載の化合物、（１
１）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビ
ス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル
−グリシル−グリシル−グルタミン酸またはその塩であ
る上記（１）記載の化合物、（１２）化合物が（２Ｒ，
６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイル
オキシ）−４−チアヘプタノイル−グルタミル−グリシ
ル−グルタミン酸またはその塩である上記（１）記載の
化合物、（１３）化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ
−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チア
ヘプタノイル−グリシル−Ｄ−グルタミン酸またはその
塩である上記（１）記載の化合物、（１４）上記（１）
記載の化合物またはその塩を含有してなる白血球増加作
用を有する免疫増強剤、（１５）Ｒ1およびＲ2の少なく
とも一方が脂肪族アシル基である上記（１４）記載の免
疫増強剤、（１６）上記（１）記載の化合物またはその
塩を含有してなる血小板減少症治療剤および（１７）一
般式（ＩＩ）
【化６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシ
ル基を、Ｒ3は保護基を、Ａは保護されていてもよいア
ミノ基を、Ｘ’は保護基を有していてもよい、水溶性を
高める基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個含む保
護基を有していてもよい１から１０個のアミノ酸残基よ
りなるアミノ酸配列を示す〕で表される化合物またはそ
の塩を、脱保護基反応に付すことを特徴とする上記
（１）記載の化合物またはその塩の製造法に関する。
【０００７】上記一般式（Ｉ），（II）に関し、Ｒ1ま
たはＲ2で表わされる脂肪族アシル基として、例えば脂
肪族カルボン酸から誘導される脂肪族アシル基が挙げら
れる。該脂肪族アシル基としては、例えば炭素数３４ま
での飽和もしくは不飽和の脂肪族アシル基（例、ホルミ
ル，アセチル，ヘプタノイル，プロピオニル，ブチリ
ル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ヘキサノ
イル，オクタノイル，デカノイル，ドデカノイル，トリ
デカノイル，テトラデカノイル，ペンタデカノイル，ヘ
キサデカノイル，ヘプタデカノイル，オクタデカノイ
ル，ノナデカノイル，イコサノイル，ヘネイコサノイ
ル，ドコサノイル，テトラコサノイル，ヘキサコサノイ
ル，エチルドデカノイル，メチルトリデカノイル，エチ
ルトリデカノイル，メチルテトラデカノイル，エチルテ
トラデカノイル，メチルペンタデカノイル，エチルペン
タデカノイル，メチルヘキサデカノイル，エチルヘキサ
デカノイル，メチルヘプタデカノイル，エチルヘプタデ
カノイル，メチルオクタデカノイル，エチルオクタデカ
ノイル，オクタコサノイル，トリアコンタノイル，ドト
リアコンタノイル，テトラトリアコンタノイル，アクリ
ロイル，プロピオロイル，メタクリロイル，クロトノイ
ル，イソクロトノイル，ミリストレオイル，オレオイ
ル，パルミトレオイル，エライドイル，シス，シス−
９,１２−オクタデカトリエノイル，９,１２,１５−オ
クタデカトリエノイル，９,１１,１３−オクタデカトリ
エノイル，５,８,１１,１４−イコサテトラエノイル，
シス−１５−テトラコサエノイル等）などが挙げられ
る。
【０００８】好ましくは、炭素数２から３０の飽和もし
くは不飽和の脂肪族アシル基（例、アセチル，プロピオ
ニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリ
ル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，デカ
ノイル，ドデカノイル，トリデカノイル，テトラデカノ
イル，ペンタデカノイル，ヘキサデカノイル，ヘプタデ
カノイル，ノナデカノイル，イコサノイル，ヘネイコサ
ノイル，エチルドデカノイル，メチルトリデカノイル，
エチルトリデカノイル，メチルテトラデカノイル，エチ
ルテトラデカノイル，メチルペンタデカノイル，エチル
ペンタデカノイル，メチルヘキサデカノイル，エチルヘ
キサデカノイル，メチルヘプタデカノイル，エチルヘプ
タデカノイル，メチルオクタデカノイル，エチルオクタ
デカノイル，オクタデカノイル，ドコサノイル，テトラ
コサノイル，ヘキサコサノイル，オクタコサノイル，ト
リアコンタノイル，ミリストレオイル，オレオイル，パ
ルミトレオイル，エライドイル，シス，シス−９,１２
−オクタデカトリエノイル，９,１２,１５−オクタデカ
トリエノイル，９,１１,１３−オクタデカトリエノイ
ル，５,８,１１,１４−イコサテトラエノイル，シス−
１５−テトラコサエノイル等）などが挙げられる。これ
らのうち、炭素数２から１６の飽和もしくは不飽和の脂
肪族アシル基が特に好ましい。Ｒ1およびＲ2は、少なく
とも一方が脂肪族アシル基である場合が好ましい。Ｒ1
およびＲ2が脂肪族アシル基である場合が特に好まし
い。
【０００９】上記一般式（Ｉ）において、Ａで表わされ
る保護されていてもよいアミノ基における保護基として
は、例えばホルミル、置換基を有していてもよいＣ6-14
アリールカルボニル（例、フェニルカルボニルなど）、
置換オキシカルボニル〔例、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
など）、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル（例、フェニ
ルオキシカルボニルなど）、９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、Ｃ
7-19アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシ
カルボニルなど）等〕、Ｃ7-19アラルキルカルボニル
（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ7-19アラルキル
（例、ベンジル，ベンズヒドリル，トリチルなど）、フ
タロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、
ハロゲン原子（例、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード
など）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，
ブトキシなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例、アセ
チル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、ニ
トロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度
である。Ｒ1およびＲ2が共に脂肪族アシル基であると
き、Ａは上記の意義を有することが好ましい。Ａは好ま
しくは置換オキシカルボニルで保護されていてもよいア
ミノ基である。Ａは特に好ましくはアミノ基である。
【００１０】上記一般式（Ｉ）において、Ｘで表わされ
るアミノ酸配列の１から１０個のアミノ酸残基における
アミノ酸とは、分子内にアミノ基と酸性基（例、カルボ
キシル基，スルホン酸基）とを有する化合物を意味す
る。該アミノ酸としては、小竹無二雄監修，大有機化学
第２１巻，天然高分子化合物 III, 朝倉書店，1960年
およびジェイ・エス・デービス（J.S.Davies）編；アミ
ノ酸とペプチド (Amino acids and peptides)，チャッ
プマン・アンド・ハル（Chapman and Hall）,1985年な
どに記載されているアミノ酸が好ましい。さらに具体的
には、例えば蛋白質を構成するアミノ酸〔例、グリシ
ン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシンなどの
脂肪族モノアミノモノカルボン酸、セリン，スレオニン
などの脂肪族オキシアミノ酸、アスパラギン酸, グルタ
ミン酸などの酸性のアミノ酸、アスパラギン，グルタミ
ンなどの酸性のアミノ酸アミド、フェニルアラニン，チ
ロシン，トリプトファンなどの芳香族アミノ酸、プロリ
ン，ヒドロキシプロリンなどのイミノカルボン酸、アル
ギニン，リジン，ヒスチジンなどの塩基性のアミノ酸、
メチオニン，シスチン，システインなどの含硫アミノ酸
等〕、例えば微生物代謝産物あるいは動植物成分として
天然界から得られるアミノ酸〔例、L-α-アミノ酪酸，
γ-アミノ酪酸，β-アミノイソ酪酸，β-アラニン，ホ
モセリン，α-メチル-D-セリン, Ｏ-カルバミル-D-セリ
ン，δ-ハイドロキシ-γ-オキソ-ノルバリンなどの脂肪
族モノアミノモノカルボン酸、L-α-アミノアジピン
酸，L-β-アミノアジピン酸，L-テアニン，L-γ-メチレ
ングルタミン酸，L-γ-メチルグルタミン酸などのモノ
アミノジカルボン酸、L-オルニチン，β-リジン，α,β
-ジアミノプロピオン酸，L-α,γ-ジアミノ酪酸などの
ジアミノモノカルボン酸、ジアミノピメリン酸などのジ
アミノジカルボン酸、システイン酸などのスルホン酸含
有モノアミノモノカルボン酸、タウリンなどの含スルホ
ン酸アミノ酸、キヌレニン，3,4-ジオキシフェニル-L-
アラニンなどの芳香族アミノ酸、2,3-ジカルボキシアジ
リヂン，〔S〕-2-アミノ-3-(イソキサゾリン-5-オン-4-
イル)-プロピオン酸, アンチカプシンなどの複素環アミ
ノ酸、L-4-オキサリジン，L-4-オキソリジン, 〔3R, 5
R〕-3,6-ジアミノ-5-ハイドロキシヘキサン酸などの塩
基性のアミノ酸、ランチオニン，S-メチル-L-システイ
ンなどの含硫アミノ酸、ピペコリン酸，アゼチジン-2-
カルボン酸, 〔1R, 2S〕-2-アミノシクロペンタン-1-カ
ルボン酸などの環状アミノ酸、シトルリン，アラノシ
ン，L-アザセリンなどの特殊官能基置換アミノ酸等〕、
さらに、有機合成法によって得られるアミノ酸〔例、６
−アミノヘキサン酸、８−アミノオクタン酸、１２−ア
ミノドデカン酸、４−アミノ安息香酸、４−（アミノメ
チル）安息香酸、４−（Ｎ−（カルボキシメチル）アミ
ノメチル）安息香酸等〕なども挙げられる。アミノ酸の
残基とは、アミノ基と酸性基とにそれぞれ結合手を有す
るアミノ酸から誘導される２価の基を示す。なお、アミ
ノ酸としては不安定であっても、そのアミノ基がアシル
化されていたり、その酸性基がアミド結合を有している
場合には、アミノ酸残基として用いることができる。そ
のようなアミノ酸の例として、Ｎ−（６−アミノヘキシ
ル）カルバミン酸などが挙げられる。
【００１１】上記一般式（Ｉ）において、Ｘで表わされ
る水溶性を高める基を有するアミノ酸残基を少なくとも
１個含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸
配列における水溶性を高める基を有するアミノ酸として
は、例えば、上記の酸性のアミノ酸、塩基性のアミノ
酸、好ましくは酸性のアミノ酸が挙げられる。上記酸性
のアミノ酸としては、例えば１個のカルボキシル基と１
個のアミノ基及びこれ以外に酸性官能基（例、カルボキ
シル基，スルホン酸基等）を１個以上有する化合物が挙
げられる。好ましくは、１個のアミノ基と２個以上のカ
ルボキシル基を有する化合物である。該酸性のアミノ酸
の好ましい具体例として、例えばアミノジカルボン酸
（例、アスパラギン酸，グルタミン酸，Ｌ−α−アミノ
アジピン酸，Ｌ−β−アミノアジピン酸，２,３−ジカ
ルボキシアジリジン等）が挙げられる。より好ましく
は、α−アミノジカルボン酸（例、アスパラギン酸，グ
ルタミン酸，Ｌ−α−アミノアジピン酸等）が挙げら
れ、中でもアスパラギン酸，グルタミン酸が特に好まし
い。
【００１２】上記塩基性のアミノ酸としては、例えばカ
ルボキシル基とアミノ基及びこれ以外に塩基性官能基
〔例、アミノ基、塩基性含窒素複素環基（例、イミダゾ
リル，インドリル等）、グアニジノ基等〕を１個以上有
する化合物が挙げられる。好ましくは１個のアミノ基、
１個のカルボキシル基および１個以上の上記塩基性官能
基を有する化合物である。該塩基性のアミノ酸の好まし
い具体例として、例えば蛋白質を構成する塩基性アミノ
酸（例、アルギニン，ヒスチジン，リジン等）、微生物
代謝産物あるいは動植物成分として天然界より得られる
塩基性アミノ酸（例、Ｌ−オルニチン，β−リジン，
α,β−ジアミノプロピオン酸，Ｌ−α,γ−ジアミノ酪
酸等のジアミノカルボン酸、Ｌ−４−オキサリジン、Ｌ
−４−オキソリジン，〔３Ｒ，５Ｒ〕−３，６−ジアミ
ノ−５−ヒドロキシヘキサン酸など）が挙げられる。よ
り好ましくは、蛋白質を構成する塩基性α−アミノ酸
（例、アルギニン，ヒスチジン，リジン等）、微生物代
謝産物あるいは動植物成分として天然界より得られる塩
基性α−アミノ酸（例、Ｌ−オルニチン，α,β−ジア
ミノプロピオン酸、Ｌ−α,γ−ジアミノ酪酸、Ｌ−４
−オキサリジン，Ｌ−４−オキソリジンなど）である。
特に好ましくは、リジン、アルギニン，ヒスチジンであ
る。
【００１３】上記一般式（II）において、Ｒ3で表され
る保護基としては、好ましくは後述のカルボキシル基の
保護基が用いられる。上記一般式（II）において、Ｘ’
で表されるアミノ酸配列の保護基を有していてもよいア
ミノ酸残基におけるアミノ酸は、前述のＸで表されるア
ミノ酸配列のアミノ酸残基におけるアミノ酸と同意義を
有する。上記一般式（II）において、Ｘ’で表されるア
ミノ酸配列の保護基を有していてもよい、水溶性を高め
る基を有するアミノ酸の残基における水溶性を高める基
を有するアミノ酸は、前述のＸで表されるアミノ酸配列
の水溶性を高める基を有するアミノ酸の残基における水
溶性を高める基を有するアミノ酸と同意義を有する。こ
の場合の保護基としては、ペプチド合成においてアミノ
基，カルボキシル基またはヒドロキシル基の保護のため
公知のもので、例えば加水分解、加水素分解、還元、ア
ミノリシスまたはヒドラジノリシスなどによって脱離さ
れる保護基である。アミノ基の保護基としては、ウレタ
ン型保護基（例、ベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブト
キシカルボニル，アリルオキシカルボニル，ｔ−アミル
オキシカルボニル，イソボルニルオキシカルボニル，４
−メトキシベンジルオキシカルボニル，２−クロルベン
ジルオキシカルボニル，アダマンチルオキシカルボニ
ル，９−フルオレニルメチルオキシカルボニル，２,２,
２−トリクロロエチルオキシカルボニルなど）、アシル
型保護基（例、ホルミル，アセチル，プロピル，トリフ
ルオロアセチル，クロロアセチルなどの炭素数１から６
までの置換基を有していてもよい低級脂肪酸残基，フタ
リル，トシル，２−ニトロスルフェニル，４−メトキシ
−２−ニトロスルフェニル，ベンゾイルなど）、アルキ
ル型保護基（例、トリチル，ベンジルなど）などが挙げ
られる。これらの中でウレタン型保護基が特に好まし
い。
【００１４】カルボキシル基は、例えばアミド結合、ヒ
ドラジド結合又はエステル化によって保護される。アミ
ド基又はヒドラジド基は置換されているのが好ましい。
アミド基は例えばアルコキシ基で置換されていてもよい
Ｃ7-19アラルキル基（例、３,４−ジメトキシベンジル
基又はビス−（ｐ−メトキシフェニル）−メチル基な
ど）で置換されているのが好ましい。ヒドラジド基は例
えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素など）またはＣ
6-12アリール基（例、フェニル，ｐ−ビフェニリルな
ど）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシカル
ボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル基，トリクロ
ロエチルオキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカルボニル
基，２−（ｐ−ビフェニリル）−イソプロピルオキシカ
ルボニル基など）、ハロゲン化Ｃ2-6アルカノイル基
（例、トリフルオロアセチル基など）、Ｃ7-19アラルキ
ル基（例、トリチル基など）などで置換されているのが
好ましい。エステル化には、例えば置換されていてもよ
い低級アルコール（例、メタノール，エタノール，シア
ノメチルアルコール，ベンゾイルメチルアルコール，te
rt−ブタノールなど）、アルアルカノール〔例、低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子によ
って置換されていてもよいベンジルアルコール又はベン
ズヒドロール類（例、ベンズヒドロール，ｐ−ニトロベ
ンジルアルコール，ｐ−メトキシベンジルアルコール，
２,４,６−トリメチルベンジルアルコールなど）な
ど〕、電子吸引性置換基で置換されていてもよいフェノ
ール及びチオフェノール（例、チオフェノール，チオク
レゾール，ｐ−ニトロチオフェノール，２,４,５−及び
２,４,６−トリクロロフェノール，ｐ−シアノフェノー
ル，ｐ−メタンスルホニルフェノールなど、更にＮ−ヒ
ドロキシイミド（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）、Ｎ−ヒドロキシピ
ペリジン、８−ヒドロキシキノリンなどによりエステル
化されていることが好ましい。中性条件下で脱離しうる
カルボキシル基の特別の保護基はドイツ連邦共和国特許
出願公開第２７０６４９０号に記載されているヒドロカ
ルビル−シリル−エチル基（例、２−（トリメチルシリ
ル）−エチル基など）である。
【００１５】ヒドロキシ基は、例えばアシル化またはエ
ーテル化によって保護することができる。アシル化する
場合のアシル基としては、特に炭酸から誘導される基
（例、ベンジルオキシカルボニル基又はエチルオキシカ
ルボニル基など）が適当である。エーテル化に適当な基
は、例えばベンジル基、テトラヒドロピラニル基又はte
rt−ブチル基である。更に、ヒドロキシ基の保護にはケ
ミシェ・ベリヒテ（Chem. Ber. )１００巻(１９６７)、
３８３８〜３８４９頁に記載されている２,２,２−トリ
フルオロ−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基
又は２,２,２−トリフルオロ−１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル基が適当である。上記一般式（Ｉ）
中でアミノ酸残基が光学異性体があり得る場合、Ｌ−，
Ｄ−，ＤＬ−いずれの配置もとり得る。化合物（Ｉ）ま
たはその塩の好ましい具体例としては、例えば化合物
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデ
カノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−
グルタミル−グルタミン酸、化合物（２Ｒ，６Ｒ）−２
−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−
４−チアヘプタノイル−グリシル−グリシル−グルタミ
ン酸、化合物（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビ
ス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘプタノイル
−グルタミル−グリシル−グルタミン酸、化合物（２
Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６，７−ビス（ヘキサデカノ
イルオキシ）−４−チアヘプタノイル−グリシル−Ｄ−
グルタミン酸またはそれらの塩が挙げられる。
【００１６】次に、上記化合物の製造法について述べ
る。なお、以下の本文中で常用される保護基および試薬
を下記の略号で表記する。 Ｆmoc ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニルt Ｂu ：ｔ−ブチル OtＢu ：ｔ−ブトキシ ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＥＡ ：トリエチルアミン ＤＭＦ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＣＣ ：Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート ＤＩＣ ：Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド ＨＯＮＢ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,
３−ジカルボキシイミド ＨＯＢＴ ：１−ハイドロキシベンゾトリアゾール ＤＥＰＣ ：シアノリン酸ジエチル ＤＣＭ ：ジクロロメタン ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＷＳＣ ：水溶性カルボジイミド・塩酸塩 ＤＭＡＰ ：４−ジメチルアミノピリジン Ｂoc ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｒ− ：Ｒ−配位 Ｓ− ：Ｓ−配位
【００１７】本文中の化合物の基本骨格となる化合物は
次式で表される、2-アミノ-6,7-ジヒドロキシ-4-チアヘ
プタン酸である。
【化７】 本文中でチアヘプタノイルは THT と表記し、チアヘプ
タン酸は THT-OH と表記する。また、オクタデカノイル
は Ste と、ヘキサデカノイルは Pam と、テトラデカノ
イルは Myr と、オクタデカノイルオキシは SteO と、
ヘキサデカノイルオキシは PamO 、テトラデカノイルオ
キシは MyrO と表記する。
【００１８】一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
の塩は、一般式（II）で表わされる化合物またはその塩
を脱保護基反応に付すことより製造することができる。
化合物（II）またはその塩の脱保護基反応は自体公知の
方法、例えばペプチド化学に常用の方法により行うこと
ができる。〔泉屋信夫，大野素徳，加藤哲夫，青柳東彦
著，合成化学シリーズ，ペプチド合成，丸善株式会社発
行，１９７５年参照〕ウレタン型保護基で保護されたア
ミノ基の脱保護基反応は、無溶媒もしくは反応に悪影響
を与えない溶媒中で、酸と接触することにより行われ
る。該溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（例、ジク
ロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンな
ど）、アルコール類（例、メタノール，エタノールな
ど）、水およびこらの適宜の割合の混合物が用いられ
る。本反応は、化合物（II）またはその塩と酸とを接触
させることにより行われる。酸としては、例えばハロ酢
酸（例、トリフルオロ酢酸など）、ハロゲン化水素酸
（例、塩化水素酸，臭化水素酸など）等が用いられる。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基，Ｎ−４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウム触媒
（例、パラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウム、パ
ラジウム黒）又はロジウム触媒を用いて接触水素添加に
よって除去するのが有利である。その際文献から公知の
溶剤、例えば環状エーテル（例、テトラヒドロフランな
ど）、アルコール類（例、メタノール，エタノールな
ど）等を場合により他の不活性溶剤〔例、低級脂肪族酸
アミド（例、ジメチルホルムアミドなど）など〕と混合
して使用する。Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル基は、例えばジエチルアミン，ピペリジン，モル
ホリン，４−ジメチルアミノピリジン，ジシクロヘキシ
ルアミンなどの有機アミン類を用いて除去するのが有利
である。反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、例えばアミド類（例、ジメチル
ホルムアミド，アセトアミドなど）、アルコール類
（例、メタノール，エタノールなど）、ハロゲン化炭化
水素類（例、ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−
ジクロロエタンなど）等、もしくはこれらの適宜の割合
の混合物が用いられる。Ｎ−２,２,２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニル基は、有機カルボン酸（例、酢酸，
プオピオン酸など）と共に、金属（例、亜鉛など）を用
いて除去するのが有利である。反応は、反応に悪影響を
与えない溶媒中で行われる。該溶媒としては、上記有機
カルボン酸、アルコール類（例、メタノール，エタノー
ルなど）、水等、もしくはこれらの適宜の割合の混合物
が用いられる。
【００１９】アシル化ヒドロキシ基の脱保護基反応（脱
アシル化反応）は、反応に悪影響を与えない溶媒中で、
酸と接触することにより行われる。該溶媒としては、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホル
ム，１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール類
（例、メタノール，エタノールなど）、水およびこらの
適宜の割合の混合物が用いられる。本反応は、化合物
（II）またはその塩と酸とを接触させることにより行わ
れる。酸としては、例えばハロ酢酸（例、トリフルオロ
酢酸など）、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸，臭化
水素酸など）等が用いられる。Ｏ−ベンジル基は、例え
ばパラジウム触媒（例、パラジウム炭素、パラジウム／
硫酸バリウム、パラジウム黒）又はロジウム触媒を用い
て接触水素添加によって除去するのが有利である。その
際文献から公知の溶剤、例えば環状エーテル（例、テト
ラヒドロフランなど）を場合により他の不活性溶剤
〔例、低級脂肪族酸アミド（例、ジメチルホルムアミド
など）など〕と混合して使用する。Ｏ−テトラヒドロピ
ラニル基またはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル基は、上記脱アシ
ルと同様に、酸による加水分解により行うことができ
る。
【００２０】カルボキシル保護基の脱離は、上記と同様
に、酸による加水分解により行うことができる。また、
例えばベンジルエステルは、前記のＯ−ベンジル基脱離
の場合と同様に接触水素添加によって脱離することがで
きる。２−（トリメチルシリル）−エチル基は中性条件
下に、例えば弗化水素酸の塩、例えば特に第四級窒素塩
基と弗化水素酸の塩（例、テトラエチルアンモニウムフ
ルオリドなど）を適当な溶剤中で作用させることによっ
て脱離させることができる。
【００２１】前記一般式（Ｉ）またはその塩の製造に用
いられる原料化合物である一般式（II）で表わされる化
合物またはその塩は、そのペプチド結合の任意の位置で
２分される２種のフラグメントの一方に相当する反応性
カルボキシル基を有する原料と、他方のフラグメントに
相当する反応性アミノ基を有する原料とをペプチド合成
の常套手段を用いて縮合させることにより製造し得る。
ペプチド合成の常套手段としては、例えば液相合成法、
固相合成法のいずれによってもよい。そのようなペプチ
ド合成の手段は、任意の公知の方法に従えばよく、たと
えば、エム・ボンダスキイ（M. Bondasky）およびエム
・オンデッテイ（M. Ondetti）著、ペプチド・シンセシ
ス（Peptide Synthesis）、インターサイエンス、ニュ
ーヨーク、１９６６年；エフ・エム・フィン（F. M. Fi
nn）およびケイ・ホフマン（K. Hofmann）著、ザ・プロ
テインズ（The Proteins）、第２巻、エイチ・ネンラス
（H. Nenrath）およびアール・エル・ヒル（R. L. Hil
l）編集、アカデミックプレスインク、ニューヨーク、
１９７６年：泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実
験」丸善（株）１９８５年；矢島治明、榊原俊平他著、
生化学実験講座１、日本生化学会編、東京化学同人 １
９７７年；木村俊他著、続生化学実験講座２、日本生化
学会編、東京化学同人 １９８７年；ジェイ・エム・ス
チワート（J. M. Stewart）およびジェイ・デイ・ヤン
グ（J. D. Young）著、ソリッド・フェイズ・ペプチド
・シンセシス（Solid Phase Peptide Synthesis）、ピ
アスケミカルカンパニー、イリノイ、１９８４年などに
記載された方法またはそれに準じた方法により製造され
る。該方法の具体例として、例えば、アジド法、クロラ
イド法、酸無水物法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性
エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボ
ニルイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ
法、ＤＩＣ／ＨＯＮＢ法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、ＢＯＰ
試薬を用いる方法、ＤＥＰＣ試薬を用いる方法などが挙
げられる。
【００２２】上記化合物（II）またはその塩を製造する
場合の、一方の原料フラグメントの好ましい具体例とし
て、例えば一般式（III） Ｈ−Ｘ′−ＯＲ3 （III） 〔式中、Ｘ′およびＲ3 は前記と同意義を有する〕で表
される化合物またはその塩が挙げられる。化合物（II
I）またはその塩は、上述のペプチド合成の常套手段を
適宜用いることにより製造できる。化合物（III）の好
ましい具体例として、例えば下記に示す化合物が挙げら
れる。 化合物番号 構造式 P-1 H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBu P-2 H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-OtBu P-3 H-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu P-4 H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu P-5 H-Gly-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu P-6 H-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu P-7 H-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu P-8 H-Gly-Gly-Gly-Asp(OtBu)-OtBu P-9 H-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu P-10 H-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu P-11 H-Gly-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu P-12 H-Gly-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu P-13 H-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-OtBu P-14 H-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu P-15 H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu P-16 H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu P-17 NH2(CH2)7CO-Glu(OtBu)-OtBu P-18 NH2(CH2)11CO-Glu(OtBu)-OtBu P-19 4-アミノベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu P-20 4-(グリシルアミノ)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu P-21 NH2(CH2)5CO-Glu(OtBu)-OtBu P-22 NH2(CH2)6NHCO-Glu(OtBu)-OtBu P-23 4-(アミノメチル)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸塩 P-24 4-(N-(t-ブチルオキシカルボニルメチル)アミノメチル) ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu P-25 H-Gly-Lys(Boc)-Gly-OtBu
【００２３】さらに上記化合物（III）と組み合わせ、
化合物（II）を製造するときの原料フラグメントとして
一般式（IV）
【化８】 〔式中、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｒ1 およびＲ2
は前記と同意義を有する〕で表わされる化合物またはそ
の塩が用いられる。上記一般式（IV）においてＹで表さ
れるアミノ基の保護基は、前述のアミノ基の保護基と同
意義を有する。化合物（IV）またはその塩はＲ1 および
Ｒ2 が同一の基の場合、自体公知の方法〔例、インター
ナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プ
ロテイン・リサーチ（International Journal of Pepti
de and Protein Research），第３８巻，１９９１年，
５４５〜５５４頁、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブレチン（Chemical and Pharmaceutical Bu
lletin），第３９巻，２５９０〜２５９６頁〕を適宜応
用することにより製造できる。また、Ｒ1 およびＲ2 が
異なる基の場合の最も一般的な製造ルートを以下に述べ
る。先ず、グリセリン誘導体、例えばグリシドール，エ
ピクロルヒドリンなどのモノアシル体を調製する。一
方、アミノ基およびカルボキシル基が保護されたシスチ
ンのジスルフィド結合を還元的に開裂してシステイン誘
導体とし、これに上記モノアシルグリセリン誘導体を付
加させることによりアミノ基およびカルボキシル基が保
護された ２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アシルオ
キシ−４−チアヘプタン酸を得ることができる。この反
応において、Ｒ−（＋）−グリシドールを用いれば（６
Ｒ）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アシルオキシ
−４−チアヘプタン酸誘導体が得られ、Ｓ−（−）−グ
リシドールを用いれば、（６Ｓ）−２−アミノ−６−ヒ
ドロキシ−７−アシルオキシ−４−チアヘプタン酸誘導
体が得られる。上記反応で得られた ２−アミノ−６−
ヒドロキシ−７−アシルオキシ−４−チアヘプタン酸誘
導体の６位水酸基を常法によってアシル化することによ
り、Ｏ−アシル基の異なる２−アミノ−６，７−ビス
（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸誘導体を得るこ
とができる。上記製造法の変法としてアシルグリセリン
誘導体の代わりにグリシドールなどを直接用いることに
より、２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−４−チアヘ
プタン酸誘導体が得られるが、これを常法によりアシル
化すると、同一のＯ−アシル基を有する２−アミノ−
６，７−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸誘
導体が簡便に得られる。
【００２４】かくして得られた２−アミノ−６，７−ビ
ス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸誘導体のカル
ボキシル基の保護基を、例えば前述の方法で除去するこ
とにより、アミノ基が保護された２−アミノ−６，７−
ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸を調製する
ことが出来る。化合物（IV）の好ましい具体例として
は、例えばアミノ基が保護された ２−アミノ−６，７
−ビス（アシルオキシ）−４−チアヘプタン酸が挙げら
れる。さらに具体例を挙げれば、例えば下記に示す化合
物である。 化合物番号 構造式 GC-1 (2R,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ヒ゛ス(PamO)-4-THT-OH GC-2 (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ヒ゛ス(PamO)-4-THT-OH GC-3 (2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ヒ゛ス(PamO)-4-THT-OH GC-4 (2S,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ヒ゛ス(PamO)-4-THT-OH GC-5 (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-OH GC-6 (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ヒ゛ス(SteO)-4-THT-OH GC-7 (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ヒ゛ス(MyrO)-4-THT-OH 上記のようにして得られた原料フラグメントを、以下の
ように縮合して、さらに、要すればＹで表されるアミノ
基の保護基を脱保護して化合物（II）またはその塩を製
造することができる。
【００２５】原料のカルボキシル基の活性化された化合
物としては、例えば対応する酸無水物、アジド，活性エ
ステル〔例、アルコール（例、ペンタクロロフェノー
ル，２,４,５−トリクロロフェノール，２,４−ジニト
ロフェノール，シアノメチルアルコール，ｐ−ニトロフ
ェノール，Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２,
３−ジカルボキシイミド，Ｎ−ハイドロキシスクシイミ
ド，Ｎ−ハイドロキシフタルイミド，Ｎ−ハイドロキシ
ベンズトリアゾール）とのエステルなど〕などが挙げら
れる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、例
えば対応するリン酸アミドが挙げられる。縮合反応は溶
媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、ペプチ
ド縮合反応に使用しうることが知られているものから適
宜選択されうる。例えば無水又は含水のホルムアミド，
ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドンなどのア
ミド類、ジメチルスルホキサイドなどのスルホキシド
類、ピリジンなどの芳香族アミン類、クロロホルム，ジ
クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリ
ルなどのニトリル類、酢酸エチル，ギ酸エチルなどのエ
ステル類、あるいはこれらの適宜の割合の混合物などが
挙げられる。反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用
されうることが知られている範囲から適宜選択される。
具体的には、例えば通常約−２０℃〜４０℃の範囲から
適宜選択される。反応時間は、ペプチド結合形成反応に
要することが知られている範囲から適宜選択される。具
体的には、例えば数分から４８時間程度反応させる。Ｙ
で表されるアミノ基の保護基の脱保護は、前述と同様に
して行われる。
【００２６】このようにして製造された化合物（Ｉ）ま
たはその塩は反応終了後、ペプチドの分離手段、例え
ば、抽出，分配，再沈殿，結晶化，再結晶，各種クロマ
トグラフィー，高速液体クロマトグラフィーなどによっ
て採取される。本発明の化合物（Ｉ）は自体公知の方法
により塩基との塩、とりわけ薬理学的に許容される塩基
との塩とすることができる。該塩基としては、ナトリウ
ム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属、トリエチルアミン，ピ
ペリジンなどの有機塩基が挙げられる。さらに、酸付加
塩、とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩としても得
ることができる。該酸としては、例えば無機酸（例、塩
酸，硫酸，リン酸等）あるいは有機酸（例、酢酸，プロ
ピオン酸，クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，蓚酸等）など
が挙げられる。また、化合物（II）から（IV）の塩もま
た、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが用いられる。
【００２７】化合物（Ｉ）またはその塩は造血不全状態
を著しく改善する能力を有し、哺乳動物(例、イヌ，ブ
タ，ウシ，ウマ，サル，ヒトなど)の癌の放射線療法や
化学療法などによって生じる白血球減少症の治療剤また
は予防剤として、さらには骨髄移植時の造血促進剤とし
て、白血球増加作用を有する免疫増強剤としてさらに、
血小板減少症治療剤として利用できる。化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、毒性も低く安全に用いられる。化合物
（Ｉ）またはその塩を例えばヒトに投与する場合は、そ
れ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非
経口的に安全に投与することができる。上記医薬組成物
としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠
剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経
皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙
げられる。これらの製剤は、製剤工程において通常一般
に用いられる自体公知の方法により製造することができ
る。
【００２８】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は分散
剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国），HCO 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレン
グリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、
ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ
ーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロ
ピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油
性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。経口投
与製剤にするには、自体公知の方法に従い、本発明の化
合物（Ｉ）またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、
白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カ
ルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢
剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール ６０００ など）などを添加して圧縮成
形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性ある
いは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティング
することにより経口投与製剤とすることができる。その
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキ
シエチレングリコール、ツイーン ８０，プルロニック
Ｆ ６８，セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメ
チルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッ
ト（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸
共重合）および酸化チタン，ベンガラ等の色素が用いら
れる。腸溶性被覆層と中心核との間に自体公知の方法に
より中間層を設けてもよい。
【００２９】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状
または液状の外用投与剤とすることができる。たとえ
ば、上記固状のものとしては、化合物（Ｉ）またはその
塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マン
ニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤
（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合
体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上
記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様
で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、
水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよ
い。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、
リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防
腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよ
い。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法にしたが
い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を油性または水
性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができ
る。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級
脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社製、独）など〕、中級脂肪酸
〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、たと
えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコー
ル、水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガム類、セル
ロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体など
が挙げられる。
【００３０】化合物（Ｉ）またはその塩を注射剤として
ヒトに用いる場合の投与量は対象の疾患、投与経路、投
与する患者個々の年齢及び疾病の程度によって変動し得
るが、通常の成人患者(体重５０Kg)の場合、有効成分１
日約０.０１μｇ〜２０mg，好ましくは約０.１μｇ〜
０.２mg、特に好ましくは約０.５μｇ〜５０μｇが用い
られる。
【００３１】
【実施例】以下に参考例、実施例、実験例および製剤例
を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによ
って本発明が限定されるものではない。混合溶媒におい
て混合比を示した数値は各溶媒の容量混合比である。％
は特記しない限りｗ／ｗ％を示す。1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリ
アン Gemini ２００（２００ＭＨz）型スペクトルメー
ターで測定し、全δ値をppmで示した。また、本明細書
中で用いる記号は次のような意味を有する。s：シング
レット，d：ダブレット，t：トリプレット，q：クワル
テット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブルトリプレッ
ト，m：マルチプレット，br：幅広い 参考例１ H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBu (P-
1) の製造 H-Gly-Gly-Gly-OH (10.0g, 52.9 mmol，ペプチド研製）
を 4N 水酸化ナトリウム水(13.3 ml)に溶解し、氷冷
下、4N 水酸化ナトリウム水 (15.9ml)，ベンジルオキシ
カルボニルクロリド (9.31ml) を加えて、20 ℃にて一
夜撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した。氷冷下、水
層に 5M 塩酸を加えて pH 3 とし、冷所に一夜放置して
析出した結晶をろ取して、冷水で洗浄後、乾燥した。得
られた結晶は精製することなく用いた。収量 13.4 g
（収率 78.5%） 上記で得られた Z-Gly-Gly-Gly-OH (3.04g, 9.41mmol)
を DMF (200ml) に溶解し、氷冷下、HONB (1.86 g, 10.
4 mmol)，DCC (2.14 g, 10.4 mmol)を加えて、氷冷下 2
時間撹拌した後、不溶物をろ去した。Z-Glu(OtBu)-Thr
(tBu)-Thr(tBu)-OtBu(6.66 g, 9.41 mmol)をメタノール
(300ml)に溶解し、10% パラジウム−炭素を加え、常温
常圧の水素気流下、２時間撹拌した。触媒を除き、溶媒
を留去したのち、残留物に DMF (150ml) を加えて溶解
した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (1.80 ml,
10.4 mmol)を加えて撹拌し、上記で調製した溶液を加
え、20 ℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、クロロホル
ム、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を、10%（W/V）クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔5%（V/V）メタノール−クロロホルム〕で精製
し、さらに酢酸エチル−アセトニトリルから再結晶して
Z-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBuの
結晶を得た。 収量 5.74 g（収率 75.4%） 融点 167.5-168.0 ℃ 〔α〕D 25＋7.28°（c=1.03 DMF 中） 元素分析 C43H70N6O13 として、 計算値：C, 58.75; H, 8.03; N,9.56 実験値：C, 58.52; H, 7.78; N,9.35 アミノ酸分析〔6N 塩酸，110 ℃，24 時間加水分解；
（ ）内は理論値を示す〕: Glu 1.00(1); Thr 1.81
(2); Gly 2.84(3) 上記で得られた Z-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Th
r(tBu)-OtBu (1.97 g,2.24 mmol)をメタノール (60ml)
に溶解し、10% （Ｗ／Ｗ％，以下同じ）パラジウム−炭
素 (120mg) を加え、常温常圧の水素気流下、2 時間撹
拌した。触媒を除き、溶媒を留去することにより、P-1
の固形物を得た。収量 1.64 g （収率 98 %） FAB-マススペクトル(M+H)=879 （理論値=879）
【００３２】参考例２ H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-OtBu (P-2) の製造 a) H-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-OtBu (1.27 g, 3.05 mmol)
と Z-Gly-Gly-Gly-OH(0.99 g, 3.05 mmol) を DMF (20m
l) に溶解し、HOBT (453 mg, 3.35 mmol)、WSC (643 m
g, 3.35 mmol) を加え、20 ℃にて 8 時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、0.2 M クエン酸水溶液 (70 ml)に懸
濁後、酢酸エチル (100 ml, 70 ml) にて抽出した。酢
酸エチル層を合わせ、10% (W/V)塩化アンモニウム水、5
%(W/V)炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。
残渣にエーテル-ヘキサンを加えて析出物を濾取する
と、Z-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-OtBu (Z-P-2)
が白色粉末 (1.87 g, 収率85%) としてえられた。 〔α〕D 23＋6.9゜ （c=0.55, クロロホルム中） 元素分析 C35H55N5O11 として 計算値: C, 58.24; H, 7.68; N, 9.70 実験値: C, 57.87; H, 7.64; N, 9.97 b) この粉末 (1.09 g) をメタノール (36 ml) に溶解
し、10% パラジウム−炭素 (109 mg) を加え、常温常圧
の水素気流下、2 時間撹拌した。触媒を除き、溶媒を留
去することにより、P-2 の粉末 (861 mg) を得た。 〔α〕D 23＋9.1゜ （c=0.53, クロロホルム中） 元素分析 C27H49N5O9 として 計算値: C, 55.18; H, 8.40; N, 11.92 実験値: C, 54.88; H, 8.57; N, 11.68
【００３３】参考例３ H-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-
3）の製造 参考例２と同様にして、H-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-Gl
y-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-3）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Glu(OtBu)-OH DCC 287 mg Z-P-3 (568 mg) HOBT 188 mg (550mg) DMF 25 ml 2) H-Gly-Glu(OtBu)-Gly- 20℃ 16 h D-Glu(OtBu)-OtBu (710 mg) b) Z-P-3 10% Pd/c 100 mg P-3 (550 mg) MeOH(メタノール 以下同様) 18 ml (470 mg) 20℃ 4 h 化合物 Z-P-3：〔α〕D 20＋５．０°（c=0.54，クロロ
ホルム中） 元素分析値 Ｃ43Ｈ67Ｎ5Ｏ14として 計算値：C, 58.82; H, 7.69; N, 7.98 実験値：C, 58.67; H, 7.67; N, 8.26 化合物 P-3：〔α〕D 20−６．１（c=0.51，クロロホル
ム中） 元素分析値 Ｃ35Ｈ61Ｎ5Ｏ12として 計算値：C, 56.51; H, 8.27; N, 9.42 実験値：C, 56.66; H, 8.30; N, 9.63
【００３４】参考例４ H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu（P-4）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu
（P-4）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-Gly-Gly-OH WSC 548 mg Z-P-4 (0.84 g) HOBT 386 mg (0.81 g) DMF 15 ml 2) H-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 18 h (0.68 g) b) Z-P-4 10% Pd-C 73 mg P-4 (735 mg) MeOH 25 ml (543 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-4：〔α〕D 23＋9.6゜ （c=0.56, クロロホ
ルム中） 元素分析 C27H40N4O9 として 計算値: C, 57.43; H, 7.14; N, 9.92 実験値: C, 57.60; H, 7.12; N, 9.88 化合物 P-4：〔α〕D 23＋13.1゜ （c=0.51, クロロホ
ルム中） 元素分析 C19H34N4O7・0.5H2O として 計算値: C, 51.92; H, 8.03; N, 12.75 実験値： Ｃ， ５２．０９； Ｈ， ７．８９；
Ｎ， １２．５６
【００３５】参考例５ H-Gly-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-5）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-Ot
Bu（P-5）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-Gly-Gly-OH WSC 1.06 g Z-P-5 (1.62 g) HOBT 744 mg (1.93 g) DMF 25 ml 2) H-D-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (1.30 g) b) Z-P-5 10% Pd-C 192 mg P-5 (1.92 g) MeOH 64 ml (1.53 g) 20℃ 1.3 h 化合物 Z-P-5：〔α〕D 23−9.1゜ （c=0.54, クロロホ
ルム中） 元素分析 C27H40N4O9 として 計算値: C, 57.43; H, 7.14; N, 9.92 実験値: C, 57.38; H, 7.06; N, 10.02 化合物 P-5：〔α〕D 23−13.5゜ （c=0.54, クロロホ
ルム中） 元素分析 C19H34N4O7・0.5H2O として 計算値: C, 51.92; H, 8.03; N, 12.75 実験値: C, 51.98; H, 7.93; N, 12.68
【００３６】参考例６ H-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (P-6) の製造 参考例２と同様にして H-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-O
tBu(P-6)を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Fmoc-Glu(OtBu)-OH WSC 1.24 g Fmoc-P-6 (2.78 g) HOBT 876 mg (3.73 g) DCM 85 ml 2) H-Gly-D-Glu(OtBu)- 20℃ 16 h OtBu (1.86 g) 〔α〕D 23−12゜ （c=0.54, クロロホルム中） 元素分析 C39H53N3O10 として 計算値: C, 64.71; H, 7.38; N, 5.80 実験値: C, 64.55; H, 7.43; N, 6.09 C) この粉末(2.10g)をジクロロメタン(63ml)に溶解し、
ピペリジン（7.0ml）を加え、室温で１時間撹拌した。
酢酸エチル（300ml）を加えた後、１Ｎ塩酸水（70ml）
及び0.03N塩酸水（100ml×２）で抽出した。水層はpH6.
0に調整後、ヘキサン：エーテル（＝１：１）混合液（1
00ml×５）で洗浄後、pH8.6に調整し、酢酸エチル（150
ml×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
するとP-6の無色油状物（1.31g）を得た。 〔α〕D 23−17゜ （c=0.47, クロロホルム中） 元素分析 C24H43N3O8 として 計算値: C, 57.47; H, 8.64; N, 8.38 実験値: C, 57.40; H, 8.73; N, 8.60
【００３７】参考例７ H-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (P-7) の製造 参考例 2 と同様にして、H-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (P
-7) を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-Gly-OH WSC 1.63 g Z-P-7 (2.05 g) HOBT 1.15 g (3.34 g) DMF 40 ml 2) H-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 17 h (2.00 g) b) Z-P-7 10% Pd-C 200 mg P-7（無色油状物） (2.00 g) MeOH 60 ml (1.45 g) 20℃ 3 h 化合物 Z-P-7： 元素分析 C25H37N3O8・0.5H2O として 計算値: C, 58.13; H, 7.41; N, 8.13 実験値: C, 58.44; H, 7.37; N, 8.33
【００３８】参考例８ H-Gly-Gly-Gly-Asp(OtBu)-OtBu（P-8）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-Gly-Gly-Asp(OtBu)-OtBu
（P-8）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-Gly-Gly-OH WSC 3.44 g Z-P-8 (6.67 g) HOBT 2.42 g (8.30 g) DMF 100 ml 2) H-Asp(OtBu)-OtBu 20℃ 15 h (4,00 g) b) Z-P-8 10% Pd-C 187 mg P-8 (1.87 g) MeOH 60 ml (1.35 g) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-8 : 元素分析 C39H38N4O9 として 計算値: C, 56.72; H, 6.96; N, 10.18 実験値: C, 56.48; H, 6.88; N, 10.23 化合物 P-8： 元素分析 C18H32N4O7 として 計算値: C, 51.91; H, 7.74; N, 13.45 実験値: C, 51.80; H, 8.11; N, 13.50
【００３９】参考例９ H-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-9）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu
(P-9) を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-Gly-OH WSC 569 mg Z-P-9 (790 mg) HOBT 401 mg (1.18 g) DMF 23 ml 2) H-D-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (700 mg) b) Z-P-9 10% Pd-C 110 mg P-9 (1.10 g) MeOH 40 ml (850 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-9：〔α〕D 24−9.3゜ （c=0.53, クロロホ
ルム中） 元素分析 C25H37N3O8・0.5H2O として 計算値: C, 58.13; H, 7.41; N, 8.13 実験値: C, 58.31; H, 7.42; N, 8.24 化合物 P-9：〔α〕D 23−11.9゜ （c=0.37, クロロホル
ム中） 元素分析 C17H31N3O6・0.25H2O として 計算値: C, 54.02; H, 8.40; N, 11.12 実験値: C, 53.84; H, 8.58; N, 11.24
【００４０】参考例１０ H-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-10）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-1
0）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-OH WSC 569 mg Z-P-10 (620 mg) HOBT 401 mg (1.23 g) DCM 23 ml 2) H-D-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (700 mg) b) Z-P-10 10% Pd-C 120 mg P-10 (1.23 g) MeOH 40 ml (830 mg) 20℃ 1.5 h 化合物 Z-P-10：〔α〕D 20−10.3゜ （c=0.52, クロロ
ホルム中） 元素分析 C23H34N2O7・0.25H2O として 計算値: C, 60.71; H, 7.64; N, 6.16 実験値: C, 60.79; H, 7.68; N, 6.28 化合物 P-10：〔α〕D 20−17.9゜ （c=0.52, クロロホ
ルム中） 元素分析 C15H28N2O5 として 計算値: C, 56.94; H, 8.92; N, 8.85 実験値: C, 56.81; H, 8.95; N, 9.04
【００４１】参考例１１ H-Gly-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu（P-11）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ot
Bu（P-11）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-OH WSC 318 mg Z-P-11 (347 mg) HOBT 224 mg (930 mg) DCM 22 ml 2) H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (670 mg) b) Z-P-11 10% Pd-C 90 mg P-11 (870 mg) MeOH 30 ml (650 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-11：融点 92.4-92.7℃ 〔α〕D 24−3.5゜ （c=0.51, クロロホルム中） 元素分析 C32H49N3O10・0.25H2O として 計算値： Ｃ， ６０．０３； Ｈ， ７．７９；
Ｎ， ６．５６ 実験値： Ｃ， ６０．１８； Ｈ， ７．８１；
Ｎ， ６．２６ 化合物 P-11：〔α〕D 24−6.8゜ （c=0.54, クロロホル
ム中） 元素分析 C24H43N3O8・0.25H2O として 計算値: C, 56.95; H, 8.66; N, 8.30 実験値: C, 56.92; H, 8.74; N, 8.06
【００４２】参考例１２ H-Gly-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-12）の製造 参考例２と同様にして、H-Gly-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-
OtBu（P-12）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-OH WSC 334 mg Z-P-12 (364 mg) HOBT 235 mg (760 mg) DCM 23 ml 2) H-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (700 mg) b) Z-P-12 10% Pd-C 70 mg P-12 (700 mg) MeOH 23 ml (550 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-12：〔α〕D 23−11.5゜ （c=0.53, クロロ
ホルム中） 元素分析 C32H49N3O10 として 計算値: C, 60.46; H, 7.77; N, 6.61 実験値: C, 60.47; H, 7.88; N, 6.53 化合物 P-12：〔α〕D 23−19.8゜ （c=0.51, クロロホ
ルム中） 元素分析 C24H43N3O8・0.5H2O として 計算値: C, 56.45; H, 8.69; N, 8.23 実験値: C, 56.52; H, 8.77; N, 8.25
【００４３】参考例１３ H-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-OtBu（P-13）の製造 参考例２と同様にして、H-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-Ot
Bu（P-13）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Glu(OtBu)-OH WSC 447 mg Z-P-13 (785 mg) HOBT 315 mg (1.20 g) DCM 22 ml 2) H-Gly-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (670 mg) b) Z-P-13 10% Pd-C 110 mg P-13 (1.10 g) MeOH 40 ml (840 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-13：〔α〕D 24＋4.2゜ （c=0.53, クロロホ
ルム中） 元素分析 C32H49N3O10 として 計算値: C, 60.46; H, 7.77; N, 6.61 実験値: C, 60.48; H, 7.78; N, 6.88 化合物 P-13：〔α〕D 24＋7.0゜ （c=0.52, クロロホル
ム中） 元素分析 C24H43N3O8・0.25H2O として 計算値: C, 56.95; H, 8.66; N, 8.30 実験値: C, 56.94; H, 8.60; N, 8.04
【００４４】参考例１４ H-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-14）の製造 参考例２と同様にして、H-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu
（P-14）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Glu(OtBu)-OH WSC 1.06 g Z-P-14 (1.86 g) HOBT 746 mg (3.09 g) DCM 43 ml 2) H-D-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (1.30 g) b) Z-P-14 10% Pd-C 500 mg P-14 (3.00 g) MeOH 67 ml (2.24 g) 20℃ 3 h 化合物 Z-P-14：〔α〕D 23−7.9゜ （c=0.56, クロロホ
ルム中） 元素分析 C30H46N2O9 として 計算値: C, 62.27; H, 8.01; N, 4.84 実験値: C, 62.49; H, 8.14; N, 5.07 化合物 P-14：〔α〕D 23＋2.3゜ （c=0.61, クロロホル
ム中） 元素分析 C22H40N2O7・1.5H2O として 計算値: C, 56.03; H, 9.19; N, 5.94 実験値: C, 56.04; H, 8.96; N, 5.92
【００４５】参考例１５ H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu（P-15）の製造 参考例２と同様にして、H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(Ot
Bu)-OtBu（P-15）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Glu(OtBu)-OH WSC 318 mg Z-P-15 (559 mg) HOBT 224 mg (1.06 g) DCM 22 ml 2) H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (670 mg) b) Z-P-15 10% Pd-C 100 mg P-15 (1.00 g) MeOH 33 ml (800 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-15：〔α〕D 24−11.7゜ （c=0.53, クロロ
ホルム中） 元素分析 C39H61N3O12 として 計算値： Ｃ， ６１．３２； Ｈ， ８．０５；
Ｎ， ５．５０ 実験値： Ｃ， ６１．４０； Ｈ， ８．１３；
Ｎ， ５．２８ 化合物 P-15：〔α〕D 24−13.9゜ （c=0.49, クロロホ
ルム中） 元素分析 C31H55N3O10 として 計算値: C, 59.12; H, 8.08; N, 6.67 実験値: C, 58.96; H, 8.91; N, 6.80
【００４６】参考例１６ H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu（P-16）の製
造 参考例２と同様にして、H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-D-Glu
(OtBu)-OtBu（P-16）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Glu(OtBu)-OH WSC 334 mg Z-P-16 (586 mg) HOBT 235 mg (880 mg) DCM 23 ml 2) H-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu 20℃ 16 h (700 mg) b) Z-P-16 10% Pd-C 80 mg P-16 (800 mg) MeOH 27 ml (640 mg) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-16：〔α〕D 24−20.6゜ （c=0.52, クロロ
ホルム中） 元素分析 C39H61N3O12 として 計算値: C, 61.32; H, 8.05; N, 5.50 実験値: C, 61.20; H, 8.26; N, 5.31 化合物 P-16：〔α〕D 24−25.5゜ （c=0.54, クロロホ
ルム中） 元素分析 C31H55N3O10・0.25H2O として 計算値: C, 58.70; H, 8.82; N, 6.63 実験値: C, 58.76; H, 8.91; N, 6.45
【００４７】参考例１７ NH2(CH2)7CO-Glu(OtBu)-OtBu (P-17) の製造 a) 8-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタン酸
(1.55 g) と H-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸塩 (1.88g) の DMF
(50 ml) 溶液に TEA (1.76 ml) と DEPC (1.29g) を加
え、20℃にて 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、5％（W/V％，以下同じ）くえん酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝2:1) で精製し、Z-NH(CH2)7CO-Glu(OtBu)-
OtBu (Z-P-17) (2.40 g, 85％) を無色油状物質として
得た。 IR (neat)ν: 3310, 1720, 1650 cm-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.10-1.37(8H,m), 1.44(9H,s), 1.4
7(9H,s), 1.48-2.43(8H,m), 3.18(2H,q,J=6.6Hz), 4.41
-4.54(1H,m), 4.70-4.88(1H,m), 5.10(2H,s), 6.15(1H,
d,J=8.0Hz), 7.27-7.37(5H,m) b) 得られた化合物 Z-P-17 (1.19 g) のエタノール (20
ml) 溶液に 10％パラジウム炭素 (100 mg) を加え、水
素気流下、20℃にて 2 時間撹拌した。反応液をろ過し
て、P-17 (739mg, 83％) を無色油状物として得た。 IR (neat)ν: 3280, 1720, 1660 cm-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.20-1.40(6H,m), 1.44(9H,s), 1.4
7(9H,s), 1.52-2.38(10H,m), 2.38-2.65(2H,m), 2.73(2
H,t,J=7.0Hz), 4.42-4.55(1H,m), 6.21(1H,d,J=8.2Hz)
【００４８】参考例１８ NH2(CH2)11CO-Glu(OtBu)-OtBu (P-18) の製造 参考例１７と同様にして NH2(CH2)11CO-Glu(OtBu)-OtBu
(P-18) を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-NH(CH2)11COOH DEPC 2.45 g Z-P-18 (3.49 g) TEA 3.5 ml (2.32 g) DMF 100 ml 2) H-Glu(OtBu)-OtBu・HCl 20℃ 24 h (2.96 g) b) Z-P-18 10% Pd-C 230 mg P-18 (2.31 g) EtOH 50 ml (1.78 g) 20℃ 2 h 化合物 Z-P-18：IR (neat)ν: 3310, 1725, 1650 cm-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.10-1.41(16H,m), 1.44(9H,s), 1.
47(9H,s), 1.41-2.44(8H,m), 3.19(2H,dt,J=7.0, 7.0H
z), 4.42-4.56(1H,m), 5.10(2H,s), 6.13(1H,d,J=7.6H
z), 7.23-7.40(5H,m) 化合物 P-18：IR (neat)ν: 3280, 1730, 1650 cm-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.05-1.40(16H,m), 1.44(9H,s), 1.
47(9H,s), 1.55-2.72(4H,m), 1.72-2.50(10H,m), 2.68
(2H,t,J=7.0Hz), 3.19(2H,t,J=7.6Hz), 4.43-4.57(1H,
m), 6.14(1H,d,J=7.8Hz)
【００４９】参考例１９ 4-アミノベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (P-19) の製造 4-アミノ安息香酸 (6.86 g) と H-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸
塩 (14.8 g) の DMF (200 ml) 溶液に TEA (17 ml) と
DEPC (12.2 g) を加え、20℃で 48 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、5％くえん酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
さをエーテルで洗い、化合物 P-19 (16.2 g, 86％) を
白色粉末として得た。 IR (KBr)ν: 3450, 3390, 3370, 1715, 1625, 1610 cm
-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.90-2.5
3(4H,m), 3.99(2H,bs),4.60-4.73(1H,m), 6.61-6.72(2
H,m), 6.76(1H,d,J=7.6Hz), 7.60-7.71(2H,m)
【００５０】参考例２０ 4-(グリシルアミノ)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (P-20)
の製造 a) 参考例１９で得られた化合物 P-19 (568 mg) のピリ
ジン (2 ml) 溶液に三塩化りん (0.087 ml) を加え、室
温で 2 時間撹拌し、さらに、Z-グリシン (209mg) を加
え、20℃で 18 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出し、5％くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で
精製し、化合物 Z-P-20 (414 mg, 73％) を白色粉末と
して得た。 IR (KBr)ν: 3310, 1700, 1640, 1600 cm-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.95-2.5
5(4H,m), 4.02(2H,d,J=5.8Hz), 4.59-4.72(1H,m), 5.17
(2H,s), 5.59-5.75(1H,m), 7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.30-
7.42(5H,m), 7.53(2H,d,J=8.0Hz), 7.77(2H,d,J=8.0H
z), 8.30-8.50(1H,m) b) 得られた化合物 Z-P-20 (414 mg) のエタノール (4
ml) 溶液に 10％パラジウム炭素 (40 mg) を加え、水素
気流下、20℃で 2 時間撹拌した。反応液をろ過して、
化合物 P-20 (296 mg, 94％) を白色粉末として得た。 IR (KBr)ν: 3425, 3400, 1740, 1720, 1680, 1640, 16
10 cm-1 1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.41(9H,s), 1.48(9H,s), 1.90-2.5
5(4H,m), 3.59(2H,br s), 4.58-4.72(1H,m), 7.02-7.15
(1H,m), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 7.77(2H,d,J=8.8Hz), 9.
65-9.77(1H,m)
【００５１】参考例２１ NH2(CH2)5CO-Glu(OtBu)-OtBu（P-21）の製造 参考例１７と同様にして、NH2(CH2)5CO-Glu(OtBu)-OtBu
（P-21）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-NH(CH2)5COOH DEPC 2.45 g Z-P-21 (2.92 g) TEA 4.9 ml (5.30 g) DMF 50 ml 2) H-Glu(OtBu)-OtBu・HCl 0℃ 30 min (2.95 g) b) Z-P-21 10% Pd-C 0.5 g P-21 (5.30 g) MeOH 100 ml (3.89 g) 20℃ 2 h 化合物 P-21：1H-NMR (CDCl3)δ: 1.389(2H,m), 1.444
(9H,s), 1.469(9H,s),1.50-1.75(4H,m), 1.75-2.15(2H,
m), 2.15-2.38(4H,m), 2.796(2H,t,J=6.6Hz),3.320(2H,
br s), 4.460(1H,m), 6.400(1H,d,J=7.4Hz) IR (neat) ν: 3270, 3040, 2970, 2920, 2855, 1725,
1645, 1540, 1470, 1450, 1390, 1360, 1320, 1290, 12
50, 1220, 1150 cm-1
【００５２】参考例２２ NH2(CH2)6NHCO-Glu(OtBu)-OtBu (P-22) の製造 a) ヘキサメチレンジアミン (2.32 g, 20 mmol) をメタ
ノール (20 ml) に溶解し、1 N 水酸化ナトリウム水溶
液 (22 ml) およびカルボベンゾキシクロリド(3.4 g、 2
0 mmol) の THF (20 ml) 溶液を同時に滴下し、20℃に
て 1 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、ク
ロロホルム (100 ml) に溶解し、水および飽和食塩水に
て洗浄後、有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧下に濃縮乾固した。残渣をアンモニア処理したシリカ
ゲルカラム（20 g）に吸着させクロロホルム−メタノー
ル−水（65:25:4) にて溶出して無色油状物を得た。こ
れを TEA (1.34 ml, 9.64 mmol) 、 DCM (10 ml) に溶か
し、氷冷下にクロロぎ酸4-ニトロフェニル (971 mg, 4.
82 mmol) を加え１時間撹拌した。反応液にクロロホル
ム（20 ml) を加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に濃縮
乾固した。残渣をエチルエーテルにて洗浄し、6-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ-1-(p-ニトロフェニルオキシ
カルボニル)アミノヘキサンを無色結晶 (1.16 g, 14.5
％) として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ: 1.25-2.70(8H,m), 3.225(4H,m),
4.742(1H,bs), 5.099(2H,s), 5.25(1H,br s), 7.284(2
H,d,J=9.0Hz), 8.237(2H,d,J=9.0Hz) b) 上記で得られた化合物 (1.16 g, 2.79 mmol) および
H-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸塩 (825 ml、 2.79 mmol) を DC
M (10 ml) に溶解し、DMAP (680 mg、 5.58 mmol) およ
び TEA (0.77 ml, 5.58 mmol）を加え 20℃にて 2 時間
撹拌した。反応液にクロロホルム（20 ml) を加え、pH
3.5 にて水洗後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水にて
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧下に濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム
〔20 g, 酢酸エチル−n−ヘキサン（2:3)〕にて精製す
ることにより、Z-NH2(CH2)6NHCO-Glu(OtBu)-OtBu (Z-P-
22)白色固形物 (1.50 g, 100％）として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ: 1.20-1.38(8H,m), 1.436(9H,s),
1.453(9H,s), 1.70-2.22(2H,m)，2.326(2H,m), 3.169(4
H,m), 4.340(1H,m), 4.626(1H,br s), 4.869(1H,br s),
5.045(1H,d,J=7.6Hz), 5.103(2H,s), 7.352(5H,s) IR (neat) ν: 3350, 2980, 2940, 2855, 1730, 1640,
1560, 1455, 1395, 1370, 1330, 1255, 1150, 1100, 10
30, 850, 750, 735, 700 cm-1 c) 10％パラジウム炭素（250 mg）をメタノール（20 m
l）に懸濁し、水素気流中 30 分撹拌した。これに化合
物 Z-P-22 (1.50 g, 2.79 mmol）を加え水素気流中 20
℃にて 1.5 時間撹拌した。反応混合物から不溶物を濾
別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、P-22 を無色固形物
(1.12 g, 100％）として得た。1 H-NMR（CDCl3）δ: 1.391(10H,m), 1.431(9H,s), 1.45
1(9H,s), 1.747(2H,m),1.60-2.15(2H,m), 2.90-3.20(4
H,m), 4.321(1H,m), 6.013(2H,m) IR (neat) ν: 3350, 2980, 2930, 2860, 1730, 1640,
1560, 1500, 1475, 1455, 1390, 1365, 1250, 1150 cm
-1
【００５３】参考例２３ 4-(アミノメチル)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸塩
(P-23) の製造 a) 4-(アミノメチル)安息香酸 (25 g) の 2 N 水酸化ナ
トリウム水溶液 (100ml) 溶液に氷冷下でベンジルオキ
シカルボニルクロリド (33.8 g) の THF (50 ml) 溶液
を滴下し 2 時間撹拌した。生じた沈殿物を濾取し、
水、1 N 塩酸、エーテルにて洗浄し、減圧下に乾燥して
4-(Z-アミノメチル)安息香酸を白色粉末 (10.5 g, 22
％) として得た。 IR (KBr) ν: 3313, 1684, 1612, 1529, 1430, 1322, 1
292, 1253, 1054, 761,696 cm-1 1 H-NMR (CDCl3）δ: 4.26(2H,d,J=6.2Hz), 5.05(2H,s),
7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.36(5H,s), 7.87(2H,d,J=8.0H
z) b) 上記で合成した 4-(Z-アミノメチル)安息香酸（1.0
g) および H-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸塩（1.15 g) および
DEPC (860 mg) の DMF (20 ml) 溶液に TEA (1.06 g)
を滴下し 20℃で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後得
られた残渣をシリカゲルカラム（n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2:1）にて精製して、無色ワックス状の 4-(Z-アミ
ノメチル)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (1.86 g, 100％)
を得た。 IR (neat) ν: 1720, 1700, 1640, 1530, 1500, 1360,
1250, 1145 cm-1 1 H-NMR (CDCl3）δ: 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.90-2.
55(4H,m), 4.43(2H,d,J=6.0Hz), 4.66(1H,m), 5.15(3H,
s), 7.01(1H,d,J=7.0Hz), 7.30-7.40(7H,m), 7.79(2H,
d,J=8.4Hz) c) 上記で得られた化合物 (1.85 g) および 10％パラジ
ウム炭素（200 mg) のメタノール（13 ml）懸濁液を接
触還元を行い水素（80 ml）を消費させた。触媒を濾去
し、濾液に 4 N 塩酸酢酸エチル溶液（0.88 ml）を加え
て溶媒を濃縮してアモルファス状の 4-(アミノメチル)
ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu 塩酸塩 (P-23)を得た。 IR (KBr) ν: 3400, 3000, 1731, 1650, 1540, 1506, 1
369, 1235, 1151 cm-1 1 H-NMR (CDCl3）δ: 1.41(9H,s), 1.48(9H,s), 1.90-2.
40(4H,m), 4.13(2H,s),4.59(1H,m), 7.48(2H,d,J=8.0H
z), 7.69(3H,d,J=8.0Hz)
【００５４】参考例２４ 4-(N-(t-ブチルエキシカルボニルメチル)アミノメチル)
ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (P-24) の製造 a) テレフタルアルデヒド酸メチル（3.0 g）、H-Gly-Ot
Bu 塩酸塩（3.0 g）、TEA（1.81 g）、酢酸（1.08 g）の
メタノール（25 ml）溶液に氷冷下で水素化シアノホウ
素ナトリウム（1.15 g）を加え 20℃で 1 時間撹拌し
た。溶媒を濃縮し酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（n-ヘキサン：酢酸エチル
＝9:1→5:1）にて精製し、無色油状物の 4-(N-(t-ブチ
ルオキシカルボニルメチル)アミノメチル)安息香酸メチ
ル（1.98 g, 39％）を得た。 IR (neat) ν: 2975, 1720, 1605, 1455, 1430, 1410,
1390, 1360, 1280, 1225, 1150, 1100 cm-1 1 H-NMR (CDCl3）δ: 1.47(9H,s), 3.30(2H,s), 3.85(2
H,s), 3.91(3H,s), 7.41(2H,d,J=8.4Hz), 8.00(2H,d,J=
8.4Hz) b) 上記で合成した化合物（1.03 g）および TEA（445 m
g）の DCM（20 ml）溶液に氷冷下ベンジルオキシカルボ
ニルクロリド（690 mg）を滴下し、その後２時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去して残渣を THF（6 ml)- MeOH (10
ml)-H2O (1 ml)に溶解させ LiOH・H2O (400 mg) を加え
て 20℃で 4 時間撹拌した。溶媒を減圧留去して 5％KH
SO4 水溶液で酸性にしてクロロホルムにて抽出した。乾
燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製して、無
色シロップ状の 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-N-(t-
ブチルオキシカルボニルメチル)アミノメチル)安息香酸
（337 mg, 23％）を得た。 IR (neat) ν: 1735, 1705, 1700, 1450, 1410, 1360,
1290, 1230, 1220, 1150cm-1
【００５５】1H-NMR（CDCl3）δ: 1.37(1/2×9H,s), 1.
45(1/2×9H,s), 3.81(1/2×2H,s), 3.92(1/2×2H,s),
4.60-4.75(2H,m), 5.20(2H,s), 7.25-7.45(7H,m), 8.05
(1/2×2H,d,J=8.0Hz), 8.08(1/2×2H,d,J=8.0Hz) c) 上記で得られた化合物（335 mg）、H-Glu(OtBu)-OtB
u 塩酸塩（273 mg）、DEPC（205 mg）、TEA（255 mg）
の DMF（8 ml）溶液を 20℃で 1 時間撹拌した。溶媒を
減圧濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラム（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:4）にて精製して、無色シロップ状
の 4-(N-ベンジルオキシカルボニル-N-(t-ブチルオキシ
カルボニルメチル)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu（504 m
g, 94％)を得た。 IR (neat) ν: 3350, 2970, 1730, 1710, 1660, 1530,
1495, 1450, 1360, 1240, 1220, 1150 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(1/2×9H,s), 1.42(9H,s), 1.
45(1/2×9H,s), 1.50(9H,s), 1.95-2.50(4H,m), 3.77(1
/2×2H,s), 3.88(1/2×2H,s), 4.60-4.75(3H,m),5.20(2
H,s), 7.02(1H,d,J=7.4Hz), 7.20-7.40(7H,m), 7.77(1/
2×2H,d,J=8.0Hz), 7.80(12/2×2H,d,J=8.0Hz) d) 上記で得られた化合物（500 mg）、10％Pd-C（200 m
g）の MeOH（8 ml）溶液を 20 mlの水素を接触還元によ
り消費させ、触媒を除いた後、溶媒を減圧濃縮し得られ
た残渣を n-ヘキサン−酢酸エチル（3:1）より粉末化さ
せて白色粉末の化合物 P-24 (265 mg, 67％）を得た。 IR (neat）ν: 3400, 2970, 1730, 1650, 1535, 1525,
1360, 1245, 1150 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.43(9H,s), 1.47(9H,s), 1.49(9
H,s), 1.90-2.50(4H,m),3.53(2H,s), 4.41(2H,s), 4.65
(1H,m), 7.18(1H,d,J=7.2Hz), 7.70(2H,d,J=8.0Hz), 7.
88(2H,d,J=8.0Hz)
【００５６】参考例２５ H-Gly-Lys(Boc)-Gly-OtBu（p-25）の製造 参考例２と同様にして H-Gly-Lys(Boc)-Gly-OtBu（p-2
5）を製造した。 原料 反応条件 生成物 a) 1) Z-Gly-OH WSC 745 mg Z-P-25 (813 mg) HOBT 525 mg (1.90 g) DMF 20 ml 2) H-Lys(Boc)-Gly-OtBu 20℃ 13 h (1.27 g) b) Z-P-25 10% Pd-C 154 mg P-25 (1.54 g) MeOH 40 ml (1.15 g) 20℃ 5 h 化合物 Z-P-25：〔α〕D 24−13.4゜ （c=0.58, クロロ
ホルム中） 元素分析 C27H42N4O8・0.5H2O として 計算値: C, 57.95; H, 7.74; N, 10.01 実験値: C, 57.73; H, 7.44; N, 10.03 化合物 P-25：〔α〕D 24−23.8゜ （c=0.58, クロロホ
ルム中） 元素分析 C19H36N4O6・H2O として 計算値: C, 52.52; H, 8.81; N, 12.89 実験値： Ｃ， ５２．７２； Ｈ， ８．８１；
Ｎ， １２．８６
【００５７】実施例１ （Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ）２ の製造 D-シスチン (5.00 g, 20.8 mmol) を 60%過塩素酸 (10.
2 ml) に溶解し、氷冷下、酢酸t-ブチル (117 ml) を加
え、20 ℃にて 2 日間撹拌した。反応混合物を濾過し、
得られた結晶はエーテル (150 ml) にて洗浄した。この
結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 ml) に懸濁
し、酢酸エチル (2 x 150 ml) にて抽出した。酢酸エチ
ル層を合わせ、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮すると、無色の油状物 (4.16 g) が得られた。
この油状物を THF (60 ml) に溶解し、氷冷下、N-(9-フ
ルオレニルメチルオキシカルボニルオキシ)スクシンイ
ミド(8.16 g, 24.2 mmol) および N-エチルモルホリン
(3.08 ml, 24.2 mmol) の THF (10 ml) 溶液を加え、室
温にて 2.5 時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、10%
クエン酸水溶液 (200 ml) に懸濁させ、クロロホルム
(2 x 200 ml) にて抽出した。クロロホルム層を合わ
せ、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、（Fmoc
-(S)-Cys-OtBu）2 を無色の 結晶 (8.68 g、収率 52%)
として得た。 融点 149.5-150 ℃ 〔α〕D 23＋5.9゜(c=0.52, クロロホルム中) 元素分析 C44H48N2O8S2 として 計算値: C, 66.31; H, 6.07; N, 3.51; S, 8.05 実験値: C, 66.55; H, 6.13; N, 3.43; S, 7.97
【００５８】実施例２ (2R,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-OH (GC-
1) の製造 a) 文献[ジェイ・ダブリュ・メツイガー(J. W. Metzge
r)ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチ
ド・アンド・プロテイン・リサーチ(Int. J. Peptide P
rotein Res.)，第38巻，545 頁，1991 年]に記載の方法
で調製した (Fmoc-(R)-Cys-OtBu)2 (10.0 g, 12.5 mmo
l) を DCM (80 ml) に溶解し、氷冷下、亜鉛末 (3.27
g, 50.0 mmol) および MeOH-36%塩酸-濃硫酸 (100:7:1)
の混合液（以下、酸混合液と記述する）(40 ml) を加
え、20 ℃にて 30 分間撹拌した。反応混合物に (S)-
(-)-グリシドール (8.29 ml, 125 mmol) を加え、40 ℃
にて２時間撹拌した。反応混合物を 40 ml になるまで
濃縮後、不溶物を濾別した。濾液に飽和食塩水 (200 m
l) を加え、DCM (2 x 300 ml) にて抽出した、DCM 層を
合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン (1:1, 2:1) にて順次溶出した。目的
物を含む画分を集めて濃縮し、(2R,6S)-2-Fmocアミノ-
6,7-ジヒドロキシ-4-THT-OtBu (GC-1a) を白色粉末 (1
0.9 g、収率 92%) として得た。 〔α〕D 21＋6.7゜ (c=0.56, クロロホルム中)、 元素分析 C25H31NO6S・H2O として 計算値: C, 61.08; H, 6.77; N, 2.85; S, 6.52 実験値: C, 60.95; H, 6.62; N, 2.70; S, 6.31
【００５９】b) 化合物 GC-1a (11.0 g, 23.2 mmol)
を THF (200 ml) に溶解し、パルミチン酸 (19.1 g, 7
4.3 mmol)、DIC (11.6 ml, 74.3 mmol) および 4-ジメ
チルアミノピリジン (DMAP, 1.13 g, 9.26 mmol) を加
え、20 ℃にて 12 時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残渣を 10%(W/V)クエン酸水 (400 ml) に懸濁し、
酢酸エチル (800 ml) にて抽出した。酢酸エチル層を水
洗し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン (1:20,1:1
0) にて順次溶出した。目的物を含む画分を集めて濃縮
し、ヘキサンから結晶化して、(2R,6S)-2-Fmocアミノ-
6,7-ビス(PamO)-4-THT-OtBu (GC-1b) を無色の結晶 (1
4.4 g、収率 65%) として得た。 融点 62.5-63.5 ℃ 元素分析 C57H91NO8S として 計算値: C, 72.03; H, 9.65; N, 1.47; S, 3.37 実験値: C, 71.94; H, 9.85; N, 1.51; S, 3.23 c) 化合物 GC-1b (14.4 g, 15.2 mmol) を TFA (200 m
l) に溶解し、20 ℃にて ３０分間放置した。反応混合
物を濃縮し、残渣を酢酸エチル (500 ml) に溶解した。
この溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃
縮した。得られた結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結
晶化して、GC-1 を無色の結晶 (12.4 g、収率 91%) と
して得た。 融点 82.5-83.5 ℃ 〔α〕D 23＋14.9゜(c=0.55, クロロホルム中) 元素分析 C53H83NO8S として 計算値: C, 71.18； H, 9.35； N, 1.57； S, 3.59 実験値：C, 70.96； H, 9.36； N, 1.57； S, 3.58
【００６０】実施例３ (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ジヒドロキシ-4-THT-OtBu
(GC-2a)、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT
-OtBu (GC-2b)、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)
-4-THT-OH (GC-2) の製造 実施例２と同様にして (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ジヒ
ドロキシ-4-THT-OtBu(GC-2a)、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-
6,7-ビス(PamO)-4-THT-OtBu (GC-2b)、(2R,6R)-2-Fmoc
アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-OH (GC-2) を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) (Fmoc-(R)-Cys-OtBu)2 1) 亜鉛 3.27 g GC-2a (10.0) 酸混合液 40 ml (10.9) DCM 80 ml 20 ℃ 20 min 2) (R)-(+)-ク゛リシト゛-ル 添加 8.29 ml 40 ℃ 2.5 h b) GC-2a ハ゜ルミチン酸 6.33 g GC-2b (3.90) DIC 3.87 ml (4.76) DMAP 402 mg THF 70 ml 20 ℃ 13 h c) GC-2b TFA 50 ml GC-2 (2.50) 20 ℃ 1.5 h (2.20) 化合物 GC-2a：〔α〕D 21−8.8゜(c=0.65, クロロホル
ム中) 元素分析 C25H31NO6S・0.5H2O として 計算値: C, 62.22; H, 6.68; N, 2.90; S, 6.64 実験値: C, 62.14; H, 6.66; N, 2.81; S, 6.54。 化合物 GC-2b：融点 58.0 ℃ 元素分析 C57H91NO8S として 計算値: C, 72.03； H, 9.65； N, 1.47； S, 3.37 実験値: C, 71.94； H, 9.58； N, 1.43； S, 3.36 化合物 GC-2： 融点 90.0 ℃ 〔α〕D 20＋12.9゜(c=0.73, クロロホルム中) 元素分析 C53H83NO8S として 計算値: C, 71.18; H, 9.35; N, 1.57; S, 3.59 実験値：C, 71.23; H, 9.12; N, 1.54; S, 3.47
【００６１】実施例４ (2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-OtBu (GC
-3a)、(2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Ot
Bu (GC-3b)、(2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-OH (GC-3)ノ製造 実施例２と同様にして (2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス
(PamO)-4-THT-OtBu (GC-3a)、(2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,
7-ビス(PamO)-4-THT-OtBu (GC-3b)、(2S,6R)-2-Fmocア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-OH (GC-3) を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) (Fmoc-(S)-Cys-OtBu)2 1) 亜鉛 656 mg GC-3a (2.00) 酸混合液 8.0 ml (2.18) DCM 16 ml 20 ℃ 30 min 2) (R)-(+)-ク゛リシト゛ール 添加 0.67 ml 40 ℃ 5 h b) GC-3a ハ゜ルミチン酸 2.60 g GC-3b (1.50) DIC 1.59 ml (2.44) DMAP 154 mg THF 30 ml 20 ℃ 13 h c) GC-3b TFA 40 ml GC-3 (2.00) 20 ℃ 1.5 h (1.80) 化合物 GC-3a：〔α〕D 23−7.6゜ (c=0.67, クロロホ
ルム中) 元素分析 C25H31NO6Sとして 計算値: C, 63.40; H, 6.60; N, 2.96; S, 6.77 実験値: C, 63.12; H, 6.55; N, 2.90; S, 6.81 化合物 GC-3b： 融点 62.5-63.0 ℃ 元素分析 C57H91NO8S として 計算値: C, 72.03; H, 9.65; N, 1.47; S, 3.37 実験値: C, 72.04; H, 9.78; N, 1.49; S, 3.38 化合物 GC-3： 融点 82.5-83.0 ℃ 〔α〕D 23−16.0゜(c=0.51, クロロホルム中) 元素分析 C53H83NO8S として 計算値: C, 71.18; H, 9.35; N, 1.57; S, 3.59 実験値：C, 71.20; H, 9.38; N, 1.45; S, 3.53
【００６２】実施例５ (2S,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ジヒドロキシ-4-THT-OtBu
(GC-4a)、(2S,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT
-OtBu (GC-4b)、(2S,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)
-4-THT-OH (GC-4) の製造 実施例２と同様にして (2S,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ジヒ
ドロキシ-4-THT-OtBu(GC-4a)、(2S,6S)-2-Fmocアミノ-
6,7-ビス(PamO)-4-THT-OtBu (GC-4b)、(2S,6S)-2-Fmoc
アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-OH (GC-4) を製造した。 原料 (g) 反応 生成物 (g) a) (Fmoc-(S)-Cys-OtBu)2 1) 亜鉛 1.31 g GC-4a (4.00) 酸混合液 16 ml (4.01) DCM 32 ml 20 ℃ 20 min 2) (S)-(-)-ク゛リシト゛ール添加 3.33 ml 40 ℃ 2.5 h b) GC-4a ハ゜ルミチン酸 4.78 g GC-4b (2.94) DIC 2.92 ml (4.22) DMAP 303 mg THF 50 ml 20 ℃ 15 h c) GC-4b TFA 50 ml GC-4 (2.50) 20 ℃ 1.5 h (2.24) 化合物 GC-4a：〔α〕D 23＋8.4゜ (c=0.67, クロロホ
ルム中) 元素分析 C25H31NO6Sとして 計算値: C, 63.40; H, 6.60; N, 2.96; S, 6.77 実験値: C, 63.15; H, 6.47; N, 2.88; S, 6.67。 化合物 GC-4b： 融点 58.0 ℃ 元素分析 C57H91NO8S として 計算値: C, 72.03; H, 9.65; N, 1.47; S, 3.37 実験値: C, 72.01; H, 9.55; N, 1.34; S, 3.36 化合物 GC-4： 融点 88.5-89.0 ℃ 〔α〕D 23−13.1゜(c=0.56, クロロホルム中) 元素分析 C53H83NO8S として 計算値: C, 71.18; H, 9.35; N, 1.57; S, 3.59 実験値：Ｃ， ７１．２０； Ｈ， ９．２３； Ｎ，
１．４６； Ｓ， ３．５６
【００６３】実施例６ (2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-Thr-Thr-OH（化合物 1）の製造 a) 実施例２で合成した化合物 GC-1 (1.79g) を DMF
(20 ml)に溶解し、氷冷下 HONB (394mg)、DIC (344μl)
および参考例１で得た H-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(
tBu)-Thr(tBu)-OtBu (P-1) (1.64g) を加え、20 ℃で 2
4 時間撹拌した。反応混合物を濃縮したのち、残渣をク
ロロホルムに溶解し、10％(W/V)クエン酸水、水、飽和
炭酸水素ナトリウム、および水で順次洗浄した。クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残
渣にアセトニトリルを加えて濾取し、(2R,6S)-2-Fmocア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Th
r(tBu)-Thr(tBu)-OtBu (1a) の白色粉末 (3.16 g、収率
97%) を得た。 〔α〕D 18 ＋6.5°（c=0.54,クロロホルム中） 元素分析 C88H145N7O18Sとして 計算値：C, 65.20; H, 9.02; N, 6.05; S, 1.98 実験値：C, 64.90; H, 8.83; N, 5.86; S, 1.78 アミノ酸分析〔6N 塩酸，110 ℃，20 時間加水分解；
（ ）内は理論値を示す〕: Glu 1.00(1); Thr 1.93
(2); Gly 2.96(3) FAB-マススペクトル(M+Na)=1643 （理論値=1643） b) 化合物 1a (2.70 g) を DMF (27ml) に溶解し、ピ
ペリジン (2.7ml) を加え、20 ℃で 1 時間撹拌した。
反応混合物を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール(50:1,20:1)で順次溶
出した。目的物を含む画分を集めて濃縮し、(2R,6S)-2-
アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-
Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBu (1b) の白色粉末 (2.10 g、収
率 90%) を得た。 〔α〕D 18＋7.1°（c=0.49, クロロホルム中） 元素分析 C73H135N7O16S として、 計算値: C, 62.67; H, 9.73; N, 7.01; S, 2.29 実験値： Ｃ， ６２．５５； Ｈ， ９．８５；
Ｎ， ６．９５； Ｓ， ２．２１ アミノ酸分析〔６Ｎ 塩酸，110 ℃，20 時間加水分
解；（ ）内は理論値を示す〕: Glu 1.00(1); Thr 1.9
2(2); Gly 2.95(3) FAB-マススペクトル(M+H)=1399 （理論値=1399） C) 化合物 1b (200 mg) を TFA (2.0 ml) に溶解し、2
0 ℃で 1.5 時間静置した。反応混合物を濃縮後、残渣
にアセトニトリルを加えて濾取し、化合物 1の白色粉末
(164 mg）を得た。 元素分析 C57H103N7O16S・1.5H2O として 計算値: C, 56.98; H, 8.89; N, 8.16; S, 2.67 実験値: C, 57.04; H, 8.80; N, 8.11; S, 2.72
【００６４】実施例７ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-Thr-Thr-OH（化合物２）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(
tBu)-OtBu (2a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBu
(2b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gl
y-Gly-Glu-Thr-Thr-OH（化合物 ２）を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-1 458 mg 2a (500) HONB 110 mg (873) DIC 96 μl DMF 5.0 ml 20 ℃ 15 h b) 2a ピペリジン 0.70 ml 2b (770) DMF 7.0 ml (623) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1, 20:1 c) 2b TFA 1.5 ml 2 (150) 20 ℃ 1.5 h (125) 化合物 2a： 〔α〕D 20＋3.4゜(c=0.66, クロロホルム
中) 元素分析 C88H145N7O18S・0.5H2O として 計算値: C, 64.84; H, 9.03; N, 6.01; S, 1.97 実験値: C, 64.88; H, 9.18; N, 6.08; S, 1.95 化合物 2b：〔α〕D 20＋4.9゜(c=0.55, クロロホルム
中) 元素分析 C73H135N7O16S・0.5H2O として 計算値: C, 62.27; H, 9.74; N, 6.96; S, 2.28 実験値：C, 62.31; H, 9.73; N, 6.99; S, 2.19 化合物 2：〔α〕D 21−2.3゜(c=0.58, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C57H103N7O16S・1.5H2O として 計算値: C, 56.98; H, 8.89; N, 8.16; S, 2.67 実験値: C, 56.72; H, 8.62; N, 8.11; S, 2.63
【００６５】実施例８ (2S,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-Thr-Thr-OH（化合物３）の製造 実施例６と同様にして、(2S,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(
tBu)-OtBu (3a)、(2S,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBu
(3b)、(2S,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gl
y-Gly-Glu-Thr-Thr-OH（化合物３）を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-3 P-1 458 mg 3a (500) HONB 110 mg (885) DIC 96 μl DMF 5.0 ml 20 ℃ 15 h b) 3a ピペリジン 0.80 ml 3b (830) DMF 8.0 ml (624) 20 ℃ 1.5 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1, 20:1 c) 3b TFA 1.6 ml 3 (160) 20 ℃ 1.5 h (130) 化合物 3a：〔α〕D 20＋15.9゜(c=0.51, クロロホルム
中) 元素分析 C88H145N7O18S・0.5H2O として 計算値: C, 64.84; H, 9.03; N, 6.01; S, 1.97 実験値: C, 64.63; H, 9.07; N, 5.80; S, 2.21 化合物 3b：〔α〕D 20＋21.4゜(c=0.64, クロロホルム
中) 元素分析 C73H135N7O16S として 計算値: C, 62.68; H, 9.73; N, 7.01; S, 2.29 実験値：C, 62.75; H, 9.41; N, 7.05; S, 2.40 化合物 3： 〔α〕D 21−21.7゜(c=0.63, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C57H103N7O16S・H2O として 計算値: C, 57.41; H, 8.88; N, 8.22; S, 2.69 実験値: C, 57.38; H, 8.66; N, 8.27; S, 2.59
【００６６】実施例９ (2S,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-Thr-Thr-OH（化合物４）の製造 実施例６と同様にして、(2S,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(
tBu)-OtBu (4a)、(2S,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-OtBu
(4b)、(2S,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gl
y-Gly-Glu-Thr-Thr-OH（化合物４）を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-4 P-1 458 mg 4a (500) HONB 110 mg (879) DIC 96 μl DMF 5.0 ml 20 ℃ 15 h b) 4a ピペリジン 0.80 ml 4b (820) DMF 8.0 ml (651) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1, 20:1 c) 4b TFA 1.6 ml 4 (160) 20 ℃ 1.5 h (131) 化合物 4a：〔α〕D 20＋15.3゜(c=0.65, クロロホルム
中) 元素分析 C88H145N7O18S として 計算値: C, 65.20; H, 9.02; N, 6.05; S, 1.98 実験値: C, 65.05; H, 9.05; N, 6.07; S, 1.86 化合物 4b：〔α〕D 20＋24.4゜(c=0.62, クロロホルム
中) 元素分析 C73H135N7O16S として 計算値: C, 62.68; H, 9.73; N, 7.01; S, 2.29 実験値：C, 62.53; H, 9.48; N, 6.93; S, 2.31 化合物 4：〔α〕D 21−15.6゜(c=0.5, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C53H103N7O16S・1.5H2O として 計算値: C, 56.98; H, 8.89; N, 8.16; S ,2.67 実験値: C, 56.74; H, 8.57; N, 8.03; S, 2.72
【００６７】実施例１０ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-Thr-OH（化合物５）製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-OtBu
(5a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-G
ly-Gly-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-OtBu (5b)、(2R,6R)-2-ア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu-Thr-OH
（化合物５）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-2 809 mg 5a (1.23) HONB 271 mg (1.91) DIC 0.24 ml DMF 20 ml 20 ℃ 19 h b) 5a ピペリジン 1.3 ml 5b (1.30) DCM 13 ml (0.99) 20 ℃ 1.3 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 49:1, 19:1, 14:1 c) 5b TFA 2 ml 5 (0.49) 20 ℃ 2 h (0.43) 化合物 5a：〔α〕D 23−6.9゜(c=0.51, クロロホルム
中) 元素分析 C80H130N6O16Sとして 計算値: C, 65.63; H, 8.95; N, 5.74; S, 2.19 実験値: C, 65.59; H, 9.16; N, 5.94; S, 2.27 化合物 5b：〔α〕D 23−6.9゜(c=0.50, クロロホルム
中) 元素分析 C65H120N6O14S として 計算値: C, 62.87; H, 9.74; N, 6.77; S, 2.58 実験値：C, 62.96; H, 9.57; N, 6.89; S, 2.42 化合物 5：〔α〕D 23＋4.9゜(c=0.49, 5% TFA-クロロ
ホルム中） 元素分析 Ｃ５３Ｈ９６Ｎ６Ｏ１４Ｓ・0.5H2O として 計算値: C, 58.81; H, 9.03; N, 7.76; S, 2.96 実験値: C, 58.94; H, 8.82; N, 7.70; S, 2.99
【００６８】実施例１１ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-Glu-
Gly-D-Glu-OH（化合物６）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(O
tBu)-OtBu (6a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu
(6b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gl
y-Glu-Gly-D-Glu-OH（化合物６）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-3 470 mg 6a (0.51) HONB 113 mg (0.71) DIC 0.10 ml DMF 5 ml 20 ℃ 16 h b) 6a ピペリジン 0.7 ml 6b (0.66) DCM 6.3 ml (0.56) 20 ℃ 1.0 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1,20:1 c) 6b TFA 3.0 ml 6 (0.25) 20 ℃ 3 h (0.20) 化合物 6a：〔α〕D 23＋1.8゜(c=0.50, クロロホルム
中) 元素分析 C88H142N6O19S として 計算値：C, 65.24; H, 8.83; N, 5.19; S, 1.98 実験値：C, 65.05; H, 8.87; N, 5.15; S, 1.91 化合物 6b：〔α〕D 23＋1.0゜(c=0.50，クロロホルム
中) 元素分析 C73H132N6O17S・0.5H2O として 計算値: C, 62.32; H, 9.53; N, 5.97; S, 2.28 実験値：C, 62.30; H, 9.53; N, 5.77; S, 2.19 化合物 6：〔α〕D 21＋3.8゜(c=0.53，5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C50H90N4O13S・H2O として 計算値: C, 57.46; H, 8.63; N, 7.05; S, 2.69 実験値: C, 57.56; H, 8.60; N, 7.24; S, 2.54
【００６９】実施例１２ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-OH（化合物７）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (7a)、(2
R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Gl
u(OtBu)-OtBu (7b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)
-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu-OH（化合物７）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-4 630 mg 7a (1.31) HONB 288 mg (1.64) DIC 0.25 ml DCM 19 ml 20 ℃ 15 h b) 7a ピペリジン 1.2 ml 7b (1.18) DCM 12 ml (0.92) 20 ℃ 1.3 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 49:1, 19:1, 14:1 c) 7b TFA 2 ml 7 (0.45) 20 ℃ 2 h (0.38) 化合物 7a：〔α〕D 23−6.4゜(c=0.50, クロロホルム
中) 元素分析 C72H115N5O14S として 計算値: C, 66.18; H, 8.87; N, 5.36; S, 2.45 実験値: C, 66.03; H, 8.87; N, 5.31; S, 2.22 化合物 7b：〔α〕D 23−6.7゜(c=0.63, クロロホルム
中) 元素分析 C57H105N5O12S・H2O として 計算値: C, 62.09; H, 9.78; N, 6.35; S, 2.91 実験値：C, 62.12; H, 9.59; N, 6.36; S, 2.87 化合物 7：〔α〕D 23＋8.3゜(c=0.60, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C49H89N5O12S・H2O として 計算値: C, 59.43; H, 9.26; N, 7.07; S, 3.24 実験値: C, 59.19; H, 8.96; N, 6.96; S, 3.26
【００７０】実施例１３ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
D-Glu-OH（化合物８）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (8a)、
(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
D-Glu(OtBu)-OtBu (8b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(P
amO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-D-Glu-OH（化合物８）を製造
した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-5 1.53 g 8a (1.92) HONB 684 mg (3.93) DIC 0.59 ml DMF 33 ml 20 ℃ 15 h b) 8a ピペリジン 0.82 ml 8b (0.82) DCM 8.2 ml (0.64) 20 ℃ 2 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 49:1, 19:1, 14:1 c) 8b TFA 2 ml 8 (0.58) 20 ℃ 2 h (0.45) 化合物 8a：〔α〕D 23−7.1゜(c=0.49, クロロホルム
中) 元素分析 C72H115N5O14S として 計算値: C, 66.18; H, 8.87; N, 5.36; S, 2.45 実験値: C, 66.12; H, 8.77; N, 5.52; S, 2.45 化合物 8b：〔α〕D 23−14.5゜(c=0.53, クロロホルム
中) 元素分析 C57H105N5O12S として 計算値: C, 63.13; H, 9.76; N, 6.46; S, 2.96 実験値：C, 63.10; H, 9.83; N, 6.44; S, 2.77 化合物 8：〔α〕D 23＋8.1゜(c=0.62, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C49H89N5O12S・0.5H2O として 計算値: C, 59.97; H, 9.24; N, 7.14; S, 3.27 実験値: C, 59.82; H, 9.14; N, 6.96; S, 3.38
【００７１】実施例１４ (2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Glu-OH（化合物９）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (9a)、(2
R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Gl
u(OtBu)-OtBu (9b)、(2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)
-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu-OH（化合物９）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-1 P-4 490 mg 9a (1.02) HONB 229 mg (1.25) DIC 0.20 ml DMF 15 ml 20 ℃ 18 h b) 9a ピペリジン 1.10 ml 9b (1.10) DMF 11 ml (0.777) 20 ℃ 1.5 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 49:1, 19:1 c) 9b TFA 3.0 ml 9 (0.300) 20 ℃ 1.5 h (0.266) 化合物 9a：〔α〕D 24−3.3゜(c=0.51, クロロホルム
中) 元素分析 C72H115N5O14S・H2O として 計算値: C, 66.18; H, 8.87; N, 5.36; S, 2.45 実験値: C, 66.10; H, 8.89; N, 5.46; S, 2.58 化合物 9b：〔α〕D 21−5.5゜(c=0.73, クロロホルム
中) 元素分析 C57H105N5O12S として 計算値: C, 63.13; H, 9.76; N, 6.46; S, 2.96 実験値：C, 62.84; H, 9.61; N, 6.42; S, 2.96 化合物 9：〔α〕D 21＋13.5゜(c=0.67, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C49H89N5O12S・2.5H2O として 計算値: C, 57.85; H, 9.31; N, 6.88; S, 3.15 実験値: C, 57.89; H, 8.82; N, 6.88; S, 3.05
【００７２】実施例１５ (2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
D-Glu-OH（化合物１０）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6S)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (10
a)、(2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-
Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (10b)、(2R,6S)-2-アミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-D-Glu-OH（化合物１
０）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-1 P-5 1.61 g 10a (2.41) HONB 541 mg (3.45) DIC 0.47 ml DMF 25 ml 20 ℃ 19 h b) 10a ピペリジン 1.10 ml 10b (1.10) DMF 11 ml (0.783) 20 ℃ 1.5 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 49:1, 19:1 c) 10b TFA 3.0 ml 10 (0.300) 20 ℃ 1.5 h (0.262) 化合物 10a：〔α〕D 24−5.1゜(c=0.57, クロロホルム
中) 元素分析 C72H115N5O14S・H2O として 計算値: C,66.18；H,8.87；N,5.36；S,2.45 実験値: C,66.07；H,8.94；N,5.48；S,2.49 化合物 10b：〔α〕D 21−10.7゜(c=0.57, クロロホル
ム中) 元素分析 C57H105N5O12S として 計算値: C, 63.13; H, 9.76; N, 6.46; S, 2.96 実験値：C, 63.13; H, 9.51; N, 6.46; S, 2.96 化合物 10：〔α〕D 21＋13.2゜(c=0.67, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C49H89N5O12S・2H2O として 計算値: C, 58.36; H, 9.29; N, 6.95; S, 3.18 実験値： Ｃ， ５８．３０； Ｈ， ８．９０；
Ｎ， ６．７６； Ｓ， ３．２５
【００７３】実施例１６ （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gl
u-Gly-D-Glu-OH（化合物１１）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (11
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(OtB
u)-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (11b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,
7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-D-Glu-OH（化合物１１）
を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-6 1.31 g 11a (2.04) HONB 453 mg (2.72) DIC 0.40 ml DMF 20 ml 20 ℃ 16 h b) 11a ピペリジン 2.0 ml 11b (2.00) DCM 18 ml (1.75) 20 ℃ 1 h シリカゲル (酢酸エチル−メタノール) 10:0, 9:1 c) 11b TFA 8.0 ml 11 (0.80) 20 ℃ 2 h (0.56) 化合物 11a：〔α〕D 23−7.0゜(c=0.56, クロロホルム
中) 元素分析 C77H124N4O15S として 計算値: C, 67.12; H, 9.07; N, 4.07; S, 2.33 実験値: C, 67.01; H, 9.19; N, 4.01; S, 2.31 化合物 11b：〔α〕D 23−18゜(c=0.53, クロロホルム
中) 元素分析 C62H114N4O13S として 計算値： Ｃ， ６４．４４； Ｈ， ９．９４；
Ｎ， ４．８５； Ｓ， ２．７７ 実験値：Ｃ， ６４．２３； Ｈ， ９．９５； Ｎ，
４．９４； Ｓ， ２．６４ 化合物 11：〔α〕D 21＋2.1゜(c=0.53, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C50H90N4O13S・H2O として 計算値: C, 59.73; H, 9.22; N, 5.57; S, 3.19 実験値: C, 59.56; H, 9.05; N, 5.48; S, 3.15
【００７４】実施例１７ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Glu-
OH（化合物１２）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (12a)、(2R,6
R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Glu(OtBu)
-OtBu (12b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT
-Gly-Gly-Glu-OH（化合物１２）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-7 918 mg 12a (2.00) HONB 441 mg (1.81) DIC 0.39 ml DMF 20 ml 20 ℃ 15 h b) 12a ピペリジン 1.8 ml 12b (1.75) DCM 18 ml (1.32) 20 ℃ 1.5 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1, 20:1 c) 12b TFA 5 ml 12 (0.60) 20 ℃ 2 h (0.52) 化合物 12a：〔α〕D 23−5.2゜(c=0.58, クロロホルム
中) 元素分析 C70H112N4O13S として 計算値: C, 67.28; H, 9.03; N, 4.48; S, 2.57 実験値: C, 67.22; H, 8.84; N, 4.55; S, 2.51 化合物 12b：〔α〕D 23−7.9゜(c=0.60, クロロホルム
中) 元素分析 C55H102N4O11S・0.5H2O として 計算値: C, 63.73; H, 10.02; N, 5.41; S, 3.09 実験値：C, 63.88; H, 10.22; N, 5.48; S, 3.09 化合物 12：〔α〕D 23＋14.8゜(c=0.68, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C47H86N4O11S・2.5H2O として 計算値: C, 58.78; H, 9.55; N, 5.83; S, 3.34 実験値: C, 58.91; H, 8.83; N, 5.67; S, 3.06
【００７５】実施例１８ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
OH（化合物１３）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-OtBu (13a)、(2R,6R)-2-
アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-OtBu(13
b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-
Gly-OH（化合物１３）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-Gly-Gly-Gly-OtBu 660 mg 13a (2.18) HONB 482 mg (2.50) DIC 0.42 ml DMF 20 ml 20 ℃ 17 h b) 13a ピペリジン 1.8 ml 13b (1.80) DCM 18 ml (1.30) 20 ℃ 1.3 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1,20:1 c) 13b TFA 5 ml 13 (0.60) 20 ℃ 2 h (0.55) 化合物 13a：〔α〕D 23−11.0゜(c=0.60, クロロホル
ム中) 元素分析 C63H100N4O11S として 計算値: C, 67.47; H, 8.99; N, 5.00; S, 2.86 実験値: C, 67.47; H, 8.86; N, 4.92; S, 2.89 化合物 13b：〔α〕D 23−14.3゜(c=0.48, クロロホル
ム中) 元素分析 C48H90N4O9S として 計算値: C, 64.11; H, 10.09; N, 6.23; S, 3.57 実験値：C, 63.97; H, 10.01; N, 6.21; S, 3.44 化合物 13：〔α〕D 23＋12.2゜(c=0.63, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C44H82N4O9S・2.5H2O として 計算値: C, 59.50; H, 9.87; N, 6.31; S, 3.61 実験値: C, 59.21; H, 9.17; N, 6.16; S, 3.34
【００７６】実施例１９ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-OH
（化合物１４）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (14a)、(2R,6R)-2
-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (1
4b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu
-OH（化合物１４）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-Gly-Glu(OtBu)-OtBu 777 mg 14a (2.03) HONB 441 mg (2.20) DIC 0.39 ml DMF 20 ml 20 ℃ 16 h b) 14a ピペリジン 1.4 ml 14b (1.40) DCM 14 ml (0.90) 20 ℃ 1.0 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1,20:1 c) 14b TFA 4.0 ml 14 (0.40) 20 ℃ 2 h (0.29) 化合物 14a：〔α〕D 23−2.0゜(c=0.50, クロロホルム
中) 元素分析 C68H109N3O12S として 計算値: C, 68.48; H, 9.21; N, 3.52; S, 2.69 実験値: C, 68.62; H, 9.26; N, 3.60; S, 2.68 化合物 14b：〔α〕D 23−5.6゜(c=0.57, クロロホルム
中) 元素分析 C53H99N3O10S として 計算値: C, 65.60; H, 10.28; N, 4.33; S, 3.30 実験値：C, 65.51; H, 10.31; N, 4.20; S, 3.25 化合物 14：〔α〕D 21＋2.1゜(c=0.53, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C45H83N3O10S・0.5H2O として 計算値: C, 62.32; H, 9.76; N, 4.85; S, 3.70 実験値: C, 62.16; H, 9.64; N, 4.61; S, 3.67
【００７７】実施例２０ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-OH（化合
物１５）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-OtBu (15a)、(2R,6R)-2-ア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-OtBu (15b)、(2
R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-OH（化合物
１５）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-Glu(OtBu)-OtBu 1.27 g 15a (4.00) HONB 882 mg (4.80) DIC 0.77 ml DMF 30 ml 20 ℃ 17 h b) 15a ピペリジン 2.3 ml 15b (2.30) DCM 23 ml (1.14) 20 ℃ 1.3 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1,20:1 c) 15b TFA 5 ml 15 (0.48) 20 ℃ 2 h (0.41) 化合物 15a：〔α〕D 23−2.0゜(c=0.58, クロロホルム
中) 元素分析 C66H106N2O11S として 計算値: C, 69.81; H, 9.41; N, 2.47; S, 2.82 実験値: C, 69.79; H, 9.26; N, 2.44; S, 2.74 化合物 15b：〔α〕D 23−10.1゜(c=0.56, クロロホル
ム中) 元素分析 C51H96N2O9S として 計算値: C, 67.06; H, 10.59; N, 3.07; S, 3.51 実験値：C, 67.04; H, 10.36; N, 3.09; S, 3.45 化合物 15：〔α〕D 23＋3.7゜(c=0.60, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C43H80N2O9S・0.5H2O として 計算値: C, 63.75; H, 10.08; N, 3.46; S, 3.96 実験値: C, 63.70; H, 9.75; N, 3.31; S, 3.88
【００７８】実施例２１ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Asp-OH（化合物１６）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Asp(OtBu)-OtBu (16a)、
(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-
Asp(OtBu)-OtBu (16b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(Pa
mO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Asp-OH（化合物１６）を製造し
た。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-8 1.17 g 16a (2.28) HONB 502 mg (3.13) DIC 0.44 ml DMF 20 ml 20 ℃ 15 h b) 16a ピペリジン 3.0 ml 16b (2.94) DCM 30 ml (1.83) 20 ℃ 2 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1,20:1 c) 16b TFA 9 ml 16 (0.83) 20 ℃ 2 h (0.74) 化合物 16a：〔α〕D 22＋3.7゜(c=0.61 , クロロホル
ム中) 元素分析 C71H113N5O14S として 計算値: C, 65.97; H, 8.81; N, 5.42; S, 2.48 実験値: C, 65.61; H, 9.13; N, 5.90; S, 2.24 化合物 16b：〔α〕D 22−1.5゜(c=0.55, クロロホルム
中) 元素分析 C56H103N5O12S として 計算値: C, 62.83; H, 9.70 ; N, 6.54; S, 3.00 実験値：C, 62.77; H, 9.92 ; N, 6.75; S, 2.94 化合物 16：〔α〕D 25＋19.2゜(c= 0.64, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C48H87N5O12S・1.5H2O として 計算値: C, 58.51; H, 9.21; N, 6.87; S, 3.25 実験値： Ｃ， ５８．６８； Ｈ， ９．００；
Ｎ， ６．８７； Ｓ， ３．２５
【００７９】実施例２２ （２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gl
y-Gly-D-Glu-OH（化合物１７）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (17a)、(2
R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-D-Glu
(OtBu)-OtBu (17b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)
-4-THT-Gly-Gly-D-Glu-OH（化合物１７）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-9 780 mg 17a (1.68) HONB 374 mg (1.97) DIC 327μl DMF 18 ml 20 ℃ 16 h b) 17a ピペリジン 2.0 ml 17b (1.80) DCM 18 ml (1.52) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 25:1 c) 17b TFA 10.0 ml 17 (1.00) 20 ℃ 3 h (0.76) 化合物 17a：〔α〕D 24−10.0゜(c=0.54, クロロホル
ム中) 元素分析 C70H112N4O13S・0.5H2O として 計算値: C, 66.79; H, 9.05; N, 4.45; S, 2.55 実験値: C, 66.59; H, 8.75; N, 4.75; S, 2.53 化合物 17b：〔α〕D 24−15.7゜(c=0.49, クロロホル
ム中) 元素分析 C55H102N4O11S・0.5H2O として 計算値： Ｃ， ６３．７３； Ｈ， １０．０２；
Ｎ， ５．４１； Ｓ， ３．０９ 実験値：Ｃ， ６３．６７； Ｈ， １０．２３；
Ｎ， ５．２８； Ｓ， ３．０７ 化合物 17：〔α〕D 24＋6.0゜(c=0.51, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C47H86N4O11S・2H2O として 計算値: C, 59.34; H, 9.54; N, 5.89; S, 3.37 実験値: C, 59.01; H, 9.17; N, 5.92; S, 3.08
【００８０】実施例２３ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-OH
（化合物１８）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-OtBu (18a)、(2R,6R)-2-アミ
ノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-OtBu (18b)、(2R,6
R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-OH（化合
物１８）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-Gly-Gly-OtBu 580 mg 18a (2.50) HONB 552 mg (2.42) DIC 482 μl DMF 20 ml 20 ℃ 13 h b) 18a ピペリジン 2.2 ml 18b (2.20) DCM 22 ml (1.59) 20 ℃ 1.5 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 20:1 c) 18b TFA 6.0 ml 18 (0.60) 20 ℃ 1 h (0.56) 化合物 18a：〔α〕D 24−7.6゜(c=0.52, クロロホルム
中) 元素分析 C61H97N3O10S として 計算値： Ｃ， ６８．８３； Ｈ， ９．１８；
Ｎ， ３．９５； Ｓ， ３．０１ 実験値： Ｃ， ６９．０６； Ｈ， ９．２８；
Ｎ， ４．０９； Ｓ， ２．８８ 化合物 18b：〔α〕D 24−13.4゜(c=0.52, クロロホル
ム中) 元素分析 C46H87N3O8S・0.5H2O として 計算値: C, 64.90; H, 10.42; N, 4.94; S, 3.77 実験値：C, 64.99; H, 10.45; N, 4.82; S, 3.49 化合物 18：〔α〕D 25＋10.7゜(c=0.51, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C42H79N3O8S・1.5H2O として 計算値: C, 62.03; H, 10.16; N, 5.17; S, 3.94 実験値: C, 61.80; H, 9.97; N, 4.85; S, 4.04
【００８１】実施例２４ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-D-Glu-OH
（化合物１９）の製造実施例６と同様にして、(2R,6R)-
2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-D-Glu(OtBu)-
OtBu (19a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-
Gly-D-Glu(OtBu)-OtBu (19b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-Gly-D-Glu-OH（化合物１９）を製造
した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-10 830 mg 19a (2.12) HONB 471 mg (2.18) DIC 412μl DMF 21 ml 20 ℃ 16 h b) 19a ピペリジン 2.0 ml 19b (2.00) DCM 18 ml (1.72) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 19b TFA 10 ml 19 (1.00) 20 ℃ 3 h (0.70) 化合物 19a：〔α〕D 24−12.5゜(c=0.55, クロロホル
ム中) 元素分析 C68H109N3O12S として 計算値: C, 68.48; H, 9.21; N, 3.52; S, 2.69 実験値: C, 68.31; H, 9.25; N, 3.72; S, 2.48 化合物 19b：〔α〕D 24−16.4゜(c=0.53, クロロホル
ム中) 元素分析 C53H99N3O10S・0.8H2O として 計算値: C, 64.64; H, 10.30; N, 4.27; S, 3.26 実験値：C, 64.62; H, 10.25; N, 4.08; S, 3.22 化合物 19：〔α〕D 24＋14.2゜(c=0.52, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C45H83N3O10S・2.2H2O として 計算値: C, 60.19; H, 9.81; N, 4.68; S, 3.57 実験値：C, 60.05; H, 9.44; N, 4.35; S, 3.61
【００８２】実施例２５ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Glu-OH（化
合物２０）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-D-Glu(OtBu)-OtBu (20a)、(2R,6R)-2-
アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Glu(OtBu)-OtBu(20
b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Glu-OH
（化合物２０）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-D-Glu(OtBu)-OtBu 0.75 g 20a (2.35) HONB 518 mg (2.35) DIC 0.45 ml DMF 20 ml 20 ℃ 17 h b) 20a ピペリジン 2.0 ml 20b (2.23) DCM 20 ml (1.76) 20 ℃ シリカゲル (ヘキサン−酢酸エチル) 4:1,3:2 c) 20b TFA 10 ml 20 (0.77) 20 ℃ 2 h (0.64) 化合物 20a：〔α〕D 22−7.4゜(c=0.60, クロロホルム
中) 元素分析 C66H106N2O11S として 計算値: C, 69.81; H, 9.41; N, 2.47; S, 2.82 実験値: C, 69.66; H, 9.52; N, 2.85; S, 2.53 化合物 20b：〔α〕D 22−15.9゜(c=0.66, クロロホル
ム中) 元素分析 C51H96N2O9S・0.5H2O として 計算値: C, 66.41; H, 10.60; N, 3.04; S, 3.48 実験値：C, 66.42; H, 10.42; N, 3.25; S, 3.21 化合物 20：〔α〕D 25−1.5゜(c=0.55, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C43H80N2O9S として 計算値: C, 64.46; H, 10.06; N, 3.50; S, 4.00 実験値: C, 64.56; H, 9.92; N, 3.42; S, 3.90
【００８３】実施例２６ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Asp-OH（化合
物２１）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Asp(OtBu)-OtBu (21a)、(2R,6R)-2-ア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Asp(OtBu)-OtBu (21b)、(2
R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Asp-OH（化合物
２１）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-Asp(OtBu)-OtBu 0.69 g 21a (2.30) HONB 507 mg (2.67) DIC 0.44 ml DMF 20 ml 20 ℃ 17 h b) 21a ピペリジン 2.5 ml 21b (2.56) DCM 25 ml (1.80) 20 ℃ 1 h シリカゲル (ヘキサン−酢酸エチル) 4:1,3:2 c) 21b TFA 10 ml 21 (0.86) 20 ℃ 2 h (0.73) 化合物 21a：〔α〕D 22＋5.2゜(c=0.65 , クロロホル
ム中) 元素分析 C65H104N2O11S として 計算値: C, 69.61; H, 9.35; N, 2.50; S, 2.86 実験値: C, 69.38; H, 9.49; N, 2.77; S, 2.69 化合物 21b：〔α〕D 22−1.1゜(c=0.70, クロロホルム
中) 元素分析 C50H94N2O9S として 計算値: C, 66.76; H, 10.54; N, 3.11; S, 3.57 実験値：C, 66.87; H, 10.55; N, 3.36; S, 3.30 化合物 21：〔α〕D 25＋5.5゜(c=0.63, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C42H78N2O9S として 計算値: C, 64.09; H, 9.99; N, 3.56; S, 4.07 実験値: C, 64.23; H, 9.74; N, 3.44; S, 4.02
【００８４】実施例２７ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Asp-OH（化
合物２２）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-D-Asp(OtBu)-OtBu (22a)、(2R,6R)-2-
アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Asp(OtBu)-OtBu(22
b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Asp-OH
（化合物２２）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-D-Asp(OtBu)-OtBu 0.70 g 22a (2.32) HONB 511 mg (2.84) DIC 0.45 ml DMF 20 ml 20 ℃ 17 h b) 22a ピペリジン 2.5 ml 22b (2.64) DCM 25 ml (1.87) 20 ℃ 1 h シリカゲル (ヘキサン−酢酸エチル) 4:1,3:2 c) 22b TFA 10 ml 22 (0.95) 20 ℃ 2 h (0.82) 化合物 22a：〔α〕D 22−12.7゜(c=0.51 , クロロホル
ム中) 元素分析 C65H104N2O11S として 計算値: C, 69.61; H, 9.35; N, 2.50; S, 2.86 実験値: C, 69.82; H, 9.48; N, 2.98; S, 2.53 化合物 22b：〔α〕D 22−22.7゜(c=0.67, クロロホル
ム中) 元素分析 C50H94N2O9S・0.5H2O として 計算値: C, 66.11; H, 10.54; N, 3.08; S, 3.53 実験値：C, 65.83; H, 10.38; N, 2.93; S, 3.40 化合物 22：〔α〕D 25−10.8゜(c=0.62, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C42H78N2O9S として 計算値: C, 64.09; H, 9.99; N, 3.56; S, 4.07 実験値: C, 64.13; H, 9.60; N, 3.47; S, 4.06
【００８５】実施例２８ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-
OH（化合物２３）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (23
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu
(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (23b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-OH（化合物２３）を製
造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-11 590 mg 23a (0.95) HONB 210 mg (1.22) DIC 185μl DMF 9.5 ml 20 ℃ 16 h b) 23a ピペリジン 1.1 ml 23b (1.10) DCM 9.9 ml (0.97) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 23b TFA 4.8 ml 23 (0.48) 20 ℃ 3 h (0.36) 化合物 23a：〔α〕D 24−7.0゜(c=0.50, クロロホルム
中) 元素分析 C77H124N4O15S として 計算値: C, 67.12; H, 9.07; N, 4.07; S, 2.33 実験値: C, 67.16; H, 9.05; N, 4.10; S, 2.40 化合物 23b：〔α〕D 24−10.6゜(c=0.50, クロロホル
ム中) 元素分析 C62H114N4O13S・0.5H2O として 計算値: C, 63.94; H, 9.95; N, 4.81; S, 2.75 実験値：C, 63.91; H, 9.80; N, 4.74; S, 2.71 化合物 23：〔α〕D 21＋13.0゜(c=0.52, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C50H90N4O13S・1.5H2O として 計算値： Ｃ， ５９．２０； Ｈ， ９．２４；
Ｎ， ５．５２； Ｓ， ３．１６ 実験値： Ｃ， ５９．１５； Ｈ， ９．０９；
Ｎ， ５．５０； Ｓ， ３．４１
【００８６】実施例２９ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-D-Gl
u-OH（化合物２４）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu (24
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu
(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu (24b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,
7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-D-Glu-OH（化合物２４）
を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-12 500 mg 24a (0.81) HONB 178 mg (0.98) DIC 157μl DMF 8.0 ml 20 ℃ 16 h b) 24a ピペリジン 0.9 ml 24b (0.90) DCM 8.1 ml (0.80) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 24b TFA 4.0 ml 24 (0.40) 20 ℃ 3 h (0.29) 化合物 24a：〔α〕D 24−12.3゜(c=0.52, クロロホル
ム中) 元素分析 C77H124N4O15S・0.5H2O として 計算値: C, 66.68; H, 9.08; N, 4.04; S, 2.31 実験値: C, 66.82; H, 8.83; N, 4.34; S, 2.33 化合物 24b：〔α〕D 24−15.9゜(c=0.49, クロロホル
ム中) 元素分析 C62H114N4O13S・0.5H2O として 計算値: C, 63.94; H, 9.95; N, 4.81; S, 2.75 実験値：C, 64.04; H, 9.84; N, 4.86; S, 2.76 化合物 24：〔α〕D 24＋5.0゜(c=0.47, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C50H90N4O13S・H2O として 計算値: C, 59.73; H, 9.22; N, 5.57; S, 3.19 実験値: C, 59.73; H, 9.25; N, 5.48; S, 3.18
【００８７】実施例３０ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-Glu-
OH（化合物２５)の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (25
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(OtB
u)-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (25b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-Glu-OH（化合物２５)を製造
した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-13 770 mg 25a (1.24) HONB 274 mg (1.63) DIC 241μl DMF 12.0 ml 20 ℃ 16 h b) 25a ピペリジン 1.5 ml 25b (1.50) DCM 13.5 ml (1.34) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 25b TFA 6.7 ml 25 (0.67) 20 ℃ 3 h (0.50) 化合物 25a：〔α〕D 24−1.7゜(c=0.51, クロロホルム
中） 元素分析 Ｃ７７Ｈ１２４Ｎ４Ｏ１５Ｓ として 計算値: C, 67.12; H, 9.07; N, 4.07; S, 2.33 実験値: C, 66.97; H, 9.12; N, 4.06; S, 2.25 化合物 25b：〔α〕D 24−9.6゜(c=0.53, クロロホルム
中) 元素分析 C62H114N4O13S・H2O として 計算値: C, 63.45; H, 9.96; N, 4.77; S, 2.73 実験値：C, 63.31; H, 9.81; N, 4.82; S, 2.65 化合物 25：〔α〕D 24＋8.7゜(c=0.52, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C50H90N4O13S・1.5H2O として 計算値: C, 59.20; H, 9.24; N, 5.52; S, 3.16 実験値: C, 59.34; H, 9.13; N, 5.53; S, 3.21
【００８８】実施例３１ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-OH
（化合物２６）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (26a)、(2
R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Glu
(OtBu)-OtBu (26b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)
-4-THT-Glu-Glu-OH（化合物２６）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu 26a (1.20) 660 mg (1.63) HONB 265 mg DIC 233μl DMF 12.0 ml 20 ℃ 16 h b) 26a ピペリジン 1.5 ml 26b (1.50) DCM 13.5 ml (1.32) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 26b TFA 6.6 ml 26 (0.66) 20 ℃ 3 h (0.47) 化合物 26a：〔α〕D 24−7.4゜(c=0.51, クロロホルム
中) 元素分析 C75H121N3O14S として 計算値: C, 68.20; H, 9.23; N, 3.18; S, 2.43 実験値: C, 68.26; H, 9.09; N, 2.95; S, 2.57 化合物 26b：〔α〕D 24−17.7゜(c=0.53, クロロホル
ム中) 元素分析 C60H111N3O12S・0.5H2O として 計算値: C, 65.06; H, 10.19; N, 3.79; S, 2.89 実験値：C, 64.88; H, 10.29; N, 3.81; S, 2.95 化合物 26：〔α〕D 24−0.9゜(c=0.52, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C48H87N3O12S・H2O として 計算値: C, 60.79; H, 9.46; N, 4.43; S, 3.38 実験値: C, 60.89; H, 9.40; N, 4.41; S, 3.38
【００８９】実施例３２ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-D-Glu-OH
（化合物２７）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu (27a)、
(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-D-
Glu(OtBu)-OtBu (27b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(Pa
mO)-4-THT-Glu-D-Glu-OH（化合物２７）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-14 700 mg 27a (1.27) HONB 282 mg (1.45) DIC 247μl DMF 12.7 ml 20 ℃ 16 h b) 27a ピペリジン 1.4 ml 27b (1.33) DCM 12.6 ml (1.12) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 27b TFA 5.5 ml 27 (0.55) 20 ℃ 3 h (0.45) 化合物 27a：〔α〕D 24−12.6゜(c=0.52, クロロホル
ム中) 元素分析 C75H121N3O14S として 計算値: C, 68.20; H, 9.23; N, 3.18; S, 2.43 実験値: C, 68.27; H, 9.46; N, 3.14; S, 2.30 化合物 27b：〔α〕D 24−21.3゜(c=0.51, クロロホル
ム中) 元素分析 C60H111N3O12S・0.5H2O として 計算値: C, 65.06; H, 10.19; N, 3.79; S, 2.89 実験値：C, 65.05; H, 10.33; N, 3.65; S, 2.88 化合物 27：〔α〕D 24−5.9゜(c=0.53, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C48H87N3O12S・H2O として 計算値: C, 60.79; H, 9.46; N, 4.43; S, 3.38 実験値: C, 60.88; H, 9.25; N, 4.43; S, 3.19
【００９０】実施例３３ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-Glu-
OH（化合物２８）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu
(28a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(O
tBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (28b)、(2R,6R)-2-ア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-Glu-OH（化合物２
８）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-15 715 mg 28a (0.91) HONB 201 mg (1.48) DIC 177μl DMF 9.1 ml 20 ℃ 16 h b) 28a ピペリジン 1.3 ml 28b (1.35) DCM 11.7 ml (1.20) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 28b TFA 6.0 ml 28 (0.60) 20 ℃ 3 h (0.44) 化合物 28a：〔α〕D 24−13.2゜(c=0.52, クロロホル
ム中) 元素分析 C84H136N4O17S として 計算値: C, 66.99; H, 9.10; N, 3.72; S, 2.13 実験値: C, 67.08; H, 9.14; N, 3.78; S, 2.16 化合物 28b：〔α〕D 24−19.5゜(c=0.53, クロロホル
ム中) 元素分析 C69H126N4O15S・0.5H2O として 計算値: C, 64.10; H, 9.90; N, 4.33; S, 2.48 実験値：C, 64.28; H, 9.92; N, 4.21; S, 2.47 化合物 28：〔α〕D 24−5.1゜(c=0.53, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C53H94N4O15S・0.5H2O として 計算値: C, 59.58; H, 8.96; N, 5.24; S, 3.00 実験値: C, 59.36; H, 8.91; N, 5.20; S, 2.95
【００９１】実施例３４ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-D-Gl
u-OH（化合物２９）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtB
u (29a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu
(OtBu)-Glu(OtBu)-D-Glu(OtBu)-OtBu (29b)、(2R,6R)-2
-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-D-Glu-OH（化
合物２９）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-16 590 mg 29a (0.75) HONB 166 mg (1.27) DIC 146μl DMF 7.5 ml 20 ℃ 16 h b) 29a ピペリジン 1.2 ml 29b (1.15) DCM 10.8 ml (0.99) 20 ℃ 1 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 97:3 c) 29b TFA 5.0 ml 29 (0.50) 20 ℃ 3 h (0.36) 化合物 29a：〔α〕D 24−12.7゜(c=0.49, クロロホル
ム中) 元素分析 C84H136N4O17S として 計算値: C, 66.99; H, 9.10; N, 3.72; S, 2.13 実験値: C, 66.80; H, 9.15; N, 3.65; S, 2.15 化合物 29b：〔α〕D 24−20.7゜(c=0.51, クロロホル
ム中) 元素分析 C69H126N4O15S・H2O として 計算値: C, 63.66; H, 9.91; N, 4.30; S, 2.46 実験値：C, 63.67; H, 9.88; N, 4.26; S, 2.48 化合物 29：〔α〕D 24−16.1゜(c=0.52, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C53H94N4O15S・H2O として 計算値： Ｃ， ５９．０８； Ｈ， ８．９８；
Ｎ， ５．２０； Ｓ， ２．９８ 実験値： Ｃ， ５８．８５； Ｈ， ８．９０；
Ｎ， ５．１７； Ｓ， ２．８１
【００９２】実施例３５ (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6-ヒドロキシ-7-PamO-4-THT-OtB
u (GC-5a)、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6-ヘキサノイルオキ
シ-7-PamO-4-THT-OtBu (GC-5b)、(2R,6R)-2-Fmocアミノ
-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-OH (GC-5)の製造 実施例２と同様にして (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6-ヒドロ
キシ-7-PamO-4-THT-OtBu (GC-5a)、(2R,6R)-2-Fmocアミ
ノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-OtBu(GC-5b)、
(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4
-THT-OH (GC-5) を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) (Fmoc-(R)-Cys-OtBu)2 1) 亜鉛 1.25 g GC-5a (3.83) 酸混合液 13 ml (5.07) DCM 25 ml 20 ℃ 30 min 2) (S)-O-ハ゜ルミトイルク゛リシト゛―ル 添加 12.0 g 50 ℃ 8 h b) GC-5a ヘキサン酸 1.96 g GC-5b (4.80) DIC 2.64 ml (5.23) DMAP 329 mg THF 90 ml 20 ℃ 17 h c) GC-5b TFA 20 ml GC-5 (5.08) 20 ℃ 1.5 h (4.72) 化合物 GC-5a：融点 57.5−58.8℃〔α〕D 20−2.9゜
(c=0.55, クロロホルム中) 元素分析 C41H61NO7S として 計算値： Ｃ， ６９．１６； Ｈ， ８．６４；
Ｎ， １．９７； Ｓ， ４．５０ 実験値： Ｃ， ６８．９５； Ｈ， ８．６７；
Ｎ， １．８３； Ｓ， ４．４８ 化合物 GC-5b：〔α〕D 20＋1.1゜ (c=0.52, クロロホ
ルム中) 元素分析 C47H71NO8S として 計算値: C, 69.68; H, 8.83; N, 1.73; S, 3.96 実験値: C, 69.78; H, 8.90; N, 1.78; S, 3.80 化合物 GC-5：〔α〕D 20＋14.0゜(c=0.56, クロロホル
ム中) 元素分析 C43H63NO8S として 計算値: C, 68.49; H, 8.42; N, 1.86; S, 4.25 実験値：C, 68.27; H, 8.34; N, 1.83; S, 4.26
【００９３】実施例３６ (2R,6R)-2-アミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-Gly-Gly-
Gly-Glu-OH（化合物３０）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6-ヘキサノイ
ルオキシ-7-PamO-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (30
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-Gly-
Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (30b)、(2R,6R)-2-アミノ-6-ヘ
キサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu-OH（化合物３
０）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-5 P-4 1.88 g 30a (3.00) HONB 784 mg (3.32) DIC 0.69 ml DMF 25 ml 20 ℃ 16 h b) 30a ピペリジン 3.0 ml 30b (3.20) DCM 30 ml (2.26) 20 ℃ 2 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 50:1,20:1 c) 30b TFA 5 ml 30 (0.53) 20 ℃ 2 h (0.46) 化合物 30a：〔α〕D 22−6.4゜(c=0.53 , クロロホル
ム中) 元素分析 C62H95N5O14S として 計算値: C, 63.84; H, 8.21; N, 6.00; S, 2.75 実験値: C, 63.67; H, 8.09; N, 5.89; S, 2.84 化合物 30b：〔α〕D 22−8.2゜(c=0.56, クロロホルム
中) 元素分析 C47H85N5O12S として 計算値: C, 59.78; H, 9.07 ; N, 7.42; S, 3.40 実験値：C, 59.64; H, 8.87 ; N, 7.42; S, 3.37 化合物 30：〔α〕D 22＋9.5゜(c=0.57, 5% TFA-クロロ
ホルム中) 元素分析 C39H69N5O12S・1.5H2O として 計算値: C, 54.53; H, 8.45; N, 8.15; S, 3.73 実験値: C, 54.56; H, 8.09; N, 8.21; S, 3.69
【００９４】実施例３７ (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-
D-Glu-OH (化合物 31)の製造 化合物 11a (600 mg) を TFA (6.0 ml) に溶解し、20℃
にて 2 時間静置した。反応混合物を濃縮し、残査をア
セトニトリルに懸濁させて濾取すると、化合物31 の白
色粉末 （収量 517 mg、収率 98%）が得られた。 〔α〕D 25−16.5゜(c=0.58, 5% TFA-クロロホルム中) 元素分析 C65H100N4O15S・H2O として 計算値: C, 63.60; H, 8.38; N, 4.56; S, 2.61 実験値: C, 63.83; H, 8.47; N, 4.46; S, 2.52
【００９５】実施例３８ (2R,6R)-2-アセチルアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-
Gly-D-Glu-OH（化合物３２)の製造 化合物 11b を出発原料とし、(2R,6R)-2-アセチルアミ
ノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu(OtBu)-Gly-D-Glu(OtBu)-
OtBu (32a) を経由して(2R,6R)-2-アセチルアミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-D-Glu-OH（化合物３２)を製
造した。 a) 化合物 11b (700 mg) を DCM (7.0 ml) に溶解し、
無水酢酸 (86 μl) を加え、20 ℃ にて 1 時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残査をアセトニトリルに懸濁
させて濾取すると、化合物 32a の白色粉末 (580 mg)
が得られた。 〔α〕D 24−12.8゜(c=0.49, クロロホルム中) 元素分析 C64H116N4O14S・0.5H2O として 計算値: C, 63.70; H, 9.77; N, 4.64; S, 2.66 実験値: C, 63.80; H, 9.79; N, 4.54; S, 2.55 b) 化合物 32a (530 mg) の TFA 溶液 (5.3 ml) を実施
例 37 の脱保護反応と同様に処理し、化合物 32 の白色
粉末 (455 mg) を得た。 〔α〕D 25−16.6゜(c=0.52, 5% TFA-クロロホルム中) 元素分析 C52H92N4O14S・H2O として 計算値: C, 59.63; H, 9.05; N, 5.35; S, 3.06 実験値: C, 59.59; H, 8.99; N, 5.15; S, 2.91
【００９６】実施例３９ (2R,6R)-2-ヘキサノイルアミノ-6-ヘキサノイルオキシ-
7-PamO-4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu-OH（化合物３３）の製
造 化合物 30b を出発原料とし、(2R,6R)-2-ヘキサノイル
アミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-Gly-Gly-G
ly-Glu(OtBu)-OtBu (33a) を経由して (2R,6R)-2-ヘキ
サノイルアミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-G
ly-Gly-Gly-Glu-OH（化合物３３）を製造した。 a) 化合物 30b (550 mg) を DCM (10 ml) に溶解し、氷
冷下、HOBT (87 mg)、WSC (123 mg) およびヘキサン酸
(80 μl) を加え、20 ℃ にて 18 時間撹拌した。反応
混合物を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解し、10% 塩化
アンモニウム水、2% 重曹水および水にて順次洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃
縮し、残査をアセトニトリルに懸濁させて濾取すると
(2R,6R)-2-ヘキサノイルアミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-
THT-Gly-Gly-Gly-Glu(OtBu)-OtBu (33a) の白色粉末 (5
34 mg, 収率 88%) が得られた。。 化合物 33a：〔α〕D 22−8.0゜(c=0.56, クロロホルム
中) 元素分析 C53H95N5O13S として 計算値: C, 61.07; H, 9.19; N, 6.72; S, 3.08 実験値: C, 61.02; H, 9.10; N, 6.71; S, 3.05 b) 化合物 33a (480 mg) を TFA (5.0 m) に溶解し、20
℃ にて 2 時間静置した。反応混合物を濃縮し、残査
をアセトニトリルに懸濁させて濾取すると化合物 33 (4
08 mg, 収率 95%) が得られた。 化合物 33：〔α〕D 22−12.7゜(c=0.64, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C45H79N5O13S・0.5H2O として 計算値: C, 57.55; H, 8.59; N, 7.46; S, 3.41 実験値: C, 57.74; H, 8.54; N, 7.41; S, 3.43
【００９７】実施例４０ （2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(SteO)-4-THT-OtBu (G
C-6a), (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(SteO)-4-THT-O
H (GC-6)の製造 実施例２と同様にして（2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス
(SteO)-4-THT-OtBu (GC-6a), (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,
7-ビス(SteO)-4-THT-OH (GC-6) を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2a ステアリン酸 5.58 g GC-6a (2.65) DIC 3.07 ml (3.20) DMAP 275 ml THF 45 ml 20 ℃ 14 h b) GC-6a TFA 15 ml GC-6 (3.00) 20 ℃ 2.0 h (2.75) 化合物 GC-6a: 融点 64.2-65.9℃ 〔α〕D 24＋0.2゜(c=0.92, クロロホルム中） 元素分析 Ｃ６１Ｈ９９ＮＯ８Ｓ として 計算値: C, 72.79; H, 9.91; N, 1.39; S, 3.19 実験値: C, 72.60; H, 10.10; N, 1.66; S, 3.37 化合物 GC-6: 融点 92.0-92.8℃ 〔α〕D 24＋11.0゜ (c=0.67, クロロホルム中) 元素分析 C57H91NO8S として 計算値: C, 72.03; H, 9.65; N, 1.47; S, 3.37 実験値：C, 72.21; H, 10.05; N, 1.57; S, 3.24
【００９８】実施例４１ (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(MyrO)-4-THT-OtBu (GC
-7a), (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(MyrO)-4-THT-OH
(GC-7)の製造 実施例２と同様にして (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス
(MyrO)-4-THT-OtBu (GC-7a), (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,
7-ビス(MyrO)-4-THT-OH(GC-7) を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2a ミリスチン酸 4.22 g GC-7a (2.50) DIC 2.89 ml (2.58) DMAP 258 mg THF 45 ml 20 ℃ 14 h b) GC-7a TFA 20 ml GC-7 (3.00) 20 ℃ 2.0 h (1.93) 化合物 GC-7a: 融点 49.2-50.9℃ 〔α〕D 22＋0.5゜(c=0.83, クロロホルム中) 元素分析 C53H83NO8S として 計算値: C, 71.18; H, 9.35; N, 1.57; S, 3.59 実験値: C, 70.97; H, 9.24; N, 1.62; S, 3.52 化合物 GC-7: 融点 82.8-83.5℃ 〔α〕D 22＋12.7゜(c=0.58, クロロホルム中） 元素分析 Ｃ４９Ｈ７５ＮＯ８Ｓ・0.25H2O として 計算値: C, 69.84; H, 9.03; N, 1.66; S, 3.81 実験値：C, 69.85; H, 9.09; N, 1.62; S, 3.78
【００９９】実施例４２ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(SteO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-
OH（化合物３４）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(SteO)-4-THT-Gly-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (34
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(SteO)-4-THT-Gly-Glu
(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (34b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-
ビス(SteO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-OH（化合物３４）を製
造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-6 P-11 1.47 g 34a (2.53) HONB 525 mg (3.75) DIC 459μl DMF 20 ml 20 ℃ 16 h b) 34a ピペリジン 3.6 ml 34b (3.56) DCM 30 ml (2.78) 20 ℃ 2 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 20:1 c) 34b TFA 6.0 ml 34 (0.59) 20 ℃ 2 h (0.51) 化合物 34a：〔α〕D 24−6.6゜(c=0.62, クロロホルム
中) 元素分析 C81H132N4O15S として 計算値: C, 67.84; H, 9.28; N, 3.91; S, 2.24 実験値: C, 67.59; H, 9.54; N, 4.27; S, 2.46 化合物 34b：〔α〕D 24−10.7゜(c=0.75, クロロホル
ム中) 元素分析 C66H122N4O13S・H2O として 計算値: C, 64.46; H, 10.16; N, 4.56; S, 2.61 実験値：C, 64.46; H, 10.07; N, 4.83; S, 2.64 化合物 34：〔α〕D 24＋10.8゜(c=0.65, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C54H98N4O13S・4H2O として 計算値: C, 58.14; H, 9.58; N, 5.02; S, 2.87 実験値: C, 58.48; H, 9.20; N, 5.20; S, 2.72
【０１００】実施例４３ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(MyrO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-
OH（化合物３５）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(MyrO)-4-THT-Gly-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (35
a)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(MyrO)-4-THT-Gly-Glu
(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu (35b)、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-
ビス(MyrO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-OH（化合物３５）を製
造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-7 P-11 1.21 g 35a (1.83) HONB 432 mg (2.22) DIC 378μl DMF 20 ml 20 ℃ 18 h b) 35a ピペリジン 3.6 ml 35b (2.10) DCM 25 ml (1.58) 20 ℃ 2 h シリカゲル (クロロホルム−メタノール) 20:1 c) 35b TFA 10 ml 35 (1.00) 20 ℃ 2 h (0.85) 化合物 35a：〔α〕D 22−7.6゜(c=0.71, クロロホルム
中) 元素分析 C73H116N4O15S として 計算値: C, 66.33; H, 8.85; N, 4.24; S, 2.43 実験値: C, 66.30; H, 8.97; N, 4.38; S, 2.42 化合物 35b：〔α〕D 22−12.0゜(c=1.11, クロロホル
ム中) 元素分析 C58H106N4O13S として 計算値: C, 63.36; H, 9.72; N, 5.10; S, 2.92 実験値：C, 63.14; H, 9.69; N, 5.21; S, 2.81 化合物 35：〔α〕D 22＋10.9゜(c=0.86, 5% TFA-クロ
ロホルム中) 元素分析 C46H82N4O13S・4H2O として 計算値: C, 55.07; H, 9.04; N, 5.58; S, 3.20 実験値: C, 54.96; H, 9.12; N, 5.25; S, 2.94
【０１０１】実施例４４ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)7CO-G
lu-OH 塩酸塩（化合物36）の製造 a) 実施例３で合成した GC-2 (179 mg）と参考例１７で
合成した P-17 (80 mg) の DMF (4 ml) 溶液に TEA (0.
033 ml) と DEPC (49 mg) を加え、20℃にて 90 分間撹
拌した。反応液に見ずを加え、酢酸エチルで抽出し、5
％くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、(2R,6R)-2-F
mocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)7CO-Glu(OtB
u)-OtBu (36a) (105 mg, 41％) を無色ろう状化合物と
して得た。 IR (KBr) ν: 3300, 1730, 1685, 1660, 1645 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=7.0Hz), 1.03-1.38(5
6H,m), 1.44(9H,s), 1.47(9H,s), 1.49-2.40(12H,m),
2.79(2H,d,J=5.2Hz), 2.93(2H,d,J=7.0Hz), 3.17-3.32
(2H,m), 4.00-4.56(7H,m), 5.17-5.32(1H,m), 5.78-5.9
0(1H,m), 6.19(1H,d,J=8.0Hz), 6.44-6.56(1H,m), 7.26
-7.46(4H,m), 7.61(2H,d,J=7.4Hz), 7.78(2H,d,J=7.4H
z) b) 得られた化合物 36a (104 mg) にピペリジン (2 ml)
を加え、室温で 30分間撹拌し、反応液を濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝1:1〜クロロホルム：メタノール＝19:1)
で精製し、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH
(CH2)7CO-Glu(OtBu)-OtBu (36b) (80 mg, 93％) を無色
ろう状化合物として得た。 IR (KBr) ν: 3320, 1735, 1650 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.03-1.38(5
2H,m), 1.44(9H,s), 1.47(9H,s), 1.49-2.43(12H,m),
2.20(2H,d,J=7.8Hz), 2.31(2H,t,J=7.8Hz), 2.33(2H,t,
J=7.4Hz), 2.72(1H,dd,J=8.8, 13.6Hz), 2.75(2H,d,J=
6.0Hz), 3.12(1H,dd,J=3.8, 13.6Hz), 3.15-3.29(2H,
m), 3.48(1H,dd,J=3.8, 8.8Hz), 4.14(1H,dd,J=6.0, 1
1.8Hz), 4.35(1H,dd,J=3.6, 11.8Hz), 4.41-4.55(1H,
m), 5.09-5.22(1H,m), 6.15(1H,d,J=8.0Hz), 7.40(1H,
t,J=5.8Hz) c) 得られた化合物 36b (80 mg) に 4N 塩酸酢酸エチル
（4 ml) 溶液を加え、20℃で 4 時間撹拌し、溶媒を留
去し、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(C
H2)7CO-Glu-OH 塩酸塩 (36) (74 mg, 100％) を白色粉
末として得た。 融点 53-56℃ 〔α〕D 23＋6.0゜(c=0.50, クロロホルム中）； 元素分析 C52H89N4O11SCl・2H2O として 計算値: C, 59.49; H, 8.93; N, 5.34; S, 3.05 実験値: C, 59.62; H, 8.77; N, 5.37; S, 3.14 IR (KBr) ν: 3250, 1740, 1715, 1640 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.03-1.50(5
6H,m), 1.50-1.80(6H,m), 1.80-3.55(16H,m), 4.03-4.7
0(4H,m), 5.10-5.35(1H,m)
【０１０２】実施例４５ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)11CO-
Glu-OH 塩酸塩（化合物３７）の製造 実施例４４と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)11CO-Glu(OtBu)-OtBu (37a)、
(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)11CO
-Glu(OtBu)-OtBu (37b)、 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(P
amO)-4-THT-NH(CH2)11CO-Glu-OH 塩酸塩（化合物３７）
を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-18 91 mg 37a (179) DEPC 49 mg (52) TEA 33 μl DMF 4 ml 20 ℃ 90 min b) 37a ピペリジン 2 ml 37b (104) 20℃ 30 min (31) c) 37b 4 N 塩酸酢酸エチル 4 ml 37 (31) 20 ℃ 4 h (29) 化合物 37a：IR (KBr) ν: 3280, 1730, 1685, 1645 cm
-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=7.0Hz), 0.95-1.38(6
4H,m), 1.44(9H,s), 1.47(9H,s), 1.50-2.40(12H,m),
2.79(2H,d,J=5.2Hz), 2.86-2.96(1H,m), 3.18-3.32(2H,
m), 4.08-4.55(6H,m), 5.18-5.33(1H,m), 5.73-5.85(1
H,m), 6.14(1H,d,J=7.8Hz), 6.40-6.53(1H,m), 7.25-7.
45(4H,m), 7.61(2H,d,J=7.4Hz), 7.78(2H,d,J=7.0Hz) 化合物 37b：IR (KBr) ν: 3360, 3310, 1730, 1650 cm
-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.4Hz), 1.03-1.39(5
6H,m), 1.44(9H,s), 1.47(9H,s), 1.52-1.72(12H,m),
1.72-2.43(2H,m), 2.20(2H,t,J=8.0Hz), 2.31(2H,t,J=
7.8Hz), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 2.73(1H,dd,J=8.7, 13.0
Hz), 2.75(2H,d,J=7.4Hz), 3.11(1H,dd,J=3.7, 13.0H
z), 3.23(2H,dt,J=7.4, 7.4Hz), 3.48(1H,dd,J=3.7, 8.
7Hz), 4.14(1H,dd,J=6.2, 12.0Hz), 4.35(1H,dd,J=3.2,
12.0Hz), 4.42-4.56(1H,m), 5.08-5.22(1H,m), 6.15(1
H,d,J=7.8Hz), 7.39(1H,t,J=7.4Hz) 化合物 37：融点 61-64℃ 〔α〕D 23＋4.2゜(c=0.50, クロロホルム中） 元素分析 Ｃ５５Ｈ１０４Ｎ３Ｏ１０ＳＣｌ・２Ｈ２Ｏ
として 計算値: C, 61.68; H, 10.16; N, 3.92; S, 2.99 実験値: C, 62.02; H, 9.33; N, 3.73; S, 2.64 IR (KBr) ν: 3250, 1740, 1720, 1640 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.03-1.50(6
4H,m), 1.50-1.80(6H,m), 1.80-3.55(16H,m), 4.03-4.7
0(4H,m), 5.10-5.35(1H,m)
【０１０３】実施例４６ (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミノ)ベ
ンゾイル-Glu-OH 塩酸塩（化合物 38）の製造 a) 化合物 P-19 (85 mg) のピリジン（1.5 ml）溶液に
三塩化りん（0.01 ml）を加え、20℃で 2 時間撹拌し、
さらに、化合物 GC-2 (100 mg）を加え 20℃で3 時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、5％
くえん酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：ヘキサン＝7:1）で精製し、(2R,6R)-4
-(2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミノ)ベンゾ
イル-Glu(OtBu)-OtBu (38a) (107 mg, 84％）を無色ろ
う状化合物として得た。 IR (KBr) ν: 3300, 1730, 1685, 1660, 1640, 1600 cm
-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=7.0Hz), 1.10-1.38(4
8H,m), 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.55-1.83(4H,m), 1.
90-2.58(8H,m), 2.75-2.86(2H,m), 3.02(2H,d,J=6.6H
z), 4.12-4.72(8H,m), 5.24-5.49(1H,m), 5.74-5.86(1
H,m), 7.01(2H,d,J=7.6Hz), 7.32(2H,d,J=7.6Hz), 7.35
-7.87(8H,m), 8.70(1H,br s) b) 得られた化合物 38a (107 mg) にピペリジン（2 m
l）を加え、20℃で 3 時間撹拌し、反応液を濃縮した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1:7）で精製し、(2R,6R)-4-(2-アミノ
-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミノ)ベンゾイル-Glu(OtBu)-
OtBu (38b) (66 mg, 68％）を無色ろう状化合物として
得た。 IR (KBr) ν: 3430, 3380, 1735, 1640 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.6Hz), 1.05-1.37(4
8H,m), 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.52-1.82(4H,m), 1.
93-2.53(8H,m), 2.70-4.00(5H,m), 4.05-4.72(3H,m),
5.10-5.24(1H,m), 7.23-7.95(4H,m), 9.71(1H,br s) c) 得られた化合物 38b (66 mg）に 4N 塩酸酢酸エチル
（3 ml）溶液を加え、20℃で 4 時間撹拌し、溶媒を留
去し、化合物 38 (61 mg, 100％）を無色粉末として得
た。 融点 94.0-96.0℃ 〔α〕D 23＋6.2゜(c=0.50, クロロホルム中) 元素分析 C50H86N3O10SCl・2H2O として 計算値: C, 60.49; H, 9.14; N, 4.23; S, 3.23 実験値: C, 60.39; H, 8.98; N, 4.19; S, 3.18 IR (KBr) ν: 3400, 1750, 1630, 1610 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.02-1.48(4
8H,m), 1.48-1.68(4H,m), 2.00-2.85(13H,m), 4.05-5.3
2(4H,m), 7.40-8.00(4H,m)
【１０４】実施例４７ (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-アミ
ノ)ベンゾイル-Glu-OH塩酸塩（化合物３９）の製造 実施例４４と同様にして、(2R,6R)-4-(2-Fmocアミノ-6,
7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-アミノ)ベンゾイル-Glu(OtBu)
-OtBu (39a)、 (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-Gly-アミノ)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (39b)、 (2
R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-アミノ)
ベンゾイル-Glu-OH 塩酸塩（化合物３９）を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-20 87 mg 39a (179) DEPC 49 mg (146) TEA 33 μl DMF 4 ml 20 ℃ 90 min b) 39a ピペリジン 3 ml 39b (146) 20℃ 4.5 h (87) c) 39b 4 N 塩酸酢酸エチル 4 ml 39 (87) 20 ℃ 4 h (78) 化合物 39a：IR (KBr) ν: 3300, 1735, 1730, 1700, 1
655, 1640 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.6Hz), 1.02-1.84(6
4H,m), 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.84-3.15(13H,m),
4.00-4.73(9H,m), 5.15-5.28(1H,m), 5.80-5.92(1H,m),
6.92-7.13(2H,m), 7.26-7.83(12H,m), 8.53(1H,br s) 化合物 39b：IR (KBr) ν: 3350, 1735, 1650, 1600 cm
-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=7.0Hz), 1.52-1.76(4
H,m), 1.95-2.53(8H,m),2.75(2H,d,J=6.6Hz), 2.92(1H,
dd,J=7.8, 13.6Hz), 3.11(1H,dd,J=4.2, 13.6Hz), 3.66
(1H,dd,J=4.2, 7.8Hz), 4.01-4.24(3H,m), 4.37(1H,dd,
J=3.4, 11.8Hz),4.57-4.62(1H,m), 5.08-5.22(1H,m),
7.00(1H,d,J=7.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,
J=8.8Hz), 8.19(1H,t,J=5.6Hz), 8.63(1H,s) 化合物 39：融点 100-101℃ IR (KBr) ν: 3400, 1735 cm-1 元素分析 C51H96N3O10SCl・H2O として 計算値: C, 61.44; H, 9.91; N, 4.41; S, 3.22 実験値: C, 61.17; H, 9.81; N, 4.26; S, 3.211 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 0.93-1.47(4
8H,m), 1.47-1.70(4H,m), 1.70-3.32(16H,m), 3.70-4.6
0(4H,m), 4.60-4.78(1H,m), 5.17-5.32(1H,m), 7.47-7.
90(4H,m)
【０１０５】実施例４８ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)5CO-G
lu-OH TFA 塩 (化合物４０)の製造 実施例４４と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-
ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)5CO-Glu(OtBu)-OtBu (40a)
を合成したのち、(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-
THT-NH(CH2)5CO-Glu(OtBu)-OtBu (40b)、 (2R,6R)-2-ア
ミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)5CO-Glu-OH TFA 塩
(化合物４０)を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-21 64 mg 40a (150) DEPC 35 mg (112) TEA 44 mg DMF 3 ml 0 ℃ 1 h 化合物 40a：1H-NMR (CDCl3) δ: 0.878(6H,t,J=6.0H
z), 1.247(52H,s), 1.433(9H,s), 1.463(9H,s), 1.465-
1.720(6H,m), 1.72-2.15(2H,m), 2.15-2.40(16H,m), 2.
785(2H,d,J=5.8Hz), 2.927(2H,d,J=6.2Hz), 3.265(2H,
m), 4.05-4.55(7H,m), 5.232(1H,br s), 5.825(1H,d,J=
8.2Hz), 6.236(1H,d,J=8.2Hz), 6.595(1H,br s), 7.366
(4H,m), 7.600(2H,d,J=7.0Hz), 7.766(2H,d,J=7.0Hz) IR (neat) ν: 3300, 2920, 2850, 1735, 1650, 1530,
1440, 1370, 1255, 1245, 1225, 1155 cm-1 b) 化合物 40a (112 mg) を DCM (0.2 ml) に溶かし、
ピペリジン（2 ml）を加えて 20℃にて 2 時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をアンモニア処
理したシリカゲル（5 g) に吸着させ、クロロホルムに
て溶出して化合物40b を無色油状物（83 mg, 89.9％）
として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.878(6H,t,J=6.0Hz), 1.254(52H,
s), 1.467(9H,s), 1.499(9H,s), 1.47-1.75(6H,m), 1.7
2-2.15(2H,m), 2.15-2.40(10H,m), 2.60-2.80(3H,m),
3.107(1H,dd,J=3.8Hz, 13.6Hz), 3.242(2H,q,J=6.2Hz),
3.475(1H,dd,J=4.0Hz, 6.8Hz), 4.142(1H,dd,J=6.0Hz,
12.0Hz), 4.358(1H,dd,J=3.4Hz, 11.8Hz),4.472(2H,
m), 5.154(1H,m), 6.90(1H,d,J=7.6Hz), 7.424(1H,t,J=
7.2Hz) IR (neat) ν: 3300, 2920, 2850, 1735, 1650, 1530,
1440, 1370, 1255, 1245, 1225, 1155 cm-1 c) 化合物 40b (83 mg) を DCM (0.2 ml) に溶解し、TF
A (1 ml) を加え、20℃にて 2 時間撹拌した。反応液に
トルエン（1 ml) を加え減圧下に濃縮乾固し、更にもう
一度繰り返し、化合物 40 を白色粉末（83 mg, 100％）
として得た。 融点 62-63℃ 〔α〕D 23＋3.4゜(c=0.16, クロロホルム中）1 H-NMR (CDCl3-TFA) δ: 0.879(6H,t,J=6.6Hz), 1.256
(52H,s), 1.567(6H,m), 1.90-2.20(2H,m), 2.374(8H,
m), 2.597(2H,t,J=6.4Hz), 2.744(2H,d,J=7.0Hz), 3.10
0(2H,m), 4.130(1H,dd,J=6.0Hz, 12.0Hz), 4.28-4.50(2
H,m), 4.650(1H,m),5.170(1H,m), 7.080(1H,d,J=7.5H
z), 7.420(1H,br s) IR (KBr) ν: 3320, 3100, 2920, 2850, 1740, 1665, 1
550, 1465, 1200 cm-1 元素分析 C51H92N3O12SF3・H2O として 計算値: C, 58.54; H, 9.05; N, 4.02; S, 3.06 実験値: C, 58.35; H, 8.91; N, 4.06; S, 2.76
【０１０６】実施例４９ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)6NHCO
-Glu-OH TFA 塩 (化合物４１）の製造 実施例４８と同様に、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス
(PamO)-4-THT-NH(CH2)6NHCO-Glu(OtBu)-OtBu (41a) 、
(2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)6NHCO
-Glu(OtBu)-OtBu (41b)、 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(P
amO)-4-THT-NH(CH2)6NHCO-Glu-OH TFA 塩 (化合物４
１）を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-22 83 mg 41a (150) DEPC 35 mg (203) TEA 44 mg DMF 3 ml 0 ℃ 1 h b) 41a ピペリジン 2 ml 41b (230) DCM 0.2 ml (137) 20℃ 1.5 h c) 41b TFA 1 ml 41 (137) 20℃ 2 h (136) 化合物 41a：1H-NMR (CDCl3) δ: 0.879(6H,t,J=7.0H
z), 1.254(52H,s), 1.430(9H,s), 1.448(9H,s), 1.727
(8H,m), 1.75-2.20(2H,m), 2.325(6H,m), 2.780(2H,d,J
=5.0Hz), 2.944(2H,d,J=5.2Hz), 3.05-3.50(4H,m), 4.0
0-4.50(9H,m), 4.860(1H,t,J=6.0Hz), 5.249(2H,d,J=8.
2Hz), 6.08(1H,br s), 6.710(1H,br s), 7.260-7.55(4
H,m), 7.612(2H,d,J=8.0Hz), 7.767(2H,d,J=8.0Hz) IR (neat) ν: 3300, 2920, 2850, 1730, 1685, 1640,
1560, 1550, 1530, 1460, 1445, 1360, 1250, 1150, 11
00, 1030 cm-1 b) 化合物 41b ：1H-NMR (CDCl3) δ: 0.879(6H,t,J=6.
2Hz), 1.254(52H,s),1.439(9H,s), 1.461(9H,s), 1.597
(8H,m), 1.75-2.20(2H,m), 2.311(6H,m), 2.745(2H,m),
3.00-3.45(4H,m), 3.483(1H,m), 4.136(1H,dd,J=6.4H
z, 12.4Hz), 4.353(2H,m), 4.700(1H,t,J=5.2Hz), 5.07
8(1H,d,J=7.6Hz), 5.162(1H,br s), 7.440(1H,br s) IR (neat) ν: 3350, 2920, 2850, 1730, 1640, 1560,
1460, 1450, 1390, 1360, 1250, 1260, 1150, 1100, 75
0, 730 cm-1 化合物 41：融点 44-46℃ 〔α〕D 23−2.9゜(c=0.415, クロロホルム中）1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.880(6H,t,J=6.2Hz), 1.255(52H,
s), 1.591(8H,m), 2.0-2.20(2H,m), 2.302(6H,m), 2.77
9(2H,m), 3.00-3.45(3H,m), 3.516(2H,m), 3.80-4.25(6
H,m), 4.340(2H,m), 5.200(1H,br s), 7.57(1H,br s),
7.710(1H,br s)IR (KBr) ν: 3400, 2920, 2850, 1740
(sh.), 1700, 1670(sh.), 1460, 1420, 1280, 1260, 12
40, 1200, 1175, 1130 cm-1 元素分析 C50H95N4O12SF3 として 計算値: C, 58.11; H, 9.27; N, 5.42; S, 3.10 実験値：C, 58.19; H, 8.77; N, 5.24; S, 2.78
【０１０７】実施例５０ (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミノメ
チル)ベンゾイル-Glu-OH 塩酸塩（化合物４２）の製造 実施例４４と同様にして、(2R,6R)-4-(2-Fmocアミノ-6,
7-ビス(PamO)-4-THT-アミノメチル)ベンゾイル-Glu(OtB
u)-OtBu (42a)、(2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-
4-THT-アミノメチル)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (42
b)、(2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミ
ノメチル)ベンゾイル-Glu-OH 塩酸塩（化合物４２）を
製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-23 106 mg 42a (200) DEPC 55 mg (247) TEA 70 mg DMF 10 ml 20 ℃ 30 min b) 42a ピペリジン 2 ml 42b (243) DCM 0.5 ml (195) 20 ℃ 30 min c) 42b 4N 塩酸酢酸エチル 4 ml 42 (112) 20 ℃ 2 h (88) 化合物 42a：IR (neat) ν: 3300, 2920, 2850, 1730,
1660, 1530, 1500, 1445, 1360, 1240, 1150 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.25(48H,
s), 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.40-1.65(4H,m), 1.95-
2.50(8H,m), 2.77(2H,d,J=6.6Hz), 2.90-3.00(2H,m),
4.05-4.55(8H,m), 4.66(1H,m), 5.24(1H,m), 5.78(1H,b
r), 6,98(1H,br), 7.02(1H,d,J=7.4Hz), 7.25-7.45(6H,
m), 7.58(2H,d,J=7.4Hz), 7.76(2H,d,J=7.2Hz), 7.78(2
H,d,J=8.4Hz) 化合物 42b：IR (neat) ν: 3350, 2920, 2850, 1730,
1650, 1535, 1520, 1500, 1460, 1450, 1360, 1250, 11
50 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.25(48H,
s), 1.42(9H,s), 1.49(9H,s), 1.45-1.65(4H,m), 1.73
(2H,br s), 1.90-2.50(8H,m), 2.75(2H,d,J=6.4Hz),2.8
1(1H,dd,J=13.4, 8.4Hz), 3.14(1H,dd,J=13.4, 3.8Hz),
3.57(1H,dd,J=8.4,4.0Hz), 4.14(1H,dd,J=12.0, 6.2H
z), 4.36(1H,dd,J=12.0, 3.2Hz), 4.49(2H,d,J=6.2Hz),
4.66(1H,m), 5.16(1H,m), 7.02(1H,d,J=7.4Hz), 7.35
(2H,d,J=8.2Hz), 7.79(2H,d,J=8.2Hz), 7.83(1H,br)化
合物 ４２：融点 79-80℃ 〔α〕D 20＋15.1゜(c=0.305, クロロホルム中） IR (KBr) ν: 3450, 2920, 2850, 1730, 1710, 1690, 1
670, 1640, 1630, 1620,1560, 1540, 1500, 1460 cm-1 1 H-NMR (CDCl3-TFA) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.25(48
H,s), 1.40-1.65(4H,m),2.00-3.30(12H,m), 4.00-4.80
(6H,m), 5.22(1H,m), 7.00-8.10(6H,m) 元素分析 C51H87N3O10S・HCl・H2O として 計算値: C, 61.95; H, 9.17; N, 4.25; S, 3.24; Cl,
3.59 実験値：C, 61.66; H, 8.93; N, 4.24; S, 3.44; Cl,
3.79
【０１０８】実施例５１ (2R,6R)-4-(N-(2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT)-N
-(カルボキシメチル)アミノメチル)ベンゾイル-Glu-OH
(化合物４３)の製造 実施例４４と同様にして、(2R,6R)-4-(N-(2-Fmocアミノ
-6,7-ビス(PamO)-4-THT)-N-(t-ブチルオキシカルボニル
メチル)アミノメチル)ベンゾイル-Glu(OtBu)-OtBu (43
a)、(2R,6R)-4-(N-(2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-TH
T)-N-(カルボキシメチル)アミノメチル)ベンゾイル-Glu
-OH (化合物４３)を製造した。 原料 (mg) 反応条件 生成物 (mg) a) GC-2 P-24 62 mg 43a (100) DEPC 30 mg (134) TEA 48 mg DMF 6 ml 20 ℃ 1 h b) 43a TFA 1 ml 43 (110) DCM 0.5 ml (70) 化合物 43a：IR (neat)ν: 2920, 2850, 1730, 1650, 1
360, 1250, 1150 cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88(6H,t,J=6.8Hz), 1.25(48H,
s), 1.40(1/2×9H,s), 1.42(9H,s), 1.44(1/2×9H,s),
1.49(9H,s), 1.45-1.70(4H,m), 2.00-2.50(8H,m),2.65-
3.20(4H,m), 3.70-4.50(8H,m), 4.60-4.80(3H,m), 5.17
(1H,m), 5.70-5.80(1H,m), 7.00-7.10(1H,m), 7.25-7.4
5(6H,m), 7.61(2H,d,J=7.4Hz), 7.75-7.90(4H,m) 化合物４３：融点 58-59℃ 〔α〕D 20−12.6゜(c=0.25, クロロホルム中) IR (KBr) ν: 2921, 2852, 1739, 1640, 1540, 1465, 1
450, 1250, 1220, 1160cm-1 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.87(6H,t,J=6.6Hz), 1.25(48H,
s), 1.40-1.70(4H,m), 2.00-2.50(8H,m), 2.60-3.00(4
H,m), 3.90-4.50(8H,m), 5.17(1H,m), 6.27(1H,m),7.15
-7.45(6H,m), 7.50-8.85(6H,m) 元素分析 C68H100N3O14S・H2O として 計算値: C, 66.21; H, 8.33; N, 3.41; S, 2.60 実験値: C, 66.44; H, 8.32; N, 3.21; S, 2.66
【０１０９】実施例５２ (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Lys-Gly-
OH 2 TFA 塩（化合物４４）の製造 実施例６と同様にして、(2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビ
ス(PamO)-4-THT-Gly-Lys(Boc)-Gly-OtBu (44a) 、 (2R,6
R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Lys(Boc)-Gly-
OtBu (44b) 、 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT
-Gly-Lys-Gly-OH2 TFA 塩（化合物４４）を製造した。 原料 (g) 反応条件 生成物 (g) a) GC-2 P-25 1.01 g 44a (1.97) HONB 435 mg (2.24) DIC 380 μl DMF 30 ml 20 ℃ 13 h b) 44a ピペリジン 2.0 ml 44b (2.00) DCM 20 ml (1.23) 20 ℃ 2 h シリカゲル （クロロホルム−メタノール） 50:1 c) 44b TFA 6.0 ml 44 (0.25) 20 ℃ 2 h (0.23) 化合物 44a：〔α〕D 25−10.0゜(c=0.66, クロロホル
ム中） 元素分析 C72H117N5O13S として 計算値: C, 66.89: H, 9.12; N, 5.42; S, 2.48 実験値: C, 67.10; H, 9.37; N, 5.18; S, 2.49 化合物 44b：〔α〕D 25−15.2゜(c=0.56, クロロホル
ム中） 元素分析 C57H107N5O11S として 計算値: C, 63.95: H, 10.07; N, 6.54; S, 3.00 実験値: C, 63.70; H, 10.20; N, 6.50; S, 2.99 化合物 44：〔α〕D 25+5.5゜(c=0.62, 5％ TFA-クロロ
ホルム中） 元素分析 C48H91N5O9S・2TFA として 計算値: C, 54.67: H, 8.21; N, 6.13; S, 2.81 実験値: C, 54.29; H, 8.19; N, 6.47; S, 3.06
【０１１０】実施例５３ ナトリウム塩の製造 １) 化合物 12 (5.0 g) を 20％（V/V）アセトニトリル
−0.5％（W/V）炭酸水素ナトリウム水（5 L）に加温し
ながら溶解し、pH 9.5 に調整後、予め 20％（V/V）ア
セトニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン HP-20 (1.
0 L, 三菱化成社製）のカラムに吸着させた。樹脂を 20
％（V/V）アセトニトリル水（5 L）にて洗浄後、40％
（V/V）アセトニトリル水（4 L）および60％（V/V）ア
セトニトリル（5 L）にて溶出した。溶出液を濃縮後、
凍結乾燥して得られた粉末をアセトン（150 ml）に懸濁
させ、沈殿を濾取すると、化合物 12 のジナトリウム塩
（4.5 g）が白色粉末として得られた。 FAB-マススペクトル（M＋H）＝ ９５９ 元素分析 Ｃ４７Ｈ８４Ｎ４Ｏ１１ＳＮａ２・３Ｈ２Ｏ
として 計算値: C, 55.71: H, 8.95; N, 5.53; S, 3.16; Na,
4.54 実験値: C, 55.90; H, 9.39; N, 5.34; S, 3.16; Na,
4.78 ２) 化合物 19 (11.0 g) を 15％（V/V）アセトニトリ
ル−0.5％（W/V）炭酸水素ナトリウム水（5 L）に加温
しながら溶解し、pH 9.5 に調整後、予め 15％（V/V）
アセトニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン HP-20
(1.0 L）のカラムに吸着させた。樹脂を 15％（V/V）ア
セトニトリル水（5 L）にて洗浄後、40％（V/V）アセト
ニトリル水（12 L）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍
結乾燥して得られた粉末をアセトン（200 ml）に懸濁さ
せ、沈殿を濾取すると、化合物 19 のジナトリウム塩
（9.9 g）が白色粉末として得られた。 FAB-マススペクトル（M＋H）= 902 元素分析 C45H81N3O10SNa2・3H2O として 計算値: C, 56.52: H, 9.17; N, 4.39; S, 3.35; Na,
4.81 実験値: C, 56.61; H, 9.14; N, 4.26; S, 3.35; Na,
5.25 ３) 化合物 23 (14.0 g) を 5％（V/V）アセトニトリル
−0.5％（W/V）炭酸水素ナトリウム水（7 L）に加温し
ながら溶解し、pH 9.5 に調整後、予め 5％（V/V）アセ
トニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン HP-20 (1.4
L）のカラムに吸着させた。樹脂を 5％（V/V）アセトニ
トリル水（7 L）にて洗浄後、40％（V/V）アセトニトリ
ル水（8.5 L）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾
燥して得られた粉末をアセトン（600 ml）に懸濁させ、
沈殿を濾取すると、化合物 23 のトリナトリウム塩（1
1.5 g）が白色粉末として得られた。 FAB-マススペクトル（M＋H）= 1053 元素分析 C50H87N4O13SNa3・4H2O として 計算値: C, 53.37: H, 8.51; N, 4.98; S, 2.85; Na,
6.13 実験値: C, 53.48; H, 8.81; N, 4.89; S, 3.03; Na,
6.0 ４) 化合物 25 (8.0 g) を 5％（V/V）アセトニトリル
−0.5％（W/V）炭酸水素ナトリウム水（4 L）に加温し
ながら溶解し、pH 9.5 に調整後、予め 5％（V/V）アセ
トニトリル水にて膨潤させたダイヤイオン HP-20 (1.5
L）のカラムに吸着させた。樹脂を 5％（V/V）アセトニ
トリル水（7.5 L）にて洗浄後、40％（V/V）アセトニト
リル水（6 L）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾
燥して得られた粉末をアセトン（200 ml）に懸濁させ、
沈殿を濾取すると、化合物 25 のトリナトリウム塩（7.
0 g）が白色粉末として得られた。 FAB-マススペクトル（M＋H）= 1053 元素分析 C50H87N4O13SNa3・2.5H2O として 計算値: C, 54.68: H, 8.44; N, 5.10; S, 2.92; Na,
6.28 実験値: C, 54.48; H, 8.64; N, 5.09; S, 2.79; Na,
6.13 ５) 化合物 7 (200 mg) を 30％メタノール−0.5％炭酸
水素ナトリウム水（300 ml）に加温しながら溶解し、pH
9.5 に調整後、予め 30％メタノール水にて膨潤させた
ダイヤイオン HP-20 (50 ml) のカラムに吸着させた。
樹脂を 30％メタノール水 (200 ml) および 50％メタノ
ール水（200 ml) にて洗浄後、80％メタノール水（600
ml）にて溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して得ら
れた粉末をアセトン（8 ml）に懸濁させ、沈殿を濾取す
ると、化合物 7 のジナトリウム塩（75 mg) が白色粉末
として得られた。 元素分析 C49H87N5O12SNa2・2.5H2O として 計算値: C, 55.45: H, 8.74; N, 6.60; S, 3.02 実験値: C, 55.47; H, 8.55; N, 6.48; S, 3.11
【０１１１】上述の実施例によって得られた化合物の構
造式を〔表１〕に示す。
【表１】 化合物 実施例 番号 番号 構造式 1 6 (2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-Thr-Thr-OH 2 7 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-Thr-Thr-OH 3 8 (2S,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-Thr-Thr-OH 4 9 (2S,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-Thr-Thr-OH 5 10 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-Thr-OH 6 11 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-Glu- Gly-D-Glu-OH 7 12 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-OH 8 13 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- D-Glu-OH 9 14 (2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- Glu-OH 10 15 (2R,6S)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly- D-Glu-OH 11 16 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly- D-Glu-OH 12 17 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Glu-OH 13 18 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-OH 14 19 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-OH 15 20 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-OH 16 21 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-Gly-Asp-OH 17 22 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-D-Glu-OH 18 23 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Gly-OH 19 24 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-D-Glu-OH 20 25 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Glu-OH 21 26 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Asp-OH 22 27 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-D-Asp-OH 23 28 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-OH 24 29 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Glu-D-Glu-OH 25 30 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-Glu-OH 26 31 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-OH 27 32 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-D-Glu-OH 28 33 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-Glu-OH 29 34 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Glu-D-Glu-OH 30 36 (2R,6R)-2-アミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO-4-THT-Gly- Gly-Gly-Glu-OH 31 37 (2R,6R)-2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly-D-Glu- OH 32 38 (2R,6R)-2-アセチルアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Glu-Gly- D-Glu-OH 33 39 (2R,6R)-2-ヘキサノイルアミノ-6-ヘキサノイルオキシ-7-PamO- 4-THT-Gly-Gly-Gly-Glu-OH 34 42 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(SteO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-OH 35 43 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(MyrO)-4-THT-Gly-Glu-Glu-OH 36 44 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)7CO-Glu-OH 塩酸塩 37 45 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)11CO-Glu-OH 塩酸塩 38 46 (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミノ)ベンゾイル -Glu-OH 塩酸塩 39 47 (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-アミノ)ベンゾ イル-Glu-OH 塩酸塩 40 48 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)5CO-Glu-OH TFA 塩 41 49 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-NH(CH2)6NHCO-Glu-OH TFA 塩 42 50 (2R,6R)-4-(2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-アミノメチル)ベン ゾイル-Glu-OH 塩酸塩 43 51 (2R,6R)-4-(N-(2-Fmocアミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT)-N-(カルボ キシメチル)アミノメチル)ベンゾイル-Glu-OH 44 52 (2R,6R)-2-アミノ-6,7-ビス(PamO)-4-THT-Gly-Lys-Gly-OH 2TFA 塩
【０１１２】以下に、化合物 1 〜 15 の高速液体クロ
マトグラフィーにおける保持時間を示す。 カラム ; YMC-Pack A-602 NH2 （山村化学研究所製） 移動相 ; 85% メタノール/0.02M リン酸緩衝液 (pH 4.
8) 流速 ; 1.0 ml/min 検出法 ; UV 214 nm 保持時間 (分) ; 化合物 1, 17.3 ; 化合物 2, 17.1 ;
化合物 3, 15.9 ;化合物 4, 15.8 ; 化合物 5, 18.5 ;
化合物 7, 20.7 ; 化合物 8, 19.7 ;化合物 9, 20.7 ;
化合物 10, 19.8 ; 化合物 12, 19.4 ; 化合物 14, 9.4
;化合物 15, 18.4
【０１１３】次に上述した方法で製造された化合物
（Ｉ）の生物活性について説明する。 実験例１ 前述の実施例で得られた化合物（Ｉ）のマウス骨髄細胞
の増殖促進作用を〔表２〕に示す。 測定法：BALB/c マウス骨髄細胞 2 × 106/ml, 2 mM L-
グルタミン、20 μg／ml ゲンタミシン[フロー・ラボ
ラトリーズ(Flow Laboratories)社製、スコットラン
ド], 10% 牛胎児血清〔バイオ・ウイッタカー(Bio-Witt
aker)社（以下 BW と略記）製、米国〕を含む RPMI1640
培地（BW製、米国）に試験化合物を適宜の濃度加え、3
7゜C, 5% 炭酸ガスで 3 日間培養した後、MTT 還元法
〔多田ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソー
ズ（Journal of Immunological Methods）第93 巻、157
頁、1986年〕で骨髄細胞の増殖を測定した。
【表２】 マウス骨髄細胞増殖促進作用 化合物番号 最小有効濃度（MEC, ng/ml)*1 １ 0.625 ２ ＜0.156 ８ ＜0.156 １２ ＜0.156 １４ 0.156 ３６ ＜0.156 ４４ ＜0.156 *1 化合物無添加区の増殖を１とし、1.3 倍以上の増殖
を示した濃度で表示。
【０１１４】実験例２ 化合物（Ｉ）のマウス脾細胞増加作用を〔表３〕に示
す。 測定法：生理食塩水に溶解したサイクロフォスファミド
（cyclophosphamide）を 200 mg/kg の投与量で BALB/c
マウスに腹腔内投与し、その 2 日後から、2% アラビ
アゴムを含む生理食塩水に懸濁した被験化合物を下記投
与量で 4 日間腹腔内に連続投与し、投与終了の翌日、
トリパンブルー非染色性の脾細胞数を計測した。
【表３】 脾臓細胞増加作用 薬 剤 投与量 脾細胞数(%)*1 (mg/kg/day) サイクロフォスファミド単独 33.4 サイクロファスファミド 0.1 78.6 ＋ 化合物 ８ *1 2 ％アラビアゴムを含む生理食塩水を腹腔内投与し
たマウスの細胞数を 100% として表示。
【０１１５】実験例３ 化合物（Ｉ）のマウス白血球増加作用を〔表４〕に示
す。 測定法：6 週令の雌性 CDF1/Crj マウス (1 群 5 匹)
に，生理食塩水に溶解したサイクロフォスファミドを 1
50 mg/kg の投与量で経口投与し，その翌日から，5% グ
ルコースに懸濁した化合物を下記投与量で 1 日 1 回 5
日間皮下投与した。投与終了の翌日に，EDTA 処理した
ガラスキャピラールを用いて眼窩静脈より末梢血約 100
μl を採取し，全自動多項目血球計数装置（東亜医用
電子 Sysmex K-2000）を用いて白血球数を測定した。
【表４】 白血球増加作用 化合物番号 投与量 白血球数*1 (mg/kg/day) 2 0.063 102 7 0.031 129 14 0.13 118 *1 サイクロフォスファミドの代わりに生理食塩水を体
重 20 g 当たり 0.2ml を経口投与し，その翌日から，
同用量の 5% グルコースを 1 日 1 回 5 日間皮下投与
したマウスの白血球数を 100 % として表示。なお，サ
イクロフォスファミドを 150 mg/kg の投与量で経口投
与し，その翌日から，体重 20 g 当たり0.2 ml の 5%
グルコースを 1 日 1 回 5 日間皮下投与したマウスの
白血球数の平均値と標準偏差は実験を通じ 41 ± 11 %
であった。
【０１１６】実験例４ 化合物（I）の巨核球コロニー形成促進作用を〔表５〕
に示す。 測定法：巨核球コロニー形成は、血漿凝塊法〔溝口ら、
エキスペリメンタル・ヘマトロジー（Experimental Hem
atology）第７巻、３４３〜３５１頁（１９７９年）〕
によって測定した。すなわち、常法に従って調製したＢ
ＡＬＢ／ｃマウスの骨髄細胞（５×１０6／ml）と共に
２０％牛胎児血清（BW製、米国）、１％血清アルブミ
ン、０.０２６mg／ml ＣaＣl2、０.０２mg／ml Ｌ−
アスパラギン、１０％クエン酸ナトリウム加ウシ血漿、
２０％ ＮＣＴＣ−１０９培地[ギブコ・ビー・アール
・エル(Gibco BRL)社製、米国]、適宜の濃度の４−チア
ヘプタン酸誘導体の溶液を混和し、その０.４mlをプラ
スチックプレート[３５mm×１０mm：ヌンク(Nunc)社
製、デンマーク]上で凝固させた。その凝塊の周囲に１
０％ウシ胎児血清を含むα−ＭＥＭ培地（BW製、米国）
を０.６ml加え、５％ＣＯ2で３７℃、７日間培養した。
培養終了後、周囲の液を除き、凝塊に濾紙を重ねて脱水
し、その上から５％グルタルアルデヒドを滴下して、室
温で１０分間固定した。固定後、濾紙を除き、０.１Ｍ
リン酸緩衝液（pＨ６.０）で洗浄し、次いでアセチルコ
リンエステラーゼ（以下 ＡchＥ と略記）染色を行っ
た。染色液は、０.１Ｍリン酸緩衝液４５mlにヨウ化ア
セチルチオコリン３０mgを溶解し、これに３０mＭ硫酸
銅６ml、０.１Ｍクエン酸ナトリウム３ml、５mＭフェリ
シアン化カリウム６mlを順次加えて調製した。この染色
液を劃プレートに２mlずつ添加し、３３℃で４〜６時間
静置した後、巨核球を含むコロニーの数を算定した。
【表５】 巨核球コロニー増加作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 濃度 巨核球コロニー形成率a) 番 号 (ng／ml) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １２ ０.４ １.８２ ４ ２.０１ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━a) 化合物無添加群の巨核球コロニー数を１として表
示。
【０１１７】実験例５ 化合物（I）の ＡchＥ 陽性細胞増加作用を〔表６〕に
示す。 測定法：ＡchＥ 活性は、蛍光測定法〔石橋ら、プロシ
ーディングス・オブ・ザ・ナショナルアカデミー・オブ
・サイエンシズ（Proceedings of the National Academ
y of Sciences, U.S.A）第８６巻、５９５３〜５９５７
頁、１９８９年〕によって測定した。即ち、ＢＡＬＢ／
ｃマウスの非接着性骨髄細胞を１％ニュートリドーマＳ
Ｐ[ベーリンガー・マンハイム(Boheringer Mannhaim)社
製、ドイツ]を含むイスコープ改変ダルベッコ培地[ギブ
コ・ビー・アール・エル(Gibco BRL)社製、米国]で１×
１０6／mlになるように懸濁し、あらかじめ４−チアヘ
プタン酸誘導体の溶液を２５μl ずつ分注しておいた９
６穴平底プレートに１００μl ずつ添加した後、５％Ｃ
Ｏ2下で３７℃、５日間培養した。培養終了後、６％グ
ルタルアルデヒドを２５μl ずつ加え、４℃で３０分間
固定した。これを５℃で８５０×ｇ、５分間遠心して上
清を除き、１００μl のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）で洗浄した。その後、各穴に１００μl の０.２％
ポリオキシエチレン−１０−オクチルフェニルエーテル
（ＰＯＰＥと略記）、１mＭ ＥＤＴＡ、０.１２Ｍ塩化
ナトリウム、５０mＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を
含む緩衝液（pＨ７.５）を注入し、これにヨウ化アセチ
ルチオコリンの１.６mg／ml溶液を１０μl ずつ添加し
て３３℃、３時間反応させた。反応終了後、それぞれの
１０μl を０.４mＭ ７−ジエチルアミノ−３−（４′
−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン溶液１
０μl と０.２％ＰＯＰＥ、１mＭ ＥＤＴＡ、５０mＭ
酢酸ナトリウムを含む緩衝液（pＨ５.０）１００μl
を加えて混和し、励起波長３６５nm、蛍光波長４５０nm
で蛍光強度を測定した。
【表６】 ＡchＥ 陽性細胞増加作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 濃度（ng／ml） ＡchＥ 活性増加率a) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ７ ０.１ １.５１ １２ ０.１ １.４３ ２３ ０.１ １.６７ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━a) 化合物無添加群の ＡchＥ 活性を１として表示。
【０１１８】実験例６ 毒性試験：化合物３をマウスに 100 mg／kg で腹腔内投
与しても死亡例を認めなかった。 実験例７ 毒性試験：化合物７のジナトリウム塩をマウスに 100 m
g／kg で皮下投与しても死亡例を認めなかった。 以上述べた生物学的データから明らかなように化合物
（Ｉ）またはその塩は、造血不全状態を著しく改善する
能力を有し，毒性も低く、哺乳動物の癌の放射線療法や
化学療法などによって生じる白血球減少症の治療剤また
は予防剤として、さらには骨髄移植時の造血促進剤とし
て、白血球増加作用を有する免疫増強剤としてさらに、
血小板減少症治療剤として安全に利用できる。
【０１１９】製剤例１ 実施例８によって得られた化合物２(4 g) およびマンニ
トール（50 g）をポリエチレングリコール４００を３０
％（W/W）含む注射用蒸留水 (１リットル) に溶解し、
滅菌濾過して、アンプルに１ ml ずつ分注した。１アン
プル当たり、4mg の化合物２を含有する静注剤を製造し
た。
【０１２０】製剤例２ 実施例５３によって得られた化合物２３のナトリウム塩
(40 mg) およびマンニトール（50 g）をポリエチレング
リコール４００を３０％（W/W）含む注射用蒸留水 (１
リットル) に溶解し、滅菌濾過して、アンプルに１mlず
つ分注した。１アンプル当たり、40 μg の化合物２３
のトリナトリウム塩を含有する静注剤を製造した。
【０１２１】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れた白血球増加作用を有し、癌の放射線療法や化学療
法などによって生じる白血球減少症の治療剤または予防
剤として、さらには骨髄移植時の造血促進剤として、白
血球増加作用を有する免疫増強剤として、さらに、血小
板減少症治療剤として利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/39 Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ 5/10 8318−4Ｈ 7/06 Ｚ 8318−4Ｈ (72)発明者 幸重 浩一 大阪府高槻市真上町６丁目10番１−514号

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシ
    ル基を、Ａは保護されていてもよいアミノ基を、Ｘは水
    溶性を高める基を有するアミノ酸の残基を少なくとも１
    個含む１から１０個のアミノ酸残基よりなるアミノ酸配
    列を示す〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ａがアミノ基である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ａが置換オキシカルボニルで保護されてい
    てもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】水溶性を高める基を有するアミノ酸が酸性
    のアミノ酸である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】水溶性を高める基を有するアミノ酸が塩基
    性のアミノ酸である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】脂肪族アシル基の炭素数が２から３０であ
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方が脂肪族ア
    シル基である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ1が脂肪族アシル基である請求項１記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ2が脂肪族アシル基である請求項１記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−
    ６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘ
    プタノイル−グリシル−グルタミル−グルタミン酸であ
    る請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−
    ６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘ
    プタノイル−グリシル−グルシル−グルタミン酸である
    請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−
    ６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘ
    プタノイル−グルタミル−グリシル−グルタミン酸であ
    る請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】化合物が（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−
    ６，７−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）−４−チアヘ
    プタノイル−グリシル−Ｄ−グルタミン酸である請求項
    １記載の化合物。
  14. 【請求項１４】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる白血球増加作用を有する免疫増強剤。
  15. 【請求項１５】Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方が脂肪族
    アシル基である請求項１４記載の免疫増強剤。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる血小板減少症治療剤。
  17. 【請求項１７】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素または脂肪族アシ
    ル基を、Ｒ3は保護基を、Ａは保護されていてもよいア
    ミノ基を、Ｘ’は保護基を有していてもよい、水溶性を
    高める基を有するアミノ酸残基を少なくとも１個含む保
    護基を有していてもよい１から１０個のアミノ酸残基よ
    りなるアミノ酸配列を示す〕で表される化合物またはそ
    の塩を、脱保護基反応に付すことを特徴とする請求項１
    記載の化合物またはその塩の製造法。
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